HUT60471A - Process for producing substituted indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing substituted indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60471A HUT60471A HU911681A HU168191A HUT60471A HU T60471 A HUT60471 A HU T60471A HU 911681 A HU911681 A HU 911681A HU 168191 A HU168191 A HU 168191A HU T60471 A HUT60471 A HU T60471A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- indol
- nmr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya: eljárás új indol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására. Közelebbről a találmány farmakológiai aktivitással - amilyen a tesztoszteron
- 2 -alfa-reduktázt gátló hatás stb. - rendelkező új indol-származékokra és gyógyászati szempontból elfogadható sóikra, ezek előállítására , ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a készítmények alkalmazására vonatkozik.
Ennek megfelelően a találmány egyik tárgya új undol-származé kok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik kifejlesztése, amelyek tesztoszteron-5alfa-reduktáz inhibitorként alkalmazhatók.
A találmány másik tárgya eljárás az említett indol-származékok és sóik előállítására.
A találmány további tárgya olyan gyógyszerkészítmények kidolgozása, amelyek hatóanyagként az említett indol-származékokat vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazzák.
A találmány további tárgya az említett indol-származékok vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerként való alkalmazása . Ilyen alkalmazás pl. a tesztoszteron-5alfa-reduktáz által kiváltott betegségek / pl. hajhullás, acne, prosztatatúltengés stb. / kezelése vagy megelőzése emberben és állatban.
A találmány szerinti indol-származékok az /1/ általános képlettel irhatok le, amelyben
R1 jelentése karboxil- vagy védett karboxil-csoport,
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, r3 jelentése megfelelő helyettesitőket - adott esetben - tartal-
mazó aril- vagy rövidszénláncú alkil-csoport, vagy ános képletű csoport, amelyben öu ^-Trrtrogént tartalmazó gyűrűt^ csoport nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport és n értéke 0 vagy 1,
- 3 A jelentése adott esetben oxocsoporttal vagy rövidszénláncú alkenilén-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilén-csoport, Q jelentése karbonil- vagy rövidszénláncú alkilén-csoport, X jelentése /a/ vagy /b/ általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport és
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy -Y-Z-R3 általános képletű csoport, ahol ·
Y jelentése kötés vagy rövidszénláncú alkilén-csoport és
Z jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport, oxigénatom vagy =N-R^ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben megfelelő helyettesitőket tartalmazó alkil- vagy aril-rövidszénláncú alkil-csoport vagy amino-védőcsoport.
A találmány szerint az /1/ általános képletű célvegyületeket és sóikat az 1.-10. eljárással / 1. a képlet-rajzokat / állítjuk elő; e képletekben r\ R^, R3, R4, R3, A, Q, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadott, r! jelentése védett karboxil-csoport,
R3 jelentése adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesitőt tartalmazó aril-rövidszénláncú alkil-csoport vagy egy /a’/ általános képeltű csoport, ahol a nitrogénatomot tartalmazó gyűrűs csoport és n jelentése az előbbiekben megadott, p6 jelentése amino-védőcsoport, r6 jelentése adott esetben egy vagy több megfelelő védőcsoportot c tartalmazó rövidszénláncú alkil- vagy aril-rövidszénláncú alkil-csoport vagy amino-védőcsoport, • ·
R? jelentése adott esetben egy vagy több megfelelő védőcsoportot tartalmazó aril-csoport, ^8 jelentése karboxil-védőcsoport,
Q
R jelentése adott esetben egy vagy több megfeleleő helyettesitőt tartalmazó amino-csoport,
W1, W2, ViP és W4 jelentése egymástól függetlenül savmaradék-csoport,
Y1 jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport,
7^ jelentése oxigénatom vagy =N-R^ általános képletű csoport, ahol r6 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy amino-védőcsoport, és
6
Z jelentése oxigénatom vagy =N-R általános képletű csoport, ahol
R^ jelentése az előbbiekben megadott.
Az /1/ általános képletű vegyületek megfelelő sói a szokásos nemtoxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sók. Ezek közé tartoznak a bázissal képezett sók és a savaddiciós sók, amilyenek pl. a következők:
- egy szervetlen bázissal képezett só, pl. egy alkálifém-só /pl. nátrium-, kálium-, cézium- só stb./,
- egy alkáliföldfém-só / pl. kalcium-, magnézium-só stb. /,
- ammónium-sók,
- szerves bázissal képezett sók, pl. szerves amin sók / pl. trietil-amin-só, piridin-só, pikolin-só, etanol-amin-só, trieta nol-amin-só, diciklohexil-amin-só, N,N’-dibenzil-etilén-diamin-só stb. /,
- szervetlen savval képezett addiciós só / pl. hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb. /,
- szerves karbonsavval vagy szulfonsavval képezett addiciós só / pl. formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, me• ·· · • · ·
- 5 tán-szulfonát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát stb. /,
- egy bázisos vagy savas aminosavval képezett só / ilyen pl. az arginin, aszparaginsav, glutaminsav stb. / és hasonlók. Kitüntetett példa a sókra egy savaddiciós só.
Az 1.-10. eljárásban szereplő /I-a/ - /I-k/, /11/, /111/, /IV/, /V/, /VI/, /VII/, /VIII/, /IX/ és /X/ vegyület sóira vonatkozóan megfelelő példaként azokra kell hivatkoznunk, amelyeket az /1/ általános képletű célvegyülettel kapcsolatban említettünk.
A leírás korábbi és következő részeiben az alábbi részletes magyarázatokat adjuk a találmány oltalmi körébe tartozó különböző meghatározásokra vonatkozó példákkal és megjegyzésekkel kapcsolatban.
A rövidszénláncú kifejezés - hacsak másként nem tűntetjük fel - 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoportot jelent.
Megfelelő rövidszénláncú alkil-csoport lehet egy egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos csoport / amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc.butil-, pentil-, hexil-csoport stb. /, előnyösen egy 1-4 szénatomos alkil-csoport.
A halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl.
Megfelelő rövidszénláncú alkilén csoport egy egyenes vagy elágazó láncú, egy alkánból levezethető kétvegyértékű csoport, amilyen a metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, propilén- stb. csoport és ezek oxocsoporttal lehetnek helyettesítve.
Megfelelő savmaradék lehet pl. egy halogenid / pl. fluorid, klorid, bromid, jodid /, egy acil-oxi-/ pl. acet-oxi-, tozil-oxi-, mezil-oxi- stb. /-csoport és hasonlók.
• · • · · · 4 · · · • · 4 4 4 · · · · 4 ·
- 6 Megfelelő rövidszénláncú alkilén-csoport lehet egy 2-6 szénatomos csoport, pl. a vinilén-, propenilén- stb. csoport.
Az adott esetben megfelelő egy vagy több helyettesitőt tartalmazó aril-csoport jelenthet egy szokásos csoportot, igy egy aril- / pl. fenil-, naftil- /-csoportot, helyettesített aril/ pl. rövidszénláncú alkil-aril-, igy tolil-, xilil-, mezitil-, kumenil-, izobutil-fenil- stb. /-csoportot, haloaril- / pl. klór-fenil- / - csoportot és hasonlókat.
Megfelelő adott esetben egy vagy több helyettesitőt tartalmazó aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport lehet egy szokásos csoport, amilyenek pl. a következők:
- aril-/rövidszénláncű/-alkil- / pl. tritil-, benzhidril-, benzil-, fenetil-, naftil-metil- stb. / -csoport,
-helyettesített aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, pl. egy vagy több helyettesitővel, pl. az előbbiekben említett rövidszénláncú alkil-csoporttal, az előbbiekben említett halogénatommal, ciano-, karboxil-, az előbbiekben említett védett karboxil-csoporttal helyettesített helyettesitett aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport,
- egy vagy több, az előbbiekben említett helyettesitőt tartalmazó aril-csoport,
- amidált karboxil-csoport, az előbbieknek megfelelően.
Konkrét példák az igy meghatározott adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesitőt tartalmazó aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoportra lehetnek a következők: metil-benzil-, izobutil-benzil-, metil-fenil-etil-, izobutil-fenil-etil-, metil-fenil-propil-, izobutil-fenil-propil-, metil-fenil-pentil-, izobutil-fenil-pentil-, bisz/metil-fenil/-metil-, bisz/propil-fenil/-metil-, bisz/butil-fenil/-metil-, bisz • · »
- 7 /izobutil-fenil/-metil-, bisz/klór-fenil6-metil-, /ciano/-/izobutil-fenil/-metil-, /karboxi/-/izobutil-fenil/-metil-, /benzil-oxi-karbonil/-/izobutil-fenil/-metil-, /N,N-dietil-karbamoil//izobutil-fenil/-metil-, /terc.butil-karbamoil/-izobutil-fenil/-metil-, /fenil-karbamoil/-/izobutil-fenil/-metil-, /izobutil-fenil-karbamoil/-/izobutil-fenil/-metil-csoport stb.
Megfelelő amino-védőcsoportok lehetnek a szerves kémia területén alkalmazott szokásos védőcsoportok, amelyek pl. a következők lehetnek:
- acil-, pl. rövidszénláncú alkanoil-csoport / pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hxxanoil- stb. csoport /,
- rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport / pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc.butoxikarbonil- stb. csoport /.
Megfelelő védett karboxil-csoport lehet pl. egy észterezett karboxil-csoport.
Egy észterezett karboxil-csoport észter-csoportjára megfelelő példák lehetnek a következők:
- rövidszénláncú alkil-észter csoport / pl. metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, tere.butil-észter, pentil-észter, hexil-észter, 1-ciklopropil-etil-észter stb. esetében /, amelyek legalább egy megfelelő helyettesitőt tartalmaznak, pl. a következők: rövidszénláncú alkanoil-oxi-/rövidszénláncú/-alkil-észter / pl. acetoxi-metil-észter, propionil-oxi-metil-észter, butiril-oxi-metil-észter, valeril-oxi-metil-észter,pivaloil-oxi-metil-észter, hexanoil-oxi-metil-észter, 1- /vagy 2-/-acetoxi-etil-ész• ♦···
tér, l-/vagy 2- vagy 3-/-acetoxi-propil-észter, l-/vagy 2- vagy
3- vagy 4-/-acetoxi-butil-észter, l-/vagy 2-/-propionil-oxi-etil-észter, l-/vagy 2-vagy 3-/-propionil-oxi-propil-észter,
1- /vagy 2-/-butiril-oxi-etil--észter, l-/vagy 2-/-izobutiril-oxi-etil-észter, l-/vagy 2-/-pivaloil-oxi-etil-észter, l-/vagy
2- /-hexanoil-oxi-etil-észter, izobutiril-oxi-metil-észter, 2-etil-butiril-oxi-metil-észter, 3 3-dimetil-biitiril-oxi-metil-észter, l-/vagy 2-/pentanoil-oxi-etil-észter stb. /, rövidszénláncú alkánszulfonil-/rövidszénláncú/-alkil-észter /pl. 2-mezil-etil-észter stb. /, mono- vagy di- vagy tri-halo-/rövidszénláncú/-alkil-észter / pl. 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter stb. /, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi/rövidszénláncú/-alkil-észter / pl. metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-metil-észter, 2-metoxi-karboniloxi-etil-észter, l-etoxi-karboniloxi-etil-észter, 1-izopropoxi-karboniloxi-etil-észter stb. /, ftalidilidén-/rövidszénláncú/-alkil-észter vagy /5~(rövidszénláncú)-alkil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il/-rövidszénláncú alkil-észter / pl. (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il/-metil-észter, /5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il/-metil-észter, /5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il/-etil-észter stb./, rövidszénláncú alkinil-észter / pl. etinil-észter, propinil-észter stb. /, adott esetben legalább egy megfelelő helyettesitőt tartalmazó aril-/rövidszénláncú/-alkil-észter / pl. benzil-észter, 4-metoxi-benzil-észter, 4-nitrobenzil-észter, fenetil-észter, tritil-észter, benzhidril-észter, bisz/metoxi-fenil/-metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi-3,5-di-terc.butil-benzil-észter stb. /, legalább egy megfelelő helyettesitőt tartalmazó aril-észter / pl. fenil-észter, 4-klór-fenil-észter, tolil-észter, terc.butil-fenil-észter, xilil-ész • ·' tér, mezitil-észter, kumenil-észter stb. /, ftalidil-észter és hasonlók.
Az előbbiekben említett észterezett karboxil-csoportra előnyös példák pl. a következők: rövidszénláncú alkoxi-karbonil- / pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc.butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil-, terc.pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-csoport stb. /.
Megfelelő karboxi-védőcsoportok lehetnek az előbbiekben definiált védett karboxi-csoportokban szereplő észter-csoportok, amilyen pl. a rövidszénláncú alkil- / pl. metil-, etil- stb. /, aril-/rövidszénláncú/-alkil- / pl. benzil- stb. /-csoport és hasonlók.
Megfelelő adott esetben egy vagy több alkalmas helyettesitőt tartalmazó amino-csoport egy szokásos, a gyógyszerkémia területén alkalmazott csoport, amilyen egy amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino- / pl. metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, dietil-amino-, butil-amino-, terc.butil-amino- stb. /-csoport, aril-amino- / pl. fenil-amino-stb. /-csoport, rövidszénláncú alkil-aril-amino-/ pl. izobutil-fenil.amino- stb. /-csoport és hasonlók.
Megfelelő nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport lehet egy telitett vagy telítetlen monociklusos vagy policiklusos heterociklusos csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz. Különösen előnyös heterociklusos csoport lehet egy
5-vagy 6-tagú alifás hetero-monociklusos csoport / pl. morfolinil-, pirrolidinil-, imidazolidinil-, piperidil-, piperazinilstb. /, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, pl. egy
44 4 4 ··*· • 4 4 4 4 ··· • 4· 4 4* ·*·
4 4 ·!·· 49
444 44 · «44 ···
- 10 dibenzo/6- vagy 7-tagű telitetlen/hetero-monociklusos csoport / pl. fenoxazinil-, fentiazinil-, 10,ll-dihidro-5H-dibenzoazepinil-csoport / és hasonlók.^
A megfelelő amidéit karboxil-csoport egy karbamoil-csoport lehet, amely adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesitót tartalmaz. Ilyen pl. a karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil- / pl. metil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, etil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, butil-karbamoil-, terc.butil-karbamoil- stb. /-csoport, egy rövidszénláncú alkil-aril-karbamoil-csoport / pl. izobutil-fenil-karbamoil-csoport stb. / és hasonló csoportok.
A kitüntetett megvalósítási módok esetében konkréten a következő R1, R^, R3, A, Q, Y, X és Z jelentése:
R1 jelentése karboxil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport / pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- stb. csoport / vagy aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, előnyösen mono- vagy di-vagy trifenil-/l-4 szénatomos/-alkoxi-karbonil-csoport / pl. benziloxi-karbonil-csoport stb. /,
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoport / pl. metil- stb. csoport /, vagy halogénatom / pl. klóratom stb. /,
R3 jelentése adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített aril-csoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenil-csoport / pl. izobutil-fenil-csoport stb. /, adott esetben helyettesitóként 1-3 rövidszénláncú alkil-, ciano-,
- 11 karboxil-, védett karboxil- vagy amidéit karboxil-csoportot, halogént tartalmazó aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, előnyösen mono-, di- vagy trifenil-/rövidszénláncű/-alkil-csoport, amely vagy 2 rövidszénláncú alkil-, ciano-, karboxil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, mono- vagy di-/rovidszénláncű/-alkil-karbamoil-, fenil-karbamoil- vagy rövidszénláncú alkil-fenil-karbamoil-csoportot vagy halogénatomot tartalmaz, különösen előnyösen mono-, di- vagy trifenil-/l-6 szénatomos /alkil-csoport, amely adott esetben egy következő helyettesitőt tartalmaz:
1-4 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, ciano-,. karboxil-, . nil-/l-4 szénatomos/-alkoxi-karbonil-, mono- vagy di-/l-4 szénatomos/-alkil-karbamoil-, fenil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-karbamoil-csoport, pl. benzil-, izobutil-benzil-, izobutil-fenil-etil-, izobutil-fenil-propil-, izobutil-fenil-pentil-, bisz/izobutil-fenil/-metil-, bisz/klór-fenil/-metil-, ciano-/izobutil-fenil/-metil-, karboxil-/izobutil-fenil/-metil-, benziloxi-karbonil-/izobutil-fenil/-metil-, /N,N-dietil-karbamoil/-/izobutil-fenil-metil/-, /terc.butil-karbamoil/-/izobutil-fenil/-metil-, /fenil-karbamoil/-/izobutil-fenil/-metil-, /izobutil-fenil-karbamoil/-/izobutil-fenil/-metil-csoport stb.,
5- vagy 6-tagú alifás hetero-monociklusos karbonil- / pl. piperidil-karbonil- stb. /-csoport vagy telítetlen kondenzált heterociklusos csoport / pl. fenoxazinil-, fentiazinil-, 10,ll-dihidro-5H-dibenzo/b,f/azepinilstb. csoport /,
A jelentése adott esetben oxocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilén-csoport, előnyösen adott esetben oxocsoport• · · ·
- 12 tál helyettesített 1-4 szénatomos alkilén-csoport / pl. etilén-, trimetilén-, oxo-trimetilén- stb. csoport / vagy rövidszénláncú alkenilén-, előnyösen 2-4 szénatomos alkenilén-csoport / pl. propenilén-csoport /,
Q jelentése karbonil-csoport vagy rövidszénláncú alkilén-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilén-csoport / pl. metilén-csoport stb. /,
X jelentése /a/ vagy /b/ általános képletű csoport, amelyben
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil- / pl. metil- stb. /-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil- / pl. metil- stb. /-csoport, vagy aril-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, amely egy vagy több rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-benzil-amino- vagy N-/1-4 szénatomos/-alkoxi-karbonil-N-/1-4 szénatomos/-alkil-benzil-amino-csoport· / pl. izobutil-benzil-amino-, N-terc.butoxi-karbonil-N-izobutil-benzil-amino-csoport stb. /,
Y jelentése kötés, vagy rövidszénláncú alkilén-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilén- / pl. metilén- stb. /-csoport, és
Z jelentése rövidszénláncú alkilén-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilén- / pl. metilén- stb. /-csoport, oxigénatom vagy
-N-R^ általános képletű csoport, amelyben
R^ jelentése hidrogénatom; rövidszénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil- / pl. metil-, etil- stb./ -csoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, előnyösen • · · · • ·· ·· · ·· · ·« «···· · * ··· ·· · ··· ···
- 13 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- / pl. terc.butoxi-karbonil- stb. /-csoport, adott esetben rövidszénláncű alkil-csoporttal helyettesített aril-/rövidszénláncű/-alkil-csoport, előnyösen mono-,di- vagy trifenil-/rövidszénláncű/-alkil-csoport, amely rövidszénláncű alkil-csoporttal lehet helyettesítve, legelőnyösebben mono-, di- vagy trifenil-/l-6 szénatomos/-alkil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkil-csoporttal lehet helyettesítve / pl. benzil-, izobutil-benzil-csoport stb. /.
A találmány szerinti /1/ általános képletű célvegyületek előállítására irányuló 1.-10. eljárást a következőkben részletesen ismertetjük.
1. eljárás
Az /I-a/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű vegyületet vagy sóját egy /111/ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Ezt a reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen egy alkohol / pl. metanol, etanol stb. /, diklór-metán, benzol, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dietil-éter vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakciót egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezhetjük, amilyenek a következők:
- alkálifém-hidroxidok / pl. nátrium-hidroxid, káiium-hidroxid, stb. /,
- alkálifém-karbonát / pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb. /,
- alkálifém-hidrogénkarbonát / pl. nátrium-hidrogénakarbonát, kálium-hidrogénakarbonát stb. /, • · ·
- alkálifém-hidrid / pl. nátrium-hidrid, kálium-hidrid stb. /,
- tri-/rövidszénláncú/-alkil-amin / pl. trimetil-amin, trietil-
-amin, diizopropil-etil-amin stb. /,
- piridin vagy származékai / pl. pikolin, lutidin, 4-dimetil-amino-piridin stb. / és hasonlók.
Abban az esetben, ha az alkalmazott bázis folyékony, ez egyben oldószerként alkalmazható.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, és a reakciót végezhetjük hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés ill. hevítés mellett.
2. eljárás
Az /1/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy /IV/ általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit /V/ általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatok.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint az 1. eljárást, ezért a reakció módja és a reakciókörülmények vonatkozásában / amilyen pl. az oldószer, a reakció hőmérséklete stb. / az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk.
3. eljárás
Az /I-b/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy /VI/ általános képletű vegyületet vagy sóját egy /VII/ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanolyan módon végezhetjük, mint az 1. eljárást, ezért a reakció végrehajtási módja és a reakciókörülmények / pl. oldószerek, a reakció hőmérséklete stb. / vo- 15 -
natkozásában az 1. eljárással kapcsolatban mondottakra hivatkozunk.-,
4. eljárás
Az /I-c/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a /VII/ általános képletű vegyületet vagy sóját egy /111/ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint az 1. eljárást, ezért a: reakció végrehajtási módja és a reakció körülményei / pl. oldószerek, a reakció hőmérséklete stb. / tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk.
Ennek a reakciónak a körébe tartozik az az eset, amikor R^ jelentése karboxilcsoport, és ez a reakció közben vagy az utólagos kezelési lépés alatt védett.
5. eljárás
Az /I-e/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az /I-d/ általános képletű vegyületet vagy sóját eliminációs reakciónak vetjük alá a karboxil-védőcsoport eltávolítására.
Ebben az eliminációs reakcióban minden olyan módszer felhasználható, amelyet a karboxil-védőcsoport eltávolítására alkalmaznak. Ilyen pl. a hidrolízis, redukció, elimináció egy Lewis-sav alkalmazásával stb. Ha a karboxil-védőcsoport egy észter, hidrolízissel vagy Lewis-sav alkalmazásával távolítható el. A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében végezzük.
A megfelelő bázisok közé tartozik pl.
- egy szervetlen bázis, pl. egy alkálifém-hidroxid / pl. nátrium- 16 -hidroxid, kálium-hidroxid stb. /,
- egy alkáli-földfém-hidroxid / pl. magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid stb. /,
- egy alkálifém-karbonát / pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb. /,
- egy alkáli-földfém-karbonát / pl. magnézium-karbonát, kalcium-
-karbonát stb. /,
- egy alkálifém-hidrogénkarbonát / pl. nátrium-hidrogénkarbo- nát, kálium-hidrogénkarbonát stb. /,
- egy alkálifém-acetát / pl. nátrium-acetát, kálium-acetát stb. /,
- egy alkáli-földfém-foszfát / pl. magnézium-foszfát, kalcium-foszfát stb. /,
- egy alkálifém-hidrogén-foszfát / pl. dinátrium-hidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát stb. / és hasonlók, vagy
- egy szerves bázis, igy egy trialkil-amin / pl. trimetil-amin, trietil-amin stb. /, pikolin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, l,5-diazabiciklo/4.3.0/non-5-on, l,4-diazabiciklo/2.2.2/oktán, l,5-diazabiciklo/5.4.0/undec-5-én vagy hasonlók.
A hidrolízist, bázis alkalmazása esetén, gyakran vízben, egy hidrofil szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek keverékében hajtjuk végre.
A megfelelő savak közé tartoznak a szerves savak / pl. hangyasav, ecetsav, propionsav stb. / és a szervetlen savak / pl. hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav stb. /.
Ezt a hidrolízist rendszerint szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyében hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, és annak függvényében választható ki megfelelően, hogy milyen típusú a karboxil-védő• · ·
- 17 csoport és milyen módszerrel távolitjuk el azt.
A-Lewis-sav alkalmazásával végzett elimináció előnyös abban az esetben, ha helyettesített vagy nem-helyettesitett aril-/rövidszénláncú/-alkil-észter csoportot távolítunk el és ezt úgy végezzük el, hogy egy /lg/ általános képletű vegyületet vagy' sóját Lewis-savval, pl.
- bór-trihalogeniddel / pl. bór-trikloriddal, bór-trifluoriddal stb. /,
- titánium-tetrahalogeniddel / pl. titánium-tetrakloriddal, titánium-tetrabromiddal stb. /,
- ón-tetrahalogeniddel / pl. ón-tetrakloriddal, ón-tetrabromiddal stb. /,
- aluminium-halogeniddel / pl. aluminium-kloriddal, aluminium-
-bromiddal stb. /,
- trihalogén-ecetsavval / pl. triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval stb. / és hasonlókkal reagáltatjuk. Ezt az eliminációs reakciót előnyösen egy kation-megkötő szer jelenlétében hajtjuk végre / amilyen pl. az anizol, fenol stb. / és rendszerint oldószerben végezzük, pl. a következők valamelyikében:
- nitro-alkán / pl. nitro-metán, nitro-etán stb. /,
- alkilén-halogenid / pl. metilén-klorid, etilén-klorid stb. /,
- dietil-éter, széndiszulfid, vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezeket az oldószereket elegy alakjában is alkalmazhatjuk.
A redukciós reakciót előnyösen a következő védócsoportok eltávolítására alkalmazzuk: halo-/rövidszénláncú/-alkil- /pl. 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etil- stb. /-észter, aril-/rövidszén···♦ « »4 · • · · · · * « ·» · · · ··* «· · « · · · · · ··· ·· · ··· *♦*
- 18 I cú/-alkil-észter / pl. benzil- stb. / és hasonlók.
Az eliminációs reakció végrehajtására alkalmazható redukciós módszer jelenthet pl. a következő reagensek, segítségével végzett redukciót:
- fémnek' /pl. cink, cink-amalgám stb. /.vagy egy sóalakú króm-vegyületnek / amilyen pl. a króm/II/klorid, króm/II/acetát stb. / és egy szervetlen vagy szerves savnak / amilyen pl.
ecetsav, propionsav, hidrogén-klorid stb./ a keveréke, vagy egy szokásos katalitikus redukciót, amelyet nyomás alatt egy szokásos fém-katalizátorral / pl. palládium-szénnel, Raney-nikkallel stb. / végzünk.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.
6. eljárás
Az /I-g/ általános képeltű célvegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az /I-f/ általános képletű célvegyületet vagy sóját eliminációs reakciónak vetjük alá a karboxil-védőcsoport eltávolítására.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az
5. eljárást, ezért a reakció módja és a reakciókörülmények tekintetében / amilyenek pl. a bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, a reakció hőmérséklete stb. / az 5. eljárással kapcsolatban kifejtettekre kell utalnunk.
7. eljárás
Az /I-h/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy /I-g/ általános képeltű vegyületet vagy egy, a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy /IX/ általános képeltű vegyülettel, ennek az amino-cso-Importon képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatok. \
Egy /IX/ általános képletű vegyületnék az amino-csoporton képezett megfelelő reakcióképes származéka lehet pl. egy imino-tipusű Schiff-bázis vagy ennek tautomer, enamin-tipusú izomerje, amely egy /IX/ általános képletű vegyület és egy karbonil-vegyület / pl. egy aldehid, keton stb. / reakciójában keletkezik; egy szilil-származék, amely egy /IX/ általános képletű vegyület és egy szilil-származék / pl. bisz(trimetil-szilil)-acetamid, mono-(trimetil-szilil)-acetamid, bisz(trimetil-szilil)-karbamid stb. / reakciójában keletkezik; egy /IX/ általános képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén.reakciójával előállított származék és hasonlók. .
Az /I-g/ általános képletű vegyület karboxil-csoporton képezett megfelelő származéka lehet egy savhalogenid, egy savanhidrid, egy aktivált amid, egy aktivált észter stb. A reakcióképes származékokra megfelelő példák a következők:
- sav-klorid, sav-azid,
- a következő savak valamelyikével alkotott vegyes savanhidrid: foszforsav / pl. dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzil-foszforsav,halogénezett foszforsav stb. /, dialkil-foszforossav, - kénessav, tiokénsav, kénsav, szulfonsav / pl. metán-szulfonsav stb. /, alifás karbonsav / pl. ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, piválsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav, triklór-ecetsav stb. / vagy aromás karbonsav / pl. benzoesav stb. /,
- egy szimmetrikus savanhidrid,
- egy imidazollal, 4-helyettesitett imidazollal, dimetil-pirazol- 20 - lal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amid,
- egy aktivált észter, pl. ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil-észter /(CH^)2N+=CH-csoporttal /, vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tio-észter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8- • -kinolil-tioészter stb. / vagy
- egy N-hidroxi-vegyülettel képezett észter, amilyen pl. az N,N-dimetil-hidroxil-amin, l-hidroxi-2-/lH/-piridon, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, 1-hidroxi-lH-benzotriazol stb. / és hasonlók.
Ezek a reakcióképes származékok esettől függően választhatók meg a használandó /1-g/ általános képletű. vegyület minőségének megfelelően.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz; egy alkohol / pl. metanol, etanol stb. /; aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, N.N-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezek a szokásos oldószerek vizzel elegyítve is alkalmazhatók.
Ebben a reakcióban, ha az /I-g/ általános képletű vegyületet szabad alakban vagy só alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre, amilyen pl. a következők valamelyike:
• •«Μ • ·· · · · ··· • · · ···· · · ··· ·« · ··· ···
-21Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiiipid, N-ciklohexil-N’-/4-dietil-amino-ciklohexil/-karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiiniid, N-etil-N’-/3~dimetil~amino-propil/-karbodiimid, N,N’-karbonil-bisz/2-metil-imidazol/, pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxiklorid / foszforil-klorid /, foszfor-triklorid, difenil-foszforil-azid, tionil-klorid, oxalil-klorid, /rövidszénláncú alkil/halogénformiát / pl. klőr-hangyasav-etilészter, klór-hangyasav-izopropilészter stb. /, trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó, 2-etil-5-/m-szulfo-fenil/-izoxazólium-hidroxid intramolekuláris- só, l-/p-klór-benzol-szulfonil-oxi/-6-klór-lH-benzotriazol; az ú.n. Vilsmeyer-reagens / ez úgy állítható elő, hogy Ν,Ν-dimetil-formamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, klórhangyasav-triklór-metil-észterrel, foszfor-oxikloriddal stb. reagáltatnak / és hasonlók.
A reakciót végezhetjük egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében is, amilyenek a következők: egy alkálifém-hidrogénkarbonát, tri-/rövidszénláncú/-alkil-amin, piridin, N-/rövidszénláncú/-alkil-morfolin, N.N-di-/rövidszénláncú/-alkil-benzil-amin és hasonlók.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
8. eljárás
Az /I-j/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy /I-i/ általános képletű vegyületet vagy sóját eliminációs reakciónak vetjük alá, az amino-védőcsoport eltá- 22 volitására.
*
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint az 5. eljárás szerintit, ezért a reakció végrehajtási módja és a reakciókörülmények / pl. bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, a reakció hőmérséklete stb. / tekintetében az 5. eljárással kapcsolatban közűitekre utalunk.
9. eljárás
Az /I-k/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy /1—j/ általános képletű vegyúletet vagy sóját egy /X/ általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint az 1. eljárást, ezért a reakció végrehajtási módja és a reakciókörülmények / pl. oldószerek, a reakció hőmérséklete stb. / tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk.
Ez a reakció kiterjed arra az esetre is, hogy ha R1 jelentése karboxil-csoport, ezt a reakció során vagy az eljárás szerinti utókezelési fázisban védeni kell.
10. eljárás
Az /I-d/ általános képletű vegyúletet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy /I-e/ általános képletű vegyúletet vagy sóját a karboxil-védőcsoport bevezetésére reakcióba visszük.
A reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az 1. eljárást, ezért a reakció végrehajtási módja és a reakció körülményei / pl. oldószerek, a reakció hőmérséklete stb. / tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk.
A /11/, /IV/ és /VI/ általános képletű kiindulási anyag az • · · ·
- 23 Α-/1/ - Α-/4/, Β-/1/ - B/2/ vagy C módszer szerint állítható elő / amely módszereket részletesen az Előállítási Módszerek c. következő fejezetekben ismertetünk /, vagy ezekhez a szokásos módon juthatunk el.
Az említett eljárásokban szereplő képletekben
R1, R1 R2, R3, R3 rJI A, Q, X, Y, Y1, Z1, Z2, W1 és W3 jelenté3 3 0 se az előbbiekben megadott,
R1^ jelentése védett hidroxi-csoport és W5 és W6 jelentése egymástól függetlenül savmaradék.
Az A, B és C eljárás a szokásos módon hajtható végre.
A találmány szerinti /1/ általános képletű célvegyületek a szokásos módon különíthetők el és tisztíthatok, pl. extrakcióval, kicsapással, frakcionált kristályosítással, átkristályositással, kromatografálással stb.
Az így előállított /1/ általános képletű célvegyület a szokásos módon alakítható sóvá.
A találmány szerinti /1/ általános képletű célvegyületek tesztoszteron-5alfa-reduktáz inhibitorként használhatók fel és hatékonyak a tesztoszteron-5alfa-reduktáz által befolyásolható betegségek kezelésében, amilyen a prosztata-megnagyobbodás, prosztata-túltengés, prosztatarák, hajhullás, túlzott szőrnövekedés / pl. nők esetében stb. /, androgén kopaszodás / vagy férfias típusú kopaszodás /, akne / pl. acne vulgáris, pörsenések stb. /, a hiperandrogenizmus más tünetei stb.
A találmány szerinti /1/ általános képletű célvegyületek felhasználásának szemléltetésére a következőkben mutatjuk be egyes, a találmány szerinti jellegzetes vegyületek farmakológiai aktivi tását .
• ·
- 24 /1/ Vizsgálandó vegyület:
(1) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-
-1-il’-vajsav (2) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-2-metil- '-indol-l-il/-vajsav (3) 4-/3-/4-/bisz(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-
-vajsav (4) 4-/3./4-/4-izobutil-fenil/-etoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav (5) 4-/3-/3-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil/-indol-l-
-il/-vajsav (6) 4-/3-/3-(10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepin)-5-il-metil/- /-benzoil/-indol-l-il/-vajsav (7) 4-/3-/3,5-bisz/(4-izobutil-benzil)-amino'-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-dihidroklorid /2/ Patkányokban a tesztoszteron-5alfa-reduktázra kifejtett gátló hatás
Vizsgálati módszerek:
i/ Anyagok l,2,6,7-3H-tesztoszteron / 85-105 Ci/mmól /:
Ez az anyag l,2,6,7-3H-tesztoszteron és olyan tesztoszteron keveréke, amely mólonként 85-105 Ci aktivitású l,2,6,7-3H-tesztoszteront tartalmaz; beszerezhető a New England Nuclear cégtől / Boston, Mass., AEÁ /.
Aquazol-2 / Aquazol-2 Universal LSC Cocktail /:
védjeggyel ellátott termék,amely a New England Nuclear cégtől / Boston, Mass., AEÁ / szerezhető be.
- 25 ii/ A tesztoszteron-5alfa-reduktáz előállítása prosztatából
7-8 hetes felnőtt himpatkányokat / Sprague-Dawley / dietil-éterrel elpusztítunk. A hasi prosztatákat metszéssel kiszabadítjuk burkolatukból és össztérfogatukat kiszoritásos módszerrel határozzuk meg néhány ml jéghideg A táptalajban / 0,32 M szacharóz, 0,1 mM ditio-treitol és 20 mM pH 6,5 nátrium-foszfát /.Hacsak másként nem jelezzük, valamennyi következő lépést 0 - 4°C-on hajtunk végre. A prosztatákat szárítjuk, aprítjuk, majd Pyrex üveg homogenizátarral a szövet térfogata 3-4-szeresének megfelelő mennyiségű A táptalajban homogenizáljuk.
A homogenizátumot 3000 g-n 15 percen át végzett differenciálcentrifugálással frakcionáljuk. A kapott pelleteket az A közegben újra szuszpendáljuk. A szuszpenziókat /20-30 mg/ml fehérje / -80°C-on tároljuk.
iii/ A tesztoszteron-5alfa-reduktáz meghatározása
A reakcióhoz felhasznált oldat a következő összetételű:
mL ditio-treitol, 40 mM pH 6,5 nátrium-foszfát, 50 ^uM NADPH, -9 3
2,2x10 M 1,2,6,7- H-tesztoszteron/tesztoszteron és az előbbiek szerint elkészített szuszpenzió / 0,8 mg fehérje 565 ^ul térfogatban /. A vizsgálandó vegyületet 10/ul 10%-os etanolban adjuk hozzá a keverékhez, míg a kontroll kémcsövekbe ugyanilyen mennyiségű 10%-os etanolt adunk. A reakciót az enzim-szuszpenzió beadagolásával indítjuk meg. 37°C-on 30 percen át végzett inkubálás után a reakcióelegyet 1 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot fázisból 50 yul-t Merck-f. Kieselgel 60 F254 / műanyaglemezre felvitt szilikagél / kromatografálunk, kifejlesztő oldószerként 1:1 ciklohexán:etil-acetát elegyet alkalmazva.A műanyaglemezt levegőn szárítjuk és kivágjuk a tesztoszteronnak, illetőleg az 5alfa-dihidroteszto
- 26 szteronnak megfelelő foltokat. A radioaktivitást 5 ml Aquazol-2-beo határozzuk meg, Packard-f. szcintillációs számlálóval / típusa: Packard tri-Carb 4530 / és kiszámítjuk a gátlás mértékét. /3/ Vizsgálati eredmények:
Vegyület
IC5Q /M/ /1/ /2/ /3/ /4/ /5/
5,5x10
8,6x10
3,5x10
3,1x10
7,4x10 /6/
3,7x10 /7/
Terápiás vagy megelőző alkalmazásra a találmány szerinti -/1/ általános képletű célvegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk, amelyek ezeket a vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal összekeverve, amilyenek az orális, parenterális vagy felületi alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony segédanyagok. A gyógyszerkészítmények szilárd / pl. tabletta, granulátum, por. kapszula / vagy folyékony / pl. oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, limonádé, rázókeverék stb. / alakúak lehetnek.
Az melitett készítmények szükség esetén segédanyagokat, stabilizátorokat, nedvesitőszereket és más, általánosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek a következők: laktóz, citromsav, borkősav, sztearinsav, magnézium-sztearát, terra alba, szacharóz, kukoricakemémyitő, talkum, zselatin, agar,
- 27 mogyoróolaj, olívaolaj, kakaóvaj, etilén-glikol stb.
Az /1/ általános képletű vegyület dózisa változhat és függ a beteg korától, állapotától, a betegség típusától és előrehaladottI ságától, az alkalmazandó /1/ általános képletű vegyület minőségétől stb. Általában azonban 0,01 - és kb. 500 mg vagy ennél nagyobb mennyiséget adhatunk be naponta a betegnek. A betegségek kezelésére átlagos napi dózisként kb. 0,o5 mg; 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 20 mg; 50 mg; 100 mg találmány szerinti, /1/ általános képletű célvegyületet alkalmazhatunk.
A következő Előállítási Módszerek és Példák a találmány szemléltetése célját szolgálják.
1.Előállítási Módszer
4,76 g 3-nitro-benzoil-kloridot 20 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 3,42 g aluminium-kloridot tartalmaz 50 ml diklór-metánban. Az adagolást 25°C-on végezzük és az elegyet uyganezen a hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. 3,0 g indolt 20 ml diklór-metánban oldunk és 25°C-on hozzáadjuk az elegyhez. 1 órán át 25°C-on való kevertetés után a reakcióelegyet beöntjük etil-acetát és jegesviz elegyébe. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a kristályos terméket etil-acetátból kristályosítjuk át. Halványvörös kristályok alakjában 2,37 g 3-/3-nitro-benzoil/-indolt kapunk. Az anyalúgot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva. További 0,277 g kristályos 3-/3-nitro-benzoil/-indolt kapunk.
NMR / CDC13 - C030D, delta /: 7,21-7,35 / 2H, m /, 7,42-7,55 /1H, m /, 7,68-7,79 / 2H, m /, 8,13 /1H, • »···
dif-dd, 0=7,5Hz /, 8,24-8,35 / 1H, m /, 8,40 / 1H, dif-dd, 0=7,5Hz /, 8,60 / 1H, dif-d /
2. Előállítási Módszer
2,09 g 3-/3-nitro-benzoil/-indol, 1,614 g 4-bróm-vajsav- etilészter és 3,118 g kálium-karbonát keverékét 20 ml N,N-dimetil-formamidban egy éjjelen át 25°C-on kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetát és IN sósav elegyébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az! oldószer ledesztillálása után a kristályos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk.Színtelen kristályok alakjában 2,71 g 4-/3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,20 / 3H, t, j=7,5Hz /, 2,12-2,40 / 4H,m/,
4,10 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,30 / 2H. t, 0= =7,5Hz /, 7,30-7,50 / 3H, m /, 7,58 / 1H, s /, 7,70 / 1H, t, 0=8Hz /, 8,27 / 1H, dif-dd, 0=7,5Hz /, 8,35-8,48 / 2H, m /, 8,68 / 1H, dif-d /
3. Előállítási Módszer
1,60 g 4-/3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter, 11 ml IN vizes nátrium-hidroxid és 50 ml 1,4-dioxán keverékét 14 órán át kevertetjük 25°C-on. A szerves oldószer ledesztillálása után 20 ml IN sósavat adunk a vizes oldathoz és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk át. Színtelen kristályok alakjában 1,28 g 4-/3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsavat kapunk.
• · ·
| NMR / CDC13-CD3OD, delta / | : 2,10 / 2H, m /, 2,35 / 2H, t , 3=7,5 Hz /, 4,30 / 2H, t, 3=7,5Hz /, 7,307,55 /3H, m /, 7,60 / 1H, s /, 7,72 / 1H, t, 3=7,5Hz /, 8,16 / 1H, dif-dd, 3=7,5Hz /, 8,31-8,48 / 2H, m /, 8,65 / 1H, dif-d / |
4. Előállítási Módszer
1,20 g 4-/3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsav, 300 mg 10%-os palládium/szén, 12 ml metanol és 12 ml 1,4-dioxán keverékét 3 atm /300 kPa / nyomáson és 25°C-on 45 percen át kevertetjük. A keveréket szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Sárga olaj alakjábán 982 mg 4-/3-(3-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsavat kapunk.
NMR / CDCl^-CHjOD, delta/: 2,15-2,45 / 4H, m /, 4,32 / 2H, t, J= =7,5Hz /, 6,97 / 1H, m /, 7,15-7/60 /6H, m /, 7,72 / 1H, s /, 8,45 / 1H, m /
5. Előállítási Módszer
A következő vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint azt az 1. Előállítási Módszer esetében leírtuk.
3-/4-nitro-benzoil/-indol
NMR / CDC13-CD3OD, delta /: 7,2-7,45 /2H, m /, 7,5-7,6 / 2H, m /, 7,72 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 8,2-8,3 /1H, m/, 8,31 / 2H, d, 3=7,5Hz /
6. Előállítási Módszer
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint azt a
2. Előállítási Módszer esetében leírtuk.
4-/3-(4-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter • Je Μ* ·· * · 4 -Ι·· • ·< 9 · »»·♦ • · Λ ···· ·· ··· ·* * *·· ··*
NMR / CDCl^, delta /: 1,20 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 2,2-2,4 / 4H, m /,
4,10 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,27 / 2H, t, 0= =7,5Hz /, 7,35-7,5 / 3H, m /, 7,52 / 1H, s /,
7,95 / 2H, d, 0=8Hz /, 8,35 / 2H, d, 0=8Hz /,
8,4-8,5 / 1H, m /
7. Előállítási Módszer
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint azt a
3. Előállítási Módszer esetében leírtuk.
4-/3-(4-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13-CD3OD, delta /: 1,8-2,0 / 2H, m /, 2,15 / 2H, t, 0= =7,5Hz /, 4,12 / 2H, t, 0=7,5Hz /, '
7,1-7,25 / 2H, m /, 7,45-7,55 / 1H, m /, 7,81 / 1H, s /, 7,85 / 2H, d, 0=
8Hz /, 8,10-8,15 / 1H, m /, 8,18 / 2H, d, 0=8Hz /
8. Előállítási Módszer
A következő vegyületet a 4. Előállítási Módszerrel kapcsolatban leírtak szerint állítjuk elő.
4/3-(4.-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13-CD3OD, delta /: 2,20 / 2H, kvintett, 0=7,5Hz /, 2,33 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 4,36 / 2H, t, 0= =7,5Hz /, 6,75 / 2H, d, 0=8Hz /, 7,20
-7,40 / 2H, m /, 7,50 / 1H, dd, 0= =2,8Hz /, 7,65-7,80 / 1H, m /, 7,70 / 2H, d, 0=8Hz /, 8,25 / 1H, dd, 0= =2,8Hz /
9. Előállítási Módszer
24,7 g izopropil-trifenil-foszfónium-jodidot 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 25°C-on 20 perc alatt egy olyan oldatot adagolunk, amely 50 m 1 tetrahidrofuránban 7,71 g kálium-tere.butilátot tartalmaz. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. 0°C-on 20 perc alatt 50 ml tetrahidrofuránban oldva 5,0 g 3-ciano-benzaldehidet adunk az elegyhez és azt 25°C-on 1 órán át kevertetjük. Az elegyet etil-acetát és IN sósav elegyébe öntjük.A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, 10¾ etil-acetátot tartalmazó hexán eleggyel végezve az eluálást.Halványsárga olaj alakjában 4,21 g 3-,/2-metil-l-propenil/-benzonitr.ilt kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,83 / 3H, d, 3=1,5Hz /, 1,91 / 3H, d, 3= =l,5Hz /, 6,22 / lh, s /, 7,31-7,56 / 4H, m /
10. Előállítási Módszer
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 9.Előállítási Módszernél ismertettük. l-/2-metil-l-propenil/-3-nitro-benzol
NMR / CDCl^, delta /: 1,88 / 3H, d, 3=1,5Hz /, 1,93 / 3H, d, 3= =l,5Hz /, 6,30 / 1H, s /, 7,49-7,60 / 2H, m /, 7,95-8,13 / 2H, m /
11. Előállítási Módszer
5,80 g 3-/2-metil-l-propenil/-benzonitrilt 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz 1 g lOVos palládium/aktívszén katalizátort adunk, majd az elegyet hidrogén atmoszférában / 3 atm = 300 kPa / 25°C-on 1 órán át kevertetjük. A katalizátort szűréssel eltávolít-
• · · juk, és a szűrletet bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 5,52 g 3-izobutil-benzonitrilt kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, J=7,5Hz /, 1,70-1,98 / 1H, m /,
2,50 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 7,31-7,60 / 4H, m /
12. Előállítási Módszer
7,0 g 3-izobutil-benzonitrilt 150 ml toluolban oldunk és az oldathoz 88 ml toluolos 1,5M diizobutil-aluminium-hidrid oldatot adunk, 25°C-on 30 perc alatt, majd az elegyet 25°C-on 2 órán át kevertetjük. Újabb 30 ml 1,5M toluolos diizobutil-aluminium-hidrid oldatot adagolunk és az elegyet 1 órán át 25°C-on kevertetjük.
A keveréket éter, vizes ammónium-klorid oldat és IN sósav elegyébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk / 150 g /, majd az oszlopot 2:1 toluol:hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 4,72 g 3-izobutil-benzaldehidet kapunk. NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, 3=7,5Hz /, 1,80-2,05 / 1H, m /,
2,58 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 7,35-7,50 / 2H, m /, 7,60 -7,79 / 2H, m /, 10,00 / 1H, s /
13. Előállítási Módszer
4,57 g l-/2-metil-l-propenil/-3-nitro-benzolt 50 ml metanol és 14 ml 6N sósav elegyében oldunk, az oldathoz 1 g 10%-os palládium/-aktivszenet adunk és az elegyet hidrogén atmoszférában / 3 atm = = 300 kPa / 3 órán át 25°C-on kevertetjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat elegyébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után • · ··
- 33 barna olaj alakjában 3,98 g 3-izobutil-fenil-amint kapunk.
NMR / CDCl^-CDjOD, delta /: 0,93 / 6H., d, 0=7,5Hz /, 1,75-2,05 /1H, m /, 2,52 / 2H, d, 0=7,5Hz /, 7,13-7,32 / 3H, m /, 7,32-7,55 /1H, m /
14. Előállítási Módszer
3,80 g 3-izobutil-fenil-amint 10 ml 48%-os hidrogén-bromidban oldunk és az oldathoz 10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 20 perc alatt vizes nátrium-nitrit oldatot / 2,11 g; 2 ml / adunk. A reakcióelegyet hozzáadjuk 7,3 g réz/I/bromid 5 ml 48%-os hidrogén-bromiddal elkészített oldatához, 25°C-on. 1 órán át 25°C-on való kevertetés után az elegyet kétszer extraháljuk, hexánnal. A kivonatokat egyesitjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást hexánnal végezzük. Színtelen olaj alakjában 2,61 g l-bróm-3-izobutil-benzolt kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 0,92 / 6H, d, 0=7,5Hz /, 1,72-1,98 / 1H, m /, 2,43 / 2H, d, J=7,5Hz /,. 7,00-7,22 / 2H, m /, 7,22-7,43 / 2H, m /
15. Előállítási Módszer
3,16 g l-bróm-3-izobutil-benzol, 1,08 g magnézium, 2,78 g 1,2-dibróm-etán és 10 mg jód keverékét 10 ml tetrahidrofuránban 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket 25°C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 2,40 g 3-izobutil-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten való kevertetés után a keveréket beleöntjük etil-acetát és IN sósav elegyébe. A szerves rété • · ··
- 34 get elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5¾ etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve. Színtelen olaj alakjában 2,90 g bisz/3- . -izobutil-fenil/-metanolt kapunk.
NMR / CDC13, delta /·. 0,89 / 12H, d, 0=7,5Hz /, 1,70-1,95 / 2H, m /,
2,46 / 4H, d, 0=7,5Hz /, 5,80 / 1H, s /, 6,97-7,09 / 2H, m /, 7,09-7,30 / 6H, m /
16. Előállítási Módszer
2,87 g bisz/3-izobutil-fenil/-metanol és 1 ml oxalil-klorid keverékét 10 ml diklór-metánban 25°C-on 2 órán át kevertetjük. Az' oldószer ledesztillálása után az olajos maradékot desztilláljuk. Halványsárga olaj alakjában 2,45 g bisz/3-izobutil-fenil/-klór-metánt kapunk.
F.p.: 150°C / 0,7 Hgmm = 0,92 kPa /
NMR / CDClp delta /: 0,89 / 12H, d, 0=7,5Hz /, 1,70-1,95 / 2H, m /, 2,45 / 4H, d, 0=7,5Hz /, 6,10 / 1H, s /, 7,02-7,14 / 2H, m /, 7,16-7,30 / 6H, m /
17. Előállítási Módszer
A szokásos módon 3-klór-formil-hangyasav-benzilésztert állítunk elő 1,96 g benzil-hidrogénszukcinátból és 0,9 ml oxalil-kloridból. 1,77 g fenolból és 1,13 g / 60Vos ásványolajos diszperzió / nátrium-hidridből 20 ml tetrahidrofuránban nátrium-fenolát oldatot állítunk elő és ezt az oldatot hozzáadjuk, 0°c-On, a sav-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatához.
0°C-on 30 percen át végzett kevertetés után az elegyet etil-
- 35 • ·
-acetát és IN sósav elegyéhez adjuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:10 - tői 1:5 arányig terjedő összetételű etil-acetát:hexán eleggyel végezve. Színtelen kristályok alakjában 2,15 g benzil-fenil-szukcinátot kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 2,64-2,96 / 4H, m /, 5,17 / 2H, s /, 7,05 / 2H, m /, 7,2-7,45 / 8H, m /
18. Előállítási Módszer
400 mg 4-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoesavat 10 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz 0,1 ml oxalil-kloridot és egy' csepp N,N-diemtil-formamidot adunk, 0°C-on. 20°C-on 1 órán át végzett kevertetés után az elegyet bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 450 mg 4-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil-kloridot kapunk.
NMR / CDCl^, delta /: 0,88 / 12H, d, J=7,5Hz /, 1,70-1,95 / 2H, m /, 2,41 / 4H, d, J=7,5Hz /, 3,40 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 4,16 / 1H, t, 3=7,5Hz /, 6,957,18 / 10H, m /, 7,90 / 2H, d, 3=8Hz /
19. Előállítási Módszer
168 g porított kálium-hidroxidot 300 ml toluolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 52,9 g 4’-izobutil-acetofenont, 79 mg 18-koronaészter-6-ot és 149 ml metil-jodidot adunk. Az elegyet 70°C-on 2 órán át kevertetjük. A csapadékot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 23,0 g 2,2-dimetil-4’-izobutil-propio-fenont kapunk.
F.p.: 100-I05°C / 0,2 Hgmm = 0,26 kPa /
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, J=7Hz /, 1,36 / 9H, s /, 1,90 ♦ ·♦*
- 36 / 1Η, m /, 2,50 / 2H, d, 3=7Hz /, 7,17 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,68 / 2H, d, J=8Hz /
20. Előállítási Módszer
13,0 ml propionil-kloridot hozzáadunk - 0°C-on - 20,0 g aluminium-klorid 200 ml diklór-metánnal elkészített szuszpenziójához. Az elegyet 1 órán át kevertetjük 0°C-on, majd hozzáadunk 23,6 ml izobutil-benzolt. Az elegyet 2 órán át 0°C-on kevertetjük, majd jeges vízbe öntjük. A szerves réteget vízzel.mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A viswzamaradó olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 24,4 g 4’-izobutil-propionfenont kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 0,92 / 6H, d, J=7Hz /, 1,21 / 3H, t, J= =7Hz /, 1,90 / 1H, m /, 2,53 / 2H, d, 3=7Hz /,
3,00 / 2H, q, 3=7Hz /, 7,23 / 2H, d, 3*= =8Hz /, 7,90 / 2H, d, 3=8Hz /
21. Előállítási Módszer
4,72 g nátrium-bórhidridet hozzáadunk egy oldathoz, amely 22^7 g 2,2-dimetil-4’-izobutil-propiofenont tartalmaz 150 ml izopropanolban. Az elegyet 2 órán át 50°C-on kevertetjük és'jeges vízbe öntjük. A keveréket 6N sósavval megsavanyitjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 21,6 g 2,2-dimetil-l-/4-izobutil-fenil/-propanolt kapunk. NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, 3=7Hz /, 0,92 / 9H, s /,
1,85 / 1H, m /, 2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,38 / 1H, s /, 7,08 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,23 / 2H, d, 3=8Hz /
22. Előállítási Módszer
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 21. Előállítási Módszer szerintit: l-/4-izobutil-fenil/-propanol, színtelen olaj alakjában NMR / CDCl^, delta /: 0,88 / 6H, d, 3=7Hz /, 0,89 / 3H, t, 3= =7Hz /, 1,6-2,0 / 3H, m /, 2,47 / 2H, d, 3= =7Hz /, 4,57 / 1H, t, 3=7Hz /, 7,13 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,25 / 2H, d, 3=8Hz /
23. Előállítási Módszer
22,8 g 2,2-dimetil-l-/4-izobutil-fenil/-propanol és 61,8 g szén-tetraklorid 250 ml tetrahidrofuránnal elkészített keverékéhez nitrogén atmoszférában 0°C-on hozzáadunk 48,9 g trifenil-foszfint'. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A fehérszinű szilárd anyag kiszűrése után a szűrletet bepároljuk, a maradékhoz 250 ml π-hexánt adunk és a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 10,3 g l-/l-bróm-neopentil/-4-izobutil-benzolt kapunk.
F.p.: 120-125°C / 0,2 Hgmm = 0,26 kPa /
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,05 / 9H, s /, 1,86 / 1H, m /, 2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,85 / 1H, s /, 7,05 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,28 / 2H, d, 3=8Hz /
24. Előállítási Módszer
A következő vegyületeket a 23.Előállítási Módszernél leírtak szerint állítjuk elő.
/16 l-/l-bróm-propil/-4-izobutil-benzol
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,01 / 3H, t, 3=7Hz /,
1,7-2,0 / 1H, m /, 2,0-2,4 / 2H, m /, 2,45
/ 2Η, d, 3=7Hz /, 4,89 / 1H, t, ü=7Hz /, 7,11 / 2H,d, J= =8Hz /, 7,30 / 2H, d, J=8Hz /
IH 2-bróm-2-/4-izobutil-fenil/-acetonitril
NMR / CDClj, delta /: 0,90 / 6H, d, J=7Hz /, 1,89 / 1H,m /,
2,51 / 2H, d, 3=7Hz /, 5,50 / 1H,s /,
7,21 / 2H, d, >9Hz /, 7,47 / 2H,d,
J=9Hz / /3/ 2-bróm-2-/4-izobutil-fenil/-ecetsav-benzilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, J=7Hz /, 1,85 / 1H, m /,
2,48 / 2H, d, J=7Hz /, 5,20 / 2H, dd, J=llHz /, 5,38 / 1H, s /, 7,12 / 2H, d, J=9Hz /, 7,31 / 5H, s /, 7,43 / 2H, d, J=9Hz /
25. Előállítási Módszer
Metil-magnézium-bromidot 4 ml éterben oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 10 ml tetrahidrofuránban 1,0 g 3-izobutil-benzaldehidet tartalmaz / 0°C-on /. 30 percen át 0°C-on való kevertetés után az elegyet megosztjuk éter és IN sósav között. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 1:10 etil-acetát_hexán eleggyel végezzük. Olaj alakjában 1,12 g l-/3-izobutil-fenil/-etanolt kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,50 / 3H, d, J=8Hz /, 1,90 / 6H, d, J=8Hz /, 1,78-2,00 / 1H, m /, 2,48 / 2H, d, J=8Hz /, 4,87 / 1H, q, J=8Hz /, 7,00-7,32 / 4H, m /
26. Előállítási Módszer
1,1 g l-/3-izobutil-fenil/-etanolt, 3,24 g trifenil-foszfint «4·· • * • ··· • · >·· ···
- 39 és 4,09 g szén-tetrabromidot 20 ml éterben 1 órán át 25°C-on kevertetünk. A csapadékokat szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 1,49 g l-/l-bróm-etil/-3-izobutil-benzolt kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,90 / 6H, d, 3=8Hz /, 1,75-1,98 / 1H, m /,
2,04 / 3H, d, 3=8Hz /, 2,48 / 2H, d, 3=8Hz /,
5,20 / 1H, q, 3=8Hz /, 7,00-7,10 / 1H, m /
7,18-7,30 / 2H, m /, 7,40-7,75 / 1H, m /
27. Előállítási Módszer
939 mg 3-hídroxi-benzoesav-metilészter, 1,49 g l-/l-bróm-etil/-3-izobutil-benzol és 1,71 g kálium-karbonát elegyét 20 ml N,N-dimetil-formamidban egy éjjelen át 25°C-on kevertetjük. A keveréket megosztjuk éter és IN sósav között. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:10 etil-acetát:hexán eleggyel végezve. Olaj alakjában 1,45 g 3-/l-(3-izobutil-fenil)-etil/-benzoesav-metilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 0,85 / 3H, d, 3=8Hz /, 0,87 / 3H, d,3=8Hz /,
1,65 / 3H, d, 3=8Hz /·, 1,70-1,95 / éH, m /,
2,46 / 2H, d, 3=8Hz /, 3,87 / 3H, s /, 5,34 / 1H, q, 3=8Hz /, 6,98-7,10 / 2H, m /, 7,13-7,30 / 4H, m /, 7,52-7,58 / 2H, m /
28. Előállítási Módszer
1,40 g 3-/l-(3-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoesav-metilésztert 12 ml 1,4-dioxán és 6 ml metanol elegyében oldun k és az oldathoz 6 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 25°C-on kevertetjük, majd éter és IN sósav elegyébe « · · · · · • * ·. ·
-40 öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot hexánnal mossuk. így színtelen kristályok alakjában 1,20 g 3-/l-(3-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoesavat kapunk. NMR / CDC13, delta /: 0,84 / 3H, d, 3=8Hz /, 0,87 / 3H, d, 3=8Hz /,
1,67 / 3H, d, 3=8Hz /, 1,72-1,95 / 1H, m /,
2,46 / 2H, d, J=8Hz /, 5,25 / 1H, q, 0= =8Hz /, 7,00-7,34 / 6H, m /, 7,58-7,66 / 2H, m /
29. Előállítási Módszer
11,7 g indol, 58,5 g 4-bróm-vajsav-etilészter és 41,5 g kálium-karbonát elegyét 500 ml N,N-dimetil-formamidban 10 órán át 50°C-on tartjuk. A keveréket szűrjük és a szűrletet beleöntjük etil-acetát és jegesviz elegyébe. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:50:50 metanol:kloroform:hexán eleggyel végezve. Kékszinű olaj alakjában 2,86 g 4-/l-indolil/-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,24 / 3H, t, 3=7Hz /, 2,0-2,4 / 4H, m/,
4,13 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,22 / 2H, t, 3=7Hz /,
6,50 / 1H, d, 3=3Hz /, 7,0-7,3 / 3H, m/,
7,36 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,63 / 1H, d,3= =7,5Hz /
30. Előállítási Módszer
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint azt az 1.Előállítási Módszer esetébenleirtuk.
- 41 • ·»· ···· ··· · · · · · • ···« · ·· · • · ····· · ··· ·♦ · ··♦··· (1) 5-klór-3-/3-nitro-benzoil)-indol
O.p.: 265-266°C
NMR / DMSO-dg, delta /: 7,32 7 1H, dd, 3=2,5Hz, 8Hz /, 7,57 /1H, d, 3=8Hz /, 7,86 / 1H, t, 3=8Hz /, 8,17 -8,29 / 3H, m /, 8,41-8,50 / 2H, m / (2) 2-metil-3-/3-nitro-benzoil/-indol
O.p.: 219-221°C / bomlik /
NMR / CDC13-CD3OD, delta /: 2,48 / 3H, s /, 6,88-7,18 / 3H, m /,
7,29 / 1H, d, 3=8Hz /, 7,60 / 1H, t, 3=8Hz /, 7,95 / 1H, dif-dd, 3=8Hz /,
8,31 / 1H, dif-dd, 3=8Hz /, 8,46 / 1H, dif-d / (3) 4-/3-(3-klór-metil-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
O.p.: 87-88°C
NMR / CDC13, delta /: 1,21 / 3H, t, 3=7Hz /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 4,11 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,26 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,66 / 2H, s /, 7,3-7,7 / 6H, m /, 7,78 / 1H, d, 3=7,5Hz /,
7,86 / 1H, széles s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (4) 3-/3,5-dinitro-benzoil/-indol
O.p.: 274-275°C
NMR / DMSO-dg, delta /: 7,4-7,5 / 2H, m /, 7,58 / 1H, m /, 8,22 / 1H, d, 3=4Hz /, 8,28 / 1H, m /, 8,83 / 2H, d, 3=2Hz /, 9,00 / 1H, t, 3=2Hz / (5) 3-/3-metoxi-benzoil/-indol
NMR / DMSO-dg, delta /: 4,52 / 3H, s /, 6,92-7,02 / 1H, m /, 7,12• · ·
- 42 -7,40 / 6Η, m /, 7,63 / 1H, s /, 8,15-8,22 / 1H, m / (6) 3-/4-metoxi-benzoil/-indol '
O.p.: 203-205°C
NMR / DMSO-dg, delta /: 3,70 / 3H, s /, 6,93 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,00-7,19 / 2H, m /, 7,30-7,44 / 1H, m /, 7,67 / 2H, d /, 7,31 / 1H, s /, 8,02-8,15 / 1H, m /
31.Előállítási Módszer g 3-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoesavat a szokásos módon oxalil-kloriddal 1,13 g 3-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil-kloriddá alakítunk át. 0,918 g indolt 15 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 20°C-on 3 ml éteres 3M metil-magnézium-bromidot adunk, majd az elegyet 20°C-on 1 órán át kevertetjük. Az elegyhez 20°C-on hozzáadjuk 1,13 g 3-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil-klorid 15 ml tetrahidrofuránnal elkéászitett oldatát. 1 órán át 20°C-on végzett kevertetés után a keveréket beleöntjük IN sósav és etil-acetát elegyébe.
A szerves réteget elkülönítjük, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk 50 g szilikagélen; az eluálást 20:1 hexán:etil-acetát tleggyel végezzük. Halványvörös kristályok alakjában 468 mg 3-/3-(2,2-bisz/4-izobutil-fenil/-etil)-benzoil/-indolt kapunk.
O.p.: 72-76°C
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,67-1,92 / 2H, m /, 2,41 / 4H, d, 3=7,5Hz /, 3,39 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 4,20 / 1H, t, 3=7,5Hz /, 6,93- 43 • · > · ···· • · · · · · ·· ·· · ··· • ····· · ·
- 7,47 / 14Η, m /, 7,61 / 1H, dif-dd, 3=8Hz /, 8,35-8,47 / 1H, m /, 8,57 / 1H, széles s /
32. Előállítási Módszer
366 mg indolt 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz
1,5 ml éteres 3M metil-magnézium-bromid oldatot adunk, majd az elegyet 1 órán át 20°C-on kevertetjük. 20°C-on hozzáadjuk 450 mg 4/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. 30 percen át 20°C-on való kevertetés után az elegyet IN sósav és etil-acetát keverékébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 20:1 hexán:etil-acetát eleggyel végezzük. Színtelen kristályok alakjában 90 mg 3-/4-(2,2-bisz/4-izobutil-fenil/-etil)-benzoil/-indolt kapunk.
O.p.: 157-16O°C
NMR / CDC13, delta /: 0,87 / 12H, d, J=7,5Hz /, 1,72-1,95 / 2H, m /, 2,42 / 2H, d, J=7,5Hz /, 3,41 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 4,19 / 1H, t, 3=7,5Hz /, 6,94-
7,20 / UH, m /, 7,25-7,46 / 1H, m /, 7,46-7,50 / 1H, m /, 7,59-7,72 / 3H, m /, 8,30 -8,44 / 1H, m /, 8,61 / 1H, s /
33. Előállítási Módszer
562 mg oxalil-klorid és 0,57 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét ml diklór-metánban 1 órán át 25°C-on kevertetjük. Az elegyet -40°C-ra hűtjük le és hozzáadjuk 1,1 g 3-/l-(3-izobutil-fenil)-etoxi-benzoesav 5 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át -40°C-on kevertetjük, majd megosztjuk hexán • · ··· · • · · · · • · · · · · ······ · » ·♦♦··· f
- 44 és jeges víz között. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk a savklorid előállítására.
3,1 ml 3M éteres metil-magnézium-bromid oldatot 25°C-on hozzá- , adunk egy oldathoz, amely 1,94 g indolt tartalmaz 20 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 1 órán át 25°C-on kevertetjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a savklorid 10 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. 25°C-on 1 órán át végzett kevertetés után az elegyet beleöntjük etil-acetát és IN sósav keverékébe. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 10:1 - 4:1 etil-acetát:hexán eleggyel végezzük. Olaj alakjában 650 mg 3-/3-/l-(3-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoil/-indolt kapunk.
NMR / CDCl^, delta /: 0,75-0,80 / 6H, m /, 1,60-1,90 / 4H, m /,
2,42 / 2H, d, 3=8Hz /, 5,32 / 1H, q, 3=8Hz/, 6,95 -7,45 / 12H, m /, 8,16-8,30 / 1H, m /
34.Előállítási Módszer
A következő vegyületeket a 33.Előállítási Módszerrel kapcsolatban leírtak szerint állítjuk elő:
(1) 3-/2,3-dimetil-4-/l-(4-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoil/-indol NMR / DMSO-dg, delta /: 0,86 / 6H, d, 3=8Hz /, 1,60 / 3H, d, 3= =8Hz /, 1,70-1,95 / 1H, m /, 2,18 / 3H, s /,
2,27 / 3H, s /, 2,44 / 2H, d, 3=8Hz /,
5,55 / 1H, q, J=8Hz /, 6,78 / 1H, d, 3= =10Hz /, 7,10 / 1H, d, 3=10Hz /, 7,16 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,18-7,30 / 2H, m /, 7,36 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,45-7,55 / 2H,
• · ·· m /, 8,12-8,20 / 1H, m / (2) 3-/3-(10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-il-metil)-benzoil/-indol
NMR / DMSO-dg, delta /: 3,16 / 4H, s /, 5,06 / 2H, s /, 6,92 / 2H, t, 3=8Hz /, 7,05-7,30 / 8H, m /, 7,40-7,60 / 4H, m /, 7,65 / 1H, dd, 3=1,8Hz /, 7,82 / 1H, t, 3=8Hz /, 7,82 / 1H, t, 3= =lHz /, 8,20-8,28 / 1H, m /
35. Előállítási Módszer
0,5 g 4-/3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilésztert ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 99,4 mg nátrium-bórhidridet és 0,485 ml bór-trifluorid-éterátot, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A keveréket beleöntjük etil-acetát és jeges viz elegyébe. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 1:4 etil-acetát:hexán eleggyel végezzük. Sárga olaj alakjában 173 mg 4-/3-(3-nitro-benzil)-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,24 / 3H, t, 3=7,5Hz '/, 2,15 / 2H, q, 3= =7,5Hz /, 2,30 / 2H, t, 3=7,5Hz /, 4,0-4,2 / 6H, m /, 6,88 / 1H, s /, 7,06 / 1H, t, 3= =7,5Hz /, 7,21 / 1H, t, 3=7,5Hz /, 7,3-7,5 / 3H, m /, 7,60 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 8,05 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 8,14 / 1H, széles s /
36. Előállítási Módszer
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint ezt a 35.Előállítási Módszer esetében leírtuk.
- 46 3-/3-nitro-benzil/-indol
O.p.: 106-107°C
NMR / CDC13, delta /: 4,23 / 2H, s /, 6,99 / 1H, d, 0=2Hz /, 7,0'7 / 1H, dt, 0=l,5Hz, 7,5Hz /, 7,20 / 1H, dt, · 0=1,5Hz, 7,5Hz /, 7,3-7,5 / 2H, m /, 7,60 / 1H, d, 0=7,5Hz /, 8,0-8,2 / 1H, m /, 8,05 / 1H, széles d, 0=7,5Hz /, 8,14 / 1H, széles s /
37.Előállítási Módszer
A következő' vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 2. Előállítási Módszer esetében ezt leírtuk.
(1) 3-/3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-propionsav-etilészter
O.p.: 102-103°C
NMR / CDC13, delta /: 1,20 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 2,88 / 2H, t, 0= =6Hz /, 4,13 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,53 / 2H, t, 0=6Hz /, 7,3-7,5 / 3H, m /, 7,68 / 1H, s /, 7,70 / 1H, t, 0=7,5Hz /, 8,4-8,5 / 2H, m /, 8,62 / 1H, t, 0=2Hz / (2) 5-/3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-valeriánsav-etilészter
O.p.: 77-78°C
NMR / CDC13, delta /: 1,23 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 1,6-1,8 / 2H, m /,
1,8-2,1 / 2H, m /, 2,33 / 2H, t, 0=7Hz /,
4,09 /2H, q, 0=7,5Hz /, 4,22 / 2H, t, 0=7Hz /,
7,3-7,5 / 3H, m /, 7,58 / 1H, s /, 7,71 / 1H, t, 0=7,5Hz /, 8,17 / 1H, dt, 0=2Hz, 7,5Hz /, 8,4-8,5 / 2H, m /, 8,65 / 1H, t, 0=2Hz / (3) 4-/5-klór-3-(3-nítro-benzoíl)-indol-l-il/-vajsav-etilészter • ·· · • · ·
-Μ O.p.: 111-113°C
NMR / CDC13, delta /: 1,22 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 2,10-2,28 / 2H, m /, 2,32 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 4,10 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,25 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 7,33 / 1H, dd, 0=2,5Hz, 8Hz /, 7,40 / 1H, d, 0= =8Hz /, 7,56 / 1H, s /, 7,72 / 1H, t, 0=8Hz /,
8.15 / 1H, dif-dd, 0=8Hz /, 8,36-8,46 / 2H, m /, 8,63 / 1H, dif-d / (4) 4-/2-metil-3-(3-nitTo-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
O.p.: 92-93°C
NMR / CDCl^, delta /. 0,76 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 2,05-2,25 / 2H, m /, 2,44 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 2,69 / 3H, s /, 4,15 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,25 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 7,00-7,28 / 3H, m /, 7,41 / 1H, d, 0=8Hz /, 7,65 / 1H, t, 0=8Hz /, 8,10 / 1H, dif-dd, 0=8Hz /, 8,40 / 1H, dif-dd, 0=8Hz /, 8,58 / 1H, dif-d / (5) 4-/3-(3,5-dinitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
O.p.: 132-133°C
NMR / CDCl^, delta /: 1,23 / 3H, t, 0=6Hz /, 2,1-2,4 / 4H, m /,
4,10 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,32 / 2H, t, 0= =6Hz /, 7,3-7,6 / 3H, m /, 7,58 / 1H, s /,
8,3-8,5 / 1H, m /, 8,98 / 2H, d, 0=2Hz /,
9,20 / 1H, t, 0=2Hz / (6) 4-/3-(5-nitro-2-furoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
O.p.: 97-98°C
NMR / COC13, delta /: 1,26 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 2,2-2,5 / 4H, m /,
4.16 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,36 / 2H, t, 0=6Hz /, 7,36-7,6 / 5H, m /, 8,47 / 1H, s /, 8,5- ·· ·
- 48 -8,6 / 1Η, m / (7) 4-/3—(3-metoxi-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter NMR / CDClp delta /: 1,22 / 3H, t, 0=7,5Hz 7, 2,15-2,40 / 4H, m /, 3,87 / 3H, s /, 4,12 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,26 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 7,06-7,15 / 1H, m/, 7,30-7,48 / 6H, m /, 7,59 / 1H, s /, 8,39-8,49 / 1H, m / (8) 4-/3-(4-metoxi-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDClp delta /: 1,20 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 2,08-2,38 / 4H, m /,
3,38 / 3H, s /, 4,10 / 2H, q, 0=7,5Hz /,
4,23 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 6,99 / 2H, d, 0= =8Hz /, 7,28-7,48 / 3H, m /, 7,58 / 1H, s /, 7,85 / 2H, d, 0=8Hz /, 8,32-8,45 / 1H, m /
38.Előállítási Módszer
280 mg 3-/3-nitro-benzil/-indolt 5 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és ezt az oldatot 0°C-on hozzáadjuk egy olyan szuszpenzióhoz, amely 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-hidridet / 60V -os ásványolajos diszperzió, 66,6 mg / tartalmaz. Az elegyet 40 percen át 25°C-on kevertetjük, majd -40°C-on hozzáadjuk 316 mg benzil-fenil-szukcinát Ν,Ν-dimetil-formamiddal elkészített oldatát. 20 percen át -40°C-on való keevrtetés után a reakcióelegyet beleöntjük etil-acetát és IN sósav elegyébe. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sőoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a nyers kristályokat forró izopropil-éterrel mossuk. 364 mg 4-/3-(3-nitro-benzil)-indol-l-il/-4-oxo-vajsav-benzilésztert kapunk.
O.p.: 100-101°C
NMR / CDClp delta /: 2,91 / 2H, t, 0=6Hz /, 3,24 / 2H, t, 3=6Hz /, • · V • · · · • «· · · · ··· • · ··*·· · · «·· ·· · ·«···*
4,16 / 2Η, s 7, 5,16 / 2H, s /, 7,2-7,4 / 9H,m /, 7,48 / 1H, t, 0=7,5Hz /, 7,61 / 1H, d, 0=7,5Hz /,
8,11 / 1H, d, 0=8Hz /, 8,16 / 1H, széles s /, 8,44 / 1H, d, 0=8Hz /
39. Előállítási Módszer
3,3 g aluminium-kloridot hozzáadunk egy oldathoz, amely 10 ml etán-tiol és 10 ml diklór-metán elegyében 3,0 g 4-/3-(3-metoxi-benzoil)-imdol-l-il/-vajsav-etilésztert tartalmaz; a műveletet 0°C-on végezzük. Az elegyet 1 órán át 25°C-on kevertetjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz IN sósavat és etil-acetátot adunk. Az elegyet 30 percen át 25°C-on kevertetjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Olaj alakjában 2,65 g 4-/3-(3-hidroxi-benzoil)-indol-l-il'-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,22 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 2,22-2,38 / 4H, m /,
4,12 / 2H, q, 0=7,5Hz /, 4,23 / 2H, t, 0= =7,5Hz /, 7,00-7,12 / 1H, m /, 7,28-7,48 / 6H, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,35-8,46 / 1H, m /
40. Előállítási Módszer
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 39. Előállítási Módszer esetében leírtuk. 4-/3-(4-hidroxi-benzoíl)-indol-l-il/-vajsav-etilészter O.p.: 129-131°C
NMR / CDClp delta /: 1,20 / 3H, t, 0=7,5Hz /, 2,08-2,40 / 4H, m /, • »* · 4··«» * · · » · ··· • «♦·* ···· • < ··♦·» · · ·«· ·· · ··«»«·
4,10 / 2Η, q, 3=7,5Hz /, 6,91 / 2H, d, 3=8,0Hz /, 7,25-7,50 / 3H, m /, 7,60 / 1H, s /, 7,75 / 2H, d, 3=8,OHz /, 8,30 - 8,42 / 1H, m /
41. Előállítási Módszer
0,21 g cink-jodidot hozzáadunk egy keverékhez, amely 6,5 g 4-izobutil-benzaldehidet és 5,0 g trimetil-szilil-cianidot tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük és megosztjuk etil-acetát és 7Vos sósav között. A szerves réteget 7%-os sósavval és vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárga olaj alakjában 8,15 g 2-hidroxi-2-/4-izobutil-fenil/-acetonitrilt kapunk.
NMR / CDClp delta /: 0,92 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,87 / 1H, m /, 2,50 / 2H, d, 3=7Hz /, 5,50 / 1H, s /, 7,23 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,42 / 2H, d, 3=9Hz /
42. Előállítási Módszer
7,35 g 2-hidroxi-2-/4-izobutil-fenil/-acetonitrilt hozzáadunk ml cc. sósavhoz. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 100 ml jeges vízbe öntjük. A szerves réteget 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. Fehérszinű szilárd anyag alakjában 2,75 g 2-hidroxi-2-/4-izobutil-fenil/-ecetsavat kapunk.
NMR / CDCl^, delta /: 7,34 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,15 / 2H, d, 3= =9Hz /, 5,22 / 1H, s /, 2,48 / 2H, d, 3= =7Hz /, 1,85 / 1H, m /, 0,90 / 6H, d, 3= =7Hz /
43. Előállítási Módszer ·« ·♦··
3,8 g 2-hidroxi-2-/4-izobutil-fenil/-ecetsavat 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 7,6 g kálium-karbonátot és 2,2 ml benzil-bromidot. Az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és jeges viz és 7%-os sósav elegyébe öntjük. A szerves réteget etil-acetáttal extraháljuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vizzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó fehér port n-hexánnal mossuk és szűrjük. Fehér por alakjában 4,42 g 2-hidroxi-2-/4-izobutil-fenil/-ecetsavat kapunk fehér por alakjában.
NMR / CDClp delta /: 0,90 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,85 / 1H, m /, 2,47 / 2H, d, 3=7Hz /, 3,40 / 1H, d, 3=6Hz /,
5,10 / 2H, dd, 3=llHz /, 7,1-7,4 / 9H, m /
44. Előállítási Módszer
2,00 g 4-/5-klór-3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilésztert 7,5 ml IN vizes nátrium-hidroxid, 35 ml metanol és 35 ml
1,4-dioxán elegyében 6 órán át 25°C-on kevertetünk. A szerves oldószer ledesztillálása után 15 ml IN sósavat adunk a vizes oldathoz és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vizzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot forró etanollal mossuk. Színtelen kristályok alakjában 1,77 g 4-/5-klór-3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsavat kapunk.
O.p.: 198-200°C
NMR / DMS0-d6, delta /: 2,06 / 2H, m /, 2,30 / 2H, t, 3=7,5Hz /,
4,36 / 2H, t, 3=7,5Hz/, 7,45 / 1H, dd, 3= =2,5Hz, 8Hz /, 7,80 / 1H, d, 3=8Hz /, 7,91 / 1H, t, 3=8Hz /, 8,25-8,35 / 3H, m /, 8,45-8,55 / 2H, m / » I
- 52 • ·· · ··«·· ···*><· ·· · • ·· * · «··* • · · «·*· ·a ··· ·· ♦ Mi ··
45.Előállítási Módszer
A következő vegyiileteket hasonló módon állítjuk élő, amint ezt a 44.Előállítási Módszer esetében léirtuk.
(1) 4-/2-metil-3-(3-nitro-benzoil)-indol-l-il/-vajsav
O.p.: 135-138°C
NMR / CDC13, delta /: 2,08-2,25 / 2H, m /, 3,50 / 2H, t, 0=7,5Hz /,
2,66 / 3H, s /, 4,26 / 2H, t, 0=7,5Hz /,
7,00 -7,30 / 3H, m /, 7,49 / 1H, d, 0=8,0 Hz /, 7,65 / 1H, t, 0=8,0Hz /, 8,10 / 1H, dif-dd, 0=8,0Hz /, 8,40 / 1H, dif-dd, 0= =8,0Hz /, 8,60 / 1H, dif-d / (2) 4-/3-(3-hidroxi-benzoil)-indol-l-il/-vajsav
NMR / OMSO-dg, delta /: 1,75-1,95 / 2H, m /, 2,00 / 2H, t, 0=7,5
Hz /, 3,97 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 6,65-6,77 ./ 1H, m /, 6,88-7,08 / 5H, m /, 7,13-7,23 / 1H, m /, 7,51 / 1H, s /, 8,00-8,08 / 1H, m / (3) 4-/3-(4-hidroxi-benzoil)-indol-l-il/-vajsav
O.p.: 180-182°C
| NMR / CDC13-CD3OD, delta /: 2,10-2,40 / 4H, m /, 4,25 / 2H, t, 0= | |||
| =7,5Hz /, 6,90 / 2H, d, 0=8,0Hz /, 7,25-7,51 / 1H, m /, 7,65 / 1H, s /, | |||
| 7,75 / 2H, d,0?8,OHz /, 8,25-8, / 1H, m / | 40 | ||
| 46. Előállítási Módszer |
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 4.Előállítási Módszer esetében leírtuk.
- 53 4 99 4 444<·
4 4 4 ··4 • ·* 4 * 4··· • · 4 4 4·· ·4
444 44 4 444 44« (1) 3-/3-amino-benzoil/-indol
NMR / DMSO-dg, delta /: 6,77 / 1H, dt, J=8,lHz /, 6,90 / 1H, dt,
0=8,1Hz /, 6,98 / 1H, t, 3=lHz /, 7,16 /1H, t, 3=8Hz /, 7,20-7,35 / 2H, m /, 7,67,5 / 1H, m /, 7,90 / 1H, s /, 8,2-8,3 / 1H, m / (2) 3-/3-(3-amino-benzoil)-indol-l-il/-propionsav-etilészter
NMR / CDClp delta /: 1,18 / 3H, t, 3=7,5Hz /, 2,86 / 2H, t, 3= =6Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=7,5Hz /, 2,86 /2H, t, 3=6Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=7,5Hz /, 4,49 / 2H, t, 3=6Hz /, 6,90 / 1H, dt, 3=7,5Hz,
2,5Hz /, 7,1-7,4 / 6H, m /, 7,70 / 1H, s /,
8,4-8,5 / 1H, m / (3) 5-/3-(3-amino-benzoil)-indol-l-il/-valeriánsav-etilészter
NMR / COC13, delta /: 1,22 / 3H, t, 3=7,5Hz /, 1,6-1,8 / 2H, m /,
1,8-2,0 / 2H, m /, 2,32 / 2H, t, 3=7Hz /,
4,11 / 2H, q, 3=7,5Hz /, 4,18 / 2H, t, 3= =7Hz /, 6,90 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,1-7,5 / 6H, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (4) 4-/3-(3-amino-benzQÍl)-5-klór-indol-l-il/-vajsav
O.p.: 178-187°C
NMR / CDCl^-CDjOD, delta /: 2,10-2,25 / 2H, m /, 2,32 / 2H, t,
3=7,5Hz /, 4,26 / 2H, t, 3=7,5Hz /, 6,98 / 1H, dif-dd, 3=8Hz /, 7,157,45 / 5H, m /, 7,70 / 1H, s /, 8,40 / 1H, d, 3=2,5Hz / (5) 4-/3-(3-amino-benzoil)-2-metil-indol-l-il/-vajsav
O.p.: 138-154°C • · · · ·
NMR / CDCl-j-CD^OD, delta /: 2,00-2,20 / 2H, m /, 2,40 / 2H, t,
3=1,5Hz /, 2,55 / 3H, s /, 4,22 / 2H, t, 3=1,5Hz /, 6,70-7,00 / 1H, m /,
7,00-7,32 / 5H, m /, 7,32-7,45 / 2H, m / (6)
4-/3-(3-amino-benzil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDClp delta /: 1,23 / 3H, t, 3=7,5Hz /, 2,13 / 2H, m /,
2,28 / 2H, / 4H, m /,
6,62 / 1H,
6,54 / 1H, dd, 3=1,5Hz, 7,5Hz /, d, 3=1,5Hz /, 6,77 / 1H, dd, 3= =l,5Hz, 7,5Hz /, 6,82 / 1H, s /, 7,0-7,4 / 4H, m /, 7,52 / 1H, d, 3=7,5Hz / (7)
4-/3-(3,5-diamino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDClp delta /: 1,20 / 3H, t, 3=7,5Hz /, 2,1-2,4 / 4H, m /,
4,09 / 3H, t, 3=7,5Hz /, 4,21 / 2H, t, 3=
6Hz /, 6,21 / 1H, t, 3=2Hz /, 6,53 / 2H, d, 3=2Hz /, 7,2-7,5 / 3H, m /, 7,64 / 1H, s /, 8,3-8,5 / 1H, m / (8) 4-/3-(5-amino-2-furoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
O.p.: 152-153°C
| NMR / CDC13-CD3OD, delta / | : 1,23 / 3H, t, 3=1,5Hz /,2,1-2,4. / 4H, m /, 4,10 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,24 / 2H, t, 3=7Hz /,6,90 / 1H, dt, 3= =7,5Hz, 2Hz /, 7,1-7,5 / 6H, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m / |
47.Előállítási Módszer
320 mg 4-/3-(3-nitro-benzil)-indol-l-il/-4-oxo-vajsav-benzilésztert 6 ml 1,4-dioxán és 3 ml metanol elegyében oldunk, az oldathoz 60 mg 10%-os palládium/aktivszén katalizátort adunk és az • · ·
- 55 elegyet hidrogén atmoszférában / 3 atm - 300 kPa / 25°C-on 1,5 órán át rázatjuk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyers kristályokat forró kloroformmal és forró etil-acetáttal mossuk; igy 157 mg 4-/3-(3-amino-benzil)-indol-l-il'-4-oxo-vajsavat kapunk.
O.p.: 178°C
NMR / CD-jOD-CDCl-j, delta /: 2,82 / 2H, t, 3=6Hz /, 3,22 / 2H, t,
3=6Hz /, 3,96 / 2H, s /, 6,6-6,8 / 3H, m /, 7,10 / 1H, t, 3=7,5Hz /, 7,2-7,4 / 3H, m /, 7,45 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 8,38 / 1H, d, 3=7,5Hz /
48.Előállítási Módszer
1,99 g 4-/3-(3,5-diamino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter,
8,30 g di-terc.butil-dikarbonát és 0,165 g trietil-amin elegyét 40 ml diklór-metánban 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az oldószer ledesztillálása után a maradékot etil-acetátban oldjuk.
Az oldatot IN sósavval, vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbor.át oldattal és ismét v ízzel mossuk / ebben a sorrendben /. Magr.ézium-szulfát fölött való szárítás és az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk / 120 g /, az eluálást
1:2 etil-acetát:hexán eleggyel végezve. Olaj alakjában 2,34 g 4-/3
-(3,5-bisz/terc.butoxi-karbor.il-aminc/-benzoilÓ-indol-l-il/-vajsav
-etilésztert kapunk.
NMR / CDClp delta /: 1,22 / 3H, t,
2.2- 2,4 / 4H,
4,26 / 2H, t,
7.3- 7,5 / 3H,
3=7,5Hz /, 1,52 / 18H, s /, m /, 4,12 / 2H, q, 3=7,5Hz /, 3=6Hz /, 6,69 / 2H, széles s /, m /, 7,47 / 1H, d, 3=2Hz /,
7,76 / 1H, s /, 7,85 / 1H, t, 3=2Hz /, 8,4
-8,5 / 1H, m / • · · ·
49.Előállítási Módszer
1,2 g 3-/3-amino-benzoil/-indolt 12 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,77 ml diizopropil-etil-amint és 1,92 g bisz/4.izobutil-fenil/-klór-metán 5 ml N,N-dimetil-formamiddal elkészített oldatát, 25°C-on, majd az elegyet hagyjuk ugyanezen a hőmérsékleten a'llni, 14 órán át. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és viz között és a szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:20 etil-acetát:kloroform eleggyel végezve. Halványsárga amorf por alakjában 1,25 g 3-/3-bisz('4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil-indolt kapunk.
NMR / CDClp delta /: 0,90 / 12H, d, 0=8Hz /, 1,74-1,98 / 2H, m /,
| 2,46 / 4H,d, 3=8Hz /, 5,48 / 1H, s /, 6,75 /1H, d, J=8Hz /, 6,98 / 1H, s /, 7,04-7,42 / 14H, m /, 8,40-8,48 / 1H, m /, 8,57 / 1H, széles s / 50.Előállítási Módszer |
| 2,0 g bisz/4-klór-fenilÖ-metanolt és 5,2 g szén-tetrabromidot |
ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 4,2 g trifer.il-foszfint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertétjük. A keveréket szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 30 ml n-heixánban oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson végzett desztillációval tisztítjuk. Olaj alakjában 2,43 g bisz/4-klór-fenil/-bróm-etánt kapunk.
NMR / CDC13) delta /., 6j20 / 1H, s /, 7,2-7,4 / 8H, m /
51.Előállítási Módszer ··»·
- 57 A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 48.Előállítási Módszerrel kapcsolatban leírtuk.
(1) 4-/3-(3-/terc.butoxi-karbonil-amino/-benzoil)-indol-l-il/-
-vajsav
NMR / CÜC13, delta /: 1,51 / 9H, s /, 2,15-2,42 / 4H, m /, 4,27 / 2H, t, 3=7Hz /, 7,30-7,55 / 7H, m /, 7,64 / 1H, s /, 7,83 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m/ (2) 4-/3-i(i3-/terc.butoxi-k&rbonil-amino/-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDCl-j, delta /: 1,22 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,52 / 9H, s /, 2,17- 2,40 / 4H, m /, 4,12 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,26 / 2H, t, 3-7Hz /, 6,71 / 1H, széles s /, 7,30-7,55 / 5H, m /, 7,63-7,80 / 3H, m /, 8,40 -8,50 / 1H, m /
52.Előállítási Módszer
296 mg 4-/3-(3-/terc.butoxi-karbonil-amino/-benzoil)-indol-l-il/-vajsavat 5 ml Ν,Ν-diemtil-formamidban oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 62 mg nátrium-hidridet tartalmaz 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, 0°C-on. Az elegyet 1 órán át 20°C-on kevertetjük, majd hozzásaunk 546 mg etil-jodidot. Az elegyet 20 órán át 20°C-on kevertetjük, majd megosztjuk etil-acetát ésO,lN sósav között. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 4:1 hexán:etil-acetát elegygyel végezzük. 220 mg 4-/3-(3-/N-etil-N-terc.butoxi-karbonil-amino/-benzoilÓ-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk, olaj alakjában. NMR 6 CDC13, delta /: 1,14-1,28 / 6H, m /, 1,48 / 9H, s /, 2,13-2,38 / 4H, m /, 3,73 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,11 • · · ·
- 58 ·· / 2Η, q, 3=7Hz /, 4,27 / 2H, 3=7Hz /, 7,30-7,50 / 5H, m /, 7,62-7,73 / 3H, s /, 8,38-8,48 / 1H, m /
53. Előállítási Módszer
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, amint ezt az 52.Előállítási Módszer esetében leírtuk. 4-/3-(3-/N-metil-N-terc.butoxi-karbonil-amino/-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-metilészter
NMR 6 CDCl-j, delta /: 1,50 / 9H, s /, 2,15-2,42 / 4H, m /, 3,33 / 3H, s /, 3,66 / 3H, s /, 4,27 / 2H, t, 3= =7Hz /, 7,30-7,52 / 5H, m /, 7,56-7,70 / 2H, m /, 7,76 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m /
54. Előállítási Módszer
1,73 g 4-/3-(3-/terc.butoxi-karbonil-amino/-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilésztert 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 10 ml tetrahidrofuránban 307 mg nátrium-hidridet tartalmaz, 0°C-on. Az elegyet 15 percen át 0°C-on kevertetjük, majd hozzáadjuk 1,64 g metil-jodid 5 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Az elegyet 2 órán át 0°C-on kevertetjük, majd megosztjuk etil-acetát és 0,lN sósav között. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 3:1 hexán:etil-acetát eleggyel végezve. Olaj alakjában 1,03 g 4-/3-(3-/N-metil-N-terc.butoxi-karbonil-amino/-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk. NMR / CDCl^, delta /: 1,22 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,50 / 9H, s /,
2,15 -2,40 / 4H, m /, 3,32 / 3H, s /, 4,12
- 59 / 2Η, q, 3=7Hz /, 4,27 / 2H, t, 3=7Hz /, 7,30-7,50 / 5H, m /, 7,56-7,65 / 1H, m /, 7,68 / 1H, s /, 7,76 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m /
55. Előállítási Módszer
220 mg 4-/3-(3-/N-etil-N-terc.butoxi-karbonil-amino/-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilésztert 2 ml 1,4-dioxánban oldunk és az oldathoz 2 ml 1,4-dioxánban 4N sósavat adun k 0°C-on, majd az elegyet 1 órán át 20°C-on kevertetjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot megosztjuk etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 157 mg 4-/3-(3-etil-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,21 / 3H, t, J=7Hz /, 1,30 / 3H, t, 3=7Hz /, 2,10-2,40 / 4H, m /, 3,23 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,25 / 2H, t, J=7Hz /, 6,80-6,90 / 1H, m /, 7,10-7,20 / 2H, m /, 7,24-7,50 / 7H, m /, 7,63 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m /
56. Előállítási Módszer
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt az 55.Előállítási Módszer esetében leírtuk.
(1) 4-/3-(3-metil-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-metilészter NMR / CDClp delta /: 2,12-2,40 / 4H, m /, 2,91 / 3H, s./, 3,66 / 3H, s /, 4,25 / 2H, t, 3=7Hz /,' 6,84-7,94 / 1H, m ./, 7,13-7,50 / 6H, m /, 7,63 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m / (2) 4-/3-(3-metil-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter e ····
- 60 NMR /CDCI-pdelta /: 1,21 / 3H, t, J=7Hz /, 2,10-2,38 / 4H, m /,
2,88 / 3H, s /, 4,10 / 2H, q, J=7Hz /, 4,25 / 2H, t, 3=7Hz /, 6,77-6,87 / 1H, m /, 7,07-7,18 / 2H, m /, 7,23-7,50 / 4H, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m /
57. Előállítási Módszer
2,44 g 10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepint 25 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0°C-on 2,o2 g kálium-tere.butilátot adunk. Az elegyet 15 percen át 0°C-on kevertetjük, majd hozzáadjuk 3,57 g 3-/klór-metil/-benzoesav-metilészter 15 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Az elegyet 1 órán át 25°C-on keverte! jük, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és 0,lN sósav között. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 40:1 hexán:etil-acetát eleggyel végezzük. Olaj alakjában 1,10 g 3-/10,ll-dihidro-5H-dinebzo/b,f/-azepin-5-il-metil/-benzoesav-etilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 3,24 / 4H, s /, 3,39 / 3H, s /, 5,00 / 2H, s /, 6,80-6,96 / 2H, m /, 7,00-7,15 / 6H, m /, 7,30 / 1H, t, J=8Hz /, 7,66 / 1H, dd,J= ΙΗζ,ΘΗζ /, 7,83 / 1H, dd, J=lHz, 1,8Hz /, 8,10 / 1H, t, 3=lHz /
58. Előállítási Módszer
1,06 g 3-/10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-il-metil/-benzoesav-metilésztert feloldunk 25 ml 1,4-dioxán és 15 ml metanol elegyében és 25°C-on hozzáadunk 9 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet 3 órán át 25°C-on, majd 30 percen át 50°C-on kevertetjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot megosztjuk
etil-acetát és O,1N sósav között. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Por alakjában 1,01 g 3-/10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-il-metil/-benzoesavat kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 3,26 / 4H, s /, 5,02 / 2H, s /, 6,85-6,96 / 2H, m /, 7,00-7,20 / 6H, m /, 7,32 / 1H, t, 3=8Hz /, 7,64 / 1H, dd, J=lHz, 8Hz /, 7,90 / 1H, dd, J=lHz, 8Hz /, 8,17 / 1H, t, J=lHz /
59. Előállítási Módszer
2,0 g 5-nitro-2-furán-karbonsavból és 1,4 ml oxalil-kloridból a szokásos módon 5-nitro-2-furoil-kloridot állítunk elő, ezt 10 ml diklór-metánban oldjuk és hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 1,78 g aluminium-kloridot tartalmaz, 25°C-on. Az elegyet 30 percen át 25°C-on kevertetjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 1,49 g indol 15 ml diklór-metánnal elkészített oldatát.Az elegyet 25°C-on 1 órán át kevertetjük, majd jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük és vízzel, etil-acetáttal és forró etanollal mossuk. Sárga por alakjában 1,08 g 3-/5-nitro-2-furoil/-indolt kapunk.
O.p.: 311-312°C
NMR / DMSO-dg, delta /: 7,2-7,4 / 2H, m /, 7,5 / 1H, m /, 7,61 / 1H, d, 3=5Hz /, 7,85./ 1H, d, J=5Hz /, 8,2-8,4 / 1H, m /, 8,57 / 1H, m /
60. Előállítási Módszer
2,20 g fenoxazint 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0°C-on 2,69 g kálium-tere.butilátot adunk. Az elegyet 10 per- 62 -
cen át 0°C-on kevertetjük, majd hozzáadjuk 2,44 g 3-/klór-metil/-benzoesav-metilészter 20 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Az elegyet 30 percen át 25°C-on kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és O,1N sósav között. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 40:1 - 20:1 hexán:etil-acetát eleggyel végezve. A kapott anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. Kristályos alakban 1,12 g 3-/fenoxazin-10-il-metil/-benzoesav-metilésztert kapunk.
| NMR / COC13, delta /: | 3,92 / | ’ 3H, | s /, 4,82 | / | 2H, s | /, | 6,26-6,35 |
| / 2H, | m /, | 6,65-6,75 | / | 6H, m | /, | 7,37-7,56 | |
| / 2H, | m /, | 7,90-8,05 | / | 2H, m | / | ||
| 61.Előállítási Módszer | |||||||
| 1,00 g fenotiazint | 10 ml | tetrahidrofuránban oldunk | és az oldat- |
hoz 0°C-on 617 mg kálium-tere.butilátot adunk. Az elegyet 20 percen át 0°C-on kevertetjük, majd hozzáadjuk 1,02 g 3-/klór-metil/-benzoesav-metilészter 10 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát.
Az elegyet 3 órán át 25°C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 1,02 g kálium-tere.butilátot. Az elegyet 1 órán át 25°C-on kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és 0,lN sósav között. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 40:1 hexán:etil-acetát eleggyel végezve. Kristályos alakban 598 mg 3-/fenotiazin-10-ol-metil/-benzoesav-terc.butilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 1,60 / 9H, s /, 5,13 / 2H, s /, 6,63 / 2H, d, J=8Hz /, 6,80-7,05 / 4H, m /, 7,12 / 1H,
- 63 dd, ΰ=1Ηζ, 8Hz /, 7,25-7,50 / / 2H, m /, 7,86 / 1H, d, J=8Hz /, 8,04 / 1H, széles s /
62. Előállítási módszer
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 28.Előállítási Módszer esetében leírtuk.
(1) 3-/fenoxazin-10-il-metil/-benzoesav
NMR / CDCl3-CD30D'= 1:1, delta /: 4,84 / 2H, s /, 6,34 / 2H, széles s /, 6,65-6,75 / 6H, m /, 7,38-7,55 / 2H, m /, 7,92-8,06 / 2H, m / (2) 3-/fenotiazin-10-il-metil/-benzoesav
NMR 6 CDC13, delta /: 5,16 / 2H, s /, 6,62 / 2H, d, 0=8Hz /, 6,80 -7,06 / 4H, m /, 7,12 / 2H, dd, J=lHz, 8Hz /,
7,38-7,68 / 2H, m /, 7,76-8,15 / 2H, m /
63. Előállítási Módszer
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 33.Előállítási Módszer esetében leírtuk.
(1) 3-/3-(fenoxazin-10-il-metil)-benzoil/-indol
NMR / DMSO-dg, delta /: 5,20 / 2H, s /, 6,56-6,88 / 7H, m /, 7,187,34 / 2H, m /, 7,46-7,75 / 5H, m /, 7,85 / 2H, d, 3=2Hz /, 8,20-8,35 / 1H, m / (2) 3-/3-(fenotiazin-10-il-metil)-benzoil/-indol
NMR / CDC13-CD3OD = 1:1, delta /: 5,23 / 2H, s /, 6,70-7,85 / 17H, m /, 8,32-8,40 / 1H, m /
64. Előállítási Módszer
2,51 g 4,4’-diklór-benzofenont 15 ml izopropil-alkoholban oldunk és az oldathoz 0,45 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 4 órán ♦ ···
át 50°C-on kevertetjük és 60 ml hig sósavba öntjük. A szerves réteget 20 ml etil-acetáttal extraháljuk és 2x30 ml vizzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában 2,50 g bisz/4-klőr-fenil/-metanolt kapunk.
NMR / CDClp delta /: 5,7ο / 1H, s /, 7,2-7,4/ 8H, m /
1. példa
880 mg 4-/3-(3-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav, 1,03 g bisz/4-izobutil-fenil/-metil-klorid és 0,945 g diizopropil-etil-amin keverékét 20 ml diklór-metánban egy éjjelen át 25°C-on kevertetjük, majd az elegyhez hozzáadunk 170 mg bisz/4-izobutil-fenil/-metil-kloridot és 86 mg diizopropil-etil-amint. 25°C-on 3 órán át való kevertetés után a reakcióelegyet hideg IN sósavba öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, vizzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 50:1 kloroform:metanol eleggyel végezve. Benzolból végzett liofilizálással halványsárga por alakjában 820 mg 4-/3-(3-bisz/4-izobutil-fenil/-metil-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsavat kapunk.
NMR / CDCl-j, delta /: 0,89 / 12H,d, 3=7,5Hz /, 1,85 / 2H, m /, 2,17 / 2H, m /, 2,28-2,50 / 6H, m /, 4,20 / 2H, t, 3=7,5Hz /, 5,51 / 1H, s /, 6,78 / 1H, széles d /, 7,00-7,48 / 15H, m /, 8,45 / 1H, m /
2. példa
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, amint ezt az
1. példában leírtuk.
4-/3-/4-bisz(4-izobutil-fenil-metilamino)-benzoil/-indol-l-il/
-vajsav ·· · ·· · • · • ·· · · • · · ···· ··· ·· · • ···· •· · * *· · • * »·· ·*·
- 65 NMR / CDClp delta /: 0,92 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,2-1,9 / 2H, m /, 2,18 / 2H, kvintett, 3=7,5Hz /, 2,38 / 2H, t, 3=7,5Hz /, 2,45 / 4H, d, 3=7,5Hz /, 4,22 /2H, t, 3=7,5Hz /, 5,54 / 1H, s /, 6,55 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,08 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,22 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,25-7,40 / 2H, m /, 7,55 / 1H, s /, 7,70 / 2H, d, 3=8Hz /, 8,30 / 1H, m /
3. példa
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt az 1. példában leírtuk.
(1) 3-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-propionsav-etilészter
NMR 6 CDC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,16 / 3H, t, 3=7,5 Hz /, 1,84 / 2H, m /, 2,43 / 4H, d, 3=7Hz /, 2,80 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,08 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,41 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,53 / 1H, s /, 6,71 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,0-7,4 / 6H, m /, 7,10 / 4H, d, 3=8Hz /, 7,25 / 4H, d, 3=8Hz /, 7,54 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (2) 5-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-valeriánsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,89 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,19 / 3H, t, 3=7,5 Hz /, 1,5-1,7 / 2H, m /, 1,7-2,0 / 4H, m /, 2,30 / 2H, t, 3=7,5Hz /, 2,45 / 4H, d, 3= =7Hz /, 4,0-4,2 / 4H, m /, 5,53 / 1H, s /, 6,71 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,09 / 4H, d, 3= =8Hz /, 7,25 / 4H, d, 3=8Hz /, 7,0-7,4 /6H, m /, 7,46 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m /
- 66 Í4··* • ··*· • · ··· ··· (3) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-5-klór-
-indol-l-il/-vajsav
O.p.: 15O-152°C
NMR / CDCl-j, delta /: 0,85 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,70-1,95 / 2H, m /, 2,05-2,20 / 2H, m /, 2,31 / 2H, m /, 2,43 / 4H, d, 3=7,5Hz /, 4,14 / 2H, t, 3= 7,5Hz /, 5,50 / 1H, s /, 6,70 / 1H, d, 3= =8Hz /, 6,95-7,40 / 13H, m /, 7,45 / 1H, s /, 8,41 / 1H, s / (4) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-2-metil-indol-l-il/-vajsav
NMR 6 CDClp delta /: 0,85 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,70-1,93 / 2H, m /, 2,00-2,20 / 2H, m /, 2,44-2,52 / 9H, m /, 4,19 / 2H, t, 3=7-,5Hz /, 5,49 / 1H, s /, 6,63-6,75 / 1H, m /, 6,92-7,55 / 15H, m / (5) 4-/3-/3-bisz(3-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDClp' delta /: 0,78 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,50-1,82 / 2H, m /, 1,95-2,18 / 2H, m /, 2,18-2,40 / 6H, m /, 4,08 / 2H, t, 3=7,5Hz /, 5,42 / 1H, s /, 6,61 -6,78 / 1H, m /, 6,90-7,38 / 15H, m /, 8,28-8,40 / 1H, m / (6) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDCl-j, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,22 / 3H, t, 3=6Hz/, 1,82 / 2H, m /, 2,12 / 2H, kvintett, 3=6Hz /, 2,26 / 2H, t, 3=6Hz /, 2,42 / 4H, d, 3=7Hz /, 3,95 / 2H, s /, 4,0-4,2 / 2H, m /, 4,10 / 2H, q, 3=6Hz /, 5,40 / 1H, s /, 6,36 / 1H, d,
- 67 3=7,5Hz /, 6,52 / 1H, széles s /, 6,62 / 1H, d, 3= 7,5Hz /, 6,76 / 1H, s /, 7,06 / 4H, d, 3=8Hz /; 7,22 / 4H, d, 3=8Hz /, 6,9-7,4 / 4H, m /, 7,48 / 1H, d, 3=7,5Hz / (7) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzil/-indol-
-l-il/-4-oxo-vajsav
NMR / CDClj, delta /: 0,87 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,82 / 2H, m /, 2,41 / 4H, d, 3=7Hz /, 2,86 / 2H, t, 3=6Hz /,
3,18 / 2H, t, 3=6Hz /, 3,88 / 2H, s /, 5,37 / 1H, s /, 6,40 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 6,46 / 1H, széles s /, 6,61 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,0-7,5 / 13H, m /, 8,40 / 1H, d, 3=7,5Hz / (8) 4-/3-/5-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-2-furoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter /9/ 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR 6 CDC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,20 / 3H, t, 3= =8Hz /, 1,85 / 2H, m /, 2,2-2,4 / 4H, m /,
2,45 / 4H, d, 3=8Hz /, 4,08 / 2H, q, 3= =8Hz /, 4,08 / 2H, q, 3=8Hz /, 4,18 / 2H, t, 3=7,5Hz /, 5,52 / 1H, s /, 6,72 / 1H, d, 3= =8Hz /, 7,0-7,5 / 15H, m /, 8,45 / 1H, m / (10) 4-/3-/3-/1-(4-izobutil-fenil)-etil-amino/-benzoil/-ildol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 8,43 / 1H, m /, 7,45 / 1H, s /, 7,0-7,4 / 10H, m /, 6,67 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 4,52 / 1H, q, 3=7Hz /, 4,20 / 2H, m /, 2,43 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 2,35 / 2H, m /, 2,1-2,3 / 2H, m /, 1,7-2,0 / 1H, m /, 1,51 / 3H, d, 3=
- 68 ·· · · · ·· · • ···· ···· • · ····· · · ··· ·· · ······ =7Ηζ /, 0,90 / 6Η, d, 0=7,5Hz / (11) 4-/3-/4-/l-(4-izobutil-fenir)-etil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / COC13, delta /: 8,30 / 1H, m /, 7,70 / 2H, d, 0=9Hz /, 7,51 / 1H, s /, 7,2-7,5 / 5H, m /, 7,10 / 2H, d /, 0=9Hz /, 6,5-6,7 / 2H, m /, 4,56 / 1H, q, 0=7Hz /, 4,23 / 2H, m /, 2,45 / 2H, d, 0= =7,5Hz /, 2,35 / 2H, m /, 1,7-2,0 / 1H, m /, 1,60 / 3H, d, 0=7Hz /, 0,87 / 6H, d, 0=7,5Hz / (12) 4-/3-/3-/(ciano)-(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-
-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDCl^, delta /: 8,5-8,4 / 1H, m /, 7,75 / 1H, s /, 7,2-7,6 / 10H, m /, 6,9-7,0 / 1H, m /, 5,50 / 1H, s /, 4,25 / 2H, t, 0=7Hz /, 4,05 / 2H, q, 0= =7Hz /, 2,51 / 2H, d, 0=7Hz /, 2,2-2,4 / 4H, m /, 1,90 / 1H, m /, 1,18 / 3H, t, 0=7Hz /, 0,92 / 6H, d, 0=7Hz / (13) 4-/3-/3-/(benziloxi-karbonil)-/4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDClp delta /: 0,90 / 6H, d, 0=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 0=7Hz /, 1,85 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,46 / 2H, d, 0=7Hz /, 4,08 / 2H, q, 0=7Hz /, 4,15-4,3 / 2H, m /, 5,15 / 2H, s /, 5,17 / 1H, s /, 6,7-6,9 / 1H, m /, 7,1-7,5 / 15H, m /, 7,50 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (14) 4-/3-/3-/bisz(4-klór-fenil)-metil-amino/-benzoil/indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 1,22 / 3H, t, 0=7Hz /, 2,0-2,4 / 4H, m /,
4,0-4,2 / 4H, m /, 5,52 / 1H, s /, 6,7-6,8
- 69 • ♦» ♦ ····· ··» · · a·· / 1H, m /, 6,95-7,1 / 1H, m /, 7,1-7,5 / 14H, m /,
8,4-8,5 / 1H, m / , (15) 4-/3-/3-/(benziloxi-karbonil)-(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDCl^, delta /: 0,87 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,82 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,44 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,20 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,17 / 2H, s /, 5,20 / 1H, s /, 6,2-6,3 / 1H, m /, 7,0-7,4 / 15H, m /, 7,49 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m /
4. példa
1,0 g 4-/3-(3-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter és 1,56 g p-izobutil-benzil-klorid, valamint 1,18 g kálium-karbonát keverékét 20 ml N,N-dimetilformamidban 23 órán át 100°C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 0,52 g p-izobutil-benzil-kloridot és 0,394 g kálium-karbonátot, majd a keveréket 30 percen át 100°C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 1:4 - 1:3 etil-acetát:hexán eleggyel végezzük. 1,06 g 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-benzil)-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert / I. vegyület / és 184 mg 4-/3/3-(4-izobutil-benzil)-amino-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert / II. vegyület / kapunk.
I. vegyület
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 3=7
Hz /, 1,84 / 2H, m /, 2,10 / 2H, kvintett, 3=7Hz /, 2,23 / 2H, t, 3=7Hz /, 2,45 / 4H, d, 3=7Hz /, 4,0-4,2 / 4H, m /, 4,67 / 4H, s /,
- 70 • · · 9 9 · · · • · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • ····· · ·
6,92 / 1Η, széles d, 3=7,5Hz /, 7,0-7,5 / 15H, m /,
8,4-8,5 / 1H, m /
II. vegyület
NMR / CDClp delta /·. 0,90 / 6H, d, 0=7Hz /, 1,21 / 3H, t, 0=7Hz/,
1,85 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,46 / 2H, d, 0=7Hz /, 4,10 / 2H, q, 0=7Hz /, 4,21 / 2H, t, 0=7Hz /, 4,35 / 2H, s /, 6,82 / 1H, d, 0= =7,5Hz /, 7,1-7,5 / 10H, m /, 7,57 / 1H, s /,
8,4-8,5 / 1H, m /
5. példa
500 mg 4-/3-(3-hidroxi-benzoil)-indol-l-il/-vajsavat 5 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 25°C-on hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 10 ml N,N-dimetil-formamidban 136 mg nátrium-hidrid szuszpenziót / 60%-os ásványolajos diszperzió / tartalmaz. Az elegyet 1 órán át 25°C-on kevertetjük, majd 0°C-on hozzáadjuk 1,11 g bisz/4-izobutil-fenil/-bróm-etán 10 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. 25°C-on egy éjjelen át való kevertetés után a keveréket beleöntjük etil-acetát és IN sósav elegyébe. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 2¾ metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. Színtelen kristályok alakjában 120 mg 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsavat kapunk.
O.p.: 154-156°C
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,70-1,95 / 2H, m /, 2,08-2,26 / 2H, m /, 2,34 / t, 2H, 3= =7,5Hz /, 2,44 / 4H, d, 3=8Hz /, 4,20 / 2H, • · · ·
- 71 t, 0=7,5Hz /, 6,26 / 1H, s /, 6,90-7,40 / 15H, m /, 7,44 / 1H, s /, 8,37-8,45 / 1H, m /
6. példa
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt az 5. példa esetében leírtuk.
(1) 4-/3-/4-/bisz(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-
-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 0=7,5Hz /, 1,79-1,98 / 2H, m /, 2,10-2,30 / 2H, m /, 2,30-2,50 / 6H, m /, 4,25 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 6,28 / 1H, s /, 7,02 / 2H, d, 0=8,0Hz /, 7,12 / 4H, d, 0= =8Hz /, 7,20-7,45 / 7H, m /, 7,55 / 1H, s /, 7,75 / 2H, d, 0=8Hz /, 8,28-8,40 / 1H, m / (2) 4-/3-/4-/1-(4-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vájsav
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, 0=7,5Hz /, 1,69 / 3H, d, 0= =7,5Hz /, 1,75-1,98 / 1H, m /, 2,12-2,32 / 2H, m /, 2,32-2,52 / 4H, m /, 4,29 / 2H, t, 0=7,5Hz /, 6,98 / 2H, d, 0=8Hz /, 7,15 / 2H, d, 0=8Hz /, 7,25-7,50 / 5H, m /, 7,89 / 2H, d, 0=8Hz /, 8,30-8,42 / 1H, m /
7. példa
984 mg 4-/3-(3-hidroxi-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter, 2-bróm-2-/4-izobutil-fenil/-ecetsav-benzilészter és 362 mg diizopropil-etil-amin keverékét 10 ml diklór-metánban 20 órán át 25°C-on kevertetjük. A keveréket megosztjuk etil-acetát és IN sósav között. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 g • · · f ····· ··· · · ··· • ·· · · · ··· • * I · · ··· · · · ··♦··· szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 1:4 etil-acetát:hexán eleggyel végezzük. Olaj alakjában 1,05 g 4-/3-/3-/(benziloxi-karbonil)-^4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / COC13, delta /: 0,91 / 6H,d, 3=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,75-1,98 / 1H, m /, 2,10-2,37 / 4H, m /, 2,48 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=7Hz/, 4,22 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,17 / 2H, s /, 5,75 / 1H, s /, 7,08-7,55 / 17H, m /, 8,40-8,50 /1H, m /
8. példa
A következő vegyületet hasonló módon állitjuk elő, amint ezt a
7. példában leírtuk.
4-/3-/4-/(benziloxi-karbonil)-(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,91 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,21 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,88 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,50 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,25 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,20 / 2H, dd, J=llHz /, 5,37 / 1H, s /, 7,01 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,20 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,2-7,5 / 8H, m /, 7,50 / 2H, d,
3=9Hz /, 7,56 / 1H, s /, 7,80 / 2H, d, 3= =9Hz /, 8,40 / 1H, m /
9. példa
442 mg 3-/3-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil/-indol,
185 mg 4-bróm-vajsav-etilészter és 360 mg kálium-karbonát keverékét 10 ml N,N-dimetil-formamidban 4 órán át 20°C-on kevertetjük. Az elegyhez hozzáadunk 185 mg 4-bróm-vajsav-etilésztert és 120 mg :
• · · ·
- 73 kálium-karbonátot és 16 órán át 20°C-on kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetát és IN sósav elegyébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk 20 g szilikagélen; az eluálást 10:1 hexán:etil-acetát eleggyel végezzük. Olaj alakjában 480 mg 4-/3-/3-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 0,82 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,18-1,48 / 3H, m /, 1,70-1,94 / 2H, m /, 2,15-2,50 / 8H, m /, 3,45 / 2H, d, J=7,5Hz /, 4,00-4,35 / 5H, m /, 6,95-7,70 / 16H, m /, 8,358,49 / 1H, m /
10. példa
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 9.példában leírtuk.
(1) 4-/3-/4-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter / CDC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,16-1,32 / 3H, m /,
1,72-1,92 / 2H, m /,
2,08-2,58 / 8H, m /,
3,36-3,54 / 4H, m /,
4,03-4,32 / 3H, m /,
7,51 / 1H, s /,
7,63 / 2H, d, 0=8,0Hz /,
8,30-8,41 / 1H, (2)
4-/3-/3-/1-(3-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,83 / 3H, d, J=8Hz /, 0,85 / 3H, d, 3=8Hz/,
1,20 / 3H, t, J=8Hz /, 1,65 / 3H, d, 0=8Hz /,
1,70-1,92 / 1H, m /, 2,08-2,23 / 2H, m /, • · • · • · · ·
- 74 ·· « · ·· ···· • · ·
2,28 / 2Η, t, J=8Hz /, 2,44 / 2H, d, J=8Hz /, 4,06
-4,32 / 2H, m /, 4,10 / 2H, q, J=8Hz /, 5,36 / 1H, q, 0=8Hz /, 7,00-7,42 / 12H, m /, 8,36-8,47 / lH,m/ (3) 4-/3-/2,3-dimetil-4-/l-(4-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoil/-
-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDCl-p delta /: 0,90 / 6H, d, J=8Hz /, 1,20 / 3H, t, J=7Hz/,
1,66 / 3H, d, J=8Hz /, 1,73-1,97 / 1H, m /,
2,10-2,25 / 2H, m /, 2,28 / 2H, t, J=8Hz /,
2,30 / 3H, s /, 2,32 / 3H, s /, 2,47 / 2H, d,
J=8Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=8Hz /, 4,18 / 2H, t,
J=8Hz /, 5,34 / 1H, q, 3=7Hz /, 6,62 / 1H, d, J=10Hz /, 7,10 / 1H, d, J=10Hz /, 7,13 / 2H, d, J=10Hz /, 7,25-7,43 / 6H, m /,
8,28 -8,38 / 1H, m / (4) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-
-l-il/-2-buténsav-etilészter
NMR / CDClp delta /: 0,88 / 12H, d, 3=8Hz /, 1,30 / 3H, t, 0= =7Hz /, 1,73-1,96 / 2H, m /, 2,44 / 4H, d, J=8Hz /, 3,28 / 2H, dd, J=lHz, 7Hz /, 4,20 / 2H, q, J=7Hz /, 5,54 / 1H, s /, 6,00 / 1H, dt, J=14Hz, 7Hz /, 6,73 / 1H, széles d, J= =8Hz /, 7,0-7,4 / 14H, m /, 7,45-7,52 / 1H, m /, 7,76 / 1H, s /, 8,36-8,44 / 1H, m / (5) 4-/3-/3-(10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-il-metil/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDClj, delta /: 1,20 / 3H, t, J=8Hz /, 2,08-2,22 / 2H, m /,
2,30 / 2H, t, J=8Hz /, 3,22 / 4H, s /, 4,08 / 2H, q, J=8Hz /, 4,20 / 2H, t, J=8Hz /, • · «···
- 75 5,05 / 2Η, s /, 6,85-6,96 / 2H, m /, 7,04-7,20 / 5H, m /, 7,25-7,50 / 6H, m /, 7,62 / 2H, t, 3= =8Hz /, 7,86 / 1H, t, 3=lHz /, 8,35-8,47 / 1H, m /
11. példa
42,1 mg 4-/3-/3-(klór-metil)-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter, 18,0 mg 4-izobutil-anilin és 30,3 mg kálium-karbonát keverékét 5 ml N,N-dimetil-formamidban 20 órán át 50°C-on és 2,5 órán át 100°C-on tartjuk. A keveréket a szokásos módon feldolgozzuk és szilikagélen vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 6:2_1 kloroform:hexán:etil-acetát eleggyel végezzük. Olaj alakjában 23 mg 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)-amino-metil/-benzoil/-indol—1-i1/-vajsav-etilésztert kapunk.
12. példa
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 11. példa szerintit.
4-/3-/3-/(3-izobutil-fenil)-amino-metil/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDCl^, delta /: 0,85 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 3=7,5 Hz /, 1,81 / 1H, m /, 2,1-2,3 / 2H, m /, 2,3 - 2,5 / 4H, m /, 4,08 / 2H, q, 3=7,5Hz /, 4,0-4,2 / 2H, m /, 4,44 / 2H, s /, 6,5-6,7 / 3H, m /, 7,11 / 1H, t, 3=7,5Hz /, 7,3-7,6 / 6H, m /, 7,74 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,85 / 1H, széles s /, 8,4-8,5 / 1H, m /
13. példa
42,5 mg 4-/3-/3-(klór-metil)-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etil észter, 18,3 mg 4-izobutil-fenol és 30,6 mg kálium-karbonát keverékét 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 1 órán át 100°C-on és 10 órán át 50°C-on tartjuk. A keveréket a szokásos módon feldolgozzuk és szilikagélen vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 1:2 etil-acetát:hexán eleggyel végezzük. Olaj alakjában 46,7 mg 4-/3-/3-(4-izobutil-fenoxi-metil)-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDClp delta /: 0,89 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,21 / 3H, t, 3= =7Hz /, 1,82 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,42 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,10 / 2H, q, 3= =7Hz /, 4,24 / 2H, t, J=7Hz /, 5,14 / 2H, s /, 6,91 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,08 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,3-7,5 / 3H, m /, 7,5-7,6 / 2H, m /, 7,65 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,78 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,90 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m /
14. példa
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 13. példa szerintit.
4-/3-/3-(3-izobutil-fenoxi-metil)-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,89 / 6H, d,’ 3=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 3= =7Hz /, 1,85 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,44 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=7 Hz /, 4,22 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,15 / 2H, s /,
6,7-6,9 / 3H, m /, 7,1-7,3 / 1H, m /, 7,3-7,6 / 5H, m /, 7,65 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,78 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,80 / 1H, s /,
8,4-8,5 / 1Η, m /
15. példa
0,50 g 4-/3-(4-hidroxi-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-etilészter, 0,74 g l-bróm-2,2-dimetil-l-/4-izobutil-fenil/-propán és 0,59 g kálium-karbonát keverékét 10 ml N,N-dimetil-formamidban 20 órán át 60°C-on kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet etil-acetát és 0,5N sósav elegyébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen. Az eluálást 5:1 n-hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Olaj alakjában 376 mg 4-/3-/4-/2,2-dimetil-l-(4-izobutíl-feníl)-propiloxí/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDClp delta /: 0,88 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,03 / 9H, s /, 1,20. / 3H, t, 3=7,5Hz /, 1,74-1,96 / 1H, m /, 2,10-2,35 / 4H, m /, 2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,10 / 2H, q, J=7,5Hz /, 4,22 / 2H, t, 3= =7Hz /, 4,81 / 1H, s /,.6,88 / 2H, d, 3= =9Hz /, 7,08 / 2H, d, 3=8,5Hz /, 7,20-7,45 / 5H, m /, 7,51 / 1H, s /, 7,70 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,31-8,41 / 1H, m /
16. példa
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 15. példában leírtuk.
4-/3-/4-/1-(4-izobutil-fenil)-propoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,89 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,02 / 3H, t, 3=7,5
Hz /, 1,20 / 3H, t, 3=7,5Hz /, 1,75-2,10 ··· • ····
- 78 / 3Η, m /, 2,15-2,35 / 4H, m /, 2,46 / 2H, d, 3= =7Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=7,5Hz /, 4,23 / 2H, t, 3= =7Hz /, 5,10 / 1H, t, 3=7Hz /, 6,93 / 2H, d, 3= =9Hz /, 7,12 / 2H, d, 3=8,5Hz /, 7,22-7,45 / 5H, m /, 7,53 / 1H, s /, 7,75 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,32 - 8,40 / 1H, m /
17. példa
300 mg 4-/3-/3,5-bisz(terc,butoxi-karbonil-amino)-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy szuszpenziőhoz, amely 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 1,54 g nátrium-hidridet / 60%-os ásványolajos diszperzió / tartalmaz; a hozzáadást 0°C-on végezzük. Az elegyet 30 percen át 0°C-on kevertetjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 388 mg 4-izobutil-benzil-klorid 5 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át 0°C-on kevertetjük, majd O,1N sósav és etil-acetát elegyébe öntjük.
A szerves réteget elkülönítjük, majd egymás után vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattál mossuk. Magnézium-szulfát fölött való szárítás és az oldószer ledesztillálása után a maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 1:4 etil-acetát:hexán eleggyel végezzük. Olaj alakjában 155 mg 4-/3/3,5-bisz/N-(4-izobutil-benzil)-N-terc.butoxikarbonil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk.
NMR / CDClp delta /: 0,86 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,22 / 2H, t, 3= =7,5Hz /, 1,40 / 18H, s /, 1,7-1,9 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,42 / 4H, d, 3=7Hz /, 4,11 / 2H, q, 3=7,5Hz /, 4,21 / 2H, t, 3= =6Hz /, 4,76 / 4H, s /, 7,0-7,2 / 9H, m /,
- 79 7,3-7.5 / 3Η, m /, 7,5-7,7 / 3H, m /, 8,4-8,5 / 1H, m /
18. példa mg l-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot hozzáadunk egy olyan keverékhez, amely 3 ml diklór-metánban 70 mg 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert, 20 mg 4-izobutil-anilint és 20 mg 1-hidroxi-benzotriazolt tartalmaz.25°C-on 4 órán át való kevertetés után az elegyet megosztjuk etil-acetát és IN sósav között. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 5 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Olaj alakjában 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)/(4-izobutil-fenil) -karbamoil/-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk. NMR / CDC13, delta /: 0,8-1,0 / 12H, m /, 1,20 / 3H, t, 3=7Hz /,
1,83 / 2H, m /, 2,1-2,6 / 8H, m /, 4,10 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,25 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,72 / 1H, s /, 7,0-7,6 / 14H, m /, 7,82 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,3-8,5 / 2H, m /
19. példa
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a
18. példában.
(1) 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)-(fenil-karbamoil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,86 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,21 / 3H, t, 3=7Hz/,
1,85 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,48 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,10 / 2H, q, 3=7Hz /,
4,25 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,72 / 1H, s /, 7,1-7,6 / 15H, m /, 7,83 / 2H, d, 3=9Hz /, • 4 · ·· * · • « ···· • · * ·«··
8,36 / 2Η, m / (2) 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)/terc.butil-karbamoil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,21 / 3H, t, 3=7Hz /,
1,46 / 9H, s /, 1,87 / 1H, m /, 2,1-2,5 / 4H, m /, 2,47 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,11 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,26 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,48 / 1H, s /, 6,45 / 1H, s /, 7,04 / 2H, d, 3= =9Hz /, 7,17 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,2-7,5 / 3H, m /, 7,42 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,55 / 1H, s /, 7,83 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,37 / 1H, m / (3) 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)(N,N-dimetil-karbonil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,8-1,0 / 9H, m /, 1,13 / 3H, t, 3=7Hz /,
1,20 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,38 / 1H, m /, 2,12,4 / 4H, m /, 2,49 / 2H, d, 3=7Hz /, 3,2-3,5 / 4H, m /, 4,12 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,26 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,90 / 1H, s /, 7,10 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,20 7 2H, d, 3=9Hz /, 7,2-7,4 / 3H, m /, 7,45 / 2H, d, 3=9Hz /,
7,58 / 1H, s /, 7,84 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,40 / 1H, m / (4) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)/(4-izobutil-fenil)-karbamoil/-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 3=7Hz /,
1,7-2,0 / 2H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,4-2,5 / 4H, m /, 4,0-4,2 / 4H, m /, 4,95 / 1H, s /, 6,91 / 1H, m /, 7,0-7,5 / 14H, m /,
7,53 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m /, 8,72 a
4 ·
/ 1H, s / (5) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)(fenil-karbamoil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / COC13, delta /: 0,89 / 6H, d, J=7Hz /, 1,20 / 3H, t, J=7Hz /,
1,7-2,0 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,0-4,2 / 4H, m /, 4,95 / 1H, s /, 6,93 / 1H, m /, 7,0-7,5 / 15H, m /, 7,53 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m /, 8,75 / 1H, s / (6) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)/terc.butil-karbamoil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,86 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 3=7Hz /,
1,29 / 9H, s /, 1,83 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,08 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,25 / 2H, m /, 4,80 / 1H, s /,
6,38 / 1H, s /, 6,93 / 1H, m /, 7,0-7,5 / 10H, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (7) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)(dietil-karbamoil)-metil-amino/-
| -benzoil/-indol-l- | -il/-’ | vajsav- | -etilészter | |||
| NMR / COC13, delta /: | 0,85 | / 6H, | d, 3=7Hz /, | 0,92 | / | 3H, t, 3=7Hz /, |
| 1,08 | / 3H, | t, 3=7Hz /, | 1,81 | / | 1H, m /, 2,1- | |
| -2,4 | / 4H, | m /, 2,42 / | 2H, | d, | 3=7Hz /, 3,2- | |
| -3,5 | / 4H, | m /, 4,08 / | 2H, | q, | 3=7Hz /, 4,23 | |
| / 2H | , m /, | 5,30 / 1H, | s /, | 6,8 | 18 / 1H, m /, | |
| 7,0- | 7,5 / : | LOH, m /, 7, | 62 / | 1H, | s /, 8,4-8,5 |
/ 1H, m / (8) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)/(4-izobutil-fenil)-karbamoil/-
-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDClp delta /: 0,82-0,95 / 12H, m /, 1,19 / 3H, t, 3=7Hz/,
- 82 44 4 ··
4··»· »4 4 44·
4 · V··· • · 4444 ·*
1,70-1,95 / 2Η, m /, 2,08-2,35 / 4H, m /, 2,38-2,50 / 4H, m /, 4,08 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,19 / 2H, t, 3-7Hz /, 5,70 / 1H, s /, 7,05-7,22 / 5H, m /, 7,29-7,56 / 11H, m /, 8,36-8,48 / 1H, m / (9) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)(fenil-karbamoil)-metoxi/-berizoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,18 / 3H, t, 3= =7Hz /, 1,72-1,96 / 2H, m /, 2,08-2,35 / 4H, m /, 2,46 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,08 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,18 / 2H, t, 3=7Hz /,
5,71 / 1H, s /, 7,08-7,62 / 17H, m /, 8,38-8,50 / 2H, m / (10) 4-/3-/3-/(terc.butil-karbamoil)(4-izobutil-fenil)-metoxi/-
-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 3=7Hz/,
1,35 / 9H, s /, 1,75-1,97 / 1H, m /, 2,12-2,37 / 4H, m /, 2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,09 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,25 / 2H, t, 3=7Hz /,
5,46 / 1H, s /, 6,52 / ÍH, s /, 7,07-7,19 / 3H, m /, 7,30-7,48 / 8H, m /, 7,51 / 1H, s /, 8,37-8,47 / 1H, m / (11) 4-/3-/3-(dietil-karbamoil)(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,83-0,98 / 9H, m /, 1,08 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,21 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,75-1,98 / 1H, m /, 2,12-2,38 / 4H, m /, 2,48./ 2H, d, 3=7Hz /, 3,26-3,45 / 4H, m /, 4,10 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,27 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,92 / 1H, s /, 7,137,50 / 1H, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,40-8,50
4« · • ••·
- 83 / 1Η, m /
20. példa
0,36 g 4-/3-/4-/(benziloxi-karbonil)(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert 10 ml 1,4-dioxán és 10 ml etanol elegyében oldunk és az oldathoz 0,2 g 10%-os palládium/szenet adunk. Az elegyet hidrogén atmoszféra alatt 25°C-on 2 órán át kevertetjük. A katalizátor eltávolításával és az oldószer ledesztillálásával por alakban 0,23 g 4-/3-/4-/(karboxi)(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilésztert kapunk. NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, J-7Hz /, 1,88 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,50 / 2H, d, J=7Hz /, 4,29 / 2H, t, J=7Hz /, 5,70 / 1H, s /, 7,06 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,20 / 2H, d, J=9Hz /, 7,2-7,5 / 3H, m /, 7,52 / 2H, d, J=9Hz /, 7,58 / 1H, s /, 7,82 / 2H, d, J=9Hz /, 8,38 / 1H, m /
21. példa
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint ahogyan a 20. példában ezt ismertettük.
(1) 4-/3-/3-/(karboxi)(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, J=7Hz /, 1,21 / 3H, t, J=7Hz/, 1,35 / 1H, m /, 4,1-4,3 / 2H, m /, 5,06 / 1H, s /, 6,75-6,9 / 1H, m /, 7,0-7,5 /10H, m /, 7,60 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (2) 4-/3-/3-/(karboxi)(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, J=7Hz /, 1,22 / 3H, t, J=7Hz /,
1,76-1,98 / 1H, m /, 2,15-2,36 / 2H, m /
- 84 ·· · · « ·· ♦ ν ·· · · · ··· • * · ···· · · ··· ·· 4 ··· ···
2,38-2,55/ 4Η, m /, 4,02-4,36 / 4H, m /, 5,62 / 1H, s /, 7,16-7,60 / 12H, m /, 8,46-8,56 / 1H, m /
22. példa
507 mg 3-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-propionsav-etilésztert 8 ml 1,4-dioxán és 2 ml etanol elegyében oldunk és az oldathoz 2 ml IN vizes nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet 25°C-on 5 órán át kevertetjük. A szerves oldószer ledesztillálása után a maradékot IN sósavval PH 2-re állítjuk be és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer desztillálása után a maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezve. Olaj alakjában 3-/3-/3-/bisz(4-izobt ti1-fenil)-metíl-aminci/-benzoil/-indol-l-il/-propionsavat kapunk.
NkR / COC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7hz /, 1,82 / 2H, m /, 2,42 / 4H, d, 3=7Hz /, 2,85 / 2H, t, 3=6Hz /,
4,38 / 2H, t, 3=6Hz /, 5,52 / 1H, s /, 6,71 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,0-7,4 / 6H, m /, 7,08 / 4H, d, 3=8Hz /, 7,25 / 4H, d, 3=8Hz /, 7,52 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m /
23. példa
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 22. példában leírtuk.
(1) 5-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l.-il/-valeriánsav
NMR / CDC13, delta /: 0,87 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,5-1,7 / 2H, m /,
1,7-2,0 / 4H, m /, 2,34 / 2H, t, 3=6Hz /,
2,44 / 4H, d, 3=7Hz /, 4,10 / 2H, t, 3=6Hz /,
5,5 / 1Η, s /, 6,71 / 1H, széles d, 3=7,5Hz /, 7,0-7,4 / 6H, m /, 7,10 / 4H, d, 3=8Hz /, 7,25 / 4H, d, 0=8Hz /, 7,48 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (2) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDClp delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,82 / 2H, m /, 2,12 / 2H, kvintett, J=6Hz /, 2,32 / 2H, t, 3= =6Hz /, 2,42 / 4H, d, 3=7Hz /, 3,96 / 1H, s /, 4,12 / 1H, t, 3=6Hz /, 5,39 / 1H, s /, 6,34 / 1H, dd, 3=lHz, 7,5Hz /, 6,49 / 1H, széles s /, 6,61 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 6,76 / 1H, s /, 6,9 -7,4 / 4H, m /, 7,05 / 4H, d, 3=8Hz /, 7,20 / 4H, d, 3=8Hz /, 7,48 / 1H, d, 3= 7,5Hz / (3) 4-/3-/3-/(4-izobutil-benzil)-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,84 / 1H, m /, 2,17 / 2H, kvintett, 3=7Hz /, 2,35 / 2H, t, 3= =7Hz /, 2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,21 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,33 / 2H, s /, 6,82 / 1H, d, 3= 7,5Hz /, 7,0-7,4 / 10H, m /, 7,55 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (4) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)-amino-metil/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,80 / 1H, m /, 2,12,3 / 4H, m /, 2,39 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,27 / 2H, t, 3=6Hz /, 4,37 / 2H, s /, 6,76 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,02 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,2-7,6 / 6H, m /, 7,78 / 1H, d, 3=7Hz /, 7,90 / 1H, • ·
- 86 s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (5) 4-/3-/3-/(3-izobutil-fenil)-arrinc-metil/-benzoil/-inc'ol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, 0=7Hz /, 1,82 / 1H, m /, 2,12,3 / 4H, m /, 2,39 / 2H, d, 0=7Hz /, 4,23 / 2H, t, 0=6Hz /, 4,39 / 2H, s /, 6,5-6,7 / 3H, m /, 7,13 / 1H, t, 0=7,5Hz /, 7,2-7,6 / 6H, m /, 7,76 / 1H, d, 0=7,5Hz /, 7,88 /1H, széles s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (6) 4-/3-/3,5-bisz/N-(4-izobutil-benzil)-N-terc.butoxi-karbonil-amint?/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,86 / 12H, d, 0=7Hz /, 1,39 / 18H, s /, 1,81 /2H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,42 / 4H, d, 0=7Hz /, 4,23 / 2H, t, 0=6Hz /, 4,75 / 4H, s /, 7,0-7,2 / 9H, m /, 7,2-7,5 / 3H, m /, 7,49 / 2H, d, 0=2Hz /, 7,59 / 1H, s /, 8,4-
8,5 / 1H, m / (7) 4-/3-/5-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-2-furoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDClj, delta /: 0,81 / 12H, d, 0=7Hz /, 1,71 / 2H, m /, 1,92,0 / 2H, m /, 2,0-2,2 / 2H, m /, 2,30 / 4H, d,0=7Hz /, 4,30 / 2H, m /, 6,12 / 1H, d, 0= =8Hz /, 6,76 / 4H, d, 0=8Hz /, 7,00 / 4H, d, 0=8Hz /, 7,3-7,5 / 5H, m /, 7,8-7,9 / 1H, m /, 7,93 / 1H, s /, 8,5-8,6 / 1H, m / (8) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-
-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,89 / 12H, d, 0=7,5Hz /, 1,85 / 2H, m /,
2,17 / 2H, m /, 2,28-2,50 / 6H, m /, 4,20 ····
- 87 / 2Η, t, 3=7,5Hz /, 5,51 / 1H, s /, 6,78 / 1H, széles d /, 7,00-7,48 / 15H, m /, 8,45 / 1H, m / (9) 4-/3-/3-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil/-indol-l-il/-
-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,82 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,65-1,96 / 2H, m /, 2,10-2,30 / 2H, m /, 2,30-2,45 / 6H, m /,
3,39 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 4,15-4,32 / 3H, m /, 7,00 / 4H, d, 3=8,0Hz /, 7,10 / 4H, d, 3=
8,0Hz /, 7,18-7,48 / 6H, m /, 7,48-7,62 / 2H, m /, 8,30-8,42 / 1H, m / (10) 4-/3-/4-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil/-indol-l-il/-
-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,70-1,92 / 2H, m /, 2,10-2,30 / 2H, m /, 2,30-2,50 / 6H, m /,
3,38 / 2H, d, 3=7,5Hz /, 4,10-4,34 / 3H, m /,
6,93 -7,18 / 10H, m /, 7,28-7,45 / 3H, m /,
7,50 / 1H, s /, 7,62 / 2H, d, 3=8,0Hz /, 8,30
-8,40 / 1H, m / (11) 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-benzil)-amino/-benzoil/-indol-l-il/-
-vajsav
NMR / COC13, delta /: 0,89 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,84 / 2H, m /, 2,11 / 2H, kvintett, 3=7Hz /, 2,30 / 2H, t, 3=7Hz /,
2,44 / 4H, d, J=7Hz /, 4,10 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,66 / 4H, s /, 6,91 / 1H, széles d, 3=7,5
Hz /, 7,1-7,5 / 15H /, 8,4-8,5 / 1H, m / (12) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenoxi)-metil/-benzoil/-indol-l-il/-
-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, J=7Hz /, 1,81 / 1H, m /, 2,19
• ·· · / 2Η, kvintett, 3=7Hz /, 2,3-2,5 / 4H, m /, 4,24 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,13 / 2H, s /, 6,89 / 2H, d, 3=8Hz /,
7,06 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,3-7,5 / 3H, m /, 7,5-7,6 / 2H, m /, 7,62 / 1H, széles d, 3=7,5Hz /, 7,77 / 1H, széles d, 3=7,5Hz /, 7,88 / 1H, széles s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (13) 4-/3-/3-/(3-izobutil-fenoxi)-metil/-benzoil/-indol-l-il/-
-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 63, d, 3=7Hz /, 1,84 / 1H, m /, 2,18 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,22 / 2H, t, 3=7Hz /,
2,44 / 2H,d, 3=7Hz /, 4,22 / 2H, t, 3=7Hz /,
5,14 / 2H, s /, 6,7-6,9 / 3H, m /, 7,1-7,3 / 1H, m /, 7,3-7,6 / 5H, m /, 7,63 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,77 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 7,88 / 1H, széles s /, 8,4-8,5 / 1H, m / (14) 4-/3-/4-/2,2-dimetil-l-(4-izobutil-fenil)-propil-oxi/-benzoil/-
-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,87 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,02 / 9H, s /, 1,83 / 1H, m /, 2,18 / 2H, m /, 2,38 / 2H, m /,
2,43 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,21 / 2H, t, 3=7Hz /,
4,79 / 1H, s /, 6,88 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,07 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,21 / 2H, d, 3=8Hz /, 7,2-
7,5 / 3H, m /, 7,52 / 1H, s /, 7,70 / 2H, d,
3=8Hz /, 8,327 1H, m / (15) 4—/3-/4—/1-(4-izobutil-fenil)-propoxi/-benzoil/-indol-l-il/-
-vajsav
NMR / COC13, delta /: 0,88 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,00 / 3H, t, 3=7,5
Hz /, 1,75-2,10 / 3H,m /, 2,12-2,28 / 2H, m /, 2,32-2,50 / 4H, m /, 4,23 / 2H, t, 3=
- 89 ···· • · · =7Ηζ /, 5,08 / ΙΗ, t, 3=7Hz /, 6,92 / 2H, d, J=9Hz /,
7,11 / 2H, d, 3=8,5Hz /, 7,13-7,45 / 5H, m /, 7,54 / 1H, s /, 7,73 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,38-8,48 / 1H, m / (16) 4-/3-/3-/1-(3-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoil/-indol-l-il/~ -vajsav
NMR / DMSO-dg, delta /: 0,70 / 3H, d, 3=8Hz /, 0,74 / 3H, d, 3=
8Hz /, 1,60 / 3H, d, 3=8Hz /, 1,62-1,80 / lH,m /,1,90-2,10 / 2H, m /, 2,40 / 2H, d, 3=8Hz /, 4,30 / 2H, m /, 5,58 / 1H, q, 3= 8Hz /, 7,00-7,45 / 10H, m /, 7,75 / 1H, d, 3=8Hz /, 7,87 / 1H, s /, 8,24 / 1H, dd, 3=2Hz, 8Hz / (17) 4-/3-/2,3-dimetil-4-/(1-izobutil-fenil)-etoxi/-banzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / DMSO-dg, delta /: 0,85 / 6H, d, 3=8Hz /, 1,58 / 3H, d, 3=
7Hz /, 1,70-2,05 / 3H, m /, 2,18 / 3H, s /,
2,19 -2,23 / 2H, m /, 2,24 / 3H, s /, 2,44 / 2H, d, 3=8Hz /, 4,24 / 2H, q, 3=8Hz /,
5,52 / lH,q, 3=7Hz /, 6,78 / 1H, d, 3=10 Hz /, 7,10 / 1H, d, 3=10Hz /, 7,16 / 2H, d, 3=10Hz /, 7,20-7,3 2 / 2H, m /, 7,45 / 2H, d, 3=10Hz /, 7,61 / 1H, d, 3=10HZ /, 7,61 / 1H, s /, 8,18 / 1H, dd, 3=2Hz, 10Hz / (18) 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)-/(4-izobutil-fenil)-karbamoil/-
-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDCl^, delta /: 8,3-8,4 / 2H, m /, 7,83 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,0-7,6 / 14H, m /, 5,71 / 1H, s /, 4,25 / 2H, t, 3=7Hz /, 2,1-2,6 / 8H, m /, 1,83
- 90 / 2Η, m /, 0,8-1,0 / 12H, m / (19) 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)-/fenil-karbanioil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,9ο / 6H, d, 3=7Hz /, 1,85 / 1H, m /, 2,1-
2,5 / 4H, m /, 2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 4,25 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,73 / 1H, s /, 7,0-7,6 / 15H, m /, 7,82 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,38 / 2H, m / (20) 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)-(tere.butil-karbamoil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDCl-j, delta /: 0,90 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,35 / 9H, s /, 1,86 / 1H, m /, 2,1-2,5 / 4H, m /, 2,48 / 2H, d , 3=7Hz /, 4,28 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,50 / 1H, s /, 6,45 / 1H, s /, 7,05 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,17 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,3-7,5 / 3H, m /, 7,42 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,55 / 1H, s /, 7,83 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,17 / 1H, m / (21) 4-/3-/4-/(4-izobutil-fenil)-(dietil-karbamoil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/~vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,8-1,0 / 9H, m /, 1,10 / 3H, t, 3=7Hz /,
1,85 / 1H, m /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 2,50 / 2H, d, 3=7Hz /, 3,2-3,5 / 4H, m /, 4,26 / 2H, t, 3=7Hz /, 5,96 / 1H, s /, 7,10 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,18 / 2H, d,3=9Hz /, 7,2-7,4 / 3H, m /, 7,43 / 2H, d, 3=9Hz /, 7,55 / 1H, s /, 7,82 / 2H, d, 3=9Hz /, 8,39 / 1H, m / (22) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)-/(4-izobutil-fenil)-karbamoil/-
-metil-amino/-benzoil/-índol-l-il/-vajsav
- 91 NMR / DMSO-dg, delta /: 0,85 / 12H, m /, 1,7-1,9 / 2H, m /, 1,92,1 / 2H, m /, 2,1-2,3 / 2H, m /, 2,3-2,5 / 4H, m /, 4,1-4,3 / 2H, m /, 5,25 / 1H, d, 3=7Hz /, 6,60 / 1H, d, 0=7Hz /, 6,9-7,7 / 14H, m /, 7,86 / 1H, s /, 8,27 / 1H, d, 3=7Hz /, 10,30 / 1H, s / (23) 4-/3-/3-/(4-izobutíl-fenil)-(fenil-karbamoil)-metil-amíno/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / DMS0-d6, delta /: 0,85 / 6H, m /, 1,72 / 1H, m /, 1,9-2,1 / 2H, m /, 2,1-2,3 / 2H, m /, 2,42 / 2H, d, J=7Hz /, 4,1-4,3 / 2H, m /, 5,25 / 1H, d, J=7Hz /, 6,60 / 1H, d, J=7Hz /, 6,97,7 / 15H, m /, 7,88 / 1H, s /, 8,27 / 1H, d, J=7Hz /, 10,38 / 1H, s / (24) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)-(terc.butil-karbamoil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 8,48 / 1H, m /, 7,64 / 1H, s /, 7,1-7,5 / 10H, m /, 6,83 / 1H, m /, 4,87 / 1H, s /, 4,2-4,4 / 2H, m /, 2,49 / 2H, d, J=7Hz /, 2,1-2,4 / 4H, m /, 1,85 / 1H, m /, 1,30 / 9H, s /, 0,89 / 6H, d, J=7Hz / /25/ 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)-(dietil-karbamoil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,85 / 6H, d, J=7Hz /, 1,02 / 3H, t,J=7Hz/, 1,23 / 3H, t, J=7Hz /, 1,82 / 1H, m /, 2,02,4 / 4H, m /, 2,43 / 2H, d, J=7Hz /, 3,13,7 / 4H, m /, 4,3-4,5 / 2H, m /, 5,43 / 1H, s /, 6,93 / 1H, m /, 7,1-7,5 / 10H, m /, • · · · · · · · · ·· ····· · · ··· ·· · ······
- 92 7,58 / 1Η, s /, 8,48 / 1H, m / (26) 4-/3-/3-/(ciano)-(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDCl^, delta /: 0,90 / 6H, d, J=7Hz /, 1,87 / 1H, m /, 2,1-
2,5 / 4H, m /, 2,50 / 2H, d, J=7Hz /, 4,26 / 2H, t, J=7Hz /, 5,43 / 1H, s /, 6,93 / 1H, m /, 7,1-7,5 / 10H, m /, 7,75 / 1H, s /,
8,45 / 1H, m / (27) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)-(4-izobutil-fenil)-karbamoil/-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDCl^, delta /: 0,80-0,94 / 12H, m /, 1,68-1,95 / 2H, m /, 2,22-2,36 / 4H, m /, 2,38-2,50 / 4H, m /,
4,28 / 2H, t, J=7Hz /, 5,91 / 1H, s /, 7,04 -7,60 / 16H, m /, 8,36-8,50 / 1H, m / (28) 4-/3-/3-/(4-izobutil-fenil)-(fenil-karbamoil/-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDClp delta /: 0,88 / 6H, d, J=7Hz /, 1,72-1,95 / 1H, m /, 2,10-2,37 / 6H, m /, 2,45 / 2H, d, J=7Hz /,
4,26 / 2H, t, J=7Hz /, 5,88 / 1H, s /, 7,08 -7,60 / 17H, m /, 8,40-8,50 / 2H, m / (29) 4-/3-/3-/(tere.butil-karbamoil)-(4-izobutil-fenil)-metoxí/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, J=7Hz /, 1,32 / 9H, s /, 1,74
-1,95 / 1H, m /, 2,18-2,38 / 4H, m /, 2,45 / 2H, d, J=7Hz /, 4,39 / 2H, t, J=7Hz /,
5,81 / 1H, % /, 6,53 / 1H, s /, 7,10-7,20 / 3H, m /, 7,30-7,53 / 8H, m /, 7,63 / 1H, s /, 8,46-8,56 / 1H, m / (30) 4-/3-/3-/(dietil-karbamoil)-(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/- 93 -
-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDClp delta /: 0,82-1,02 / 9H, m /, 1,10 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,72-1,96 / 1H, m /, 2,10-2,37 / 4H, m /,
2,45 / 2H, d, 3=7Hz /, 3,28-3,50 / 4H, m /, 4,40 / 2H, t, 3=7Hz /, 6,12 / 1H, s /, 7,10 -7,22 / 3H, m /, 7,28-7,50 / 8H, m /, 7,60 / 1H, s /, 8,43-8,53 / 1H, m / (31) (E)-4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-in- dol-l-il/-2-buténsav
NMR / DMSO-d^, delta /: 0,83 / 12H, d, 3=8Hz /, 1,62-1,90 / 21H, m /, 2,38 / 4H, d, J=8Hz /, 3,27 / 2H, d, 3=7Hz /, 5,65 / 1H, d, 3=7Hz /, 6,24 / 1H, dt, 3=14Hz, 7Hz /, 6,87 / 1H, d, J=8Hz /, 6,97 / 1H, d, 3=8Hz /, 7,05-7,50 / 13H, m /, 7,78 / 1H, d, 3=8Hz /, 8,24 / 1H, d, 3=8Hz / (32) 4-/3-/3-/bisz(4-klór-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-
-il/-vajsav
NMR / CDC13 + CS30D, delta /: 2,0-2,4 / 4H, m /, 4,18 / 2H, t, 3= =7Hz /, 5,50 / 1H, s /, 6,7-6,8 / 1H, m /, 7,00 / 1H, s /, 7,1-7,5 / 14H, m /, 8,35-8,45 / 1H, m / (33) 4-/3-/3-/N-benzil-N-/l-(4-izobutil-fenil)-propil/-amino/-
-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR 6 CDC13, delta /: 0,87 / 6H,d, 3=7Hz /, 1,05 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,7-1,9 / 1H, m /, 2,0-2,2 / 4H, m /, 2,3-
2,5 / 4H, m /, 4,08 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,37 / 2H, d, 3=8Hz /, 5,04 / 1H, t, 3=7Hz /, 7,0-7,4 / 17H, m /, 8,4-8,5 / Ili, m / • · · · ··· ·· ··· • ·· · ♦ · ··· ·· ····· · · ··· ·· · ······ (34) 4-/3-/3-/N-/l-(4-izobutil-fenil)-propil-N-etil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDCl^-CD^OD, delta /: 0,89 / 6H, d, 3=7Hz /, 0,95-1,10 / 6H, m /, 1,75-2,41 / 2H, m /, 2,46 / 2H, d, 3=7Hz /, 3,27 / 2H, q, 3=7Hz /, 4,50 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,90 / 2H, t, 3=7Hz/, 7,05-7,60 / 10H, m /, 7,62 / 1H, s /,
7,75 / 1H, s /, 8,30-8,40 / 1H, m /, (35) 4-/3-/3-/N-/l-(4-izobutil-fenil)-propil/-N-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,90 / 6H, d, 3=7Hz /, 0,98 / 3H, t, 3=7Hz/, 1,72-2,28 / 5H, m /, 2,30-2,50 / 4H, m /,
2,75 / 3H, s /, 4,23 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,89 / 1H, t, 3=7Hz /, 6,97-7,48 / UH, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m / (36) 4-/3-/3-/N-/2,2-dimetil-l-(4-izobutil-fenil)-propil/-N-metil-
-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,87 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,17 / 9H, s /, 1,721,94 / 1H, m /, 2,10-2,28 / 2H, m /, 2,322,47 / 4H, m /, 2,90 / 3H, s /, 4,24 / 2H, t, 3=7Hz /, 4,79 / 1H, s /, 6,98-7,46 / UH, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m / (37) 4-/3-/3-/N-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil/-N-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDC13, delta /: 0,89 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,73-1,97 / 2H, m /, 2,07-2,26 / 2H, m /, 2,37 / 2H, t, 3=7Hz /,
2,45 / 4H, d, 3=7Hz /, 2,78 / 3H, s /, 4,20 / 7H, t, 3=7Hz /, 6,19 / 1H, s /, 6,90-7,20 / 10H, m /, 7,25-7,42 / 5H, m /, 7,54 / 1H, • ·· « » ···· ·· · · · ·· · • ···· ···· ······· · · ··· ·· · ······ s /, 8,40-8,50 / 1H, m / (38) 4-/3-/3-/N-benzil-N-/l-(4-izobutil-fenil)-etil/-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / CDClp delta /: 0,88 / 6H, d, 3=7Hz /, 1,59 / 3H, d, 3=7Hz /,
1,70-1,94 / 1H, m /, 2,00-2,20 / 2H, m /, 2,31 / 2H, t, 3=7Hz /, 2,42 / 2H, d, 3=7Hz /, 3,95-4,22 / 2H, m /, 4,48 / 2H, s /, 5,34 . / 1H, q, 3=7Hz /, 6,90-7,42 / 17H, m /, 8,38
-8,48 / 1H, m / (39) 4-/3-/3-(10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-il-metil)-benzoil/-indol-l-il/-vajsav
NMR / DMSO-dg, delta /: 1,9-2,1 / 2H, m /, 2,20 / 2H, t, 3=8Hz /,
3,60 / 4H, s /, 4,30 / 2H, t, 3=8Hz /,
5,05 / 2H, s /, 6,89 / 2H, t, 3=8Hz /,
7,04-7,70 / 12H, m /, 7,82 / 2H, d, 3=10HZ /, 8,26 / 1H, dd, 3=lHz, 10Hz /
24. példa
3,60 g 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsavat 30 ml etanolban oldunk és az oldathoz 7 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 3,68 g 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-nátriumsót kapunk.
O.p.: 118-125°C
NMR / DMSO-dg, delta /: 0,83 / 12H, d, 3=7,5Hz /, 1,78 / 2H, m /,
1,94 / 4H, m /, 2,38 / 4H, d, 3=7,5Hz /,
4,25 / 2H, m /, 5,65 / 1H, d, 3=7,5Hz /,
6,75 / 1H, d, 3=7,5Hz /, 6,8-7,0 / 2H, m /,
7,10 / 2Η, d, 3=8Hz /, 7,35 / 2H, d, J=8Hz /, 7,1-
7,3 / 3H, m /, 7,68 / 1H, m /, 7,80 / 1H, s /, 8,25 / 1H, m /
25. példa
1,02 g 4-/3-/3,5-bisz/N-(4-ízobutil-benzil)-N-tere.butoxi-karbonil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsavat 10 ml toluolban oldun k és 25°C-on hozzáadunk 30 ml, 1,4-dioxánnal elkészített 4N sósav-oldatot. Az elegyet 1 órán át 25°C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 30 ml hexánt.
A csapadékot szűrjük és izopropil-éterrel, majd hexánnal mossuk. Fehér színű por alakjában 688 mg 4-/3-/3,5bisz/(4-izobutil-benzil)-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-dihidrokloridot kapunk.
NMR / DMSO-d6, delta /: 0,82 / 12H, d, 3 = 7Hz /, 1,79
| / | 2H, | m /, 2,02 | / | 2H, | kvintett, |
| 3 = | 6Hz | /, 2,26 / | 2H | , t, | 3=6Hz /, |
| 2, | 42 | / 4H, d, 3= | 7H | z /, | 4,28 / 2H, |
| t, | 3 = | 6Hz /, 4,35 | / | 4H, | s /, 6,78 |
| / | 1H, | széles s / | 5 | 6,91 | / 2H, szé- |
| le | s s | /, 7,14 / | 4H | , d, | 3=8Hz /, |
| 7, | 33 | / 4H, d, 3= | 8H | z /, | 7,2-7,5 |
| / | 2H, | m /, 7,65 | / | 1H, | m /, 7,92 |
| / | 1H, | s /, 8,23 | / | 1H, | m / |
26. példa
0,47 g 4-/3-/3-terc.butoxi-karbonil-amino-benzoil/-indol-l-il/-vajsavat 7 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 0,13 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet. Az elegyet 1 órán át 0°C-on kevertetjük. Hoz
- 97 záadunk 0,95 g benzil-bromidot és szobahőmérsékleten 20 órán át ke vertetjük. Az elegyet jeges vízbe, amely 0,5N sósavat tartalmaz, öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 5:1 n-hexán:etil-acetát elegyet alkalmazunk. Olaj alakjában 325 mg 4-/3-/3-(N-benzil-N-terc.butoxi-karbonil-amino)-benzoil/-indol-lil/-vajsav-benzilésztert kapunk.
NMR / CDClp delta /: 1,42 / 9H, s /, 2,12-2,43 / 4H, m /, 4,21 / 2H, t, 0=7Hz /, 4,90 / 2H, s /, 5,10 / 2H, s /, 7,177,47 / 15H, m /, 7,5-7,8 / 3H, m /, 8,4-8,5 / 1H, m /
27. példa
150 mg 4-/3-/3-/bisz(4-izobuti1-feni1)-metil-amino/benzoil/-indol-l-il/-vajsavat és 129 mg diizopropi1-etilamint 3 ml diklór-metánban oldunk és hozzáadunk 171 mg benzil-bromidot. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 0,5N sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 5:1 n-hexán:etil-acetát eleggyel végezzük. Por alakjában 30 mg 4-/3-/3-/N-benzil-N-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-benzilésztert kapunk. NMR / CDC13, delta /: 0,83 / 12H, d, J=7Hz /, 1,6-1,9 / 2H, m /, 2,0-2,15 / 2H, m /, 2,28 ·· ·
- 98 / 2Η, t, 3 = 7Hz /, 2,39 / 4H, d, J=7Hz /, 4,00 / 2H, t, 0=7Hz /, 4,62 / 2H, s /, 5,09 / 2H, s /, 6,38 / 1H, s /, 6,9-7,4 / 26H, m /, 8,4-8,5 / 1H, m /
28. példa
1,4-dioxánnal elkészített 2 ml 4N sósavat hozzáadunk egy olyan oldathoz, amely 2 ml 1,4-dioxánban 0,31 g 4-/3/3-/N-benzil-/-(terc.butoxi-karbonil)-amino/-benzoil/~ indol-l-il/-vajsav-benzilésztert tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 258 mg 4-/3-(3-benzil-amino-benzoil)-indol-lil/-vajsav-benzilésztert kapunk.
NMR / CDC13, delta /: 2,1-2,3 / 2H, m /, 2,37 / 2H, t, J= 7Hz /, 4,17 / 2H, t, J=7Hz /, 4,39 / 2H,s /, 5,08 / 2H, s /, 6,8-6,9 / 1H, m /, 7,1-7,45 / 16H, m /, 7,49 / 1H, s /, 8,4-8,5 / 1H, m /
29. példa mg 4-/3-/3-(benzil-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsav-benzilésztert és 45 mg diizopropil-etil-amint 3 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz hozzáadjuk 90 mg 1-bróm-l-(4-izobutil-fenil)-propán 1 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk.
·· · · ···· • · · ·ί · ·· · 4 · · · · • ···«« · · ·· · ··«···
Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen kromatografáljuk ; az eluálást 4:1 n-hexán:etil-acetát elegygyel végezzük. Olaj alakjában 30 mg 4-/3-/3-/N-benzil-N/l-(4-izobutil-feníl)-propil/-amíno/-benzil/-indol-l-il/vajsav-benzilésztert kapunk.
NMR / CDCl^, delta /: 0,85 / 6H, d, 3 = 7Hz /, 1,03 / 3H, t, 3 = 7Hz /, 1,7-1,9 / 1H, m /, 2,0
- 2,2 / 4H, m /, 2,31 / 2H, t, 7Hz /, 2,41 / 2H, d, 3 = 7Hz /, 4,06 / 2H, t, 3 = 7Hz /, 4,37 / 2H, d, 3 = 8Hz /, 5,0-5,1 / 3H, m /, 7,0-
7,4 / 22H, m /, 8,4-8,5 / 1H, m /
30. példa
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 29. példában leírtuk.
(1) 4-/3-/3-/N-/l-(4-izobutil-fenil)-propíl/-N-etí1-amino/-benzoil/-índol-l-íl/-vajsav-etilészter
NMR / COC13, delta /: 0,B8 / 6H, d, 3 = 7Hz /, 0,95-1,08 / 6H, m /, 1,22 / 3H, t, 3 = 7Hz /, 1,72 -2,47 / 7H, m /, 2,45 / 2H, d, 3 = 7Hz /, 3,20 / 2H, q, 3=7Hz/, 4,11 / 2H, q, 3 = 7Hz /, 4,23 / 2H, t, J = 7.Hz /, 4,91 / 1H, t, 3=7Hz/, 6,97 -7,50 / 1H, m /, 7,63 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m / (2) 4-/3-/3-/N-/l-(4-izobutil-fenil)-propil/-N-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-metilészter
4« · ·4*« fl · · 4··
V 4 ··4· • « « »·« 4· «V < ··· ·*·
- 100 NMR / CDC13, delta /: 0,89 / 6H, d, 3 = 7Hz /, 1,00 / 3H, t, 3 = 7Hz /, 1,74-2,38 / 7H, m /, 2,43 / 2H, d, 3 = 7Hz /, 2,75 / 3H, s /, 3,65 / 3H, s /, 4,22 / 2H, t, J=7Hz /, 4,91 /1H, t, 3 = 7Hz /, 6,98 -7,45 / 11H, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m / (3) 4-/3-/3-/N-/2,2-dimetil-l-(4-izobutil-fenil)-propil/-
N-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter NMR / CDC13, delta /: 0,88 / 6H, d, 3 = 7Hz /, 1,14-1,28 / 9H, m /, 1,72-1,95 / 1H, m /,
2,10-2,36 / 4H, m /, 2,42 / 2H, d, = 7Hz /, 2,90 / 1H, s /, 4,10 /2H, q, 3 = 7Hz /, 4,23 / 2H, t, 3 = 7Hz /, 4,79 / 1H, s /, 6,98-7,47 / UH, m /, 7,62 / 1H, s /, 8,40-8,50 / 1H, m / (4) 4-/3-/3-/N-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil/-N-metil-
-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDCl-j, delta /: 0,90 / 12H, d, 3=7Hz /, 1,20 / 3H, t, 3=7Hz /, 1,75-1,98 / 2H, m /, 2,08 -2,34 / 4H, m /, 2,46 / 4H, d, J=7Hz /, 2,79 / 3H, s /, 4,034,26 / 4H, m /, 6,19 / 1H, s /, 6,92-7,20 / 10H, m /, 7,25-7,45 / 5H, m /, 7,55 / 1H, s /, 8,40 -8,50 / 1H, m / (5) 4-/3-/3-/N-benzil-N-/l-(4-izobutil-fenil)-etil/-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-benzilesz tér
101
NMR / COC13, delta /: 0,88 / 6H, d, 3 = 7Hz /, 1,61 / 3H, d, 3 = 7Hz /, 1,72-1,95 / 1H, m /, 2,00-2,20 / 2H, m /, 2,30 / 2H, t, 3=7Hz /, 2,43 / 2H, d, J=7Hz /, 4,04 / 2H, m /, 4,47 / 2H, s /, 5,09 / 2H, s /, 5,35 / 1H, t, 3=7Hz /, 6,9-7,4 / 22H, m /, 8,38-8,48 / 1H, m /
31. példa mg 4-/3-/3-/N-benzil-N-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil/-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-benzilésztert 93 ml metanol és 3 ml 1,4-dioxán elegyében oldunk és hozzáadunk 12 mg 10%-os palládium/szenet. Az elegyet hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük, 5 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2 g szilikagélen kromatograf áljuk; az eluálást 50:1 kloroform:metanol elegygyel végezzük. Por alakban 14 mg 4-/3-/3-/N-benzil-N/bisz(4-izobutil-fenil)-metil/-amino/-benzoil/-indol-1-il/-vajsavat kapunk.
NMR / CDCl^, delta /: 0,82 / 12H, d, J=7Hz /, 1,7-1,9 / 2H, m /, 2,0-2,2 / 2H, m /, 2,2 -2,45 / 6H, m /, 4,03 / 2H, t, J= 7Hz /, 4,63 / 2H, s /, 6,38 / 1H, s /, 6,9-7,4 / 21H, m /, 8,4-8,5 / 1H, m /
32. példa
0,32 g 4-/3-(3-amino-benzoil)-indol-l-il/-vajsavat szó-
102 bahőmérsékleten 10 ml diklór-metánban oldunk, amely 0,25 ml bisz/trimetil-szilil/-acetamidot tartalmaz. Azoldathoz 0,48 g hexametilén-imino-karbonil-kloridot adunk. Az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 1 ml 3-dimetil-amino-propil-amint adunk. Az elegyet 5 percen át kevertetjük és bepároljuk. A maradékot 0,5N sósav és etil-acetát elegyében oldjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezve. Olaj alakjában 0,24 g 4-/3-/3-(hexametilén-imino-karbonil-aminoÓ-benzoil/-indol-l-il/-vajsavat
| kapunk. NMR / | CDCl^+CD^OD, de | lta | /: 1,6-1,9 / | 8H, m | /, |
| 2,1-2,4 / | 4H, | m /, 3,55 / | 4H, t, | 3 = | |
| 7Hz /, 4,3 | 2 / | 2H, t, 3=7Hz | /, 7, | 3-7, | |
| / 5H, m /, | 7, | 65-7,75 / 2H, | m /, | 7,78 | |
| / 1H, s /, | 8, | 35-8,45 / 1H, | m / | ||
| 33. példa | |||||
| A következő | vegyületeket a | 9. | példában lei | rthoz | ha- |
sonló eljárással állítjuk elő.
() 4-/3-/3-(fenoxazin-10-il-metil)-benzoil/-indol-l-il/-vajsav-etilészter
NMR / CDCl^, delta /: 1,22 / 3H, t, 3 = 8Hz /, 2,00-2,15 / 2H, m /, 2,28 / 2H, t, 3=8Hz /, 4,00 -4,20 / 4H, m /, 4,90 / 2H, s /, 6,37 / 2H, dd, 3=1,8Hz /, 6,66-6,80 / 6H, m /, 7,28-7,45 / 6H, m /, 7,53 / 2H, dd, 3 = 1,BHz /, 7,7-7,8 / 2H, m /, 8,4• · ·
- 103 -8,5 / 1Η, m / (2) 4-/3-/3-(fenotiazin-10-il-metilÓ-benzoil/-indol-l-il/vajsav-etilészter
NMR / CDC13, delta./: 1,25 / 3H, t, 3 = 8Hz /, 1,98-2,16 / 2H, m /, 2,27 / 2H, t, 3 = 8Hz /, 4,10 -4,20 / 4H, m /, 5,20 / 2H, s /, 6,68 / 2H, d, 3 = 8Hz /, 6,8-7,8 / 14H, m /, 8,4-8,5 / 1H, m /
34. példa
A következő vegyületeket a 22. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
(1) 3-/3-(fenoxazin-10-il-metil)-benzoil/-indol-l-il/- vajsav
NMR / DMSO-dg, delta /: 1,85-2,00 / 2H, m /, 2,20 / 2H, t, = 8Hz /, 4,20 / 2H, t, 3 = 8Hz /, 5,00 / 2H, s /, 6,55 / 2H, dd, 3=1,8Hz /, 6,64 -6,85 / 7H, m /, 7,20-7,35 / 2H, m /, 7,50-7,75 / 3H, m /, 8,25 / 1H, dd, 3= 1,8Hz /, 8,34 / 1H, s / (2) 4-/3-/3-(fenotiazin-10-il-metil)-benzoil/-ondol-lil/-vajsav
NMR / DMSO-dg, delta /: 1,85-2,05 / 2H, m /, 2,22 / 2H, t,
3=8Hz /, 4,20 / 2H, t, 3=8Hz /, 5,25 / 2H, s /, 6,8-7,8 / 15H, m /, 8,26 / 1H, dd, 3=1,8Hz /, 8,35 / 1H, s /
35. példa
1,5 ml 4N etil-acetátos sósav oldatot hozzáadunk egy oldathoz, amely 15 ml etil-acetátban 3,0 g 4-/3-/3-/bisz • ···
- 104 (4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vajsavat tartalmaz. Az elegyet 16 órán át hűtve tartjuk, így 3,1 g 4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/benzoil/-indol-l-il/-vajsav-hidrokloridot kapunk, sárga kristályok alakjában.
NMR / DMSO-d,, delta /: 0,80 / 12H, d, 3 = 7Hz /, 1,7-1,9 o
/ 2H, m /, 1,9-2,1 / 2H, m /, 2,1-2,3 / 2H, m /, 2,40 / 4H, d, 3 = 7Hz /, 4,2 -4,4 / 2H, m /, 5,67 / 1H, s /, 6,97,4 / 6H, m /, 7,12 / 4H, d, 3 = 8Hz /, 7,33 / 4H, d, 3 = 8Hz /, 7,62 / 1H, m /, 7,88 / 1H, s /, 8,25 / 1H, m /
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás /1/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben r! jelentése karboxil- vagY védett karboxil-csoport, '2R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy halogénatom, fP jelentése adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesítővel helyettesített aril- vagy aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport vagy egy /a’/ általános képletéi csoport, amelyben a nitrogénatomot tartalmazó gyűrű heterociklusos csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1,A jelentése adott esetben oxo- vagy rövidszénláncú alkenilén-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilén-csoport,Q jelentése karbonil- vagy rövidszénláncú alkilén-csoport,X jelentése /a/ vagy /b/ általános képletű csoport, aholR jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport ésR^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-’vacy Y-Z-R3 általános képletű csoport, amelybenY jelentése kötés vagy rövidszénláncú alkilén-csoport, Z jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport, oxigénatom vagy =N-R^ általános képletű csoport, és ebben R^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-vagy4O<2- aril-/rövidszénláncii/-alkil-csoport, amely két utóbbi csoport egy vagy több megfelelő helyettesitőt tartalmazhat, vagy amino-védőcsoport -, azzal jellemezve, hogy a/ /I-a/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben1 2R , R , A, Q, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, r3 jelentése egy vagy több megfelelő helyettesitőt tartalmazó aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport vagy /a’/ általános képletű csoport, amelynek jelentése a tárgyi kör szerinti ésZ jelentése oxigénatom vagy =N-R^ általános képletű csoport, amelyben r6 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy amino-védőcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben1 2R , R , A, Q, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott ésZ^ jelentése megegyezik Z előbbi jelentésével egy /111/ általános képletű vegyülettel vagy sójával e képletbenR^ jelentése az előbbiekben megadott ésW1 jelentése savmaradék reagáltatjuk , vagy b/ /1/ általános képeltű vegyületek és sóik előállítására - e képletben12 3R , R , R , A, Q, X, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott <01- - • •4 ····· • · ·· A · ·· · · · ··· ·*·*·· ·4 * · · ······ egy /IV/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletbenR , R , Q, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadottegy /V/ általános képletű vegyülettel vagy sójával - e képletben r! és A jelentése az előbbiekben megadott ésW jelentése savmaradek reagáltatjuk, vagy c/ /I-b/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben12 3R , R , R , A és Q jelentése a tárgyi körben megadott,Y1 jelentése rövidszénláncű alkilén-csoport és
- 2 6Z jelentése oxigénatom vagy =N-R általános képletű csoport, amelybenR^ jelentése a tárgyi kör szerinti egy /VI/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben1 2R , R , A, Q és X jelentése az előbbiekben megadott,W3 jelentése savmaradék ésY1 jelentése rövidszénláncű alkilén-csoport egy /VII/ általános képletű vegyülettel vagy sójával e képletbenR3 jelentése az előbbiekben megadott és2 6Z jelentése oxigénatom vagy =N-R általános képletű csoport, amelybenR^ jelentése az előbbiekben megadott reagáltatjuk, vagy d/ /I-c/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben « «* · · ···· • · ♦ · · ·ί · • ·· · · · ·♦· ·· ····· · · «·· ·· · ······ r\ r2, r3, r6 a , Q, X és Y jelentése az előbbiekben
- 3 3 megadott egy /VIII/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben12 6R , R , R , A, Q, X és Y jelentése az előbbiekben meg3 adott egy /111/ általános képletű vegyülettel vagy sójával - e képletben r3 és W1 jelentése az előbbiekben megadott reagáltatjuk, vagy e/ /I-e/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben2 3R , R , A, Q, X, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott egy /I-d/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben2 3R , R , A, Q, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadott és r! jelentése védett karboxil-csoport - eliminációs reakciónak vetjük alá a karboxil-védőcsoport eltávolítására, vagy f/ /I-g/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben1 2R , R , A, Q, X, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott ésR7 jelentése adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesitőt tartalmazó aril-csoport egy /I-f/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben :···· • ·· · · · «·· • · 9 · · · · · · «·· ·· · *·····12 7R , R , A, Q, X, Υ, Z és R jelentése az előbbiekben megadott és gR jelentése karboxil-védőcsoport eliminációs reakciónak vetjük alá a karboxil-védőcsoport eltávolítására, vagy g/ /I-g/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben12 7R , R , R , A, Q, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadott és qR jelentése adott esetben egy vagy több megfelelő helyettesitőt tartalmazó amino-csoport egy /I-g/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben12 7R , R , R , A, Q, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadott vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát egy /IX/ általános képletű vegyülettel, sójával vagy az amino-csoporton képezett reakcióképes származékával e képletbenR jelentése az előbbiekben megadott reagáltatjuk, vagy h/ /I-j/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben12 3R , R , R , A, Q, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott egy /I-i/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben12 3R , R , R , A, Q, X és Y jelentése az előbbiekben megadott és «· < · ···» ··
- 4 · <·· · « • · · 4··-ΛΚR^ jelentése amino-védőcsoport eliminációs reakciónak vetjük alá az amino-védőcsoport eltávolítására, vagy i/ /I-k/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben12 3R , R , R , A, Q, X es Y a tárgyi körben megadott jelentésű,R^ jelentése adott esetben megfelelő egy vagy több helyetL/ tesitőt tartalmazó rövidszénláncú alkil- vagy aril/rövidszénláncú/-alkil-csoport vagy amino-védőcsoportegy /1-j/ általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben12 3R , R , R , A, Q, X es Y jelentése az előbbiekben megadottegy /X/ általános képletű vegyülettel vagy sójával - e képletben r6 jelentése az előbbiekben megadott ésW jelentése savmaradék reagáltatjuk, vagy j/ /I-d/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben12 3R , R , R , A, Q, X,Y és Z jelentése az előbbiekben meg3 adott egy /I-e/ általános képletű vegyületbe vagy sójába - e képletben2 3R , R , A, Q, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadott bevezetjük a karboxil-védőcsoportot.—Eryógyozprkps7 i tmény , πζτπΐ. jellemezve;—hogy Egy Γ:—· igénypont ozerinll /1/ álLalánus képletű—vegyületet vagy-1112. Eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előálli tására, aholR3- jelentése karboxil- vagy észterezett karboxil-csoport,R·5 jelentése adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített aril-csoport; egy vagy több rövidszénláncú alkil-csoporttal, halogénatommal, ciano-, karboxil-, észterezett karboxil- vagy amidéit karboxilcsoporttal helyettesített aril-/rövidszénláncű/-alkilcsoport; 5- vagy 6-tagú alifás heteromonociklusos-karbonil- vagy telítetlen kondenzált heterociklusos csoport,Ró jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy acil-csoporttal helyettesített aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, aholR3· jelentése karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonilvagy mono-, di- vagy trifenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-csoport,R^ jelentése rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített fenil-csoport, egy - három rövidszénláncú alkil-csoporttal, halogénatommal, ciano-, karboxil-csoporttal adott esetben helyettesített mono-, di- vagy trifenil/rövidszénláncú/-alkil-csoport, mono-, di- vagy trifenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-. mono- vagy di/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, fenil-karbamoilvagy rövidszénláncú alkil-fenil-karbamoil-, piperidil-karbonil-, fenoxazinil-, fenotiazinil-, 10,11-dihid• ·1 1 ο · ··*···· — ±±ζ — ···· ···· ·· · ··· ro-5H-dibenzo/b,f/azepinil-csoport, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített mono-, di- vagy trifenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, és a többi helyettesitő jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.4. A 3. igénypont szerinti eljárás az /I-e’/ általános képletű vegyületek előállítására; e képletbenR3 jelentése adott esetben egy vagy két rövidszénláncú kil-csoporttal, halogénatommal,ciano- vagy karboxilcsoporttal helyettesített mono- vagy difenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, fenil-/rövidszénláncú/alkoxi-karbonil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, fenil-karbamoil- vagy rövidszénláncú alkil-fenil-karbamoil-csoport,A jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport ésZ jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport, oxigénatom vagy =N-R6 általános képletű csoport, amelyben r6 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, a többi helyettesítő jelentése pedig a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás a4-/3-/3-/bisz(4-izobutil-fenil)-metil-amino/-benzoil/-indol-l-il/-vaj sav,4-/3-/4-/bisz(4-izobutil-fenil)-metoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav, « 4 ·- 113 4-/3-/4-/1-(4-izobutil-fenil)-etoxi/-benzoil/-indol-l-il/-vajsav és a4-/3-/3-/2,2-bisz(4-izobutil-fenil)-etil/-benzoil/-indol-l-il/-va jsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerint előállított /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját egy gyógyászati szempontból elfogadható, lényegében nem-toxikus vivőanyaggal vagy segédanyaggal szokásos dózisformává alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909011335A GB9011335D0 (en) | 1990-05-21 | 1990-05-21 | Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911681D0 HU911681D0 (en) | 1991-11-28 |
| HUT60471A true HUT60471A (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=10676312
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911681A HUT60471A (en) | 1990-05-21 | 1991-05-20 | Process for producing substituted indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU95P/P00391P HU211637A9 (en) | 1990-05-21 | 1995-06-22 | Indole derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00391P HU211637A9 (en) | 1990-05-21 | 1995-06-22 | Indole derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0458207B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0678307B2 (hu) |
| KR (1) | KR910019975A (hu) |
| CN (1) | CN1030701C (hu) |
| AT (1) | ATE150747T1 (hu) |
| AU (1) | AU645560B2 (hu) |
| CA (1) | CA2042905A1 (hu) |
| DE (1) | DE69125308T2 (hu) |
| DK (1) | DK0458207T3 (hu) |
| FI (1) | FI912375A (hu) |
| GB (1) | GB9011335D0 (hu) |
| GR (1) | GR3022953T3 (hu) |
| HU (2) | HUT60471A (hu) |
| IE (1) | IE911641A1 (hu) |
| NO (1) | NO175475C (hu) |
| PT (1) | PT97717B (hu) |
| RU (1) | RU2045518C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA913457B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334716A (en) * | 1991-06-17 | 1994-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic derivatives |
| RU2120942C1 (ru) * | 1991-06-17 | 1998-10-27 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ |
| GB9115951D0 (en) * | 1991-07-24 | 1991-09-11 | Pfizer Ltd | Indoles |
| WO1993005019A1 (en) * | 1991-09-11 | 1993-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives as 5-alpha-reductase inhibitor |
| GB9127531D0 (en) * | 1991-12-31 | 1992-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compound |
| GB9204024D0 (en) * | 1992-02-25 | 1992-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
| GB9204365D0 (en) * | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Pfizer Ltd | Indoles |
| KR950701527A (ko) * | 1992-05-21 | 1995-04-28 | 라브리 페르낭 | 테스토스테론 5α 환원효소 활성 저해제(INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY) |
| GB9302577D0 (en) * | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
| WO1994022821A1 (en) * | 1993-04-05 | 1994-10-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors |
| GB9310092D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
| IL109728A0 (en) * | 1993-05-28 | 1994-08-26 | Pfizer Res & Dev | Indoles |
| GB9317096D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Pfizer Ltd | Indoles |
| PT753511E (pt) * | 1994-03-30 | 2001-11-30 | Zeria Pharm Co Ltd | Derivados de acido 4-indol-1-butirico, sua preparacao e utilizacao como inibidores dos receptores alfa-1-adrenergicos e das 5-alfa-redutases da testosterona |
| GB9409583D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Pfizer Ltd | Indoles |
| OA11622A (en) | 1998-03-31 | 2004-09-16 | Inst For Pharm Discovery Inc | Substituted indolealkanoic acids. |
| WO2003020311A1 (fr) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre les maladies de la peau |
| KR100751163B1 (ko) | 2003-05-09 | 2007-08-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 알파-1 아드레날린 작용물질로서의 메틸 인돌 및 메틸피롤로피리딘 |
| TW201329025A (zh) * | 2011-11-01 | 2013-07-16 | Astex Therapeutics Ltd | 醫藥化合物 |
| CA3095934A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7337M (hu) * | 1968-01-11 | 1969-10-13 | ||
| PH23498A (en) * | 1984-08-06 | 1989-08-16 | Sterling Drug Inc | 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof |
-
1990
- 1990-05-21 GB GB909011335A patent/GB9011335D0/en active Pending
-
1991
- 1991-05-07 ZA ZA913457A patent/ZA913457B/xx unknown
- 1991-05-13 IE IE164191A patent/IE911641A1/en unknown
- 1991-05-16 AU AU77116/91A patent/AU645560B2/en not_active Ceased
- 1991-05-16 NO NO911938A patent/NO175475C/no unknown
- 1991-05-16 FI FI912375A patent/FI912375A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-17 AT AT91108019T patent/ATE150747T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 DK DK91108019.0T patent/DK0458207T3/da active
- 1991-05-17 EP EP91108019A patent/EP0458207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-17 DE DE69125308T patent/DE69125308T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-17 CA CA002042905A patent/CA2042905A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-20 KR KR1019910008139A patent/KR910019975A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-20 RU SU914895529A patent/RU2045518C1/ru active
- 1991-05-20 PT PT97717A patent/PT97717B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 CN CN91103461A patent/CN1030701C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 HU HU911681A patent/HUT60471A/hu unknown
- 1991-05-21 JP JP3229864A patent/JPH0678307B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00391P patent/HU211637A9/hu unknown
-
1997
- 1997-03-27 GR GR970400551T patent/GR3022953T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9011335D0 (en) | 1990-07-11 |
| FI912375A (fi) | 1991-11-22 |
| NO911938L (no) | 1991-11-22 |
| KR910019975A (ko) | 1991-12-19 |
| ATE150747T1 (de) | 1997-04-15 |
| PT97717B (pt) | 1998-08-31 |
| ZA913457B (en) | 1992-02-26 |
| FI912375A0 (fi) | 1991-05-16 |
| NO911938D0 (no) | 1991-05-16 |
| RU2045518C1 (ru) | 1995-10-10 |
| EP0458207B1 (en) | 1997-03-26 |
| CN1056685A (zh) | 1991-12-04 |
| CN1030701C (zh) | 1996-01-17 |
| AU7711691A (en) | 1991-11-21 |
| IE911641A1 (en) | 1991-12-04 |
| HU211637A9 (en) | 1995-12-28 |
| DE69125308D1 (de) | 1997-04-30 |
| DK0458207T3 (hu) | 1997-04-21 |
| NO175475C (no) | 1994-10-19 |
| NO175475B (no) | 1994-07-11 |
| EP0458207A3 (en) | 1992-03-25 |
| AU645560B2 (en) | 1994-01-20 |
| CA2042905A1 (en) | 1991-11-22 |
| HU911681D0 (en) | 1991-11-28 |
| JPH04244061A (ja) | 1992-09-01 |
| EP0458207A2 (en) | 1991-11-27 |
| JPH0678307B2 (ja) | 1994-10-05 |
| GR3022953T3 (en) | 1997-06-30 |
| PT97717A (pt) | 1992-02-28 |
| DE69125308T2 (de) | 1997-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT60471A (en) | Process for producing substituted indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0757682B1 (en) | Benzofuran derivatives useful as inhibitors of bone resorption | |
| US4831041A (en) | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof | |
| US6358992B1 (en) | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives | |
| JPH11505524A (ja) | イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途 | |
| JPH04145079A (ja) | インドール誘導体およびその用途 | |
| JPH1087629A (ja) | 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途 | |
| HUT54152A (en) | Process for producing tricyclic diazepine compounds | |
| WO1993003012A1 (en) | Indole derivatives | |
| US5312829A (en) | Indole derivatives | |
| EP0436157A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| US5334716A (en) | Heterocyclic derivatives | |
| WO2001030764A1 (fr) | Alcools de phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) substitues en position 1, procede de preparation et utilisation de ces derniers | |
| US5212320A (en) | Indole derivatives and their use for testosterone 5-alpha-reductase-mediated diseases | |
| WO1993005019A1 (en) | Indole derivatives as 5-alpha-reductase inhibitor | |
| HUT69689A (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
| WO1993018030A1 (en) | Benzimidazole derivatives as angiotensin ii antagonists | |
| JPH04244073A (ja) | チアゾール化合物 | |
| RU2120942C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ | |
| JPH08337579A (ja) | グアニジノチアゾ−ルおよびその抗潰瘍剤、ｈ２−受容体拮抗剤および抗菌剤としての用途 | |
| JPH0340031B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |