FI90425C - Imidatsolijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 90425

Imidatsolijohdannaisia ja menetelmå niiden valmistamiseksi

Keksint6 koskee uusia imidatsolijohdannaisia, jotka vastaavat kaavaa 5 0 ✓k

RlN NR2 IX

10 /\d0 jossa R^ tarkoittaa (R)- tai (S)-1-fenyylialkyyliryhmåå, 15 (R)- tai (S)-1-alkoksikarbonyyli-l-fenyylimetyyliryhmåå tai (R)— tai (S)-1-aryylioksikarbonyyli-l-fenyylimetyyli-ryhmåå, R2 tarkoittaa vetyå, substituoitua tai substituoi-matonta alkanoyyliryhmåå, substituoitua tai substituoima-tonta bentsoyyliryhmåå, substituoitua tai substituoimaton-20 ta bentsyyliryhmåå, alkoksikarbonyyliryhmåå, aryylioksi-karbonyyliryhmåå, alkoksialkyyliryhmåå, pyranyyliryhmåå, substituoitua tai substituoimatonta bentseenisulfonyyli-ryhmåå, alkyylisulfonyyliryhmåå, diaryylifosfinyyliryhmåå, dialkoksifosfinyyliryhmåå tai trialkyylisilyyliryhmåå ja .·. : 25 A tarkoittaa rikki- tai happiatomia.

; - Nåmå yhdisteet soveltuvat valituotteiksi (+)-bio- ‘ tiinin valmistukseen.

*. . US-patenttijulkaisun 2 489 232 perusteella tunne- taan menetelmå, jolla saadaan valmistetuksi raseemista 30 biotiinia. Koska kuitenkin tunnetusti vain optisesti ak-tiivinen (+)-biotiini on biologisesti aktiivinen, siten valmistettu raseeminen biotiini on taytynyt sen jålkeen : vielå erottaa optisiksi antipodeiksi. TållSin ensinnåkin kaikki reaktiovaiheet toteutetaan raseemista ainetta kåyt-. 35 tåen, jolloin on kåsiteltåvå kaksinkertaisia ainemååriå.

" 1 Toisaalta raseemisen biotiinin resoluutio vastaaviksi 2 90425 antipodeiksi on varsin monimutkainen prosessi, joka ei lisaksi ole edes kannattava, koska ei-haluttua antipodia ei voida kåytånnSsså enaa rasemisoida ja kierrattaa takai-sin prosessiin.

5 Eras parannus tåhån menetelmaån tunnetaan US-pa- tenttijulkaisun 2 489 235 perusteella. Rasemaatin reso-luutio toteutetaan tåll8in jo aikaisemmassa vaiheessa, mutta tåhånkin menetelmaån liittyy yhå edelleen se hait-tapuoli, etta useimmat reaktiovaiheet toteutetaan rasee-10 mista ainetta kayttaen ja etta nytkaan tåsså resoluutios-sa kertyvaa ei-haluttua antipodia ei voida kaytann5ssa enaa rasemisoida ja kierrattaa takaisin prosessiin.

M. Murakami ty8tovereineen on kehittanyt paranne-tun menetelman DL-biotiinin valmistamiseksi (ks. JP-pa-15 tenttijulkaisut 31669/1970, 3775/1970, 37776/1970 ja 3580/1971). Parannus kSsittaa karboksibutyyliryhman liit-tamisen DL-1,3-dibentsyyliheksahydrotieno/3,4-d7imidatso-li-2,4-dionin 4-asemaan. Taman dionin annetaan reagoida 1,4-dihalogeenimagnesiumbutaanin kanssa ja sen jalkeen 20 se karboksyloidaan hiilidioksidilla.

Toisen parannuksen ovat kehittåneet Gerecke et al. (DE-patenttijulkaisu 2 058 248), joka parannus kasittaa optisesti aktiivisen laktonin, joka vastaa kaavaa

O

25 i <0>-CH2- N N -CH2-<g>

H·—J-Lm H

30 \o/ ° valmistamisen optisesti aktiivisena vMlituotteena jo aikaisemmassa vaiheessa jakamalla seuraavaa kaavaa, jossa 35 R tarkoittaa kolesteryyliryhmaa, vastaava trietyyliamiini- 3 90425 suola tai seuraavaa kaavaa, jossa R tarkoittaa syklohek-syyliryhmSS, vastaava efedriinisuola

O

(oVci^- -ch2Æ> w

HOOC COOR

10 optisiksi antipodeiksi ja muuntamalla antipodi edelleen alkalimetalliboorihydridien avulla. Eras merkittavM hait-tapuoli teknista soveltamista ajatellen on kalliiden op-tisesti aktiivisten yhdisteiden kolesteroli ja efedriini seka kalliiden alkalimetalliboorihydridien kåyttS. Sama 15 haittapuoli, nimittSin kalliiden optisesti aktiivisten yhdisteiden kåyttS, liittyy EP-hakemusjulkaisujen 0 161 580 ja 0 173 185 mukaisiin menetelmiin.

Tehtåvånå oli siten 16ytSa teknisesti yksinkertai-sella tavalla saatavissa olevia vålituotteita, jotka en-20 sinnSkin voidaan jo aikaisessa vaiheessa kokonaissyntee-siS jakaa yksinkertaisilla toimenpiteillå optisiksi antipodeiksi ja joilla jo on asianmukaisissa asemissa sama konfiguraatio kuin lopullisella tuotteella.

TehtSvS pystyttiin ratkaisemaan keksinndn mukaises-_·. : 25 ti uusien imidatsolijohdannaisten avulla, jotka vastaavat kaavaa 0

30 \ I

r\

.. / IX

35 • · jossa R^:lla ja R2:lla on edella mainittu merkitys. Sopivia 4 90425 kaavaa IX vastaavia yhdisteita ovat tienoimidatsolijoh-dannaiset, jotka vastaavat kaavaa 0

A

RiN NR.,

K

\s,>0 VI1 10 ja furoimidatsolijohdannaiset, jotka vastaavat kaavaa 0 A- 15 R1*? NR2

\ s/0 VIII

xo 20 joissa kaavoissa R^:lla ja R2:lla on edellå ilmoitettu merkitys.

YhdisteitS valmistetaan keksinnSn mukaan patentti-vaatirauksen 4 mukaisesti kaaviota 1 vastaavalla tavalla 25 kayttaen lahtoaineena tetronihappoa, joka vastaa kaavaa

HO

30 5 90425

Kaavio 1 HO HO N=N-R3 ! = O-· ^ - R1NH2 10

Ri1^^=n-r3 r^nh nh2 15 ,,, / \ Pelkistys / \ 111 o- —- ζ> -

YCOZ

20 **

o O

.-. Ϊ.

:'·;·: R1xN Ψ R,N I*R2· s ” * H,_,)-(. · N. / ° Suojausryhmån \ 0 : A R21 liittaminen ::: molekyyliin 30

Yhdiste I yhdisteeksi II

Yhdisteen I muuntaminen yhdisteeksi II sisåltåå ; ·· diatsoyhdisteen valmistuksen, joka on sinansS tunnettua.

:V* Reaktiota siinS tapauksessa, etta A on O (ts. tetroniha- .-) ; 35 pon tapauksessa), ovat kuvanneet Tanaka et al., Chera.

6 90425

Pharm. Bull. 32 (1984) 3291 - 3298. Ensin valmistetaan tavallisesti diatsoniumsuola, joka vastaa kaavaa

R3N2V

5 jossa tarkoittaa substituoimatonta tai alkyyli-, ha-logeenialkyyli- tai nitroryhmilla tai halogeeniatomeilla substituoitua fenyylia ja X tarkoittaa klooria, bromia, jodia, BF^:aa tai vetysulfaattia. SitS vårten aniliinin, 10 joka vastaa kaavaa r3-nh2 annetaan reagoida tunnetulla tavalla 0 - 10°C:ssa ja edul-15 lisesti mineraalihapon, kuten HCl:n, H2S04:n tai HBF4:n, laimeassa vesiliuoksessa alkalimetallinitriitin kanssa.

On mybs mahdollista toteuttaa reaktio polaaristen proot-tisten liuottimien, kuten alempien alkoholien tai etikka-hapon tai polaaristen aproottisten liuottimien, kuten di-20 metyylisulfoksidin, dimetyyliformamidin, dimetyyliasetami-din tai dimetoksietaanin tai siinå tapauksessa, etta kåy-tetaSn diatsoniumtetrafluoriboraattia, asetonitriilin tai tetrahydrofuraanin ollessa mukana. On my8s mahdollista kayttaa naita liuottimia veden kanssa erilaisissa suhteis-25 sa sekoitettuina.

Muodostunut diatsoniumsuola muutetaan sitten yh-disteeksi II antamalla sen reagoida 0 - 40°C:n, edullises-ti alle 10°C:n, ISmpStilassa yhdisteen I kanssa, joka on tarkoituksenmukaisuussyistS liuotettu veteen tai edellå 30 mainittuihin liuottimiin.

On edullista huolehtia siitå, ettå pH-arvo on alueella 4 - 7. pH voidaan mahdollisesti sSatSa halutulle alueelle jollakin happamuudensaStoaineella, kuten alkali-metallibikarbonaatilla, vetysysteemeihin tarkoitetulla 35 fosfaattipuskurilla tai tertiaarisella amiinilla.

7 90425

Edullisesti yhdisteen I muuntaminen yhdisteeksi II toteutetaan bentseenidiatsoniumkloridilla vedesså.

Tulokseksi saatavien fenyylitetronihappojen mukana voi esiintyå niiden tautomeerista muotoa, fenyylihydratso-5 nia eri muotojen keskinåisen suhteen vaihdellessa. Eristys voi tapahtua tavanomaisella tavalla, edullisesti erotta-malla tuote reaktioseoksesta ja kiteyttamallå se mahdolli-sesti sen jålkeen uudelleen.

Yhdiste II yhdisteeksi III

10 Tunnusomaista yhdisteen II muuntamiselle yhdisteek si III on funktionaalisen aminoryhmSn liittåminen hetero-syklisen yhdisteen 4-asemaan kiraalisen amiinin avulla. Kiraalisina amiineina kaytetaan yhdisteitå, jotka vastaa-vat kaavaa 15 ηγνη2 jossa tarkoittaa (R)— tai (S)-l-fenyylialkyyliryhmMå tai (R)- tai (S)-1-fenyylialkoksikarbonyylimetyyliryhmåa. 20 Edullisesti kåytetåån (R)- tai (S)-1-fenyylietyyliamiinia. Reaktio toteutetaan edullisesti happaman katalysaattorin ollessa mukana.

Katalysaattoreiksi soveltuvat ennen kaikkea Lewis-hapot, kuten sopivat alumiini-, boor i- ja titaaniyhdis-25 teet sekM hapot, kuten metanai- ja p-tolueenisulfonihap-po. Sopivia Lewis-happoja ovat booritrifluoridietyyliete-raatti, trimetyyliboraatti, trietyyliboraatti, titaani-tetrakloridi, titaanitetraisopropoksidi ja alumiiniklo-·.·.· ridi.

30 Katalysaattoria on tarkoituksenmukaista kayttaa maarinS, joiden suuruus on 1 - 50 mooli-%, edullisesti 1-20 mooli-%.

· Koska reaktion myotå tapahtuu veden lohkeamista, liuottimena on tarkoituksenmukaista kayttaa joko veden 35 mukanaan poistavia aineita, kuten tolueenia tai bentsee-niå tai tetrahydrofuraania, asetonitriiliå, dioksaania, 8 90425 dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, kloorattuja hii-livetyja, kuten kloroformia tai metyleenikloridia tai mybs alempia alkoholeja, kuten metanolia, etanolia tai propano-lia, edullisesti yhdesså tavanomaisten kuivausaineiden, 5 kuten molekyyliseulojen, natriumsulfaatin, kalsiumsulfaa-tin tai magnesiumsulfaatin, kanssa.

Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa 20 -120°C:n låmpbtilassa. On mybs edullista toteuttaa se inerttikaasuatmosfaarissa (esimerkiksi typpi- tai argon-10 atmosfaarissa).

Yhdiste III voidaan sitten eristaa alan ammatti-ih-misille tutuin menetelmin, esimerkiksi haihdutuksen ja si-ta seuraavan uudelleenkiteytyksen avulla.

Yhdiste III yhdisteeksi IV

15 Yhdisteen III pelkistys yhdisteeksi IV voidaan to teuttaa joko hydraamalla se katalyyttisesti vedyllå tai antamalla sen reagoida sinkin kanssa etikkahapon tai suo-lahapon ollessa mukana. Edullisesti pelkistys toteutetaan vedyn avulla tapahtuvalla katalyyttisella hydrauksella.

20 Hydrauskatalysaattorina on tarkoituksenmukaista kayttåa platinaa, palladiximia, rodiumia, ruteniumia tai Raney-nik-keli, mahdollisesti kantoaineella, kuten hiilellå, savel-la, hohkakivellS, alumiinioksidilla tai alumiinisilikaa-tilla. Edullisesti kaytetaan hiilikantoaineella olevaa 25 platinaa.

Katalysaattorin maåran on tarkoituksenmukaista olla 5 mooli-%:n ja 20 mooli-%:n valilla. Katalysaattorin måara kantoaineella voi vaihdella 1 %:sta 10 %:iin.

Pelkistys on edullista toteuttaa jossakin liuotti-30 messa. Sopivia liuottimia ovat etikkahapon alkyyliesterit, kuten etyyliasetaatti, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja dimetoksietaani sekå dimetyyliformamidi, di-metyyliasetamidi, asetonitriili, etikkahappo ja alemmat alkoholit. Erityisen kayttbkelpoisia ovat etyyliasetaatti, 35 tetrahydrofuraani ja etanoli.

9 90425

KaytettMvSn vedynpaineen on tarkoituksenmukaista olla 1-50 baaria, edullisesti 20 - 40 baaria ja pelkis-tys on tarkoituksenmukaista toteuttaa 0 - 60°C:n, edullisesti 10 - 30°C:n, låmpotilassa.

5 Sen jålkeen kun katalysaattori on erotettu suodat- tamalla, reaktioseos voidaan tuotteen eriståmiseksi kasi-tella tavanomaisella tavalla, esimerkiksi saostamalla tuo-te jonkin hyvin poolittoman liuottimen avulla.

Yhdiste IV yhdisteeksi V

10 Imidatsolin muodostamiseksi yhdiste IV kasitellåån fosgeenilla tai jollakin fosgeenin vastineella. Fosgeenin vastineina on tarkoituksenmukaista kayttaa yhdisteita, jotka vastaavat kaavaa

15 YCOZ

jossa Y ja Z ovat samoja ja tarkoittavat imidatsolyylia tai klooria tai Y tarkoittaa klooria ja Z tarkoittaa subs-tituoitua tai substituoimatonta alkoksyyliryhmåå tai subs-20 tituoitua tai substituoimatonta aryylioksiryhmaå. Edulli-sia vastineita ovat kloorimuurahaishapon alemmat alkyyli-esterit, fenyyliesteri ja bentsyyliesteri seka karbonyyli-.··*. di-imidatsolidi.

Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa emSksen ! . 25 ollessa mukana. Voidaan kayttSS tertiaarisia alifaattisia / amiineja, kuten trietyyliamiinia, aromaattisia tai sykli- ;·· : siS tertiaarisia amiineja, kuten pyridiiniå tai diatsabi- : " syklo-oktaania tai mySs epMorgaanisia amiineja. Edullises- ti kaytetSan kuitenkin tertiaarisia alifaattisia amiineja, 30 kuten trietyyliamiinia. EmMksen kSyttb on tarpeetonta, jos yhdisteen IV annetaan reagoida karbonyylidi-imidatsoliemSk-sen kanssa.

Reaktio on edullista toteuttaa eettereiden, kuten tetrahydrofuraanin tai dioksaanin, halogenoitujen hiili-35 vetyjen, kuten kloroformin tai metyleenikloridin, aromaat-tisten hiilivetyjen, kuten tolueenin, karboksyylihappoami- 10 90425 dien, kuten dimetyyliformamidin, etikkahapon alkyylieste-reiden tai asetonitriilin ollessa mukana inerttina orgaa-nisena liuottimena.

ReaktiolampQtilan on tarkoituksenmukaista olla 5 alueella 0 - 80°C.

Tuote eristetaan tavanomaisella tavalla erottamal-la syntyneet suolat, haihduttamalla liuotin pois ja mah-dollisesti puhdistamalla tuote esimerkiksi uudelleenkitey-tyksen avulla.

10 Yhdiste V yhdisteeksi VI

Yhdistettå V voidaan kåyttaa jo sellaisenaan stereo-selektiiviseen jatkoreaktioon. Imidatsolirenkaan 3-asemassa sijaitseva vetyatomi voidaan mahdollisesti kuitenkin kor-vata suojausryhmållå R21· Suojausryhman R^' liittåminen 15 on tarkoituksenmukaista toteuttaa antamalla yhdisteiden V reagoida substituoitujen tai substituoimattomien, alifaat-tisten tai aromaattisten happohalogenidien, kuten esimerkiksi asetyylikloridin, propionyylikloridin, bentsoyyli-kloridin, p-tolueenisulfonihappokloridin tai bentsyyliklo-20 ridin; kloorimuurahaishappoestereiden, kuten kloorimuura-haishapon etyyli-, t-butyyli-, bentsyyli- tai fenyylieste-rin; fosforiyhdisteiden, kuten difenyylifosfiinihappoklo-ridin tai fosforihappodietyyliesterikloridin; aromaattisten tai aromaattisten sulfonihappohalogenidien, kuten me-25 taani-, p-tolueeni- tai bentseenisulfonihappokloridin; silyyliyhdisteiden, kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin tai t-butyylidimetyylisilyylikloridin? alkoksialkyylihalo-genidien, kuten metoksimetyylikloridin; tai enolieetterei-den, kuten dihydropyraanin? kanssa. Myos karboksyylihappo-30 hydridit, jotka voivat olla substituoituja tai substitu-oimattomia ja alifaattisia tai aromaattisia, kuten etikka-happoanhydridi, ovat sopivia.

Suojausryhmien liittSminen molekyyliin voidaan toteuttaa tunnetuin menetelmin. Sen vuoksi sitM ei kasitella 35 tasså låhemmin.

11 90425 Tållå keksinnon mukaisella 4-vaiheisella, suojaus-ryhmån liittåminen mukaan luettuna 5-vaiheisella, menetel-mållå voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla ja hyvål-lå saannolla vålituote IX. Toisaalta tåmå vålituote sisål-5 tåå jo lopullisen tuotteen rungon ja mahdollistaa biotii-nin asymmetriakeskuksen muodostamisen yksinkertaisella tavalla.

Esimerkki 1 (a) 3-fenyyliatsotetronihapon (3-fenyyliatso-4-10 hydroksi£uran-2(5H)-onin) valmistus_ 1,5 litran pulloon, joka oli varustettu 250 ml:n tiputussuppilolla, mekaanisella sekoittajalla ja låmp6mit-tarilla, laitettiin 300 ml 6N suolahappoliuosta. Siihen ti-putettiin 57,6 g (0,61 mol) tislattua aniliinia jåillå sa-15 malla jååhdyttåen. Muodostuneeseen suspensioon lisåttiin pisaroittain liuos, joka sisålsi 43,92 g (0,64 mol) nat-riumnitriittiå 90 ml:ssa jååvettå ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia. Nåin muodostettu diatsoniumsuolaliuos lisåttiin pisaroittain 30 minuutin aikana liuokseen, joka 20 sisålsi 60 g (0,6 mol) tetronihappoa ja 120 g (0,88 mol) natriumasetaattitrihydraattia 900 ml:ssa vettå. Heti tåmån lisåyksen jålkeen saostui keltaista kiinteåå ainetta. Reak-.··. tioseosta sekoitettiin 10°C:ssa 1,5 tuntia ja tuote ero- tettiin suodattamalla ja pestiin 500 ml:11a kylmåå meta-! . 25 nolia. Se kuivattiin alipaineessa 35°C:ssa.

Saanto: 113,2 g (= 92,4 %) ·;· Sulamispiste: 199 - 200°C (hajoaa) : “ (b) 3-fenyyliatso-4-if(S) - (l-fenyylietyyliamino)7~ furan-2 (5H)-onin valmistus_ 30 20,0 g (98 iranol) 3-fenyyliatsotetronihappoa suspen- doitiin 190 ml:aan tolueenia kolmikaulaisessa 500 ml:n pullossa, joka oli varustettu vedenerottimella, låmpbmit-tarilla ja magneettisekoittajalla ja suspensio kuumennet-tiin 80°C:seen. Sen jålkeen lisåttiin 13,1 g (108 mmol) /_ 35 (S)-1-fenyylietyyliamiinia ja 2,8 g (19 mmol) trietyyli- boraattia. Liuotin saatettiin 300 mbaarin paineessa 12 90425 palautusjååhdyttajan alla kiehuvaksi. Seitseman tunnin kuluttua tolueeni haihdutettiin pois. Musta jåannos pes-tiin 100 ml:lla eetteria, niin etta saatiin ruskea massa.

Se jauhettiin hienoksi eetterisså ja saatiin kellertavå 5 tuote. Tuote, 3-fenyyliatso-4-/’(S) - (l-fenyylietyyliamino)_7-furan-2(5H)-onin, erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa.

Saanto: 28,36 g (= 94,0 %)

Sulamispiste: 114 - 115°C.

10 NMR: <CDC13, 300 MHz) 6 ppm 1,69, d, J = 7 Hz, 3H

4,42, d, J = 16 Hz, IH 4,54, bm, IH 4,81, d, J = 16 Hz, IH 7,26-7,45, m, 8H

15 7,78, d, J = 8 Hz, 2H

10,55, bs, 1 H

MS: CE.I. 70 ev) m/e 307 (9%) 195 (25%), 171 (11%), 126 (10%), 105 (100%), 93 (28%) 20 IR (KBr) cnT1 3064, 3026, 1746 (s), 1621 (s), 1456, 1356, 1288, 1045, 756, UV (MeOH) λ 366 mn (e = 21,050) max.

260 nm (ε = 11,540) 25 235 mn (e = 12,800)

Alkuaineanalyysi ^18^17^3^2 : (307,35)

Laskettu: C 70,3% H 5,6% N 13,7%

Saatu: C 70,3% H 5,5% N 13,4% 30 [a]25 [c=l CHC13J +785° £ (c) 3-amino-4-Z(S)-(l-$enyylietyyliamino)7 furan- 2(5H)-onin valmistus_ 35 500 ml:n autoklaaviin laitettiin 13,50 g (44 nunol) 3-fenyyliatso-4-/’(S) - (1-fenyylietyyliamino)/ furan-2 (5H) - 13 90425 onia, 133 ml etyyliasetaattia ja 0,77 g katalysaattoria, joka sisålsi platinaa (5 %) hiilikantoaineella. Autoklaa-vi suljettiin ja huuhdottiin kahdesti vedyllå samalla se-koittaen. Reaktioseosta hydrattiin sitten vedylla 40 baa-5 rin paineessa 30 minuuttia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla argonin alia ja emaliuokseen lisattiin pisa-roittain ja samalla jåillå jåShdyttåen 130 ml oktaanla.

3-amino-4/~(S) -1-(l-fenyylietyyliamino)_7furan-2 (5H) -oni saostui beigenvaristen kiteiden muodossa. Se kuivattiin 10 alipaineessa huoneen lampbtilassa.

Saanto: 8,53 g {= 89,0 %)

Sulamispiste: 127,5 - 128°C

NMR: (CDC13, 300 MHz) 6 ppm 1,55, d, J = 7,0 Hz, 3H 15 2,35, bs, 2H

4,21, d, J * 15 Hz, 1H

4,51, d, q, J = 7 Hz, 7 Hz, 1H

4,53, d, J = 15 Hz, 1H

4,83, bd, J = 7 Hz, 1H

20 7,25-7,4, m, 5H

MS (E.I. 70 ev) m/e 218 (10%) M+, 114 (18%), 105 (100%).

.**·. IR (KBr) cm-1 3424, 3341 (s) , 1737, 1651, 1584, 1428, 700.

UV (MeOH) λ _ 283 nm (e 16,610) 2 5 max.

*: Alkuaineanalyysi ^12^14^2^2: (218,26) *· Laskettu: C 66,0% H 6,5% N 12,8%

Saatu: C 66,2% H 6,4% N 12,8% 30 ta]D5 tC=1 CHC131 +20'5° (d) 1-^"(S) - (l-fenyylietyyli)7_lH-furoZ3,4-d7imid- atsoli-2,4 (3H, 6H) -dionin valmistus_

Kolmikaulaiseen 50 ml:n pulloon, joka oli varustet-. 35 tu 50 ml:n tiputussuppilolla ja magneettisekoittajalla, • laitettiin 8,06 g (36 mmol) 3-amino-4-/(S)- (1-fenyyli- 14 90 425 etyyliamino)_7 furan-2 (5H) -onia ja 65 ml tetrahydrof uraania ja liuos jaahdytettiin 0°C:seen. Sen jalkeen siihen lisat-tiin pisaroittain 40 minuutin aikana liuos, joka sisalsi 5,78 g (36 mmol) kloorimuurahaishapon fenyyliesteria 5 10 mlrssa tetrahydrofuraania ja samanaikaisesti toinenkin liuos, joka sisålsi 3,78 g (36 mmol) trietyyliamiinia 10 mltssa tetrahydrofuraania. Valkoinen suspensio suoda-tettiin ja vaaleanruskea emåliuos haihdutettiin. Jaljelle jaanyt ruskea vaahto liuotettiin 60 ml:aan asetonitriilia, 10 ja tåmå liuos lisattiin pisaroittain 40 minuutin aikana liuokseen, joka sisalsi 3,78 g (36 mmol) trietyyliamiinia 40 ml:ssa asetonitriilia ja joka oli kuumennettu palautus-jååhdyttajån alla kiehuvaksi. Reaktioseos haihdutettiin ja jaannos pestiin 50 ml:11a eetteriå. Beigenvarinen tuote, 15 1-/T(S) - (l-fenyylietyyli)7-lH-furo/3,4-d.7imidatsoli-2,4- (3H,6H)-dioni, erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ali-paineessa. Metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jalkeen saanto oli 5,75 g (= 66,0 %) .

Sulamispiste: 159,5 - 160°C

20 NMR: (CDC13, 300 MHz) δ ppm 1,77, d, J = 7 Hz, 3H

4,07, d, J = 16 Hz, IH

4,72, d, J = 16 Hz, IH

5,57, q, J = 7 Hz, IH 7,35-7,58, m, 5H

25 9,75, bs, IH

MS (E.I. 70 ev) m/e 244 (16%), 105 (100%), 77 (37%).

IR (KBr) cm”1 3250, 2981, 1761, 1700, 1482, 1450, 1340, 1268, 1000, 739, 705 30 UV (MeOH) λ 266 nm (e = 12,900)

ItlaX ·

Alkuaineanalyysi ^13^2^3^2: H0 (244,25)

Laskettu: C 63,9% H 4,9% N 11,5%

Saatu: C 63,6% H 4,9% N 11,3% [a]p5 [c=*l CHC13] -69,5° 35 is 90425

Esimerkki 2 (a) 3-fenyyliatsotiotetronihapon (fenyyliatso-4- hydroksitiofen-2(5H)-onin tai 2,3,4-trioksotet-rahydrotiofeeni-3-fenyylihydratsonin) valmistus 5 100 ml:n dekantterilasiin, joka oli varustettu 100 ml:n tiputussuppilolla, lcLmpfimittarilla ja mekaanisella sekoittajalla, laitettiin 28 ml 6N suolahappoliuosta. Sii-hen tiputettiin 5,02 g (53,9 mmol) aniliinia jailla samal-la jaahdyttaen. Muodostuneeseen suspensioon lisSttiin sit-10 ten pisaroittain 30 minuutin aikana liuos, joka sisålsi 3,81 g (55,2 mmol) natriumnitriittiS 21 ml:ssa jaåvetta, samalla voimakkaasti sekoittaen. Nåin muodostettu diatso-niumsuolaliuos lisattiin 5°C:ssa pisaroittain 30 minuutin aikana liuokseen, joka sisSlsi 5,78 g (50 mmol) tiotetro-15 nihappoa 49 ml:ssa IN natriumhydroksidia, samalla voimakkaasti sekoittaen. Samanaikaisesti lisattiin pisaroittain 55 ml IN natriumvetykarbonaattiliuosta pH-arvon sailytta-miseksi vakiona, 7:nS. Sinapinkeltainen tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 30 ml:11a vettå ja kuivattiin ali-20 paineessa. Tolueenista suoritetun uudelleenkiteytyksen jålkeen saanto oli 10,5 g (= 95,0 %).

Sulamispiste: 195 - 196,5°C

NMR: (CDC13, 300 MHz) 6 ppm 3,89, s, 2H

3,95, s, 1H

25 7,32, t, J = 7 Hz, 2H

7,46, t, J = 7 Hz, 2H

7,58, d, J = 7 Hz, 2H

-.-. 3,89, s, 2H

6,67, s, 1H

30

7,32, t, J = 7 Hz, 1H

7,45, t, J = 7 Hz, 2H

7,57, d, J = 7 Hz, 2H

16 90425

Tautomeerien 3-fenyyliatsotiotetronihappo ja 2,3,4-trioksotetrahydrotiofeeni-3-fenyylihydratsoni suhde on 3:1.

MS (E.I. 70 ev) m/e 220 (70%) M+, 143 (13%), 105 (31%), 5 92 (30%), 77 (100%) IR (KBr) cm"1 3450, 1688, 1673 s, 1532 s, 1465, 1424, 1397 s, 1129 s, 912 s, 764 s, UV (MeOH) λ 408 run (ε = 14,100) 10 372 nm (ε = 16,700) 235 run (ε = 6,670)

Alkuaineanalyysi C^Hgt^C^S: lie (220,25)

Laskettu: C 54,5% H 3,7% N 12,7% S 14,6% 15

Saatu: C 54,3% H 3,5% N 12,7% S 14,8% (b) 3-fenyyliatso-4-^(S)- (l-fenyylietyyliamino)7- tien-2(5H)-onin valmistus_ 20 6,56 g (29,8 mmol) 3-fenyyliatsotiotetronihappoa liuotettiin kolmikaulaisessa 250 ml:n pullossa, joka oli varustettu vedenerottimella, tehokkaalla jååhdyttajalla ja magneettisekoittajalla, typen alia 165 ml:aan toluee-nia, jota refluksoitiin. Sen jalkeen lisattiin 14,53 g 25 (119,9 mmol) (S)-1-fenyylietyyliamiinia ja sitten 40 mi- nuutin aikana liuos, joka sisalsi 2,19 g booritrifluori-dietyylieteraattia 5 mlrssa tolueenia. Sen jalkeen reak-tioseoksen annettiin jåahtyå huoneen lampotilaan. Tama reaktioseos uutettiin sitten 100 ml :11a 0,9N suolahappoa, 30 sen jalkeen 50 ml:11a kyllaista natriumvetykarbonaatti-liuosta ja lopuksi 50 ml:11a kyllaista natriumsulfaatti-liuosta. Tummanruskea liuos kuivattiin 20 g:lla magnesium-sulfaattia ja haihdutettiin. Ruskeaan jSykkaliikkeiseen jaannbkseen lisattiin 50 ml eetteria ja seoksen annettiin 35 pybria lievassa alipaineessa. Nain muodostunut kiintea ai-ne liuotettiin 6 ml:aan dikloorimetaania, jota refluksoi- 17 90425 tiin ja kiteytettiin uudelleen lisååmållå liuokseen 0°C:ssa 14 ml eetteriå. Toisen uudelleenkiteytyksen jål-keen 3-fenyyliatso-4-/"(S) - (l-fenyylietyyliamino)7tien-2(5H)-onin saanto oli 5,59 g (= 58 %).

5 Sulamispiste: 129 - 130°C

NMR: (CDC13, 300 MHz) δ ppm 1,71, d, J - 7 Hz, 3H

3,64, d, J 17 Hz, IH

3,98, d, J * 17 Hz, IH

4,77, d, q, J = 7 Hz, 7 Hz, IH 10 7,25-7,5, m, 8H

7,76, d, J * 8 Hz, 2H

12,34, bs, IH

MS (E.I. 70 ev) m/e 323 (10%) M+, 195 (22%), 105 (100%), 15 93 (30%), 77 (25%) , IR (KBr) cm"1 3500 b, 1720, 1600 s, 1580 s, 1450, 1280, UV (MeOH) λ 410 nm (e = 9,600) 375 nm (ε = 21,910) 20 290 nm (ε = 11,880) 231 nm (e = 13,823)

Alkuaineanalyysi C^gH^^N^OS: Ile (323,41) : Laskettu: C 66,8% H 5,3% N 13,0% S 9,9% ' . 25

Saatu: C 66,7% H 5,2% N 13,2% S 9,5% [a]p5 (c=l CHCl-j] +889° (c) 3-amino-4-/"(S) - (l-fenyylietyyliamino)_7tien- 30 2(5H)-onin valmistus_ 100 ml:n autoklaaviin laitettiin liuos, joka sisålsi 5,0 g (15,5 mmol) 3-fenyyliatso-4-/(S)-(1-fenyyli-: -.. etyyliamino)7tien-2 (5H)-onia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania.

* Siihen lisåttiin 0,49 g katalysaattoria, joka sisålsi 5 % . 35 platinaa hiilikantoaineella. Autoklaavi huuhdottiin kah- desti ja liuosta hydrattiin 45 minuuttia vedyn paineen is 90 425 olleessa 30 baaria. Katalysaattori erotettiin suodatta-malla argonin alla ja emåliuokseen lisattiin pisaroittain 90 ml heksaania jåillå samalla jaahdyttaen. 3-amino-4-^(S)-(1-fenyylietyyliamino)Jtien-2(5H)-oni saostui beigen-5 vSrisena jåykkåliikkeisenå oljyna.

Saanto: 2,4 g (= 65,0 %)

NMR: (CDC13, 300 MHz) 6 ppm 1,54, d, J = 7 Hz, 3H

3,30, bs, 3-4H

3,37, d, J = 16,5 Hz, IH 10 3,72, d, J = 16,5 Hz, IH

4,60, q, J = 7 Hz, IH 7,22-7,37, m, 5H

MS (E.I. 70 ev) m/e 234 (4%) M+, 130 (18%), 105 (100%) 15 (d) (S) - (1-fenyylietyyli) -lH-tieno/"3,4-d7imidatso- soli-2,4(3H,6H)-dionin valmistus_

Kolmikaulaiseen 250 ml:n pulloon, joka oli varus-tettu kahdella 50 ml:n tiputussuppilolla, låmpomittarilla 20 ja magneettisekoittajalla, laitettiin 22 ml tetrahydrofu-raania. SE jaåhdytettiin 0°C:seen ja siihen lisattiin argonin alla 11,1 ml 1,25M fosgeenin tolueeniliuosta (13,87 mmol). Samanaikaisesti siihen lisattiin 5°C:ssa pisaroittain kolmen tunnin aikana liuos, joka sisalsi 3,24 g 25 (13,82 mmol) 3-amino-4-/~(S) - (l-fenyylietyyliamino)7 tien- 2(5H)-onia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja toinen liuos, joka sisalsi 2,18 g (27,75 mmol) trietyyliamiinia 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Seokseen lisattiin 10 ml 5-%:ista am-moaniakin vesiliuosta. Tetrahydrofuraani haihdutettiin 30 pois ja vesipitoinen jaannds uutettiin kolmesti 10 ml:lla dikloorimetaania. Liuos vakevditiin ja kåsiteltiin kromatografisesti kayttaen adsorbenttina 100 g silikageelia ja eluenttina 700 ml etyyliasetaattia. (S)-(1-fenyylietyy li) -lH-tieno/3,4-d7imidatsoli-2,4(3H,6H)-dionin (beigenvå-35 risia kiteita) saanto oli 2,16 g (= 60 %) .

i« 90425

Sulamispiste: 218 - 220°C

NMR: (CDC13,300 MHz) 6 ppm 1,83, d, J = 7 Hz, 3H

3,23, d, J = 16,5 Hz, IH 3,86, d, J = 16,5 Hz, IH

5 S,73, q, J = 7 Hz, IH

. 7,40, m, 5H

8,78, bs, IH

MS (E.I. 70 ev) m/e 260 (4%) M+, 156 (4%), 105 (100%), 10 79 (10%) , 77 (12%) .

IR (KBr) cm"1 3225, 2945, 2918, 1702 s, 1619, 1451, 1351, 1268 UV (MeOH) λ _ 297 nm (e = 9,805) max.

248 nm (e = 5,960) ^ Alkuaineanalyysi C^3Hi2N2^2^: llp (260,31)

Laskettu: C 60,0% H 4,7% N 10,7% S 12,3%

Saatu: C 59,6% H 4,7% n 10,8% S 12,0% (α]£5 [c=l CHC1-1 -63,2° 20 (e) 1—/*(S) - (l-fenyylietyyli)7-3-asetyyli-lH-tieno-/'3,4-d/imidatsoli-2,4 (3H, 6H) -dionin valmistus ; “ 0,5 g:n (1,94 mmol) eråa 1-/"(S) - (l-fenyylietyyli)7- . lH-tieno/'3,4-d7imidatsoli-2,4 (3H, 6H)-dionia kuumennettiin 25 20 mlrssa etikkahappoanhydridiå 25 ml:n pullossa 50°C:ssa kolme tuntia. Sen jMlkeen liuotin haihdutettiin pois ja jSSnnds pestiin 3 ml :11a eetteria, TåmMn jålkeen beigen-vårinen tuote kuivattiin. 1-/"(S) - (l-fenyylietyyli)7~3-ase-tyyli-lH-tieno/"3,4-d7imidatsoli-2,4 (3H,6H) -dionin saanto 30 oli 0,43 g (= 73,0 %).

Sulamispiste 187 - 189,5°C

20 90 425

NMR: (CDC13, 300 MHz) 6 ppm 1,85, d, J = 7 Hz, 3H

2.71, s, 3H

3,18, d, J = 17,5 Hz, IH 5 3,83, d, J = 17,5 Hz, IH

5.71, q, J - 7 Hz, IH 7,35-7,45, m, 5H

MS (E.I. 70 ev) m/e 302 (1%) M+, 250 (10%) (-CH2CO) , 10 165 (5%), 105 (100%), 43 (20%).

IR (KBr) cm"1 2920, 1736 s, 1447, 1376, 1354, 1298.

UV (MeOH) λ 297 nm (ε = 11,480) max.

248 rnn (ε = 6,930)

Alkuaineanalyysi ^15^14^3^2^ : Ile (302,35)

Laskettu: C 59,6% H 4,7% N 9,3% S 10,6%

Saatu: C 58,9% H 4,7% N 9,2% S 10,3% [a]p5 [c=l CHCI3] -63,3e 20

Esimerkki 3 1-/"(S)-(l-fenyylietyyli)7-3-bentsyyli-lH-tieno-/3,4-d7imidatsoli-2,4 (3H,6H)-dionin valmistus Suspensioon, joka sisålsi 75 mg (3,1 mmol) natrium-25 hydridiå 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisåttiin 0,73 g (2,8 mmol) l-/'(S)-(l-fenyylietyyli)7-lH-tieno^3,4-d7imid-atsoli-2,4 (3H,6H)-dionia, 0,54 g (3,2 mmol) bentsyylibro-midia ja 10 ml dietyleeniglykolidietyylieetteriå. Reaktio-seoksen annettiin kiehua palautusjååhdyttåjån alla 12 tun-30 tia. Liuotin haihdutettiin pois alipaineessa ja jåånnSk-selle suoritettiin partitio dikloorimetaanin (10 ml) ja veden (10 ml) kesken. Vesifaasi pestiin kahdesti 10 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivat-tiin 10 g:11a magnesiumsulfaattia ja haihdutettiin. Kiin-35 teå jaånnSs pestiin 5 ml:11a eetteria, erotettiin suodat-tamalla ja kuivattiin 1-/(S)-(l-fenyylietyyli)7~3-bent- 2i 90425 syyli-lH-tienoifS, 4-d7imidatsoli-2,4 (3H,6H) -dionin saanto oli 57,0 mg ( = 60 %) .

Sulamispiste: 143 - 145°C

NMR: (CDC13, 300 MHz) 6 ppm 1,7S, d, J = 7 Hz, 3H

5 3,18, d, J » 17 Hz, IH

3,78, d, J = 17 Hz, IH

5,03, s, 2H 5,21, J = 7 Hz, IH 7,27-7,4, m, 8H

10 7,49, d, J = 8 Hz, J =

1,5 Hz, 2H

MS (E.I. 70 ev) m/e 350 (4%) M+, 246 (12%), 105 (100%), 91 (40%).

15 IR (KBr) cm-1 2982, 1707 s, 1672 s, 1456, 1346, 846, 700. UV (MeOH) λ 285,8 nm (ε = 10,200) IHctX ·

Claims (5)

22 90425

1. Imidatsolijohdannaiset, tunnetut siita, etta niilia on kaava 5 0 A RXN NR2 \ I (IX) O- A jossa Rt tarkoittaa (R)- tai (S)-l-fenyylietyylia, R2 tarkoittaa vetyå, C1.4-alkanoyylia/ C1.4-alkoksikarbonyy-15 lia, C1_4-alkoksimetyylia, bentsyylia tai C1.4-alkoksibent-syyliM, ja A tarkoittaa rikki- tai happiatomia.

2. Tienoimidatsolijohdannaiset, tunnetut siita, etta niilia on kaava 20 0 A RXN NR2 \___/ (VII) !25 Λ3=0 s jossa R1:lia ja R2:lla on edelia mainittu merkitys.

• 3. Furoimidatsolijohdannaiset, tunnetut 30 siita, etta niilia on kaava O A RXN NR2 35 \= .-W (VIII) L ^=° o 23 90425 jossa R^lia ja R2:lla on edelia mainittu merkitys.

4. Menetelma patenttivaatimuksen 1 mukaisten imid-atsolijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siita, etta tetronihappo, jolla on kaava

5 HO ^7>° dj 10 jossa A:11a on edelia mainittu merkitys, saatetaan reagoimaan diatsoniumsuolan kanssa, syntynyt aryyliatsotetronihappo tai sen kanssa tautomeerinen aryy-lihydratsoni muutetaan seuraavassa vaiheessa kiraalisen 15 amiinin avulla aryyliatsoaminoyhdisteeksi, joka pelkiste- taan, syntynyt diamiini muutetaan fosgeenin tai fosgeenin kanssa ekvivalenttisen reagenssin avulla vastaavaksi imid-atsoliksi ja siihen mahdollisesti liitetaan suojaryhma saattamalla se reagoimaan substituoidun tai substituoimat-20 toman, alifaattisen tai aromaattisen karboksyylihappoan- hydridin, halogeenimuurahaishapon alkyyliesterin, 1-alkok-sialkyylihalogenidin, enolieetterin, aromaattisen tai alifaattisen sulfonihappohalogenidin, diaryylifosfiinihappo-halogenidin, fosforihappodialkyyliesterihalogenidin, tri-25 alkyylisilyylihalogenidin tai trialkyylisilyyliasetamidin kanssa. 24 90 425