NO178027B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forlöpere for anti-inflammatoriske 3-acyl-2-oksindol-1-karboksamider - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forlöpere for anti-inflammatoriske 3-acyl-2-oksindol-1-karboksamider Download PDF

Info

Publication number
NO178027B
NO178027B NO911512A NO911512A NO178027B NO 178027 B NO178027 B NO 178027B NO 911512 A NO911512 A NO 911512A NO 911512 A NO911512 A NO 911512A NO 178027 B NO178027 B NO 178027B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
recrystallization
found
delta
Prior art date
Application number
NO911512A
Other languages
English (en)
Other versions
NO178027C (no
NO911512L (no
NO911512D0 (no
Inventor
Lawrence A Reiter
Thomas C Crawford
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO911512D0 publication Critical patent/NO911512D0/no
Publication of NO911512L publication Critical patent/NO911512L/no
Publication of NO178027B publication Critical patent/NO178027B/no
Publication of NO178027C publication Critical patent/NO178027C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvori X og Y begge er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
fluor og klor; R<1> er valgt fra gruppen bestående-av 2-tienyl og benzyl; og R er valgt fra gruppen bestående av alkyl med ett til tre karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)alkyl hvor nevnte alkoksy har to til fem karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer, alkanoyl som har to til ti karbonatomer, cykloalkylkarbonyl som har fem til syv karbonatomer, fenylalkanoyl som har syv til ti karbonatomer, klorbenzoyl, metoksybenzoyl, tenoyl, omega-alkoksykarbonylalkanoyl hvor nevnte alkoksy har ett til tre karbonatomer og nevnte alkanoyl har tre til fem karbonatomer, alkoksykarbonyl som har to til ti karbonatomer, fenoksykarbonyl, 1- (acyloksy)alkyl hvor nevnte acyl har to til fire karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer, alkylsulfonyl som har ett til tre karbonatomer, metylfenylsulfonyl og dialkylfosfonat hvor nevnte alkyl alle har fra ett til tre karbonatomer.
Disse er anti-inflammatoriske midler og spesielt forløpere
for 3-acyl-2-oksindol-l-karboksamider, en gruppe kjente ikke-steroide anti-inflammatoriske midler.
Anvendelse av oksindoler som anti-inflammatoriske midler ble først rapportert i U.S. 3,634,4 53, og bestod av 1-substituerte 2- oksindol-3-karboksamider. Nylig ble det beskrevet en serie av 3- acyl-2-oksindol-l-karboksamider i U.S. 4,556,672 som inhibitorer for cyklooksygenase (CO) og lipoksygenase (LO) enzymer og som nyttige som analgetiske og antiinflammatoriske midler hos pattedyr-individer.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formelen (I) hvor
R<1> er 2-tienyl, X er klor, Y er hydrogen og R er alkanoyl med
to til ti karbonatomer. Foretrukket innenfor denne gruppen er forbindelser hvor R er acetyl, propionyl og i-butyryl.
En andre foretrukket gruppe av forbindelser med formelen (I) er de hvor R<1> er 2-tienyl, X er klor, Y er hydrogen og R er fenylalkanoyl med syv til ti karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppen er forbindelsen hvor R er fenylacetyl.
En tredje foretrukket gruppe av forbindelser er de med formelen (I) hvor R<1> er 2-tienyl, X er klor, Y er hydrogen og R er omega alkoksykarbonylalkanoyl, hvor nevnte alkoksy har ett til tre karbonatomer og nevnte alkanoyl har tre til fem karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppen er forbindelsen hvor R er omega etoksykarbonylpropionyl.
En fjerde gruppe av foretrukne forbindelser med formelen (I) er de hvor R<1> er 2-tienyl, X er klor, Y er hydrogen og R er alkoksykarbonyl med to til ti karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppe er forbindelser hvor R er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og n-heksoksykarbonyl.
En femte gruppe av foretrukne forbindelser med formelen (I) er de hvor R<1> er 2-tienyl, X er klor, Y er hydrogen og R er 1-(alkoksykarbonyloksy)alkyl hvor nevnte alkoksy har to til fem karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppen er forbindelsen hvor R er 1-(etoksykarbonyloksy)etyl.
En sjette gruppe av foretrukne forbindelser med formelen (I) er de hvor R<1> er 2-tienyl, X. er klor, Y er hydrogen og R er alkylsulfonyl med ett til tre karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppen er forbindelsen hvor R er metylsulfonyl.
En syvende gruppe av foretrukne forbindelser med formelen
(I) er de hvor R<1> er 2-tienyl, X er fluor, Y er klor og R er alkanoyl med to til ti karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppen er forbindelsene hvor R er acetyl, propionyl og i-butyryl.
En åttende gruppe av foretrukne forbindelser med formelen (I) er de hvor R<1> er 2-tienyl, X er fluor, Y er klor og R er alkoksykarbonyl med to til ti karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppe er forbindelsene hvor R er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og n-heksoksykarbonyl.
Den niende gruppe av foretrukne forbindelser med formelen (I) er de hvor R<1> er benzyl, X er hydrogen, Y er fluor og R er alkanoyl med to til ti karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppe er forbindelsen hvor R er acetyl.
Den tiende gruppe av foretrukne forbindelser med formelen (I) er de hvor R<1> er benzyl, X er hydrogen, Y er fluor og R er alkoksykarbonyl med to til ti karbonatomer. Spesielt foretrukket innenfor denne gruppe er forbindelsen hvor R er metoksykarbonyl.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at
a) når R er alkanoyl som har to til ti karbonatomer, cykloalkylkarbonyl som har fem til syv karbonatomer, fenylalkanoyl som
har syv til ti karbonatomer, klorbenzoyl, metoksybenzoyl, tenoyl, omega-alkoksykarbonylalkanoyl hvor nevnte alkoksy har ett til tre karbonatomer og nevnte alkanoyl har tre til fem karbonatomer, alkoksykarbonyl som har to til ti karbonatomer, fenoksykarbonyl, 1-(acyloksy)alkyl hvor nevnte acyl har to til fire karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer, alkylsulfonyl som har ett til tre karbonatomer, metylfenylsulfonyl og dialkylfosfonat hvor nevnte alkyl alle har fra ett til tre karbonatomer; omsetning av en forbindelse med formelen
med en ekvimolar mengde av en forbindelse med formelen i et reaksjonsinert løsningsmiddel inneholdende en ekvimolar mengde av et tertiært amin ved ca. 25°C inntil omsetningen er i alt vesentlig fullstendig, eller b) når R er alkyl med ett til tre karbonatomer eller l-(alkoksy-karbonyloksy)alkyl hvor nevne alkoksy har to til fem karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer, omsetning av en forbindelse med formelen med et ca. 3-4 gangers molart overskudd av en forbindelse med formelen
i et reaksjonsinert løsningsmiddel som er blandbart med vann og inneholder et ca. fem gangers molart overskudd av natriumjodid og et ca. to gangers molart overskudd av et alkali-metallkarbonat ved 25-75°C inntil omsetningen er i alt vesentlig fullstendig.
Enoleterne og -esterne fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikke enolsyrer som moderforbindelsene er, og viser redusert gastrisk irritasjon sammenlignet med nevnte moderforbindelser.
Betegnelsen "forløper" viser til forbindelser som er medikamentforløpere som, etter administrasjon og absorpsjon avgir medikamentet in vivo via en metabolisk prosess.
Selv om alle de vanlige administrasjonsmåtene kan anvendes med forbindelsene fremstilt i oppfinnelsen, er den foretrukne administrasjonsveien den orale. Etter gastrointestinal absorpsjon blir de foreliggende forbindelser hydrolysert in vivo til de tilsvarende forbindelser med formelen (I) hvor R er hydrogen, eller et salt derav. Siden forløperne ifølge oppfinnelsen ikke er enole syrer, blir eksponeringen av magetarmkanalen for den sure moder-forbindelsen derved minimalisert. Siden dessuten magetarm-komplikasjoner er blitt bemerket som en skadelig hovedreaksjon på sure ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter [se f.eks. DelFavero i "Side Effeets of Drugs Annual 7", Dukes og Elis, utgivere Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, p. 104-115], har forbindelsene (I) i oppfinnelsen en klar fordel sammenlignet med de enoliske moderforbindelser.
Ved omdanning av 3-acyl-2-oksindol-l-karboksamidene til forbindelsene med formelen I, kan substituentene på den eksocykliske dobbeltbinding i 3-stilling være syn, anti eller en blanding av begge. Således blir forbindelsene med strukturene
eller blandinger derav beskrevet som
Alle former av disse isomerer betraktes som en del av den foreliggende oppfinnelse.
Det er som forut nevnt to fremgangsmåter som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse ved syntese av forbindelsene; den første fremgangsmåte omfatter behandling av en løsning av vedkommende 3-acyl-2-oksindol-l-karboksamid og en ekvimolar mengde trietylamin i et reaksjonsinert løsningsmiddel som kloroform,
ved 0°C med en ekvimolar mengde, pluss et svakt overskudd av det nødvendige syreklorid, klorformiat, oksoniumsalt eller alkyleringsmiddel. Reaksjonen får varme seg opp til romtemperatur og holdes der i ca. 2-3 timer. Dersom den opprinnelige oksindol
ikke er fullstendig omsatt, avkjøles blandingen til 0°C, ytterligere acylerings- eller alkyleringsmiddel tilsettes, og fremgangsmåten gjentas inntil all den opprinnelige oksindol er forbrukt.
Produktet isoleres fra reaksjonsløsningsmidlet etter at det er blitt vasket med IN saltsyre etterfulgt av ekstraksjon med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Restproduktet som blir tilbake etter at løsningsmidlet er blitt fjernet in vacuo, blir renset ved omkrystallisasjon eller kromatografi.
Den andre fremgangsmåte som kan anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av produktene, består av å kontakte, i et vannfritt reaksjonsinert løsningsmiddel såsom aceton, vedkommende 3-acyl-2-oksindol-l-karboksamid med et tre gangers molart overskudd av det nødvendige alfa-kloralkylkarbonat, et fem gangers molart overskudd av natriumjodid og et to gangers molart overskudd av vannfritt kaliumkarbonat, og oppvarming av nevnte reaksjonsblanding med tilbakeløp i 16 timer.
Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og produktet ekstra-heres med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, såsom dietyleter eller kloroform. Konsentrering av løsningsmidlet som inneholder produktet, gir det rå materialet som kan renses ved omkrystallisering og/eller kromatografi.
3-acyl-2-oksindol-l-karboksamidene som er nødvendige som utgangsmaterialer er tilgjengelige ved hjelp av fremgangsmåter som er vel kjent i teknologien, se f.eks. referansen til disse forbindelser sitert ovenfor. De andre utgangsreagenser angitt ovenfor er kommersielt tilgjengelige, eller fremstilles ved vel kjente fremgangsmåter. Forløperne ved formelen (I) blir evaluert for sin anti-inflammatoriske og analgetiske aktivitet ifølge kjente fremgangsmåter som ødemtesten på rottefot, hjelpemiddelindusert arthritis test på rotter eller fenylbenzokinonindusert vridnings-test på mus, som tidligere anvendt ved evaluering av moderforbindelsene og beskrevet i referansene sitert ovenfor og ellers i litte-raturen; se f.eks. C. A. Winter, i "Progress in Drug Research" utgitt av E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Vol. 10, 1966, pp. 139-192.
Sammenlignet med mor-3-acyl-2-oksindol-l-karboksamidene blir de nye forløperne med formelen (I) funnet å ha redusert evne til å inhibere prostaglandinsyntese fra arachidonsyre i forsøk utført ved en modifikasjon av metoden til T. J. Carty et al.. Prosta<q>landins, 19, 51-59 (1980). I den modifiserte fremgangsmåte anvendes kulturer av basofile leukemiceller fra rotter (RBL-1), fremstilt ved fremgangsmåten til Jakschik et al., ibid., 16, 733
(1978), istedenfor mus fibroblast (MC5-5) og kaninsynoviale cellekulturer. Forbindelsene fremstilt i oppfinnelsen er således i seg selv relativt inaktive som anti-inflammatoriske midler, men de gir opphav til en aktiv anti-inflammatorisk forbindelse ved hydrolyse in vivo. Siden forbindelsene (I) ikke er enoliske syrer, og det er kjent at hydrolysen foregår etter at forløperen forlater magesekken, vil de signifikant redusere den gastriske irritasjon forårsaket ved oral administrasjon av de enoliske moderforbindelsene.
På molar basis blir de foreliggende forløpere vanligvis dosert i tilsvarende mengde og frekvens som de kjente 3-acyl-2-oksindol-l-karboksamidene som de er avledet fra. Den ikke-enoliske karakter av de foreliggende forbindelsene vil imidlertid vanligvis tillate høyere tolererte orale doser, når slik høyere dosering er nødvendig ved kontroll av smerter og betennelser.
De foreliggende forløpere blir også formulert på samme vis, og administrert på samme måte som de kjente moderforbindelser, som beskrevet i referansen sitert ovenfor. Den foretrukne administra-sj<p>nsvei er oral, og benytter seg således spesielt av de foreliggende forbindelsers ikke-enoliske karakter.
DATA
De følgende data viser den antiinflammatoriske aktivitet. Denne aktivitet er blitt påvist hos rotter ved en metode som er basert på carargeenin-indusert rottelabb-ødem standardforsøket.
[Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544 (1963)].
Ikke-bedøvede, voksne, albino hannrotter på 150 g til 190 g kroppsvekt ble nummerert, veiet og fikk et svertemerke markert på høyre laterale ankelknoke. Hver pote ble dyppet ned i kvikksølv nøyaktig til svertemerket. Kvikksølvet befant seg i en glass-sylinder forbundet med en Statham Trykk-transduser. Utgangen fra transduseren ble ført gjennom en kontrollenhet til et mikrovolta-meter. Volumet av kvikksølv for-trengt av den neddykkede pote ble lest. Medikamentet ble gitt ved "gavage". 1 time etter medikament-administrering, ble ødem indusert ved injeksjon av 0,05 ml 1% løsning carrageenin i fotsålevevet i de merkede poter. Umiddel-bart deretter ble volumet til den injiserte foten målt. Økningen i fotvolum 3 timer etter injeksjon av carrageenin utgjør den individuelle inflammatoriske respons.
For det andre gir de følgende data også data med hensyn til hydrolyse av de foreliggende forbindelser i menneskeplasma ved 1 time.
Den foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av følgende eksempler, men er ikke begrenset til de spesielle detaljer i disse eksempler.
EKSEMPEL 1
Generelle fremgangsmåter
Metode A
Til en oppslemming av 3-acyl-2-oksindol-l-karboksamid i kloroform tilsettes en ekvimolar mengde av trietylamin. Den resulterende løsning avkjøles til 0°C, og et svakt overskudd av vedkommende syreklorid, klorformiat, oksoniumsalt eller alkyleringsmiddel blir tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 2 timer, dersom 3-acyloksindol-l-karboksamidet ikke er blitt forbrukt, da blir blandingen igjen avkjølt til 0°C og ytterligere syreklorid, klorformiat eller oksoniumsalt blir tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Denne fremgangsmåten kan gjentas for å sikre fullstendig forbruk av 3 acyloksindol-1-karboksamidet. Når omsetningen er fullstendig, blir blandingen filtrert og filtratet vasket med IN saltsyre (2X) og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (2X). Det organiske sjiktet tørkes med MgSOA, filtreres og konsentreres in vacuo. Det resulterende produkt renses ved omkrystallisasjon eller kromatografi.
Metode B
En blanding av 3-acyl-2-oksindol-l-karboksamid, et 3 gangers molart overskudd av vedkommende alfa-kloralkyl- eller alfa-klor(aralkyl)karbonat, et 5-gangers molart overskudd av natriumjodid, og et 2 gangers molart overskudd av vannfritt kaliumkarbonat (tørket under høyvakuum ved 165°C i 1 time) i aceton (tørket over molekylsikter) blir oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte blanding blir deretter fortynnet med vann og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterekstraktene tørkes med MgS04, filtreres, og filtratet konsentreres in vacuo. Det resulterende rå produktet renses ved kromatografi og/eller omkrystallisasjon.
EKSEMPEL 2
Ved å følge den angitte fremgangsmåte og starte med de nødvendige reagenser ble de angitte forløpere fremstilt:
Estere;
(R = -COCH3) - Metode A; utbytte 53% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 173-176°C; massespektrum m/e (relativ
intensitet) M<1>", 362 (<1,0), 322 (4,2), 320 (11,0), 296 (1,8), 279 (18,2), 277 (44,4), 248 (10,6), 195 (77,7), 193 (100), 185 (12,3), 165 (13,4), 137 (42,8), 111 (88,2), 102 (20,0), 83 (23,9); 4I-NMR (CDCI3) delta 2,39, 2,53 (3H, 2s), 5,31 (1H, br s), 7,2-7,35 (2H, m), 7,48, 7,55 (1H, 2d, J=2,lHz), 7,6-8,3 (3H, m), 8,54 (1H, br s) . Analyse beregnet for C16HUC1N204S (362,79): C, 52,97; H, 3,06; N, 7,72. Funnet: C, 52,91; H, 2,95; N, 7,97.
(R = -COCH2CH3) - Metode A; utbytte 18% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 183-185°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) MT, 378, 376 (<1, 1,2), 333 (0,7), 322 (6,4), 320 (18,4), 279 (17,8), 277 (44,3), 250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27,0), 193 (100), 137 (7,8), 111 (24,1), 57 (30,0); <1>H-NMR (d6-Me2S0) delta 1,0-1,3 (3H, m), 2,7-3,0 (2H, q J=7,5Hz), 6,9-7,6 (3H, m) , 7,9-8,4 (5H, m) . Anal. beregnet for C17H13C1N204S (376,68): C, 54,18; H, 3,48; N, 7,43. Funnet: C, 53,86; H, 3,33; N, 7,28.
(R = -C0(CH2) 5CH3) - Metode A; utbytte 29% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 189-190°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 432 (0,8), 322 (13,8), 320 (37,5), 279 (34,8), 277 (87,0), 250 (5,0), 248 (17,3), 195 (26,6), 193 (100); <X>H-NMR (CDCI3) delta 0,95 (3H, m) , 1,32-1,55 (6H, m) , 1,85 (2H,
pentet, J=8Hz), 283 (2H, t, J=8Hz), 5,35 (1H, br s), 7,25 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, m), 8,27 (1H, m) , 8,31 (1H, d, J=10Hz) , 8,62 (1H, br s) . Anal. beregnet for C22H21C1N204S (432,91): C, 58,26; H, 4,89; N, 6,47. Funnet: C, 58,18; H, 4,87; N, 6,42.
(R = -CO (CH2) 8CH3) - Metode A; utbytte 8% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 120-122°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 431 (<1), 322 (2,9), 320 (8,6), 279 (16,8), 277 (42,6), 262 (0,9), 260 (2,1), 250 (2,4), 248 (9,0), 195 (26,4), 193 (100), 155 (7,4), 137 (6,3), 111 (18,2); <1>H-NMR (d6-Me2SO) delta 0,87 (3H, s), 1,30 (13H, br s), 1,50 (1H, m), 1,65 (1H, m) , 2,20 (1H, t, J=7,2 Hz), 2,70 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,1-8,5 (7H, m)'. Anal. beregnet for C^H^CIN^S (474,75): C, 60,68; H, 5,73; N, 5,90. Funnet: C, 60,64; H, 5,76; N, 5,88.
(R = -COCH(CH3)2) - Metode A; utbytte 37% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 189-191°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 392, 390 (1,2, 3,5), 322, 320 (11,7, 30,2), 279, 277 (19,2, 48,7), 250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100); <X>H-NMR (CDC13) delta 1,35 (3H, d, J=8Hz, isomer A), 1,45 (3H, d, J=8Hz, isomer B), 2,93 (1H, septett, J=8Hz, isomer A), 3,05 (1H, septett J=8Hz, isomer B), 5,38 (1H, br s, isomer A), 5,45 (1H, br s, isomer B), 7,2-7,4 (2H, m), 7,54 (1H, d), 7,7-7,8 (2H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 8,48 (1H, br s, isomer B), 8,55 (1H, br s, isomer A)
(bemerk: isomerforholdet A til B er cirka 80:20). Eksakt masse beregnet for C18H15C1N204S: 390,0449. Funnet: 390,0462.
(R = -COC(CH3)3) - Metode A; utbytte 51% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 198-200°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 404 (0,3), 320 (2,4), 277 (22,0), 259 (1,1), 248 (8,3), 193 (66,6), 137 (6,6), 111 (19,1), 102 (2,4), 85 (21,1), 57
(100); <X>H-NMR (CDC13) delta 1,39 (9H, s), 5,47 (1H, br s), 7,23 (2H, m) , 7,50 (1H, d, J=2,2Hz), 7,71 (1H, dd, J=l,l, 5,0Hz), 7,77 (1H, dd, J=l,l, 3,8Hz), 8,25 (1H, d, J=8,8Hz), 8,57 (1H, br s). Anal. beregnet for C19H17C1N20,,S (404,85): 3,56,36; H, 4,23; N, 6,92. Funnet: C, 56,05; H, 4,23; N, 6,86. (R = -CO(cykloheksyl)) - Metode A; utbytte 10% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 189-190°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 430 (0,7), 381 (<1), 322 (2,3), 320 (6,5), 279 (8,0), 277 (19,8), 195 (16,3), 193 (60,0), 111 (67,1), 83 (100), 55 (25,8); <1>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,05-1,70 (11H, sett av m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,18 (1H, t, J=4,4Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,4 (1H, m), 7,70-8,15 (4H, sett av m). Anal. beregnet for C21H19C1N204S (429,72): C, 58,53; H, 4,44; N, 6,50. Funnet: C, 58,34; H, 4,32; N, 6,43. (R = -COPh) - Metode A; utbytte 44% etter omkrystallisering fra eddiksyre; smp. 228 - 23 0°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 424 (3,0), 381 (1,9), 277 (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212 (2,3), 185 (4,7), 168 (24,1), 140 (6,5), 105 (100), 77 (27,1); ^-NMR (CDC13) delta 5,55 (1H, br s) , 7,30 (3H, m) , 7,55 (3H, m) , 7,65 (1H, m) , 7,74 (1H, dd, J=1,0, <*>5,0Hz), 7,84 (1H, dd, J=1,0, 3,8Hz), 8,2-8,3 (3H, m), 8,45 (1H, br s). Anal. beregnet for C21H13C1N204S .H20 (442,87): C, 56,95; H, 3,41; N, 6,32. Funnet: C, 57,24; H, 3,08; N, 6,09. (R = -C0CH2Ph) - Metode A; utbytte 3% etter filtrering gjennom silikagel (10:90 - metanol/kloroform) og to omkrysalli-seringer fra 2-propanol; smp. 207-208°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 438 (<1), 395 (<1), 322 (9,6), 320 (26,4), 279 (17,1), 277 (43,1), 195 (14,6), 193 (54,3), 91 (100); ^-NMR (CDCl3/d6-Me2SO) delta 3,96 (2H, s) , 6,20 (1H, br s) , 7,02 (1H, dd, J=4,0, 5,1Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,3-7,4 (6H, m), 7,57 (1H, dd, J=l,2, 5,1Hz), 7,90 (1H, dd, J=l,2, 4,0Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8Hz), 8,30 (1H, br s) . Anal. beregnet for C22H15C1N204S (438,87): C, 60,20; H, 3,45; N, 6,38. Funnet: C, 60,53; H, 3,38; N, 6,18. (R = -CO(CH2)3Ph) - Metode A; utbytte 13% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 168-171°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, ikke observert, 423 (<1), 322 (1,0), 320 (2,9), 279 (10,2), 277 (25,7), 250 (1,5), 248 (5,6) 195 (26,7), 193 (100), 158 (0,7), 147 (72, 1), 91 (99,5); <1>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,75-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, t, J=7,4Hz), 2,55-3,00 (3H, m), 6,90-7,65 (9H, m), 7,85-8,50 (4H, m). Anal. beregnet for C24H19C1N20AS (466,75): C, 61,73; H, 4,10; N, 5,99. Funnet: C, 61,74; H, 4,02; N, 5,89. (R = -C0(3-Cl-Ph) - Metode A; utbytte 26% etter omkrystallisering fra 2-propanol/dimetylformamid; smp. 210-218°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 460, 458 (0,5, 0,6), 279 (1,5), 277 (3,9) 250 (0,9) 248 (2,8), 195 (1,3), 193 (4,6), 141 (43,0), 139 (100), 113 (8,8), 111 (32,8); <X>H-NMR (CDC13) delta 5,28 (1H, br s), 7,25 (2H, m), 7,51 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J=l,l, 5,0Hz), 7,84 (1H, dd, J=l,l, 3,8Hz), 8,07 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,27 (1H, d, J=8,8Hz), 8,41 (1H, br s). Anal. beregnet for C21H12C12N20,,S (459,29): C, 54,91; H, 2,63; N, 6,10. Funnet: C, 54,85; H, 2,59; N, 6,04. (R = -C0(4-Me0-Ph) - Metode A; utbytte 11% etter filtrering gjennom silikagel (5:95 - metanol/kloroform) og omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 198-199°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 454 (0,3), 411 (0,3), 279 (0,3), 277 (0,6), 250 (1,3), 248 (4,2), 195 (1,1), 193 (4,0), 135 (100); <1>H-NMR (CDC13) delta 4,05, 4,10 (3H, 2s), 5,35, 5,46 (1H, 2 br s), 7,15 (2H, m), 7,40 (3H, m) 7,68 (1H, d, J=2,lHz), 7,86 (1H, dd, J=l,l, 5,0Hz), 7,97 (1H, dd, J=l,l, 3,8Hz), 8,29 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,60, 8,77 (1H, 2 br s) . Anal. beregnet for C22H15C1N205S (454,87): C, 58,09; H, 3,32; N, 6,16. Funnet: C, 57,99; H, 3,22; N, 6,07. (R = -CO(2-tienyl)) - Metode A; utbytte 16% etter to gangers flashkromatografering (første: kloroform; andre: 0,5:99,5 - metanol/kloroform); smp. 220-222°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 432, 430 (0,4, 1,1), 389 (0,4), 387 (0,7), 279 (0,6), 277 (1,7), 113 (5,1), 111 (100); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 7,3-7,5 (4H, m), 7,8-8,4 (7H, m). Eksakt masse beregnet for CigHnClN^S;,: 429, 9849. Funnet: 429,9825. (R = -COCH2CH2C02Et) - Metode A; utbytte 72% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 132-140°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 448 (<1), 405 (<1), 360 (<1), 305 (1,3), 303 (3,7), 279 (2,4), 277 (6,4), 195 (8,9), 193 (32,9), 129
(100), 111 (12,6), 101 (74,3); <1>H-NMR (d6-Me2S0) delta 1,15 (3H, m), 2,5 (2H, m), 2,55-3,2 (2H, kompleks sett av m), 4,05 (2H, m), 6,90-7,45 (3H, kompleks sett av m), 7,70 (1H, m), 7,85-8,45 (4H, kompleks sett av m) . Anal. beregnet for C20H17ClN2O6 (448,87): C, 53,51; H, 3,82; N, 6,24. Funnet: C, 53,49; H, 3,70; N, 6,23.
Karbonater
(R = -COOCH3) - Metode A; utbytte 29% etter omkrystallisering fra 2-propanol/kloroform; smp. 180°C myknere, smelter 200°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<1>", 380, 378 (8,5, 23,8), 337 (7,2), 335 (21,2), 293 (17,3) 291 (39,8), 250 (28,3), 248
(100), 195 (24,9), 193 (86,2), 111 (88,6); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 3,90, 3,95 (3H, 2s), 7,3-7,5 (3H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,15-8,25 (3H, m)._Anal. beregnet for C16HUC1N205S (378,22): C, 50,73; H, 2,93; N, 7,39. Funnet: C, 50,84; H, 2,93; N, 7,34.
(R = -COOCH2CH3) - Metode A; utbytte 24% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 170-175°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 392 (<1,0), 320 (1,2), 305 (3,9), 277 (22,5), 259 (2,6), 248 (17,0), 193 (100), 185 (7,2), 165 (4,0), 111 (18,8); ^-NMR (CDCI3) delta 1,42 (3H, t, J=7,lHz), 4,39 (2H, q, J=7,lHz), 5,41 (1H, br s), 7,25 (2H, m), 7,48, 7,66 (1H, 2d, J=2,1 og 2,2Hz) 7,75 (1H, m), 8,25 (2H, m), 8,57 (1H, br s). Anal. beregnet for C17H13C1N205S (392,79): C, 51,98; H, 3,34; N, 7,13. Funnet: C, 51,90; H, 3,26; N, 6,93.
(R = -COOCH(CH3)2) - Metode A; utbytte 37% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 185-186°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 322, 320 (1,8, 6,5), 303 (1,6), 279 (15,2), 277 (41,3), 250 (2,2), 248 (8,5), 193 (100), 167 (1,7), 165 (2,6), 139 (1,3) 137 (4,3), 111 (12,4), 102 (8,0); <1>H-NMR (d6-Me2S0) delta 1,34, 1,37 (6H, 2s), 5,00 (1H, heptett, J=6,2Hz), 7,35 (1H, t, J=4,3Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,7Hz), 7,55 (1H, m), 7,96, 8,05 (2H, 2 br s), 8,17 (2H, m), 8,25 (1H, m).
Anal. beregnet for C18H15C1N205S (406,69): C, 53,14; H, 3,72; N, 6,89. Funnet: C, 52,93; H, 3,65; N, 6,82.
(R = -CO0(CH2) 5CH3) - Metode A; utbytte 39% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 110-144°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 448 (0,3), 405 (<1), 322 (1,7), 320 (4,5), 279 (15,9), 277 (39,9), 195 (29,8), 193 (100), 111 (14,8); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 0,85 (3H, br t, J=6,6Hz), 1,3 (6H, m) , 1,6 (2H, m), 4,35 (2H, t, J=6,2Hz), 7,35 (1H, t, J=4,3), 7,4-7,55 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,15-8,25 (3H, m). Anal. beregnet for C21H21C1N205S (448,91): C, 56,18; H, 4,72; N, 6,24. Funnet: C, 56,11; H, 4,60; N, 6,16.
(R = -COO(CH2)8CH3) - Metode A; utbytte 21% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 118-120°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 490 (0,6), 368 (0,5), 322 (4,9), 320 (2,2), 279 (32,6), 277 (79,3), 250 (4,9), 248 (16,1), 195 (28,5), 193 (100; tø-NMR (CDC13) delta 0,89 (3H, m) , 1,2-1,5 (12H, m) , 1,76 (2H, m), 4,34 (2H, t, J=6,6Hz), 5,33 (1H, br s), 7,24 (1H, m) , 7,32 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,68 (1H, d, J=2,lHz), 7,74 (1H, dd, J=1, 2X 5,1Hz), 8,20 (1H, dd, J=l,2, 4,0Hz), 8,29 (1H, d, J=8,8Hz), 8,58 (1H, br s) . Anal. beregnet for C2AH22C1N205S (490,99): C, 58,71; H, 5,54; N, 5,71. Funnet: C, 58,87; H, 5,48; N, 5,64.
(R = -COOPh) - Metode A; utbytte 8% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 212-214°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 442, 440 (1,7, 5,7), 399 (4,4), 397 (9,7), 355 (<1), 354 (<1), 353 (2,9), 352 (1,7), 338 (<1), 336 (2,5), 250 (13,4), 248 (44,3), 234 (9,7), 232 (24,0), 195 (8,1), 193 (27,7), 111 (100); ^-NMR (CDC13) delta 5,90 (1H, br s) , 7,1-7,4 (7H, m) , 7,74 (2H, m), 8,22 (2H, m), 8,39 (1H, br s). Anal. beregnet for C21H13C1N205S (440,84): C, 57,21; H, 2,97; N, 6,36. Funnet: C, 56,99; H, 2,98; N, 6,38.
Acetal- estere:
(R = -CH(CH3) 0C0CH3) - Metode A med de unntak at sølvnitrat (1 molar ekvivalent) også ble innbefattet i reaksjonsblandingen og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer; utbytte 9% etter to gangers flashkromatografering (første: 1:99 - metanol/kloroform, andre: 0,5:99,5 - metanol/kloroform) og omkrystallisering fra cykloheksan/etylacetat; smp. 175-180°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<1>", 408, 406 (<1, <1) , 364 (2,9), 362 (1,2), 322 (12,1), 320 (40,2), 279 (25,8), 277 (62,6), 195 (43,3), 193 (100); <1>H-NMR (CDC13) delta 1,70 (3H, d, J=5,4Hz), 1,94 (3H, s), 5,16 (1H, br, s), 6,31 (1H, q, J=5,4Hz), 7,23 (1H, dd, J=3,9, 5,2Hz), 7,27 (1H, d, J=2,2Hz), 7,52 (1H, dd, 1,2, 3,7Hz), 7,69 (1H, dd, J=l,l, 5,1Hz), 7,98 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8Hz), 8,47 (1H, br s) . Anal. beregnet for C18H15C1N205S (406,83): C, 53,14; H, 3,72; N, 6,89. Funnet: C, 53,40; H, 3,61; N, 6,85.
Acetal- karbonater:
(R = -CH(CH3)OCOOCH2CH3) - Metode B; utbytte 32% etter flashkromatografi (25:75 - etylacetat/heksan) og omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 159-162°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 438, 436 (<1,0, 1,0), 393 (<1,0), 322 (1,9), 320 (5,3), 307 (2,0), 305 (6,3), 279 (9,9), 277 (26,9), 195 (42,5), 193 (100); <1>H-NMR (CDC13) delta 1,21 (3H, t, J=7,lHz), 1,73 (3H, d, J=5,3Hz) 4,10 (2H, q, J=5,3Hz), 5,19 (1H, br s) , 7,26 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J=l,l, 3,7Hz)f 7,71 (1H, dd, J=l,l, 5,0Hz), 7,97 (1H, d, J=2,2Hz), 8,22 (1H, d, J=8,7Hz), 8,47 (1H, br s). Anal. beregnet for C19H17C1N206S (436,86): C, 52,23; H, 3,92; N, 6,41. Funnet: C, 52,57; H, 4,44; N, 6,03.
(R = -CH(CH3)OCOOC(CH3)3) - Metode B; utbytte 25% etter flashkromatografi (25:75 - etylacetat/heksan) og omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 184-187°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 347 (0,8), 322 (4,1), 320 (2,0), 279 (16,2), 277 (53,8), 196 (11,3), 195 (34,5), 194 (13,3), 193 (100); <X>H-NMR (CDC13) delta 1,33 (9H, s), 1,71 (2H, d, J=5,4Hz), 5,21 (1H, br s), 6,14 (1H, q, J=5,2Hz), 7,26 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J=l,2, 3,7Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,2, 5,0Hz), 8,00 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, J=8,7Hz), 8,49 (1H, br s). Anal. beregnet for C21H21C1N206S (464,91): C, 54,25; H, 4,55; N, 6,03. Funnet, 54,38;
H, 4,58; N, 6,09.
(R ) -CH(CH3)OCOOCH2Ph) - Metode B; utbytte 11% etter f lash-kromatograf i (25:75 - etylacetat/heksan) og omkrystallisering fra etylacetat/heksan; smp. 140-145°C, mykner 130°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 498 (<1,0), 455 (<1,0), 410 (<1,0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9), 91 (100); <1>H-NMR (CDC13) delta 1,72 (3H, d, J=5Hz), 5,00 (1H, d J=llHz), 5,04 (1H, d, J=llHz), 5,28
(1H, br s), 6,20 (1H, q, J=5Hz), 7,1-7,3 (7H, m), 7,44 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,93 (1H, d, J=2Hz), 8,20 (1H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, br s) . Anal. beregnet for C24H19C1N206S (498,92): C, 57,77; H, 3,84; N, 5,62. Funnet: C, 57,78; H, 3,80; N, 5,59.
Etere:
(R = -CH3) - Metode A ved anvendelse av trimetyloksonium-tetrafluorborat; utbytte 27% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 186-188°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 335 (2,0), 334 (4,7), 291 (29,7), 277 (18,0), 260 (21,7), 248 (12,6), 193 (100), 185 (14,5), 157 (8,7), 111 (52,5); <t>ø-NMR (CDC13) delta 3,88 (3H, s), 5,25 (1H, br s), 7,27 (3H, m), 7,69 (1H, d, J=5,7Hz), 7,88 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, J=8,7Hz), 8,49 (1H, br s) . Anal. beregnet for C15HnClN203S (334,76): C, 53,81; H, 3,31; N, 8,37. Funnet: C, 54,15; H, 3,48; N, 8,10.
(R = CH2CH3) - Metode A ved anvendelse av trietyloksonium-tetrafluorborat; utbytte 22% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 202-205°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) W, 350, 348 (1,5, 4,6), 320 (<1), 307 (7,3), 305 (19,6), 250 (2.2) , 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1.3) , 165 (3,2), 139 (2,8), 137 (8,1), 111 (24,0); Hi-NMR (d6-Me2S0) delta 1,40 (3H, t, J=7,0Hz), 4,15 (2H, q, J=7,0Hz), 7,30 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J=2,3, 8,7), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=2,3Hz), 8,00 (1H, dd, J=1,0, 5,0Hz), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=8,7Hz). Anal. beregnet for C16H13C1N203S (348,67): C, 55,09; H, 3,76; N, 8,03. Funnet: C, 54,87; H, 3,62; N, 7,79.
Sulfonater:
(R = -S02CH3) - Metode A; utbytte 4% etter to gangers filtrering gjennom silikagel (5:95 - metanol/kloroform) og omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 180-182°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 400, 398 (2,8, 5,6), 357 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3), 259 (45,3), 250 (31,0), 248 (100), 141 (15,4), 139 (42,9), 113 (6,1), 111 (37,7); <1>H-NMR (CDCl3) delta 3,02 (3H, s), 5,23 (1H, br s), 7,23 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,76 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,lHz), 8,26 (1H, d, J=8,8Hz), 8 ,33 (1H, br s) . Anal. beregnet for C15H1:LC1N205S2 (398,83): C, 45,17; H, 2,78; N, 7,03. Funnet: C, 45,30; H, 2,60; N, 6,78.
(R = -S02(4-Me-Ph) - Metode A; utbytte 6% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 200-202°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 474 (<1) , 433 (1,6), 431 (4,0), 404 (1,6), 402 (3,3), 250 (32,0), 248 (100), 195 (4,4), 193 (15,8), 155 (27,7), 111 (47,8), 91 (42,2); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 2,40 (3H, s) , 7,05 (1H, t, J=4,5Hz), 7,35-7,50 (4H, m), 7,65 (3H, m), 7,90 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=8,7Hz). Anal. beregnet for C21H15C1N205S2 (474,78): C, 53,10; H, 3,18; N, 5,89. Funnet: C, 53,09; H, 3,22; N, 5,66.
Fosfonater:
(R = -PO(OCH2CH3)2) - Metode A; utbytte 14% etter filtrering gjennom silikagel (5:95 - metanol/kloroform) og omkrystallisering fra cykloheksan/etylacetat; smp. 180-183°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 458, 456 (1,2, 3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 250 (3,1), 248 (9,2), 196 (17,1), 195 (12,5), 193 (44,6); tø-NMR (CDC13) delta 1,33 (6H, dt, J=l,2, 7,1Hz), 4X14 (4H, m), 5,23 (1H, br s), 7,32 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,70 (1H, dd, J=l,2, 5,0H), 7,83 (1H, dd, J=l,2, 3,8Hz), 8,06 (1H, d, J=2,2Hz), 8,25 (1H, d, J=8,8Hz), 8,46 (1H, br s). Anal. beregnet for C18H18C1N206PS (456,83): C, 47,32; H, 3,97; N, 6,13. Funnet: C, 47,25; H, 3,83; N, 6,08.
EKSEMPEL 3
Ved å starte med passende reagenser og anvendelse av den angitte fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt:
Estere:
(R = -C0CH3) - Metode A; utbytte 16% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 190-203°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 382, 380 (1,6, 7,7), 340 (36,8), 338 (98,1), 297 (16,5), 295 (43,4), 279 (<1), 277 (2,1), 268 (3,4), 266 (8,3), 256 (1,4), 254 (5,2), 213 (38,6), 211 (100), 111 (26,7); <1>H-NMR (d6-Me2S0) delta 1,9, 2,4 (3H, 2s), 7,09-7,40 (2H, sett av m), 7,55-7,80 (1H, sett av m), 7,95-8,50(4H, sett av m). Anal. beregnet for C17H12C1FN20AS (380,66): C, 50,47; H, 2,65; N, 7,36. Funnet: C, 50,13; H, 2,52; N, 7,19.
(R = -COCH2CH3) - Metode A; utbytte 10% etter filtrering gjennom silikagel (5:95 - metanol/kloroform) og omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 182-188°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) V?, 396, 394 (<1, 1,3), 340 (7,2), 338 (16,2), 297 (12,1), 295 (32,5), 268 (2,7), 266 (7,1), 213 (26,1), 211 (100), 111 (40,8), 57 (94,2); <1>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,18 (3Ha_b, m) 2,22 (2Ha, q, J=7,5Hz), 2,71 (2Hb, q, J=7,5Hz), 7,09-7,70 (2Hab, m) , 7,95-8,48 (5Ha b, m) . Anal. beregnet for C17H12C1FN204S (394,80): C, 51,71; H,~3,06; N, 7,10. Funnet, 51,67; H, 3,01; N, 6,97.
(R = -COCH(CH3)2) - Metode A; utbytte 11% etter filtrering gjennom silikagel og omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 204-206°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 410, 408 (1,1, 4,1), 340 (11,5), 338 (27,2), 297 (13,2), 295 (33,6), 268 (5,6), 266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,34 (6H, d, J=7,0Hz), 3,25 (1H, heptett, J=7,0Hz), 7,33 (1H, dd, J=4,0, 5,1Hz), 7,48 (1H, d, J=9,6Hz), 8,00 (1H, br s), 8,03 (1H, br s), 8,13 (1H, dd, 3=1, 2, 5,0Hz). Anal. beregnet for C18H14C1FN204S (408,83) C, 52,88; H, 3,45; N, 6,85. Funnet: C, 52,48; H, 3,32; N, 6,86.
(R = -COCH2Ph) - Metode A; utbytte 22% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 189-199°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, ikke observert, 340 (18,9), 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 268 (5,8), 266 (19,6), 213 (17,9), 211 (53,7), 91 (100); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 3,98 (2Ha, s) , 3,02 (2Hb, s) , 5,35 (1H, br s), 6,99-7,45 (7H, m), 7,68, 8,00 (2H, 2m), 8,42 (1H, dd, J=5,l, 6,9Hz), 8,50 (1H, br s) . Anal. beregnet for C22H14C1FN204S (456,86): C, 57,83; H, 3,09; N, 6,13. Funnet: C, 57,53; H, 2,98; N, 6,15.
(R = -COCH2CH2COOEt) - Metode A; utbytte 2 6% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 153-155°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, ikke observert, 321 (3,1), 295 (3,1), 266 (4,5), 213 (8,8), 211 (23,4), 155 (5,2), 129 (100), 111 (12,4), 101 (75,0), 91 (2,7); <1>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,12 (3H, 2t, J=7,lHz), 2,5-3,5 (4H, kompleks sett av m), 4,05 (2H, 2q, J=7,3Hz), 7,15-7,40 (2H, kompleks sett av m), 7,70 (1H, m), 7,95-8,43 (4H, kompleks sett av m) . Anal. beregnet for C20H16ClFN2O6S (466,70): C, 51,45; H, 3,45; N, 6,00. Funnet: C, 51,28; H, 3,26; N, 5,99.
Karbonater:
(R = -COOCH3) - Metode A; utbytte 25% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 203-205°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 398, 396 (7,5, 24,5), 355 (4,5), 353 (10,6), 311 (23.8) , 309 (49,1), 280 (26,3), 278 (27,9), 268 (30,5), 266 (100), 252 (3,5), 250 (6,9), 240 (3,4), 238 (7,2), 213 (25,2), 211 (56.9) , 203 (29,4), 197 (5,6), 182 (6,8), 169 (6,1), 157 (4,5), 155 (12,4J, 142 (2,1), 111 (45,4), 97 (5,3), 83 (5,5); tø-NMR (d6-Me2S0) delta 3,89, 3,95 (3H, 2s), 7,38 (2H, m), 8,00 (3H, m), 8,19 (1H, m) , 8,29 (1H, t, J=6,7Hz). Anal. beregnet for C16H10ClFN2O5S (396,71): C, 48,43; H, 2,54; N, 7,06. Funnet: C, 48,41; H, 2,47; N, 6,95.
(R = -COOCH2CH3) - Metode A; utbytte 57% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 164-166°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 410 (1,4), 325 (1,8), 323 (5,8), 297 (8,0), 295 (20,5), 268 (6,1), 266 (13,7), 213 (37,6), 211 (100), 203 (7,9), 155 (7,5), 111 (21,0); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 4,32 (2H, q, J=7,lHz), 7,35 (2H, m), 8,0 (3H, m), 8,20-8,35 (2H, m) . Anal. beregnet for C17H12C1FN205S (410,67): C, 49,70; H, 2,94; N, 6,82. Funnet: C, 49,76; H, 2,85; N, 6,77.
(R = -COO(CH2)5CH3) - Metode A; utbytte 85% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 128-135°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 468, 466 (0,3, 0,7), 425 (0,3), 424 (0,3), 423 (1,1), 340 (7,0), 338 (14,1), 297 (28,5), 295 (74,5), 213 (34,3), 211 (100); <X>H-NMR (CDC13) delta 0,85-0,92 (3H, m), I, 22-1,48 (6H, m), 1,72 (2H, pentett, J=9Hz), 4,31 (2Hab, t), 5,40 (l<H>a,b, br s), 7,21 (lHa,b, m) , 7,30 (lHa, d, J=9Hz) , 7,47- (lHb>d, J=9Hz) , 7,77 (2Ha, lHb, m) , 8,19 (lHb, m) , 8,42 (lHa, d, J=8Hz), 8,46 (lHb, d, J=8Hz) , 8,49 (lHa, br s) , 8,52 (lHb, br s) . Anal. beregnet for C21H20ClFN2O5S (466,91): C, 54,02; H, 4,32; N, 6,00. Funnet: C, 53,93; H, 4,26; N, 6,02.
Sulfonater:
(R = -S02CH3) - Metode A; utbytte 9% etter filtrering gjennom silikagel og omkrystallisering fra cykloheksan/etylacetat; smp. 180-185°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 418, 416 (3,4, 7,2), 375 (8,4), 373 (21,8), 296 (6,8), 294 (6,8), 294
(16,0), 279 (7,0), 277 (18,5), 268 (42,7), 266 (100), 111 (65,4). Anal. beregnet for C15H10ClFN2O5S2 (416,85): C, 43,22; H, 2,42; N, 6,72. Funnet: C, 43,37; H, 2,30; N, 6,72.
EKSEMPEL 4
Ved anvendelse av den angitte fremgangsmåte og ved å starte med de nødvendige reagenser ble følgende forbindelser fremstilt:
Estere:
(R = -COCH3) - Metode A; utbytte 56% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 195-197°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 354 (<1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6), 178 (100), 121 (11,1), 91 (23,9), 65 (5,9); <1>H-NMR (d6-Me2SO) delta 2,31 (3H, s), 4,51 (2H,s), 7,02 (1H, dt, J=2,6, 8,9HZ), 7,33 (6H, s), 7,63 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,95 (2H, m) . Anal. beregnet for C19H15FN204 (354,19): C, 64,40; H, 4,27; N, 7,91. Funnet: C, 64,30; H, 4,21; N, 7,89. (R = -COCH2CH3) - Metode A; utbytte 23% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 196-198°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 368 (2), 325 (5), 312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4), 221 (5), 178 (100), 150 (8), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83); <1>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,02 (3H, t, J=7,4Hz), 2,61 (2H, q, J=7,4Hz), 4,53 (2H, s), 7,02 (1H, dt, J=2,6, 9,2Hz), 7,32 (6H, m), 7,61 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,95 (2H, m). Anal. beregnet for C20H17FN2OA (368,20): C, 65,21; H, 4,65; N, 7,61. Funnet: C, 64,98; H, 4,44; N, 7,54.
(R = -COCH(CH3)2) - Metode A; utbytte 28% etter om-
krystallisering fra 2-propanol; smp. 182-184°C; massespektrum m/e (relativ intenstiet) M<+>, 382 (3,5), 339 (<1) , 312 (18,6), 269 (18,1), 178 (46,2), 177 (17,4), 91 (31,8), 71 (100) ; <:>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,09 (3H, d, J=7,0Hz), 2,64 (1H, dq, J=7,0Hz), 4,65 (2H, s), 5,36 (1H, br s), 6,83 (1H, dt, J=2,5, 8,7Hz), 7,18-7,33 (5H, m), 7,50 (1H, dd, J=5,6, 8,6Hz), 8,10 (1H, dd, J=2,5, 10,3Hz), 8,59 (1H, br s) . Anal. beregnet for C21H19FN204 (382,38): C, 65,96,*_H, 5,01; N, 7,33. Funnet: C, 65,76; H, 4,94; N, 7,33.
(R = -COPh) - Metode A; utbytte 68% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 188-190°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 416 (2,7), 373 (3,0), 242 (6,1), 177 (6,4), 121 (5,2), 105 (100), 77 (17,8); 4I-NMR (CDC13) delta 4,71 (2H, d) , 5,41 (1H, br s), 6,71 (1H, dt, J=2,5, 8,7Hz), 7,26 (5H, m), 7,42 (1H, dd, J=5,6, 8,6), 7,52 (2H, m), 7,66 (1H, m), 8,03 (2H, d), 8,10 (1H, dd, J=2,5, 10,3Hz), 8,63 (1H, br s). Anal. beregnet for C24H17FN204.H20 (434,41): C, 66,35; H, 4,40; N, 6,44. Funnet: C, 66,14; H, 3,92; N, 6,41.
(R = -COCH2Ph) - Metode A; utbytte 27% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 2 01-202°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 430 (0,9), 387 (0,6), 312 (87,5), 269 (100), 178 (64,7), 91 (65,6); 4I-NMR (d6-Me2SO) delta 3,99 (2H, s) , 4,48 (2H, s), 6,85 (2H, dt, J=2,6, 8,9Hz), 7,28 (10H, m), 7,91 (1H, dd, J=2,5, 10,7Hz), 7,97 (1H, br s), 8,07 (1H, br s). Anal. beregnet for C25H19FN204 (430,25): C, 69,76; H, 4,45; N, 6,51. Funnet: C, 69,35; H, 4,38;N, 6,62.
(R = -COGH2CH2COOEt) - Metode A; utbytte 46% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 159-161°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<*>, ikke observert , 395 (0,4), 352 (0,8), 331 (0,3), 289 (0,6), 269 (6,4), 252 (9,4), 234 (1,9), 222 (6,8), 212 (1,5), 196 (1,1), 178 (24,8), 177 (10,6), 168 (1,5), 130 (7,7), 129 (100), 121 (5,3), 101 (65,8), 91 (10,0); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,15 (3H, t, J=7,lHz), 2,61 (2H, t, J=6,0Hz), 2,88 (2H, t, J=6,0Hz), 4,06 (2H, q, J=7,lHz), 4,46 (2H, s), 6,98 (1H, dt, J=2,6, 8,9Hz), 7,32 (5H, m), 7,67 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,93 (1H, dd, J=2,5, 10,7Hz), 7,98 (1H, br s), 8,08 (1H, br s). Anal. beregnet for C23H21FN206 (440,23): C, 62,72; H, 4,81; N, 6,36. Funnet: C, 62,75; H, 4,79; N, 6,29.
Karbonater:
(R = -COOCH3) - Metode A; utbytte 45% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 178-180°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<*>, 370 (16,7), 327 (3,7), 294 (24,0), 251 (100), 235 (11,7), 222 (32,9), 205 (0,4), 204 (3,8), 192 (29,8), 178 (42,5), 164 (2,2), 149 (5,8); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 3,86 (3H, s) , 4,58 (2H, s), 7,08 (1H, dt, J=2,6, 9,1Hz), 7,32 (5H, s), 7,55 (1H, dd, J=5,9, 8,7Hz), 7,95 (1H, dd, J=2,5, 10,6Hz), 7,99 (1H, br s), 8,07 (1H, br s) . Anal. beregnet for C19H15FN205 (370,19): C, 61,62; H, 4,08; N, 7,56. Funnet: C, 61,64; H, 4,07; N, 7,55.
(R = -COOCH2CH3) - Metode A; utbytte 52% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 189-190°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 384 (8,8), 340 (3,4), 312 (33,2), 297 (57,0), 269 (71,1), 251 (47,1), 240 (14,9), 221 (33,6), 212 (7,1), 206 (10,1), 178 (100), 150 (10,6), 121 (14,3), 91 (51,5); <1>H-NMR (d6-Me2S0) delta 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,58 (2H, s), 7,08 (1H, dt, J=2,5, 8,9Hz), 7,32 (5H, m), 7,53 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,6, 10,7Hz), 7,99 (1H, br s), 8,07 (1H, br s) . Anal. beregnet for C20H17FN2O5 (384,19): C, 62,52; H, 4,42; N, 7,29. Funnet: C, 62,59; H, 4,41; N, 6,98.
(R = -COO(CH2) 5CH3) - Metode A; utbytte 31% etter omkrystallisering fra 2-propanol; smp. 144-145°C; massespektrum m/e (relativ intensitet) M<+>, 440 (<1), 397 (0,6), 378 (<1), 353 (<1), 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7), 240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2,0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9,2), 103 (1,1), 91 (29,2); <X>H-NMR (d6-Me2SO) delta 0,85 (3H, br t, J=6,6HZ), 1,24 (6H, m), 1,58 (2H, m), 4,21 (2H, t, J=6,4Hz), 4,59 (2H, s), 7,06 (1H, dt, J=2,5, 9,0Hz), 7,31 (5H, m), 7,54 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,96 (1H, dd, J=2,5, 10,6Hz), 8,00 (1H, br s) , 8,07 (1H, br s) . Anal. beregnet for C24H25FN205 (440,224) : C, 65,44; H, 5,72; N, 6,36. Funnet: C, 65,31; H, 5,62; N, 6,38.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk
    aktiv forbindelse med formelen
    hvori X og Y begge er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor og klor; R<1> er valgt fra gruppen bestående av 2-tienyl og benzyl; og R er valgt fra gruppen bestående av alkyl med ett til tre karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)alkyl hvor nevnte alkoksy har to til fem karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer, alkanoyl som har to til ti karbonatomer, cykloalkylkarbonyl som har fem til syv karbonatomer, fenylalkanoyl som har syv til ti karbonatomer, klorbenzoyl, metoksybenzoyl, tenoyl, omega-alkoksykarbonylalkanoyl hvor nevnte alkoksy har ett til tre karbonatomer og nevnte alkanoyl har tre til fem karbonatomer, alkoksykarbonyl som har to til ti karbonatomer, fenoksykarbonyl, 1-(acyloksy)alkyl hvor nevnte acyl har to til fire karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer, alkylsulfonyl som har ett til tre karbonatomer, metylfenylsulfonyl og dialkylfosfonat hvor nevnte alkyl alle har fra ett til tre karbonatomer, karakterisert veda) når R er alkanoyl som har to til ti karbonatomer, cykloalkylkarbonyl som har fem til syv karbonatomer, fenylalkanoyl som har syv til ti karbonatomer, klorbenzoyl, metoksybenzoyl, tenoyl, omega-alkoksykarbonylalkanoyl hvor nevnte alkoksy har ett til tre karbonatomer og nevnte alkanoyl har tre til fem karbonatomer, alkoksykarbonyl som har to til ti karbonatomer, fenoksykarbonyl, 1-(acyloksy)alkyl hvor nevnte acyl har to til fire karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer, alkylsulfonyl som har ett til tre karbonatomer, metylfenylsulfonyl og dialkylfosfonat hvor nevnte alkyl alle har fra ett til tre karbonatomer; omsetning av en forbindelse med formelen
    med en ekvimolar mengde av en forbindelse med formelen
    i et reaksjonsinert løsningsmiddel inneholdende en ekvimolar mengde av et tertiært amin ved ca. 25°C inntil omsetningen er i alt vesentlig fullstendig, eller b) når R er alkyl med ett til tre karbonatomer eller l-(alkoksy-karbonyloksy)alkyl hvor nevne alkoksy har to til fem karbonatomer og nevnte alkyl har ett til fire karbonatomer, omsetning av en forbindelse med formelen
    med et ca. 3-4 gangers molart overskudd av en forbindelse med formelen
    i et reaksjonsinert løsningsmiddel som er blandbart med vann og inneholder et ca. fem gangers molart overskudd av natriumjodid og et ca. to gangers molart overskudd av et alkali-metallkarbonat ved 25-75°C inntil omsetningen er i alt vesentlig fullstendig.
NO911512A 1988-10-18 1991-04-17 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forlöpere for anti-inflammatoriske 3-acyl-2-oksindol-1-karboksamider NO178027C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1988/003658 WO1990004393A1 (en) 1988-10-18 1988-10-18 Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO911512D0 NO911512D0 (no) 1991-04-17
NO911512L NO911512L (no) 1991-06-12
NO178027B true NO178027B (no) 1995-10-02
NO178027C NO178027C (no) 1996-01-10

Family

ID=22208957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911512A NO178027C (no) 1988-10-18 1991-04-17 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forlöpere for anti-inflammatoriske 3-acyl-2-oksindol-1-karboksamider

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5118703A (no)
JP (1) JPH07597B2 (no)
KR (1) KR910007237B1 (no)
CN (1) CN1022241C (no)
AP (1) AP118A (no)
AR (1) AR246519A1 (no)
AT (1) ATE125794T1 (no)
AU (1) AU606819B2 (no)
BG (1) BG50834A3 (no)
CA (1) CA1339558C (no)
CZ (1) CZ278983B6 (no)
DD (1) DD285604A5 (no)
DK (1) DK514989A (no)
EG (1) EG19887A (no)
FI (1) FI95253C (no)
HU (1) HU208421B (no)
IE (1) IE66586B1 (no)
IL (1) IL91960A (no)
IS (1) IS1598B (no)
MA (1) MA21657A1 (no)
MX (1) MX18021A (no)
MY (1) MY104238A (no)
NO (1) NO178027C (no)
NZ (1) NZ231044A (no)
OA (1) OA09140A (no)
PH (1) PH27554A (no)
PL (2) PL162316B1 (no)
PT (1) PT92000B (no)
RO (1) RO109195B1 (no)
RU (1) RU2036905C1 (no)
SK (1) SK278175B6 (no)
WO (1) WO1990004393A1 (no)
YU (1) YU48070B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides
US5648502A (en) * 1992-11-23 1997-07-15 Pfizer Inc. Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
WO1994018194A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-18 Pfizer Inc. Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
CN1094819C (zh) * 1997-04-30 2002-11-27 大兴株式会社 环状坯料之制造装置
EP0984012A3 (en) * 1998-08-31 2001-01-10 Pfizer Products Inc. Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties
EP1223809A4 (en) * 1999-10-26 2004-03-03 Univ Texas Southwestern Med Ct METHODS OF TREATING HAIR LOSS COMPRISING THE ADMINISTRATION OF AN INDOLIN COMPOUND

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL96047C (no) * 1956-06-08
US3564009A (en) * 1966-01-13 1971-02-16 Sumitomo Chemical Co Process for producing 1-acylindole derivatives
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3923996A (en) * 1972-07-31 1975-12-02 Sandoz Ag 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
IE53102B1 (en) * 1981-05-12 1988-06-22 Ici Plc Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives
DE3268971D1 (en) * 1981-10-06 1986-03-20 Ici Plc Biochemical process
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US5036099A (en) * 1987-02-02 1991-07-30 Pfizer Inc. Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide
ES2075055T3 (es) * 1988-10-18 1995-10-01 Pfizer Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias.
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
SK590689A3 (en) 1996-03-06
CZ590689A3 (en) 1994-04-13
AP118A (en) 1991-02-22
BG50834A3 (en) 1992-11-16
NO178027C (no) 1996-01-10
US5118703A (en) 1992-06-02
FI95253B (fi) 1995-09-29
EG19887A (en) 1996-03-31
PL163112B1 (pl) 1994-02-28
HU208421B (en) 1993-10-28
HUT58052A (en) 1992-01-28
CN1041938A (zh) 1990-05-09
DD285604A5 (de) 1990-12-19
KR910007237B1 (ko) 1991-09-24
SK278175B6 (en) 1996-03-06
AU606819B2 (en) 1991-02-14
WO1990004393A1 (en) 1990-05-03
MX18021A (es) 1993-11-01
AR246519A1 (es) 1994-08-31
AU4295689A (en) 1990-04-26
NO911512L (no) 1991-06-12
YU200589A (en) 1991-02-28
CZ278983B6 (en) 1994-11-16
RO109195B1 (ro) 1994-12-30
IE66586B1 (en) 1996-01-24
IE893332L (en) 1990-04-18
IL91960A (en) 1994-04-12
PL162316B1 (pl) 1993-09-30
CA1339558C (en) 1997-11-25
AP8900141A0 (en) 1989-10-31
IS3509A7 (is) 1990-04-19
JPH07597B2 (ja) 1995-01-11
IL91960A0 (en) 1990-07-12
FI911855A0 (fi) 1991-04-17
YU48070B (sh) 1997-01-08
PT92000A (pt) 1990-04-30
KR900006285A (ko) 1990-05-07
DK514989A (da) 1990-04-19
PT92000B (pt) 1995-06-30
DK514989D0 (da) 1989-10-17
NZ231044A (en) 1990-12-21
ATE125794T1 (de) 1995-08-15
IS1598B (is) 1996-05-20
RU2036905C1 (ru) 1995-06-09
OA09140A (fr) 1991-10-31
CN1022241C (zh) 1993-09-29
MA21657A1 (fr) 1990-07-01
MY104238A (en) 1994-02-28
NO911512D0 (no) 1991-04-17
PH27554A (en) 1993-08-18
HU886740D0 (en) 1991-07-29
JPH02149559A (ja) 1990-06-08
FI95253C (fi) 1996-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211150A9 (en) 3-substituted-2-oxindole derivatives as antiinflammatory agents
MX2007001539A (es) Compuestos heterociclicos como agentes farmaceuticos.
DK162443B (da) 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
EP0436333A2 (en) Azaoxindole derivatives
US4695571A (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
NO178027B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forlöpere for anti-inflammatoriske 3-acyl-2-oksindol-1-karboksamider
JPH0413340B2 (no)
US3860636A (en) Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity
EP0365194B1 (en) Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
EP0088734B1 (en) A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3564008A (en) Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives
KR870000289B1 (ko) 2-옥스인돌 유도체의 제조방법
JP3473956B2 (ja) 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物
EP0511021A1 (en) Novel thiazole derivatives
US4036845A (en) Novel transient acyl derivatives of phenylbutazone
KR920006785B1 (ko) 1-헤테로아릴-3-아실-2-옥스인돌 소염제
EP0284069B1 (en) Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses
NO165798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater.
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
JPH02138168A (ja) スルホンアニリド誘導体
JPH03193756A (ja) ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体
CS252466B2 (cs) Způsob výroby fenothiazinů
JPS5862168A (ja) テトラゾ−ル誘導体
JPH072697B2 (ja) 新規なオキサニル酸誘導体