PT86258B

PT86258B - Processo de preparacao de derivados de imidazolo

Info

Publication number: PT86258B
Application number: PT86258A
Authority: PT
Inventors: John Mcgarrity; Leander Tenud; Thomas Meul
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1987-12-02
Publication date: 1990-11-07
Also published as: NO167922B; IE873229L; FI875290A0; DD264696A5; ES2039227T3; IL84590A; JPS63145284A; YU215487A; DK630187A; NO167922C; CH671227A5; US4851540A; GEP19970804B; IE61145B1; FI875290A; HUT47285A; YU46091B; SU1549484A3; FI90425B; NO875002L

Description

em que A tem o significado anterior, por meio de um sal de diazónio, se transformar num passo subsequente o ácido arilazo tetron obtido eu o respectivo tautómero aril-hidrazona por meio de uma amina quiral, numa arilazoamina, se reduzir esta e se transformar a diamina resultante por meio de fosgánio ou de um reagente equivalente no imidazolo correspondente e eventualmen

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-2te se introduzir um grupo de protecção por transformação por meio de cloretos ácidos substituídos ou não substituídos, alifáticos ou aromáticos, anidridos de ácido carbónico alifáticos ou aromáticos, ésteres de alquilo de ácido halogeno fórmico, haletos de l~alcoxialquilo, éteres enólicos, haletos de ácido sulfónico aromáticos ou alifáticos, haletos de ácido diarilfos. fínico, haletos de éster de dialquilo de ácido fosfórico, hal_e tos de trialquilsililo ou trialquilsililacetamidas. Os novos derivados obtidos por este processo são especialmente adequados, como produtos intermediários para a produção de (+)-Bioti. na.

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-3MEMORIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um processo de preparação de novos derivados de imidazolo de fórmula

em que R^ é um grupo (R)- ou (S)-l-fenilalquilo, um grupo (R)ou (S)-l-alcoxicarbonilo-l-fenilmetilo ou um grupo (R)- ou (S)-l-ariloxilcarbonil-l-fenilmetilo e R₂ é oxigénio, um grupo alcanoílo substituído ou não substituído, um grupo benzoflo substituído ou não substituído, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo piranilo, um grupo benzolsulfoni lo não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonilo, um grupo diarilfosfinilo, um grupo dialcoxifosfinilo ou um grjj po trialquilsililo e A representa um átomo de enxofre ou oxig.é nio.

Estes produtos são apropriados para utilização como produtos intermediários para a preparação de (+)-biotina.

A preparação de (+)-biotina pode, por exemplo, efectuar-se hidrogenando cataliticamente, com hidrogénio, um composto de fórmula IX, em que Rj e R₂ têm o significado acima referido e A representa um átomo de oxigénio e separando o diastereómero de fórmula II obtido,

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II quando R = H, por transformação com cloretos ácidos, alifáticos ou aromáticos, anidridos de ácidos carboxilicos alifáticos ou aromáticos, ésteres de alquilo de ácido halogenofórmico, ha letos de benzilo, haletos de alcoxialquilo, éter enólico, hale tos de ácido sulfónico, aromáticos ou alifáticos, haletos de ácido diarilfosfínico, cloretos de éster de dialquilo de ácido fosfórico, haletos de trialquilsililo ou trialquilsililacetami das, introduzindo um grupo protector e efectuando em seguida por formas conhecidas uma outra transformação com um sal derivado do ácido tiocarboxílico, da qual resulta a tiolactona coj? respondente, quer por uma reacção de Grignard e subsequente s_e paração da água, quer por reacção com um composto de fórmula (C^) P⁺ (^CH ₂)4^C00R3-^x ’ ¹¹¹ em que R^ = H ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e X signi fica um átomo halogéneo, em presença de uma base, obtendo-se um composto de fórmula

em que R-j tem o significado anterior e hidrogenando num passo subsequente este composto, cataliticamente, com hidrogénio

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-5obtendo-se o produto final num último passo em que se efectua a separação do grupo protector.

Pela patente US-PS 2 489 232 ficou a conhecer-se um processo de preparação de biotina racémica. No entanto, dado que, como é sabido, apenas a (+)-biotina opticamente activa tem um comportamento biologicamente activo, era indispensável separar em seguida a biotina racémica obtida, nos antípodas ópticos. Por um lado, todos os passos da reacção são efectuados com material racémico, o que obriga a trabalhar o dobro das substâncias. Por outro lado, a cisão da biotina racémica nos respectivos antípodas é um processo bastante complicado que, por esse motivo, não é rentável visto que o antípoda indesejável, na prática, já não pode ser racemizado e reintroduzido no processo.

Pela patente US-PS 2 489 235 ficou a conhecer-se uma variante aperfeiçoada deste processo. Neste processo efectua-se a cisão do racemato num dos passos iniciais deparando-se com as desvantagens de a maioria dos passos da reacção serem efectuados com material racémico e de o antípoda indesejável resul tante da cisão também, na prática, não poder ser novamente racemizado e reintroduzido no processo.

M.Murakami e os seus colaboradores desenvolveram um processo aperfeiçoado de preparação de dl-biotina (veja-se JP-PS 31 669/1970, 37 775/1970, 37 776/1970 e 3 580/1971). 0 aperfeiçoamento conseguido consiste na introdução de um grupo carboxilo na posição 4 da dl-1,3-dibenzil-hexa-hidrotieno/3,4-d_7imidazol-2,4-diona. Esta diona sofre uma transformação com

1,4-di-halogenomagnesiobutano após o que é submetida a carboxi, lação com dióxido de carbono.

Um outro aperfeiçoamento foi desenvolvido por Gerecke et al, DE-PS 20 58 248 que consistia em, logo num dos passos iniciais, se preparar um produto intermediário opticamente activo constituído por uma lactona opticamente activa de fórmula

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conseguido por cisão óptica de um sal de trietilamina de fórmu la

HOOC COOR em que R é um radical colesteiilo ou um sal de efedrina da mesma fórmula em que R é um radical ciclo-hexilo.

Uma desvantagem importante do ponto de vista da técnica de aplicação reside na utilização dos compostos opticamente activos, caros como a colesterina e a efedrina assim: como dos hidretos de metais alcalinos em si também caros. Do mesmo modo podem também ser considerados inconvenientes os processos descritos nas patentes EP- 0 161 580 e 0 173 1Θ5, pela necessi. dade de se utilizarem compostos opticamente activos caros.

Impunha-se portanto encontrar forma de preparar produtos intermediários de obtenção tecnicamente fácil que, por um lado, pudessem ser cindidos opticamente de forma simplificada num dos passos iniciais do processo de síntese e, por outro lado, apresentassem logo, nas posições respectivas, a configuração do pro duto final.

De acordo com o presente invento □ objectivo proposto é atingido pela utilização dos novos derivados de imidazolo de fórmula

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IX em que e Rg têm o significado anteriormente referido.

Entre os compostos adequados que obedecem à fórmula IX, encontram-se os derivados de tieno-imidazolo de fórmula

VII assim como os derivados de furo-imidazolo de fórmula

VIII em que R^ e Rg têm o significado anteriormente referido.

Como grupo 1-fenilalquilo utiliza-se com vantagem um gru po alquiloCCg-C^), de preferência □ grupo feniletilo.

Como grupo 1-alcoxicarbonil-l-fenilmetilo utiliza-se de preferência um grupo l-alcoxiCC^-C^-carbonil-l-fenilmetilo.

Como grupo 1-ariloxicarbonil-l-fenilmetilo utiliza-se com van-

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-8tagem um grupo 1-benziloxicarbonil-l-fenilmetilo ou um grupo

1-feniloxicarbonil-fenilmetilo.

Como alcanoílo utiliza-se de preferência um alquilíC^-C^)-carbonilo, com vantagem um grupo acetilo.

Como substituintesdo grupo alcanoílo utilizam-se, de pre ferôncia, átomos halogéneos. Como grupo alcanoílo halogenado preferível será de referir o grupo tricloroacetilo.

De preferência, o grupo benzoilo, assim como o grupo be.n zilo, são não substituídos. Os grupos substituídos por átomos halogéneos ou alquilos-(C^-Cg) de baixo peso molecular encontram-se também indicados para o efeito. Como substituintes R₂deste tipo podem referir-se, por exemplo, □ p-metoxibenzilo e o metilbenzilo.

Como grupos alcoxicarbonilo utilizam-se, de preferência, grupos alcoxi(C^-C₄)-carbonilo e como grupos ariloxicarbonilo os grupos feniloxicarbonilo.

Como grupos alcoxialquilo mostram-se vantajosos os grupas alcoxiíC^-C^J-metilo.

Como exemplo preferencial de um grupo benzolsulfonilo substituído deve referir-se o grupo p-toluolsulfonilo.

Como grupo alquilsulfónico utiliza-se de preferência o grupo metilsulfonilo.

Em geral, como alcoxilos ou alquilos preferem-se os alquilíC^-C^) (alcoxilos) e como arilos o benzilo ou fenilo não substituídos.

De acordo com o presente invento, partindo de um ácido tetron de fórmula

em que A tem o significado já referido, obtém-se compostos de

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-9acorda com a reivindicação 1 através do esquema 1.

Descrição dos passos

Passo I — II

A transformação de I em II envolve a preparação de um composto diazo em si bastante conhecida. Para A = 0, quer dizer para ácido tetron a reacção foi já descrita par Tanaka et al em Chem Pharm. Buli. 32 (1984) S.3291-3298.

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-10Normalmente prepara-se um sal de diazona de fórmula R, N® X®

2 em que R-j é fenilo substituído ou não substituído com grupos alquilo, halogenoalquilo ou átomos de azoto ou de halogêneo e X é um halogêneo como cloro, bromo ou iodo, BF^ ou sulfato de hidrogénio. Para o efeito faz-se, pela forma conhecida, a transformação de uma anilina de fórmula ^R3-^NH2 ou um nitrito alcalino de preferência numa solução aquosa de um ácido mineral como HC1, F^SO^ ou HBF^ a temperaturas de 0 a 105C.

E também possível trabalhar em presença de solventes pola res próticos como sejam os álcoois de baixo peso molecular, ou ácido acético, ou com solventes polares apróticos como dimetil. sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dimetoxietano ou, no caso de se utilizar tetrafluoroborato de diazónio na presença de acetonitrilo ou tetra-hidrofurano. Não se exclui a possibilidade de utilizar estes solventes sob a fcrma de mis. turas com água, em proporções variadas.

sal de diazónio produzido é em seguida transformado no produto de fórmula II por reacção coni o produto I previamente dissolvido em água ou nos solventes anteriormente referidos, a temperaturas adequadas que se situam entre 0 e 4050, de prefe rência inferiores a 1OSC.

z

E vantajoso manter o pH entre 4 e 7. Eventualmente o pH poderá ser corrigido por meio de um corrector de pH como um car. bonato alcalino ou um tampão de fosfato para sistemas aquosos ou uma terc-amina.

De preferência a transformação do produto I no produto

II faz-se utilizando cloreto de benzoldiazónic em água. Os áci dos fenilazotetron resultantes podem aparecer simultaneamente em proporções variáveis com as respectivas formas tautoméricas.

A preparação pode efectuar-se de forma vulgar, com vantagem por

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-11por separação do produto da mistura de reacção e eventualmente, recristalização subsequente.

Passo II - III

Constitui característica da transformação do produto II no produto III a introdução de uma função amina na posição 4do heterociclo, com o auxílio de uma amina quiral.

Como amina quiral utilizam-se compostos de fórmula ^R1 ^NH2 em que R^ é um grupo (R)- ou (S)-l-fenilalquilo ou um grupo (R)~ ou (S)-alcoxicarbonil-l-fenil-metilo ou um grupo (R)- ou (S)—l— -ariloxicarbonil-l-fenilmetilo. De preferência utiliza-se uma (R)— ou (S)-l-feniletilamina.

A transformação faz-se de preferência na presença de um catalisador ácido.

Como catalisadores empregam-se principalmente ácidos de Lewis como os compostos de alumínio, boro ou titânio, ou também ácidos como o ácido metanossulfónico ou o ácido p-toluolsulf6nico. Os ácidos de Leuás apropriados são; trifluoretoetileterato de boro, borato de trimetilo, borato de trietilo tetracloreto de titânio, tetra-isopropóxido de titânio ou cloreto de alu mínio.

As quantidades de catalisador adequadas variam entre 1 a 50 mole %, de preferência entre 1 a 20 mole %.

Dado que pela reacção se verifica uma separação de água, utilizam-se como solventes adequados agentes arrastadores de água como o toluol ou o benzol, ou tetra-hidrofurano, acetonitrilo, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, hidrocarbo netos clorados como clorofórmio, cloreto de metileno e também álcoois de baixo peso molecular como metanol, etanol ou propanol, como será conveniente em conjunto com agentes de secagem correntes como os crivos moleculares, sulfato de sódio, sulfato de cálcio ou sulfato de magnésio.

As temperaturas adequadas situam-se entre os 20 e os 1209C.

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-12E ainda vantajoso efectuar a reacção em atmosfera de gás inerte (por exemplo azoto ou argon).

produto III pode assim ser preparado e isolado pelos métodos da especialidade, por exemplo por concentração por vaporização seguida de recristalização.

Passo III - IV

A redução do produto III pela qual se obtém o produto IV pode efectuar-se quer por hidrogenação catalítica, com hidroqé nio, quer por reacção com zinco em presença de ácido acético ou por reacção com ácido clorídrico. De preferência a redução efectua-se por hidrogenação catalítica, com hidrogénio. Como catalisadores de hidrogenação utilizam-se de preferência , pia tina, paládio, ródio, ruténio ou níquel Raney eventualmente so bre materiais de suporte como carvão, argila, pedra pomes, óxj. do de alumínio ou silicato de alumínio. De preferência emprega-se platina sobre carvão como material de suporte.

As quantidades de catalisador adequadas situam-se entre 15 e 20 mole A quantidade de catalisador em relação ao material de suporte pode variar entre 1 e 10%.

z

E vantajoso trabalhar-se em presença de um solvente. São apropriados os ésteres de alquilos de ácido acético como o éster de etilo do ácido acético, éteres como o tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano ou também dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, ácido acético ou ainda álcoois de baixo peso molecular. Especialmente adequados são o éster de etilo do ácido acético, o tetra-hidrofurano ou o etanol.

E conveniente trabalhar-se sob uma pressão de hidrogénio de 1 a 50 bar, de preferência entre 20 e 40 bar e a temperaturas entre 0 e 6090, de preferência entre 10 e 309C.

Apés a separação por filtração do catalisador, a mistura de reacção pode ser trabalhada pelas formas usuais, por exemplo, por precipitação do produto num solvente altamente não polar.

Passo IV - V

Para formação do imidazolo o produto IV é tratado com

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-13fosgénio ou com um produto equivalente.

Como equivalentes do fosgénio utilizam-se compostos de fórmula

YCOZ em que Y e Z significam imidazolilo ou cloro, o Y significa cloro e Z alcoxilo, substituído ou não substituído, ou ariloxi. lo, substituído ou não substituído.

Como equivalentes vantajosos podem citar-se os ésteres de alquilo de baixe peso molecular, do ácido clorofórmico, o éster de fenilo do ácido clorofórmico, o éster de benzilo do ácido clorofórmico ou a carbonildiimidazolida.

A transformação faz-se, de forma adequada, em presença de uma base. Podem utilizar-se aminas alifáticas terciárias adequadas como a trietilamina, aminas aromáticas e aminas terciárias cíclicas como a piridina ou a diazobiciclooctana ou ainda bases orgânicas. De preferência empregam-se, no entanto, aminas alifáticas terciárias como a trietilamina.

A utilização de uma base torna-se dispensável quando a transformação do produto IV for efectuada com carbonildiimidazolida, actuando como base.

Com vantagem, a reacção efectua-se em presença de éteres como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, hidrocarbonetos halogenados como o clorofórmio ou o cloreto de metileno, hidrocarbonetos aromáticos como o toluol, amidas de ácido carboxílico co mo a dimetilformamida, ésteres de alquilo do ácido acético ou ainda em acetonitrilo que actua como solvente orgânico inerte.

A temperatura de reacção é escolhida num intervalo de 0 a 803C.

A preparação efectua-se de forma conhecida, por separação dos sais que se formam, evaporação do solvente e, eventual^ mente, depuração do produto por exemplo por recristalização.

Etapa V - VI produto V pode em si ser utilizado na transformação es.

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-14tereosselectiva seguinte. Eventualmente pode, no entanto, subs tituir-se o átomo de hidrogénio na posição 3 do anel imidazolo por um grupo protector

A introdução do grupo protector ’ faz-³^» de forma ad.e quada, por transformação do produto V por haletos de ácidos substituídos ou não substituídos, alifáticos ou aromáticos, co_ mo por exemplo cloreto de acetilo, cloreto de propionilo, cloreto de benzoílo, cloreto de ácido p-toluolsulfónico ou cloreto de benzilo, com ésteres do ácido clorofórmico como o éster de etilo do ácido clorofórmico, éster de terc-butilo do ácido clorofórmico, éster de benzilo do ácido clorofórmico ou éster de fenilo do ácido clorofórmico, com compostos de fósforo como o cloreto de ácido difenilfosfínico, com haletos do ácido sulfónico, aromáticos ou alifáticos, como o cloreto do ácido metanossulfónico, cloreto do ácido p-toluolsulfonico ou cloreto do ácido benzolsulfónico com compostos de sililo como a bis-(trimetilsililo)-acetamida ou o cloreto de terc-butilo-dimetilsililo, com haletos de alcoxialquilo como o cloreto de meto ximetilo ou com éteres enólicos como o di-hidropirano. Do mejs mo modo são apropriados os anidridos de ácidos carboxílicos substituídos ou não substituídos, alifáticos ou aromáticos, como por exemplo o anidrido de ácido acético.

A introdução dos grupos protectores pode efectuar-se pelos métodos conhecidos. Por esse motivo não se entrará em detalhes sobre este pormenor.

De acordo com o processo do presente invento, baseado num processo com 4 passos,, introduzindo-se num quinto passo um grupo protector, orma simples e com bons resulta dos quantitativos, um estádio intermédio representado pelo pro duto IX. Este possui, por um lado, já a estrutura do produto final e permite também, de forma simples, a montagem dos centros assimétricos da biotina.

Exemplo 1

a) Preparação do ácido 3-fenilazotetron (3-fenilazo-4-hidroxifurano-2(5H)-ona)

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-15Introduziram-se num balão de sulfuração de 1,5 1 equipado com um funil de carga de 250 ml, um agitador mecânico e um termómetro, 300 ml de solução salina 6N. Sob arrefecimento por meio de gelo, juntaram-se 57,6 g de anilina destilada (0,61 mo

X le). A suspensão que assim se formou juntou-se gota a gota uma solução de 43,92 g de nitrito de sódio (0,64 mole) em 90 ml de água à temperatura de congelação e agitou-se durante 40 min.

A solução de sal de diazónio assim formada foi adicionada gota a gota a uma solução de 60 g de ácido tetron (0,6 mo le) e 120 g de tri-hidrato acetato de sódio (0,88 mole) em 900 ml de água, ao longo de 30 min.

Depois de completada a adição precipitou-se imediatamente um sólido amarelo. Agitou-se a mistura de reacção a 10QC durante 1,5 hora, fez-se a separação por filtração e lavou-se o produto com 500 ml de metanol frio.

Efectuou-se a secagem a 359C, sob vácuo.

Resultado quantitativo: 113,2 g = 92,4%.

Smp. (ponto de fusão): 199-2009C (decomposição).

b) Preparação da 3-fenilazo-4-/~(S)-(l-feniletilamino)_7-furan-2(5H)-ona

Num balão de três tubuladuras, com uma capacidade de 500 ml, equipado com um separador de água, um termómetro e um agitador magnético suspenderam-se 20,0 g de ácido 3-fenilazotetron (98 mmole) em 190 ml de toluol e aqueceram-se a 80°C em atmosfera de argon. Em seguida adicionaram-se 13,1 g de (S)-feniletilamina (108 mmole) e 2,8 g de borato de trietilo (19 mmole). Submeteu-se o solvente a refluxo sob vácuo, a 300 mbar. Passa, das 7 horas evaporou-se o toluol. 0 resíduo negro obtido foi lavado com 100 ml de éter obtendo-se uma massa castanha. Esta massa foi triturada com éter obtendo-se um produto amarelado.

produto obtido, 3-fenilazo-4-/”(S)-(l-feniletilamino)__7-furan-2(5H)~ ona foi separado por filtragem e seco sob vácuo.

Resultado quantitativo: 28,36 g = 94,0%.

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-16Ponto de fusão: 114-1159C.

RMN:	(cdci₃,	300 MHz)	6 em	PPm	1,69,	d, 3 =	7 Hz, 3H
					4,42,	d, 3 =	16 Hz, 1H
					4,54,	bm, 1H
					4,81,	d, 3 =	16 Hz, 1H
					7,26-	7,45, m_:	, 8H
					7,78,	d, 3 =	8 Hz, 2H
					10,55	, bs, 1	H
EM:	(E.I. 70	ev) m/e	307	(9/)	M⁺, 195	(25%),	171 (11%)

126 (10%), 105 (100%), 93 (28/)

IV (KBr) cm¹ 3064, 3026, 1746 (s), 1621 (s), 1456, 1356, 1288, 1045, 756,

UV (MeOH) A _o 366 nm ( í= 21,050) ' max.

360 nm ( C = 11,540)

235 nm ( 12,800)

Análise elementar do ^13^^7^3^2 ^^,55) calculado C 70,3% H 5,6% N 13,7% encontrado C 70,3% H 5,5% N 13,4% f\7² _D ⁵ hc=l CHCl^JZ +7853

c) Preparação da 3-fenilazo-4-/'(S)-(l-feniletilamino)_7-furan —2(5H)-ona

Numa autoclave com uma capacidade de 500 ml colocaram-se 13,50 g de 3-fenilazo-4-/^_(S)-(l-feniletilamino)_7-furan-2(5H)-ona (44 mmole), 133 ml de éster de etilo de ácido acético e 0,77 g de platina sobre carvão (5%). Fechou-se a autoclave e efectuaram-se duas lavagens com hidrogénio, sob agitação. Em seguida procedeu-se à hidrogenação da mistura de reacção, com hidrogénio, durante 30 min à pressão de 40 bar. Separou-se 0 catalisador por filtração e misturou-se as águas-mãe, gota a gota e sob refrigeração por gelo, com 30 ml de octano.

Precipitou-se a 3-amino-4-/^_(S)-(l-feniletilamino)_7-furan-2(5H)-ona sob a forma de cristais de cor bsige. Efectuou-se em seguida a secagem à temperatura ambiente.

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-17Resultado quantitativo: 8,53 g = 89,0%.

	Ponto	de fusão:	127,5-	128,090.
RMN	: (CDC1₃	300 MHz	) 8 em p	pm
	1,55,	d, 3 = 7,	0 Hz, 3H
	2,35,	bs , 2H
	4,21,	d, 3 = 15	Hz, 1H
	4,51,	d, q, 3 =	7 Hz, 7	Hz, 1H
	4,53,	d, 3 = 15	Hz, 1H
	4,83,	bd, 3=7	Hz, 1H
	7,25-7	,4, m, 5H
EM	(E.I. 70	ev) m/e 2	18 (10/)	M⁺, 114	(18%), 105
IV	(KBr) cm”	¹ 3424,	3341 (s)	, 1737,	1651, 1584,
uv	(MeOH) 7	283 max.	nm ( L =	16,610)

Análise elementar do

1428, 700.

calculado

H 6,5,·’

H 6,4%

N 12,8/

N 12,8/>

encontrado C

ZX7² _D ⁵ /c=l CHCl^y +20,59

d) Preparação da l-/7(S)-(l-feniletil)__7-lH-furo-/^_3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,6H)-diona

Num balão de três tubuladuras, com uma capacidade de 50 ml, equipado com um funil de csrga e um agitador magnético introduziram-se 8,06 g de 3-amino-4-/~(S)-(l-feniletilamino). _7-fu ran-2(5H)-ona (36 mmole) e 65 ml de tetra-hidrofurano arrefecendo-se a 09C. Em seguida juntou-se gota a gota, durante 40 min, uma solução de 5,78 g de éster de fenilo de ácido clorofórmico (36 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano e simultânea mente uma solução de 3,78 g de trietilamina (36 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano. Separou-se por filtração a suspensão branca e evaporou-se a água-mãe castanha clara. 0 resíduo, uma espuma castanha, foi dissolvido em 60 ml de acetonitrilo e a solução resultante foi adicionada gota a gota durante 40 minutos a uma solução de 3,78 g de trietilamina (36 mmole) em 40 ml de acetonitrilo, aquecido sob refluxo. Evaporou-se a mis

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-18tura de reacção e lavou-se o resíduo com 50 ml de éter.

Separou-se por filtração o produto de cor beige obtido n — (S) — (1-f enil etil )__7-lH-furo-/~ 3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,6H)-diona e secou-se sob vazio.

Após recristalização em metanol o resultado quantitativo obtido foi de 5,75 g = 66,0$.

Ponto	de fusão:	159,5-16090.
(CDC1	₃, 300 MHz)	δ em ppm 1,77,	d,	3 = 7 Hz,	3H
		4,07,	d,	3 = 16 Hz	, 1H
		4,72,	d,	3 = 16 Hz	, 1H
		5,57,	q>	3 = 7 Hz,	1H
		7,35-	7,58	, m, 5H
		9,75,	bs,	1H
I. 70	ev) m/e 244	(16$), 105 (100	$),	77 (37$).

IV (KBr) cm¹ 3250, 2981, 1761, 1700, 1482, 1450, 1340, 1268,

1000, 739, 705

UV (MeOH) Λ 266 nm (í = 12,900) max ·

Análise elementar do ^j.j^j.2^3^2 (^44,25) calculado C 63,9/o H 4,9$ N 11,5$ encontrado C 63,6/j Η 4,9;ó N 11,3/ò

ZV7|⁵ CHCljV -69,55

Exemplo 2

a) Preparação do ácido 3-fenilazotiotetron (3-fenilazo-4-hidroxifenil-2(5H)-ona ou 2,3,4-trioxotetra-hidrotiofeno-3-fenil-hidrazona)

Introduziram-se num copo de Becher de 100 ml, equipado com um funil conta gotas de 100 ml de capacidade, um termómetro e um agitador mecânico, 28 ml de solução de ácido clorídri co 6N. Sob arrefecimento por gelo juntaram-se gota a gota 5,02 g de anilina (53,9 mmole). Em seguida juntou-se à suspensão formada, gota a gota e sob forte agitação, uma solução de 3,81 g de nitrito de sódio (55,2 mmole) em 21 ml de água fria durari

013

L.P:1382-Biotin I

-19te 30 min. A solução de sal de diazónio formada foi adicionada, gota a gota à temperatura de 590 e sob forte agitação, durante 30 min a uma solução de 5,78 g de ácido tiotetron (50 mmole) em 49 ml de solução de lixívia de sódio (natronlange”) ll\l. Simultaneamente adicionaram-se gota a gota 55 ml de solução de bicarbonato de sódio a fim de manter o pH no valor constante de 7,0.

produto obtido, de cor amarela mostarda, foi separado por filtração, lavado com 30 ml de água e seco sob vacuo.

Após recristalização em toluol o resultado quantitativo foi de 10,5 g = 95,0%.

Ponto de fusão: 195-196,590.

RMN: (CDClp 300 MHz) S em ppm 3,89,	s,	2H
3,95,	θ,	1H
7,32,	t,	0 =	7	Hz,	2H
7,46,	t,	3 =	7	Hz,	2H
7,58,	d,	J =	7	Hz,	2H
3,89,	s,	2H
6,67,	S,	1H
7,32,	t,	3 =	7	Hz,	1H
7,45,	t,	3 =	7	Hz,	2H
7,57,	d,	3 =	7	Hz,	2H

A relação tautomérica de ácido 3-fenilazotiotetron para

2,3,4-trioxotetra-hidrotiofeno-3-fenil-hidrazona era de 3 para

1.

EM (E.I. 70 ev) m/e 220 (70%) M⁺, 143 (13%), 105 (31%), (30%), 77 (100%)

IV (KBr) cm^-1 3450, 1688, 1673 s, 1532 s, 1465, 1424, 1397 s,

1129 s, 912 s, 764 s,

UV (MeOH) A 408 nm ( 6 = 14,100)

ΓΠαΧ ·

372 nm (t = 16,700)

235 nm ( έ = 6,670)

013

L.P:1382-Biotin I

-20Análise elementar do (220,25) calculado C 54,5% H 3,7% N 12,7_Z6 S 14,6% encontrado C 54,3% Η 3,5% N 12,7% S 14,8%

b) Preparação de 3-fenilazo-4-/~(S)-(l-feniletilamino)_7-tien-2(5H)-ona

Dissolveram-se sob refluxo, num balão de três tubuladuras, de 250 ml de capacidade, equipado com um separador de água, um refrigerador intensivo e um agitador magnético, 0,56 g de ácido

3-fenilazotiotetron (29,8 mmole) em 165 ml de toluol, em atmos. fera de azoto. Em seguida adicionaram-se 14,53 g de S-l-fenil etilamina (119,9 mmole) e posteriormente, durante 40 min uma solução de 2,19 g de trifluoreto-etil eterato de boro em 5 ml de toluol. Deixou-se então arrefecer a mistura de reacção à temperatura ambiente. Extraiu-se em seguida a mistura de reaç. ção com 100 ml de ácido clorídrico 0,9N e posteriormente com 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e, para terminar, com 50 ml de solução saturada de sulfato de sódio.

A solução castanha escura obtida foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Ao resíduo espesso e castanho obtido adicionaram-se 50 ml de éter e deixou-se o material em rotação sob vazio fraco. 0 produto sólido resultante foi dissolvido, sob refluxo, e recristalizado a 09C depois de acrescentado com 14 ml de éter.

Após nova recristalização o resultado quantitativo obtido em 3-fenilazo-4-/^_(S)-(l-feniletilamino)_7-tien-2(5H)-ona foi de 5,59 g = 58%. Ponto de fusão: 129-130SC.

RMN: (CDC1₃, 300 MHz) 6 em ppm 1,71, d,	3 =	7	Hz, 3H
3,64, d,	3 =	17	Hz, 1H
3,98, d,	3 =	17	Hz, 1H
4,77, d,	q>	3 =	7 Hz, 7 Hz, 1H
7,25-7,5	i m,	8H

7,76, d, 3 = 8 Hz, 2H

12,34, bs, 1H

EM (E.I. 70 ev) m/e 323 (10%) M⁺, 195 (22%), 105 (100%), (30%), 77 (25%),

013

L.P:1382-Biotin I

-21IV (KBr) cm·^-1 3500 b, 1720, 1600 s, 1580 s, 1450, 1280,

UV (MeOH) A ^{x Λ} max.	410	nm	( £ = 9,600)
	375	nm	( Ê = 21,910)
	290	nm	(6 = 11,880)
	2 31	nm	(é= 13,823)
Análise elementar	do.	^C!8^H	_1?N₃0S (323,	41)
calculado	C	66,8	% H 5,3%	N 13,0% S 9,9%
encontrado	C	66,7	% H 5,2%	N 13,2% S 9,5%

Z“e<_7²⁵ Z~c=l CHCl^J +889°

c) Preparação de 3-amino-4-/~(S)-(l-feniletilamino)_7-tien-

-2(5H)-ona

Numa autoclave de 100 ml de capacidade introduziu-se uma solução de 5,0 g de 3-fenilazo-4-/~(S)-(1-feniletilamino)_7-tien-2(5H)-ona (15,5 mmole) em 30 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se 0,49 g de platina sobre carvão numa concentração de 5%. Efectuaram-se duas lavagens na autoclave e hidrogenou-se a solução durante 45 min com hidrogénio à pressão de 30 bar.

catalisador foi separado por filtração em atmosfera de argon e a água-mãe foi acrescentada, sob arrefecimento por gelo e gota a gota, com 90 ml de hexano.

A 3-amino-4-/~(S)-(l-feniletilamino)_7-tien-2(5H)-ona precipitou sob a forma de um óleo espesso.

Resultado quantitativo: 2,4 g = 65,0%.

RMN: (CDC1₃, 300 MHz) 8 em ppm

EM (E.I. 70 ev) m/e 234 (4%) M⁺,

1,54,	d, 3	= 7 Hz, 3H
3,30,	bs,	5-4H
3,37,	d, 3	= 16,5 Hz,	ÍH
3,72,	d, 3	= 16,5 Hz,	ÍH
4,60,	q, 3	= 7 Hz, ÍH
7,22-	7,37,	m, 5H
130 (	18%),	105 (100%)

013

L.P:1382-Biotin I

d) Preparação de (S)-(l-feniletil)-lH-tieno-/~3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,6H)-díona

Num balão de três tubuladuras de 250 ml de capacidade, equipado com dois funis conta-gotas de 50 ml de capacidade, um termómetro e um agitador magnético, introduziram-se 22 ml de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a 030 e adicionaram-se, em atmosfera de argon, 11,1 ml de solução de fosgénio 1,25M em to luol (13,87 mmole). Simultaneamente adicionaram-se gota a gota uma solução de 3,24 g de 3-amino-4-/~(S)-(feniletilamino)_7-tien-2(5H)-ona (13,82 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano e uma solução de 2,18gde trietilamina (27,75 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano, durante 3 horas, a 530. Adicionaram-se ain da 10 ml de solução aquosa de amoníaco a 5%. Evaporou-se o te tra-hidrofurano e o residuo aquoso foi extraído três vezes com 10 ml de diclorometano. Concentrou-se a solução e procedeu-se à cromatografia em 100 g de silica-gel com 700 ml de éster de ácido acético.

resultado quantitativo em (S)-(l-feniletil)-tieno-/*'3,4-oj -imidazol-2,4(3H,6H)-diona (cristais beige) foi de 2,16 g =

= 60%. Ponto de fusão:	218-220QC.
RMN: (CDC1₃, 300 MHz)	6 em ppm 1,83, d, 3 = 7 Hz, 3H
	3,23, d, 3 = 16,5 Hz, 1H
	3,86, d, 3 = 16,5 Hz, 1H
	5,73, q, 3 = 7 Hz, 1H
	7,40, m, 5H
	8,78, bs, 1H
EM (E.I. 70 ev) m/e 260 (4%) M⁺, 156 (4%), 105 (100%),
79	(10%), 77 (12%).

IV (KBr) cm¹ 3225, 2945, 2918, 1702 s, 1619, 1451, 1351, 1268

UV (MeOH) λ _α 297 nm (fc = 9,805)

248 nm ( £ = 5,960)

Análise elementar do (260,31) calculado C 60,0% H 4,7% N 10,7% S 12,3% encontrado C 59,6% H 4,7% N 10,8% S 12,0%

013

L.Ρ:1382-Biotin I”

-2 3£Χ7θ⁵ Ζ>=1 CHCl^Z -63,2°

e) Preparação de l-/~(S)-(l-feniletil)_7-3-acetil-lH-tieno-Z~ 3,4-d_7-iniidazol-2,4(3H,6H)-diona

Num balão de 25 ml de capacidade aqueceram-se 0,5 g de (s)-(l-feniletil)_Z-1H-tieno-/^-3,4-d_Z-imidazol-2,4(3H, 6H)-diona (1,49 mmole) em 20 ml de anidrido/ácido acético, a 509C durante 3 horas. Em seguida evaporou-se o solvente e lavou-se o resíduo com 3 ml de éter. Secou-se em seguida o produ. to beige obtido. 0 resultado quantitativo em 1-27(S)-(l-fenil. etil )_7-3-acetil-ΙΗ-tieno-Z~3,4-d_7-imidazol-2 ,4(3H,6H)-diona foi de 0,43 g = 73,0_Zú.

Ponto de fusão:	187-189,590.
RMN: (CDC1₃, 300 MHz)	S em ppm 1,85,	d,	3 = 7 Hz, 3H
	2,71,	s,	3H
	3,18,	d,	3 = 17,5 Hz, 1H
	3,83,	d,	3 = 17,5 Hz, 1H
	5,71,	q,	3 = 7 Hz, 1 H

7,35-7,45, m, 5H

EM (E,I. 70 ev) m/e 302 (1%) M⁺, 260 (10%) (-CH₂C0),

165 (5%), 105 (100%), 43 (20%). IV (KBr) cm^-1 2920, 1736 s, 1447, 1376, 1354, 1298. UV (MeOH) Λ „ 297 nm ( 6= 11,480)

248 nm ( E = 6,930)

Análise elementar do (302,35) calculada C 59,6% H 4,7% N 9,3% S 10,6% encontrado C 58,9% H 4,7% N 9,2% S 10,3%

Z<_70⁵ Zc=l CHCl^J -63,39

Exemplo 3

Preparação de 1-/(S)-(1-f eniletil )_7-3-benzil-lH-tieno-

3,4-d 7-imidazol-2,4( 3H,6H)-diona

A uma suspensão de 75 mg de hidreto de sódio (3,1 mmole) em 15 ml de tetra-hidrofurano juntaram-se 0,73 g de 1-/”(S)-

6Ί 013

L.Ρ:1382-Biotin I”

-24-(1-feniletil )_7-lH-tieno-Z~3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,6H)-diona (2,8 mmole), 0,54 g de brometo de benzilo (3,2 mmole) e 10 ml de éter dietileno-glicoldietílico. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. Os solventes foram eva porados sob vácuo e o resíduo dividido por 10 ml de diclorameta no e 10 ml de água. A fase aquosa foi lavada por duas vezes com 10 ml de diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas com 10 g de dissulfato de magnésio e procedeu-se à secagem e evapo, ração. 0 resíduo sólido foi lavado com 5 ml de éter, separado por filtração e seco. 0 resultado quantitativo em 1-/~(S)-(1-feniletil)_7-3-benzil-lH-tieno-/3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,6H)-diona foi de 57,0 mg = 60%.

Ponto de fusão: 143-1459C.

RMN: (CDC1 , 300 MHz)	δ em ppm 1,79, d, 0 = 7 Hz, 3H
3,18,	d, 3 =	17	Hz, 1H
	3,78,	d, 3 =	17	Hz, 1H
	5,03,	s, 2 H
	5,21,	3 = 7	Hz,	1H
	7,27-	7,4, m,	8H
	7,49,	d, 3 =	8	Hz, 3 =

EM	(E.I.	70	ev)	m/e 350 (4%) M⁺, 246 (12%), 105	(100%),
				91 (40%).
IV	(KBr)	cm”	1	2962, 1707 s, 1672 s, 1456, 1346,	846, 700.
UI/	(MeOH)	λ	max	285,8 nm (t = 10,200) •

6Ί 013

L.P:1382-Biotin I

-25R E I V I N D I C A Ç Õ E S

- Processo de preparação de derivados de fórmula

Claims

em que é um grupo (R)- ou (S)-l-fenilalquilo ou um grupo (R)- ou (S)-l-alcoxicarbonil-l-fenilmetilo ou um grupo (R)- ou (S)-l-arilcxicarbonil-l-fenilmetilo e R₂ é hidrogénio, um grupo alcanoilo substituído ou não substituído, um grupo benzoílo substituído ou não substituído, um grupo benzilo subs. tituído ou não substituído, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo piranilo, um grupo benzolsulfonilo substituído cu não substituído, um grupo alquilsulfonilo, um grupo diarilfosfinilo, um grupo dial, coxifosfinilo ou um grupo trialquilsililo e A é um átomo de eri xofre ou de oxigénio, caracterizado por se efectuar a transfoj? mação de um ácido tetron da fórmula em que A tem o significado anterior, por meio de um sal de diazónio, se transformar num passo subsequente o ácido arilazo tetron obtido ou o respectivo tautómero aril-hidrazona por meio de uma amina quiral, numa arilazoamina, se reduzir esta e se transformar a diamina resultante por meio de fosgénio ou de um reagente equivalente no imidazolo correspondente e eventualmen

67 013

L.P:1382-Biotin I

-26te se introduzir um grupo de protecção por transformação por meio de cloretos ácidos substituídos ou não substituídos, alifáticos ou aromáticos, anidridos de ácido carbónico alifãticos ou aromáticos, ésteres de alquilo de ácido halogenofórmico, ha letos de 1-alcoxialquilo, éteres enólicos, haletos de ácido sulfónico aromáticos ou alifátioos, haletos de ácido diarilfos. fínico, haletos de éster de dialquilo de ácido fosfórico, hal_e tos de trialquilsililo ou trialquilsililacetamidas.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizarem como sais de diazónio,haletos de benzol diazónio substituídos, borotetrafluoretos de benzoldiazonio, ou hidrogenosulfatos de benzoldiazónio.
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caraç terizado por como amina quiral se utilizar (R)- ou (S)-l-fenil alquilamina ou □ éster de alquilo do ácido (R)- ou (S)-2-amino fenilacético.
4 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizarem catalisadores ácidos para as transformações em arilazoamina.
5 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por a redução se fazer por hidrogenação catalítica com hidrogénio ou por transformação por meio de zinco na presença de ácido clorídrico ou ácido acético.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a redução se fazer por hidrogenação na presença de platina, paládio, ródio, ruténio ou níquel de Raney, eventualmente num material de suporte como carvão, argila, pedra pomes, óxido de alumínio ou silicato de alumínio.
7 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado por se utilizarem compostos equivalentes ao fosgénio, de fórmula

YCOZ

67 013

L.P:1382-Biotin I

-27em que Y e Z são iguais e representam cloro ou imidazoílo ou Y é cloro e Z alcóxilo substituído ou não substituído ou arilóxi. lo substituído ou não substituído.
8 - Processo a 7, caracterizado na presença de uma de acordo com qualquer das reivindicações 1 por a transformação em imidazolo base.

se fazer
9 - Processo do por se utilizar de acordo com a reivindicação 8, como base uma amina terciária.

caracteriza
10 - Processo de acordo com as reivindicações preparação de derivados de tienoimidazolo da fórmula

9, de

VII
11 - Processo de acordo com as reivindicações 1 preparação de derivados de furanoimidazolo da fórmula em que R^ e R? tenham os significados anteriores.