PL163112B1 - Sposób wytwarzania 3-acylo-2-okslndolo-1-karbonamidów62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:281871 PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 3-acylo-2-okslndolo-1-karbonamidów62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:281871 PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163112B1 PL163112B1 PL89296831A PL29683189A PL163112B1 PL 163112 B1 PL163112 B1 PL 163112B1 PL 89296831 A PL89296831 A PL 89296831A PL 29683189 A PL29683189 A PL 29683189A PL 163112 B1 PL163112 B1 PL 163112B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acyl
- compounds
- carbonamides
- formula
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 7
- -1 phenylalkanoyl Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L sodium;oxido carbonate Chemical compound [Na+].[O-]OC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku Jest spoeób wytwarzania 3-nc/lo-2-oksindolo-l-kbrbonymnóów znanych, zle3^βronrw^ychl laków przeciwzapalnych.
Stosowanie oksindoli jako leków przeciwzapalnych po raz pierwszy opisano w opisie patenr^»^^y St.Zjedn. Ameryki nr 3 634 453, dotyczęcym ^podstawionych-2-okslndooο-3-karbonam.dów. Niedawno ujawniono w opisie patenoowym St. ZJedn. Ammeyki nr 4 556 672, ze wiele 3-nJ/lo-2rOk8zndolo-l-karbznymndów to inhibitory enzymów c/klorksygennz/ /CO/ i lipoksygenazy /LO/ i Ze sę one skuteczne jako prc^eki przeciwbólowe i przeciwzapalna u ssaków.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania przeciwzapalnych prożków eterowych i estrowych o wzorze ogólnym 1, w którym każdy X i Y oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, R oznacza grupę 2-ttenyrowę a R oznacza grupę l-nalroksykarbony/ok8y/alkllowę, w której grupa alkoksyot^wa ma 2 - 5 atomów węgla a grupa a^^owa 1-4 atomów węgla.
Korzystne sę zwięzki o wiórze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, a Y oznacza atom wodoru, zwłaszcza gdy R oznacza grupę l·/^ossykarbonyloksy/et/lowę.
Leczenia zapaleń u ssaków polega na podawaniu choremu ssakowi przeciwzapalnie skutecznej ilości zwięzku o wzorze ogólnym 1.
Enrlowt etery i estry wytwarzane sposobem według wynalazku nie 6ę ezrlrιo/yί kwasami, jak zwięzki wyjściowe, i wykazuję zmniejszone działanie draznięce żołędet w porównaniu ze zwięzkami wyjściowymi.
Określenie prolek odnosi się do zwięzków, będęcych prekursorami leków, które po podawaniu i absorpcci uwonnlaJJ ich in vivo w wyniku pewnego procesu meeicznego.
Jakkolwiek sę wszelkie zwykłe sposoby podawania zwięzków otrzymnn/ch sposobem według wynalazku, to korzystne Jest podawanie doustne. Po absorpcci przez układ żołędkowojeliowy zwięzki te uleonJę hydrooizie in vivo do rdpowoθdπlJh zwięzków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub ich soli· Ponieważ procki wytwarzane sposobem według wynalazku nie sę kwasami ^οΙ^υ!!, dlatego wystawienie układu ZrłJnkroo-Jellrowθgo na działanie wyjściowego zwięzku kwasowego jest ograniczone do iinimu!. Ponadto, ponieważ stwierdzono lowokłazia zołędkowo-Jelkowe jako głównę niekorzystnę reakcję na kwaśne niesteΓonOowt leki przeciwzapalna /patrz np. OelFauero w Side Effects of Druga Annuel 7“,
Dukes and Ellis, wydawcy, ExceΓlla M^eJica, Alittrdni, 1983, str. 104 - 115/, dlatego zwięzki o wzorze ogólnym 1 maję wyrażnę przewagę nad wyjściow/n zwięzkami enrlrwyil·
163 112
Podczas przemiany 3-acylo-2-oksmdolo-l-karbonamidów w z^ęzki o wzorze ogólnym 1 podstawniki na egzocyklccnnym więżeniu podwójnym w pozycCi 3 mogę być syn, anti lub mieszaninę obu. Z tego powodu zwięzki o budowie przedstawionej fragmentarycznym ^^or^m 2 i wzorze 3 lub ich meszaniny sę przedstawione ogólnie wzorem 4. Wszystkie postaci tych izomerów wytwarzane sę sposobem według wynalazku.
Sposób wytwarzania zwięzków o wzorze 1 polega na tym, że zwięzek o wztorze ogólnym 5, w którym X, Y i R1 ma wyżej podane znaczθnie, poddaje się reakcji z olioło 3 - 4-krotnym nadmiarem molowym zwięzku o wzorze ogólnym R-Cl, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w mieszajęcym się z wodę rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji, zawierajęcym około pięciokrotny nadmiar molowy Jodku sodowego i około dwuurotny nadmar molowy węglanu metalu alkalczznago, w t^peraturze 25 - 75°C. Jako rozpuszczalni obojętny względam reakcji s^suja się korzystnie aceton.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodę a produkt ekstrahuje rozpuszczalnieam nie mieszającym eię z wodą, takmm Jak eter etylowy lub chloroform. Zatężenie rozpuszczalnika zawierającego produkt daje surowy zwięzek, który można oczyścić przez rekrystalizację i/lub chromatografię ·
3-Acylo-2-oksindolo-l-kaTonaamidy stonowane jako substancje wyjściowe rn^ne otrzymać znanym sposobami, np. opisanymi w podanej w/żej liLeera^urze. Drugi reagent Jeet dostępny w handlu lub można go otrzymać dobrze znanymi sposobami.
Proleki o wzorze ogólnym 1 można ocenić znanymi metodami Jako środki przeciwzapalne i o działaniu przeciwbólowym, takimi Jak próba obrzęku łapy szczura, próba zapalenia stawów u szczurów wywooana przez lak poaolntczy lub próba wicia się z bólu u myszy, wywołana p -refanylobenzochinon, podobnie Jako próby stosowane uprzednio do oceny zwięzków wyjścoowych i jak to opisano w cytowanych powżej odnośnikach i w innej l:i^^r^^urze, np. CJk. Winter >i “Progress in Drug Reeeei-ch“, wydawca S. Jucker, Birkhauser Variag, Basal t. 10, 1966, str. 139 - Ϊ92.
W porównaniu z wyjściowymi 3-acylo-2-oksiπdolo-i-karOoammidaai nowe proleki o -zorze ogólnym 1 wykazuję oanlZonę zdolność wstrzymywania syntezy prottaglJniyny z kwasu arachido nowego w próbach wykonanych przez moodffkację sposobu wg T.J. Car ty i in., Prcstuglandins,
19, 51 - 59 /1980/. W tym zmodyfikoweriyin sposobie hodowle zasldOchίit^lΓ^ych, biatβcllowych komórek szczura /RB^-^/, otrzamaπt sposobem według Jakschika i in., tamże, 16, 733 /1978/, stosuje się zamiast hodowli fibroblastów myszy /M03-5/ i maziowych komórek królika. Zwięzki otrzymane sposobem według wynalazku jaku cekio sę sιotιut.l:clιo iuło aktywne Jako środki po hydrolizie in vivo. Ponieważ zwięzki o wzorze ogólnym 1 nie sę kwasami αnololyal a wiado^^, że hydroliza zachodzi po opuszczeniu żołędka przez pralek, będę one znacznie zmi^lszały podrażnienie żołędka wywoływane przez doustne podawanie wyjściowych zwięzków anolowych.
U przeliczeniu na ilości molowe, proleki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się zwykle w tych samych dawkach i z tę sarnę częstotllwościę, jak znane 3-acylo-2-oksindolu-k.αΓbonaaliy, z których pochodzę. Jednakże alaalololy charakter zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku uwoliwza zwykle tolerowanie większych dawek doustnych. Jeśli takie większe dawki sę konieczne dla zwalczana bólu lub zapalenia·
Wytwarzane proleki służę do przygotowania takich samych postaci leków i podawane sę tak samo jak znane zwięzki lyJśClOlt, Jak to opisano w cytowanej wyżej 11eeraturze. Zalecanym sposobem podawania jest droga doustna, dzięki czemu wykorzystuje się nlθenololy charakter omawianych zwLęzków.
Wynalazek ilustrują nestępująca przykłady.
Przykład I. Mieszaninę 3-acy1o-2-okslndolo-l-kaΓ0naaaldu z 3-1γοιπυι nadmiarem molowym oipowlθdniago oć -chloroalkilo lub cC-chloro/aryloalkioowwęglanu , 5-1γο1πυπι ntdalarem molowym Jodku sodowego i 2-1γο1πυι nadmiarem molowym bezwodnego węglanu potasowego /suszonego pod bardżo małym ciśnienem w temperaturze 165OC, w cięgu 1 godziny/ w acetonie /wysuszonym na sitach częsteczkowych/ ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicę zwotnę w cięgu 13 godzin. Następnie ochłodzonę mieszaninę reakcyjnę rozcieńcza się wodę 1 ekstrahuje eterem. Połęczone ekstrakty eterowe suszy się MgSO^, przesęcza a przesęcz zatęża pod zhIl^J4
163 112 szonym cienien^t^m. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie i/lub przez rekrystalizację.
Przykład 11. Postępując zgodnie z podanym powyżej sposobem i wychodząc z odpowiednich reagentów otrzymano podane niżej proleki o wzorze ogólnym 6.
Ace taIowęglanyi / R = -CH/CH3/OCOOCH2CH3_/, wydajność 32% po rzutowej chromeaooraaii /25 : 75 octan etylu : heksan/ i rekrystalizacji z 2-propanolu, temperatura topnienia 159 - 162°C, widmo masowe m/e /względne natężenia/ M+ 438, 436 / < 1,0 1,0/, 393 / <C 1,0/, 322 /1,9/, 320 /5,3/, 307 /2,0/, 305 /6.3/ 279 /9,9/ 277 /26^/, 195 /42^/ 193 /100/j ^-NMR /CDCly delta 1,21 /3H, t, 3-7,lHz/, 1,73 /3H, d, 3 - 5,3Hz/, 4,10 /2H, q, 3 - 5,3 Hz/. 5,19 /lH, br, s/, 7,26 /2H, m/, 7,52 /lH, dd, 3 - 1,1, 3,7Hz/, 7,71 /1H, dd, 3-1,1, 5,0Hz/, 7,97 /lH, d, 3«2,2Hz/, 8,22 /lH, d, 3 - 8,7Hz/, 8,47 /lH, br a/.
Wyniki analizy obliczone dla ^θΗ^^ΐΝΟθ^ /436,86/j C 52,23%, H 3,92%, N 6,41 %. Znaleziono: C 52,57%, H 4,44%, N 6,0¾.
/~R -CH/CH3/OCOOC/CH.3/3_7, wydajność 25% po chrometoggatil rzutowej /25 : 75 octan etylu : łneksan/ i po rekrystalizacji z 2-propanolu, temperatura topnienia I84 - 187°C, widmo masowe m/e /względne natężenie/ M* 347 /0,8/, 322 /4,1/, 320 /2,0/ 279 /16,2/ 277 /53,8/,
195 /11,3/, 195 /34.5/. 194 /13,3/, 193 /100/j 1H-NMR /COCly dalta 1,33 /9H, s/, 1,71 /2H, d, 3 - 5,4 Hz/. 5,21 /lH. br s/, 6,l4 /lH, q,
- 5,2H/, 7,26 /2H, m/, 7.54 /lH, dd, 3 - 1,2. 3.7Hz/, 7,70 /lH, dd, 3 - 1,2, 5,0Hz/, 8,00 /IH, d, 3 - 2,2 Hz/, 8,21 /lH, d, 3 - 8,7 Hz/, 8,49, /lH, br s/.
WhU^^ analizy obliczona dla C2lH2 j.C^N^O^6S /464,91/: C 54.2541, H 4,55%, N 6,03%. Znaleziono:
C 54,38%. H 4,58%, N 6,09%.
/r - -CH/CH-j/CCOOCH^hy, /Ph - CgHg/, wydajność Ui* po chrometooratii rzutowej /25 : 75 octan etylu : haksa/ i po rakΓystatlzacJi z mieszaniny octan etylu - heksan, temperatura topnienia 140 - 145°C, mięknie w temperaturze 130°C, widmo masowe m/e /wzglądne natężania/
M, 498 / < 1,0/, 455 / < 1.0/, 410 / < 1,0/, 195 /10,3/, 193 /32,2/, 111 /62,9/, /100/j 1H-NIR /COdy da^ta 1,72 /3H. d. 3 - 5Hz/, 5,00 /lH, d. 3 = 11^ζ/, 5,04 /lH, d 3 - llHz/, 5,28 /lH, br s/, 6,20 /lH, q, 3 - 5Hz/, 7,1 - 7,3 /7H, m/, 7,44 /lH, m/, 7,61 /lH, m/, 7,93 /1H, d, 3 - 2Hz/, 8,20 /lH, d, 3 - 9Hz/, 8,40 /lH, br s/.
Wynnki analizy obliczone dla Cg^/ClN/O/S /498,92/j C 57,77%, H 3,84%, N 5,62%. Znaleziono:
C 57,77%, H 3,64%, N 5.62%. Zlala/lono: C 57,78%, H 3,60%, N 5,59%.
163 112
165 112
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób w/twar^zenia 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidów o wzorze ogólnym 1, w którym każdy X i Y oznacza atom w^t^t^rnj, fluoru lub chloru, R1 oznacza grupę 2-tienyOowę, a R oznacza grupę 1-/akooksykarDonyloksy/alkioowę o 2 - S atomach węgla w części alkoksylowej i 1-4 atomacn węgla w części alki-oowej, znamienny tym, ze zwięzak o wzorze ogólnym 5, w którym X, Y i Rx ma wyzej potona znaczenie, poddaje się reakcji z otcoło 3-4-krotnym nndm.nrE^a molowym zwięzku o w^^rze ogólnym R-Cl, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w mieszajęcyi się z wodę rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji, zawierzaJęyym około pięciokrotny nadmiar molowy Jodku sodowego i około dwukrotny nadmiar molowy węglanu metalu alAalccznego, w temperaturze 25 - 75°C.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik obojętny względem reakcji stosuje się aceton, a jako węglan mtalu alkalczznago stosuje się węglan po msow/.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/003658 WO1990004393A1 (en) | 1988-10-18 | 1988-10-18 | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163112B1 true PL163112B1 (pl) | 1994-02-28 |
Family
ID=22208957
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89281871A PL162316B1 (pl) | 1988-10-18 | 1989-10-17 | Sposób wytwarzania 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidów PL PL PL |
| PL89296831A PL163112B1 (pl) | 1988-10-18 | 1989-10-17 | Sposób wytwarzania 3-acylo-2-okslndolo-1-karbonamidów62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:281871 PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89281871A PL162316B1 (pl) | 1988-10-18 | 1989-10-17 | Sposób wytwarzania 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidów PL PL PL |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118703A (pl) |
| JP (1) | JPH07597B2 (pl) |
| KR (1) | KR910007237B1 (pl) |
| CN (1) | CN1022241C (pl) |
| AP (1) | AP118A (pl) |
| AR (1) | AR246519A1 (pl) |
| AT (1) | ATE125794T1 (pl) |
| AU (1) | AU606819B2 (pl) |
| BG (1) | BG50834A3 (pl) |
| CA (1) | CA1339558C (pl) |
| CZ (1) | CZ278983B6 (pl) |
| DD (1) | DD285604A5 (pl) |
| DK (1) | DK514989A (pl) |
| EG (1) | EG19887A (pl) |
| FI (1) | FI95253C (pl) |
| HU (1) | HU208421B (pl) |
| IE (1) | IE66586B1 (pl) |
| IL (1) | IL91960A (pl) |
| IS (1) | IS1598B (pl) |
| MA (1) | MA21657A1 (pl) |
| MX (1) | MX18021A (pl) |
| MY (1) | MY104238A (pl) |
| NO (1) | NO178027C (pl) |
| NZ (1) | NZ231044A (pl) |
| OA (1) | OA09140A (pl) |
| PH (1) | PH27554A (pl) |
| PL (2) | PL162316B1 (pl) |
| PT (1) | PT92000B (pl) |
| RO (1) | RO109195B1 (pl) |
| RU (1) | RU2036905C1 (pl) |
| SK (1) | SK278175B6 (pl) |
| WO (1) | WO1990004393A1 (pl) |
| YU (1) | YU48070B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| US5648502A (en) * | 1992-11-23 | 1997-07-15 | Pfizer Inc. | Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid |
| US5270331A (en) * | 1993-01-26 | 1993-12-14 | Pfizer, Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| WO1994018194A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-18 | Pfizer Inc. | Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents |
| US5449788A (en) * | 1994-01-28 | 1995-09-12 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides |
| CN1094819C (zh) * | 1997-04-30 | 2002-11-27 | 大兴株式会社 | 环状坯料之制造装置 |
| EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| EP1223809A4 (en) * | 1999-10-26 | 2004-03-03 | Univ Texas Southwestern Med Ct | METHODS OF TREATING HAIR LOSS COMPRISING THE ADMINISTRATION OF AN INDOLIN COMPOUND |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL96047C (pl) * | 1956-06-08 | |||
| US3564009A (en) * | 1966-01-13 | 1971-02-16 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing 1-acylindole derivatives |
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3923996A (en) * | 1972-07-31 | 1975-12-02 | Sandoz Ag | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity |
| IE53102B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-06-22 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives |
| DE3268971D1 (en) * | 1981-10-06 | 1986-03-20 | Ici Plc | Biochemical process |
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4752609A (en) * | 1985-06-20 | 1988-06-21 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| ES2075055T3 (es) * | 1988-10-18 | 1995-10-01 | Pfizer | Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias. |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
-
1988
- 1988-10-18 US US07/675,883 patent/US5118703A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-18 WO PCT/US1988/003658 patent/WO1990004393A1/en active IP Right Grant
- 1988-10-18 RO RO147347A patent/RO109195B1/ro unknown
- 1988-10-18 MX MX1802188A patent/MX18021A/es unknown
- 1988-10-18 HU HU886740A patent/HU208421B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-18 SK SK5906-89A patent/SK278175B6/sk unknown
-
1989
- 1989-09-20 IS IS3509A patent/IS1598B/is unknown
- 1989-09-28 CA CA000614317A patent/CA1339558C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-04 PH PH39329A patent/PH27554A/en unknown
- 1989-10-09 AT AT89310319T patent/ATE125794T1/de active
- 1989-10-12 IL IL9196089A patent/IL91960A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 BG BG90022A patent/BG50834A3/xx unknown
- 1989-10-16 PT PT92000A patent/PT92000B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 YU YU200589A patent/YU48070B/sh unknown
- 1989-10-16 AP APAP/P/1989/000141A patent/AP118A/en active
- 1989-10-16 MY MYPI89001415A patent/MY104238A/en unknown
- 1989-10-17 OA OA59665A patent/OA09140A/xx unknown
- 1989-10-17 AU AU42956/89A patent/AU606819B2/en not_active Ceased
- 1989-10-17 NZ NZ231044A patent/NZ231044A/en unknown
- 1989-10-17 AR AR89315179A patent/AR246519A1/es active
- 1989-10-17 PL PL89281871A patent/PL162316B1/pl unknown
- 1989-10-17 JP JP1270174A patent/JPH07597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-17 CN CN89107943A patent/CN1022241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-17 DD DD89333653A patent/DD285604A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 DK DK514989A patent/DK514989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-17 MA MA21909A patent/MA21657A1/fr unknown
- 1989-10-17 KR KR1019890014914A patent/KR910007237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 PL PL89296831A patent/PL163112B1/pl unknown
- 1989-10-17 IE IE333289A patent/IE66586B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 EG EG49689A patent/EG19887A/xx active
- 1989-10-18 CZ CS895906A patent/CZ278983B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-17 FI FI911855A patent/FI95253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-17 RU SU914895525A patent/RU2036905C1/ru active
- 1991-04-17 NO NO911512A patent/NO178027C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6387938B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| NL8702485A (nl) | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| CZ288797B6 (cs) | Způsob výroby fenylheterocyklických sloučenin | |
| KR100291112B1 (ko) | 코엔자임에이-독립성트랜스아실라제및혈소판활성화인자억제제 | |
| EP0215860B1 (de) | 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung | |
| PL163045B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-di oksanoalkenowego PL PL PL | |
| PL163112B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-acylo-2-okslndolo-1-karbonamidów62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:281871 PL PL PL | |
| EP0208961A2 (en) | Phospholipid analogs useful as paf synthesis inhibitors | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| JPH06199777A (ja) | ビタミンｄ３同族体 | |
| BRPI1007902B1 (pt) | Compostos de fenilmidazol | |
| US4156002A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US4491592A (en) | Method for treatment of inflammation | |
| AU686722B2 (en) | Heterocyclic compounds | |
| PT101072A (pt) | Derivados de piridinol,seu uso e processo de preparacao e composicoes farmaceuticas | |
| JPS60146855A (ja) | アニリン誘導体 | |
| EP0365194B1 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| JPS6112662A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 | |
| KR810001819B1 (ko) | 테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2,6-디온유도체의 제조방법 | |
| FR2693197A1 (fr) | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. | |
| US4610999A (en) | 4-substituted Δ2-imidazolinyl-thioethers with prostaglandin-like activity | |
| US4169147A (en) | Novel transient pro-drug forms of phenylbutazone and oxyphenbutazone in compositions and methods of use | |
| KR100239801B1 (ko) | 캐테콜 카르복실아미드 유도체의 제조 방법 | |
| JPH01308295A (ja) | ２′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤 |