FI95253B - Menetelmä anti-inflammatorisesti vaikuttavien 3-asyyli-2-oksindoli-1-karboksiamidi-esilääkkeiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä anti-inflammatorisesti vaikuttavien 3-asyyli-2-oksindoli-1-karboksiamidi-esilääkkeiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95253B FI95253B FI911855A FI911855A FI95253B FI 95253 B FI95253 B FI 95253B FI 911855 A FI911855 A FI 911855A FI 911855 A FI911855 A FI 911855A FI 95253 B FI95253 B FI 95253B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- compound
- alkyl
- thienyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title abstract description 6
- -1 phenylalkanoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 46
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 46
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XKBCNTPVQJGJPY-CMDGGOBGSA-N (e)-non-1-en-1-ol Chemical compound CCCCCCC\C=C\O XKBCNTPVQJGJPY-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- UVRQSUHQNDJDMJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-[1-(4-hexoxyphenyl)-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl]sulfanylacetamide Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1N1C(=O)C(SCC(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O UVRQSUHQNDJDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
, 95253
Menetelmä anti-inflammatorisesti vaikuttavien 3-ayyli-2-oksindoli-l-karboksiamidi-esilääkkeiden valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee tulehduksenvastaisia aineita ja erityisesti 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidien, tunnettujen ei-steroiditulehduksenvastaisten aineiden luokan, enoliesteri- ja -eetteriesilääkemuotoja.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 10 esilääkemuotoja, eli ne muuttuvat aktiivisiksi vasta poistuttuaan mahasta. Näin lääkkeen mahaa ärsyttävä vaikutus voidaan välttää, ja aineen annostusta voidaan nostaa ilman, että se aiheuttaa mahan ärsyyntymistä. Vasta kun aine poistuu mahasta ja hydrolysoituu, muodostuu ai-15 ne, jolla on tulehdusta ehkäisevä vaikutus (ja joka olisi voinut ärsyttää mahaa).
Oksindolien käyttö tulehduksenvastaisina aineina on ensimmäisen kerran selostettu US-patentissa 3 634 453, joka koski 1-substituoituja 2-oksindoli-3-karboksiamide-20 ja. Jokin aika sitten on US-patentissa 4 556 672 tietyt 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidit esitetty olevan syklo-oksygenaasi (CO) ja lipoksygenaasi (LO) -entsyymien inhibiittoreita ja olevan hyödyllisiä kipua lievittävinä ja tulehduksenvastaisina aineina nisäkkäillä.
25 Keksinnön tiivistelmä - ' · Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 30 R1
T il Γ 0R
35 /\ 0 NH2 (I) 2 95253 jossa X ja Y ovat vety, fluori tai kloori, R1 on 2-tie-nyyli tai bentsyyli, ja R on alkanoyyli, jossa on 2 - 10 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyli, jossa on 5 - 7 hiiliatomia, fenyylialkanoyyli, jossa on 7 - 10 hiiliatomia, 5 klooribentsoyyli, metoksibentsoyyli, tenoyyli, omega-alkoksikarbonyylialkanoyyli, jonka alkoksissa on 1 - 3 hiiliatomia ja jonka alkanoyylissä on 3 - 5 hiiliatomia, alkoksikarbonyyli, jossa on 2-10 hiiliatomia, fenoksi-karbonyyli, l-(asyylioksi)alkyyli, jonka asyylissä on 1 -10 4 hiiliatomia ja jonka alkyylissä on 1 - 4 hiiliatomia, l-(alkoksikarbonyylioksi)alkyyli, jonka alkoksissa on 2 -5 hiiliatomia ja jonka alkyylissä on 1 - 4 hiiliatomia, alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkyylisulfonyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, metyylifenyylisulfonyyli tai 15 dialkyylifosfoaatti, jonka kummassakin alkyylissä on 1 -3 hiiliatomia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on 20 0 11 1 x c-r Y (II)
25 C
: // \ 0 NH2 jossa X, Y ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 30 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R-Cl (III) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reaktion suhteen I! 3 95253 inertissä liuottimessa, kuten klorofonnissa, joka sisältää ekvimolaarisen määrän tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, noin 25 °C lämpötilassa, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmis-5 tamiseksi, jossa X ja Y merkitsevät vetyä, fluoria tai klooria, R1 on 2-tienyyli tai bentsyyli, ja R on l-(al-koksikarbonyylioksi)alkyyli, jonka alkoksissa on 2 - 5 hiiliatomia ja jonka alkyylissä on 1-4 hiiliatomia, yhdiste, jonka kaava on 10 0 ^ 1
f C"R
ιΤ T
Y N^O (IV) 15 c // \ o nh2 jossa X, Y ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä tässä koh-20 dassa, saatetaan reagoimaan noin 3-4 -kertaisen mooli-sen ylimäärän kanssa yhdistettä, jonka kaava on R-Cl (III) : 25 jossa R merkitsee samaa kuin edellä tässä kohdassa, veden » · kanssa sekoittuvassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, joka sisältää noin 5-kertaisen moolisen ylimäärän natriumiodidia ja noin kaksinkertaisen moolisen ylimäärän alkalimetallikarbonaattia, kuten ka-30 liumkarbonaattia, 25 - 75 °C:ssa sellaisen ajan, että reaktio kulkee käytännöllisesti katsoen loppuun.
Erityisen edullisina pidetään kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on 2-tienyyli, X on kloori, Y on vety ja R on alkanoyyli, jossa on 2 - 10 hiiliatomia.
4 95253
Edullisimpina pidetään tässä ryhmässä yhdisteitä, joissa R on asetyyli, propionyyli tai i-butyryyli.
Toisen edullisena pidetyn kaavan (1) mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R1 on 2-5 tienyyli, X on kloori, Y on vety ja R on fenyylialkanoyy-li, jossa on 7 - 10 hiiliatomia. Erityisen edullisena pidetään tässä ryhmässä yhdistettä, jossa R on fenyylietyy- li.
Kolmannen edullisena pidetyn yhdisteryhmän muodos-10 tavat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on 2-tienyyli, X on kloori, Y on vety ja R on omega-al-koksikarbonyylialkanoyyli, jonka alkoksissa on 1 - 3 hiiliatomia ja jonka alkanoyylissä on 3 - 5 hiiliatomia. Tässä ryhmässä pidetään erityisen edullisena yhdistettä, 15 jossa R on omega-etoksikarbonyylipropionyyli.
Neljännen edullisena pidettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R1 on 2-tienyyli, X on kloori, Y on vety ja R on alkoksikar-bonyyli, jossa on 2 - 10 hiiliatomia. Tässä ryhmässä pi-20 detään erityisen edullisina yhdisteitä, joissa R on me- toksikarbonyyli, etoksikarbonyyli tai n-heksoksikarbonyy- li.
Viidennen edullisina pidettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R1 . 25 on 2-tienyyli, X on kloori, Y on vety ja R on l-(alkoksi- karbonyylioksi)alkyyli, jonka alkoksissa on 2 - 5 hiili-atomia ja jonka alkyylissä on 1 - 4 hiiliatomia. Tässä ryhmässä pidetään erityisen edullisena yhdistettä, jossa R on l-(etoksikarbonyylioksi)etyyli.
30 Kuudennen edullisina pidettyjen kaavan (I) mukais ten yhdisteiden ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R1 on 2-tienyyli, X on kloori, Y on vety ja R on alkyylisul-fonyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia. Tässä ryhmässä pidetään erityisen edullisena yhdistettä, jossa R on metyyli-35 sulfonyyli.
11 5 95253
Seitsemännen edullisina pidettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R1 on 2-tienyyli, X on fluori, Y on kloori ja R on alka-nyyli, jossa on 2 - 10 hiiliatomia. Tässä ryhmässä pide-5 tään erityisen edullisina yhdisteitä, joissa R on asetyy-li, propionyyli tai i-butyryyli.
Kahdeksas edullisina pidettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää sellaiset, joissa R1 on 2-tienyyli, X on fluori, Y on kloori ja R on alkoksikarbo-10 nyyli, jossa on 2 - 10 hiiliatomia. Tässä ryhmässä pidetään erityisen edullisina yhdisteitä, joissa R on metok-sikarbonyyli, etoksikarbonyyli tai n-heksoksikarbonyyli.
Yhdeksäs edullisina pidettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää sellaiset, joissa R1 on 15 bentsyyli, X on vety, Y on fluori ja R on alkaonyyli, jossa on 2 - 10 hiiliatomia. Tässä ryhmässä pidetään erityisen edullisena yhdistettä, jossa R on asetyyli.
Kymmenes edullisina pidettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää sellaiset, joissa R1 on 20 bentsyyli, X on vety, Y on fluori ja R on alkoksikarbo-nyyli, jossa on 2 - 10 hiiliatomia. Tässä ryhmässä pidetään erityisen edullisena yhdistettä, jossa R on meotksi-karbonyyli.
Tämän keksinnön mukaiset enolieetterit ja -esterit : 25 eivät ole enolihappoja, kuten lähtöyhdisteet ovat, ja • · osoittavat vähemmän mahalaukun ärsytystä verrattuna mainittuihin lähtöyhdisteisiin.
Termi "esilääkemuoto" viittaa yhdisteisiin, jotka ovat lääkkeen esimuotoja, jotka antamisen ja imeytymisen 30 jälkeen vapauttavat lääkkeen in vivo jonkin aineenvaihduntatapahtuman kautta.
Vaikka kaikki tavalliset antamisreitit ovat käyttökelpoisia keksinnön mukaisten yhdisteiden tapauksessa, pidetään edullisimpana antamisreittinä oraalista. Ruoan- 95253 6 sulatuskanavassa Imeytymisen jälkeen kysymyksessä olevat yhdisteet hydrolysoituvat in vivo vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R on vety, tai sellaisen suolaksi. Koska keksinnön mukaiset esilääkemuodot eivät 5 ole enolihappoja, saadaan siten ruoansulatuskanavan joutuminen kosketuksiin happaman kantayhdisteen kanssa mahdollisimman vähäiseksi. Lisäksi koska ruoansulatuskanava-komplikaatiot on mainittu happamien ei-steroidi-tulehduk-senvastaisten lääkkeiden tärkeäksi epäedulliseksi sivu-10 vaikutukseksi [katso esim. DelFavero teoksessa "Side
Effects of Drugs Annual 7", Dukes ja Elis, toimittajat, Excerpta Medica, Amsterdan, 1983, s. 104 - 115], ovat keksinnön mukaiset yhdisteet (I) selvästi edullisempia verrattuna alkuperäisiin enoliyhdisteisiin.
15 Muutettaessa 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidit kaavan 1 mukaisiksi yhdisteiksi voivat 3-asemassa olevan eksosyklisen kaksoissidoksen päässä olevat substituentit olla syn, anti tai kumpienkin seos. Siten keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa seuraavien rakenteiden mukai-20 set yhdisteet , „ sekä niiden seokset, joita voidaan kuvata seuraavalla tavalla: 30 R1 V* il 95253 7
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
On kaksi menetelmää, joita käytetään tämän keksinnön mukaisissa synteessissä; ensimmäisessä menetelmässä käsitellään liuosta, jossa on sopivaa 3-asyyli-2-oksindo-5 li-l-karboksiamidia ja ekvimolaarinen määrä trietyyli-amiinia reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten kloroformissa, 0 °C:ssa ekvimolaarisella määrällä plus vähäisellä ylimäärällä tarvittavaa happokloridia, kloori-formiaattia, oksoniumsuolaa tai alkyloivaa ainetta. Reak-10 tioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja jäädä siihen noin 2-3 tunnin ajaksi. Jos lähtöoksindoli ei ole reagoinut täydellisesti, seos jäähdytetään 0 °C:seen, lisää asyloivaa tai alkyloivaa ainetta lisätään ja menettely toistetaan, kunnes kaikki lähtöoksindoli on kulunut 15 loppuun.
Tuote eristetään reaktioseoksesta sen jälkeen kun sitä on pesty 1 N kloorivetyhapolla ja sen jälkeen uutettu kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Jäännös-tuote, joka on jäljellä sen jälkeen kun liuotin on pois-20 tettu tyhjössä, puhdistetaan uudelleenkiteyttämisen tai kromatografian avulla.
Toisessa menetelmässä, joka on käyttökelpoinen kaavan (I) mukaisten tuotteiden valmistuksessa, yhdistetään vedettömässä reaktion suhteen inertissä liuottimessa : 25 kuten asetonissa sopivaa 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksi- amidia, kolminkertainen molaarinen ylimäärä tarvittavaa alfa-kloorialkyylikarbonaattia, viisinkertainen molaarinen ylimäärä natriumjodidia ja kaksinkertainen molaarinen ylimäärä vedetöntä kaliumkarbonaattia ja kuumennetaan 30 mainittua reaktioseosta palautusjäähdyttäen 16 tunnin a j an.
Reaktioseos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan veteen sekoittamattomalla liuottimena kuten dietyylieet-terillä tai kloroformilla. Haihduttamalla liuotin eroon t 8 95253 saadaan raaka aine, joka voidaan puhdistaa uudelleenki-teyttämällä ja/tai kromatografoimalla.
Lähtöaineina vaaditut 3-asyyli-2-oksindoli-l-kar-boksiamidit voidaan saada alalla tunnettujen menetelmien 5 avulla, katso esimerkiksi yllä mainittua näitä yhdisteitä koskevaa viitettä. Muita yllä mainittuja lähtöreagensseja on saatavissa kaupallisesti tai ne valmistetaan tunnettujen menetelmien avulla.
Kaavan (I) mukaisten esilääkemuotojen tulehduksen-10 vastainen ja kipua lievittävä aktiivisuus arvioidaan käyttäen tunnettuja menetelmiä kuten rotan jalan turvotus -koetta, adjuvantin aiheuttama rotan niveltulehdus -koetta tai fenyylibentsokinonin aiheuttaman vääntelehtimisen koetta hiirillä, kuten on aikaisemmin käytetty lähtöyh-15 disteiden arvioinnissa ja kuvattu yllä mainituissa viitteissä ja muualla kirjallisuudessa; katso esim. C.A. Winter teoksessa "Progress in Drug Research", toimittanut E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Voi. 10, 1966, ss.
139 - 192.
20 Verrattuna alkuperäisiin 3-aseyyli-2-oksindoli-l- karboksiamideihin uusilla kaavan (I) mukaisilla esilääke-muodoilla on todettu olevan vähentynyt kyky estää pros-tanglandiinin synteesiä arakidonihaposta kokeissa, jotka on suoritettu käyttäen muunnelmaa T.J. Cartyn et ai, me-; 25 netelmästä, Prostaglandins, 19 (1980) 51 - 59. Muunnetus sa menetelmässä rotan basofiilileukemiasolujen (RBL-1) viljelmiä, jotka on valmistettu käyttäen Jakschikin et ai. menetelmää, ibid., 16 (1978) 733, käytetään hiiren fibroblasti (MCs-5) ja kaniinin nivelvoidesoluviljelmien 30 asemesta. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat siten itse suhteellisen tehottomia tulehduksenvastaisina aineina, t mutta niistä muodostuu aktiivinen tulehduksenvastainen vhdiste hydrolyysin tapahtuessa in vivo. Koska kaavan (I) mukaiset yhdisteet eivät ole enolihappoja ja tiedetään,
II
9 95253 että hydrolyysi tapahtuu sen jälkeen kun esllääke lähtee mahalaukusta, ne vähentävät merkittävästi mahalaukun ärsytystä, jota aiheuttaa alkuperäisten enoliyhdisteiden antaminen oraalisesti.
5 Moolimäärän perusteella kysymyksessä olevat esi- lääkkeet annostetaan yleensä käyttäen samaa annostustasoa ja antamistaajuutta kuin niiden tunnettujen 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidien tapauksessa, joista ne on saatu. Kysymyksessä olevien yhdisteiden ei-enoliluonne 10 sallii kuitenkin yleensä suurempia siedettyjä oraalisia annoksia, kun tällaista suurempaa annostusta tarvitaan kivun ja tulehduksen vastustamisessa.
Nämä esilääkkeet myös formuloidaan samalla tavalla ja annetaan samoja reittejä kuin tunnetut lähtöaineet, 15 kuten on kuvattu yllä mainitussa kirjallisuusviitteessä.
Edullisimpana antamisreittinä pidetään oraalista, käyttäen siten erityisesti hyväksi näiden yhdisteiden ei-eno-liluonnetta.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien 20 avulla.
Esimerkki 1
Yleisiä menetelmiä
Menetelmä A
Lietteeseen, jossa on 3-asyyli-2-oksindoli-l-kar- ; 25 boksiamidia kloroformissa, lisätään ekvimolaarinen määrä » « trietyyliamiinia. Tulokseksi saatu liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja lievästi ylimäärin sopivaa happokloridia, klooriformiaattia, oksoniumsuolaa tai alkyloivaa ainetta lisätään. Mikäli sen jälkeen kun on sekoitettu 2 tunnin 30 ajan 0 °C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidi ei ole kulu- * nut loppuun, silloin seos jäähdytetään jälleen 0 °C:seen ja lisää happokloridia, klooriformiaattia tai oksoniumsuolaa lisätään ja seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tunnin 10 95253 ajan ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Tämä menettely voidaan toistaa, jotta varmistettaisiin 3-asyy-lioksindoli-l-karboksiamidin täydellinen kuluminen. Reaktion loppuun saattamisen jälkeen seos suodatetaan ja suo-5 dos pestään 1 N kloorivetyhapolla (2 x) ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x). Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:n avulla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Tulokseksi saatu tuote puhdistetaan uudelleenki-teyttämällä tai kromatografoimalla.
10 Menetelmä B
Seosta, jossa on 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksi-amidia, 3-kertainen molaarinen ylimäärä sopivaa alfakloo-rialkyyli- tai alfakloori(aralkyyli)karbonaattia. 5-ker-tainen molaarinen ylimäärä natriumjodidia ja 2-kertainen 15 molaarinen ylimäärä vedetöntä kaliumkarbonaattia (kuivattu molekyyliseulojen avulla), kuumennetaan palauatusjääh-dyttäen 16 tunnin ajan. Jäähdytetty seos laimennetaan sitten vedellä ja sitä uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan MgS04:n avulla, suodatetaan ja 20 suodos väkevöidään tyhjössä. Tulokseksi saatu raaka tuote puhdistetaan kromatografisesti ja/tai uudelleen kiteyttämällä.
Esimerkki 2
Noudattaen ilmoitettua menetelmää ja lähtien vaa-25 dituista reagensseista valmistettiin ilmoitetut esilääke-muodot: 0 NH2 u 95253
Estereitä (R * -COCH3) - Menetelmä A; sanato 53 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista, sp. 173 -176 °C; massaspektrl m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 5 362 (< 1,0), 322 (4,2), 320 (11,0), 296 (1,8), 279 (18,2), 277 (44,4), 248 (10,6), 195 (77,7), 193 (100), 185 (12,3), 165 (13,4), 137 (42,8), 11 (88,2), 102 (20.0) , 83 (23,9); 1H-NMR (CDC13) delta 2,39, 2,53 (3H, 2s), 5,31 (1H, br, 10 s), 7,2-7,35 (2H, m), 7,48, 7,55 (1H, 2d, J=2,lHz), 7,6- 8,3 (3H, m), 8,54 (1H, leveä s).
Analyysi laskettuna koostumukselle C16HUC1N204S (362,79); C 52,97; H, 3,06; N 7,72. Saatu C 52,91; H 2,95; N 7,97.
(R = -COCH2CH3) - Menetelmä A; saanto 18 % sen 15 jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp.
183 - 185 °C; massaspektrl m/e (suhteellinen intensiteet-ti= M* 378, 376 (>1, 1,2) 333 (0,7), 322 (6,4), 320 (18,4), 279 (17,8), 277 (44,3), 250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27.0) , 193 (100), 137 (7,8), 111 (24,1), 57 (30,0); 20 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,0-1,3 (3H, m), 2,7-3,0 (2H, q, J=7,5Hz), 6,9-7,6 (3H, m), 7,9-8,4 (5H, m).
Analyysi laskettu koostumukselle C17H13C1N204S (376,68); C 54,18; H 3,48; N 7,43. Saatu: 53,86; H 3,33; N 7,28.
(R = -C0(CH2)5CH3) - Menetelmä A; saanto 29 % sen ; 25 jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp.
189 - 190 °C; massaspektrl m/e (suhteellinen intensiteetti) M* 432 (0,8), 322 (13,8), 320 (37,5), 279 (34,8), 277 (87.0) , 250 (5,0), 248 (17,3), 195 (26,6), 193 (100), 1H-NMR (CDC13) delta 0,95 (3H, m), 1,32-1,55 (6H, m), 30 1,85 (2H, pententti, J=8Hz), 2,83 (2H, t, J=8Hz), 5,35 (1H, br, s), 7,25 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,31 (1H, d, J=10Hz), 8,62 (1H, leveä s).
Analyysi laskettuna koostumukselle C22H21C1N204S (432,91): 35 C 58,26; H 4,89; N 6,47. Saatu C 58,18; H 4,87; N 6,42.
12 95253 R = -CO(CHj)gCHj) ~ Menetelmä Λ; saanto 8 % sen jälkeen kun on uudelleenko.teytetty 2-propanolista; sp. 120 - 122 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ 431 (<1), 322 5 (2, 9), 320 (8,6) , 279 (16,8), 277 (42,6), 262 (0,9), 260 (2,1), 250 (2,4), 248 (9,0), 195 (26,4), 193 (100), 155 (7,4), 137 (6,3), Hl (18,2); ^-NMR (dg-Me^O) delta 0,87 (3H, s), 1,30 (13H, br s), 1,50 (1H, m), 1,65 (1H, m), 2,20 (1H, t, J=7,2Hz), 2,70 (1H, t, 10 j=7,3Hz), 7,1-8,5 (7H, m). Analyysi laskettuna koostumukselle C24H27C"N2^4S (474,75); C 60,68; II 5,73; N 5,90. Saatu; C 60,64; H 5,76; N 5,88.
(R = -COCH (CH-j) 2) - Menetelmä A; saanto 37 % sen jälkeen kun on uudelJeenkiteytetty 2-propanolista: 15 sp. 189 - 191 °C? massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ 392, 390 (1,2, 3,5), 322, 320 (11,7, 30,2), 279, 277 (19,2, 48,7), 250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100); 1H-NMR (CDCl^) delta 1,35 (3H, d, J=8Hz,isomeeri A), 1,45 (3H, ?0 d, J=8Hz , isomeeri B) , 2,93 (1H,septetti, J=8Hz, isomeeri A), 3,05 (1H, septetti · J=8Hz, isomeeri B), .5,38 (1H. leveä s, isomeeri a) f 5.45 (1H, leveä s, isomeeri B) , '7,2-7,4 (2H, m), 7,54 (1H, d), 7,7-7,8 (2H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 8,48 (1 H. leveä s, isomeeri B), 8,55 (1 H, leveä s, isomee-• 25 ri A) ^huomautus: isomeerien suhde A: B on suunnilleen 80 : 20), Tarkka massa laskettuna koostumukselle C18H15rlN2°4S: 390'0440· Saatu: 390,0462.
(P = -COCiCH^)^) ~ Menetelmä A; saanto 51 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: 30 sp. 198 - 200 °C; massaspektri m/e (suhteellinen : intensiteetti) M+, 404 (0,3),. 320 (2,4), 277 (22,0), 259 (1,1), 248 (8,3), 193 (66,6), 137 (6,6), 111 (19,1), 102 (2,4), 85 (21,1), 57 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 1,39 (9H, s), 5,47 (1H, leveä s), 35 7,23 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=2,2Hz), 7,71 (1H, dd, li 13 95253 J = 1,1, 5,0 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8..25 (1 H, d, J = 8/8 Hz), 8,57 (1 h, leveä s) . Analyysi laskettuna koostumukselle gH^ClN^O^S (404,85): C 56,36; H 4,23; N 6,92. Saatu: C 56,05; H 4,23; N 6,86.
5 (R = -CO(sykloheksyyli)) - Menetelmä A; saanto 10 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propano-lista; sp. 189 - 190 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ 430 (0,7), 381 (<1)> 322 (2,3), 320 (6.5) , 279 (8,0), 277 (19,8), 195 (16,3), 193 (60,0), 10 111 (67,1), 83 (100), 55 (25,8); 1H-NMR (d -Me~SO) delta 6 4 1,05 - 1,70 (11 H, m-ryhmä). Analyysi laskettuna koostumukselle C21HigClN204S (429,72): C 58,53; H 4,44; N 6,50. Saatu: C 58,34; H 4,32; N 6,43.
(R = -COPh) - Menetelmä A; saanto 44 % sen jälkeen 15 kun on uudelleenkiteytetty etikkahaposta; sp. 228 - 230 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti ) M+ 424 (3,0), 381 (1,9), 277 (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212,-(2,3), 185 (4,7), 168 (24,1 ), 140 (6,5), 105 (100), 77 (27,1); 1H-NMR (CDCl2) delta 5,55 (1 H, leveä s), 20 7,30 (3 H, m) 7,55 (3 H, m), 7,55 (3 H, m), 7,65 (1 H, m), 7,74 (1 H dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 7,84 (1 H, dd, J = 1,0, 3,8 Hz), 8,2 - 8,3 (3 H, m), 8,45 (1 J, leveä s).
Analyysi laskettuna koostumuksella 3ClN204S*H20 : : (442,87): C 56,95: H 3,41; N 6,32. Saatu: C 57,24; 25 H 3,08; N 6,09.
(R = -COCH2Ph) - Menetelmä A; saanto 3 % sen jälkeen kun on suodatettu silikageelin lävitse (10:90 - me-tanoli(kloroformi) ja suoritettu kaksi uudelleenkitey-tystä 2-propanolista: sp. 207 - 208 °C; massaspektri m/e . 30 (suhteellinen intensiteetti) M+ 438 (<1), 395 (<1), 322 (9.6) , 320 (26,4), 279 (17,1), 277 (43,1), 195 (14,6), 193 (54,3), 91 (100); H-NMR (CDCl-j/dg-Me^O) delta 3,94, (2 H, s), 6,20 (1 H, leveä s), 7,02 (1 H, dd, J = 4,0, 5,1 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,3 -35 7,4 (6 H,: m), 7,57 (1 H, dd, J = 1,2, 5,1 Hz), 7,90 (1 H, »« 95253 dd, J = 1,2; 4,0 Hz), 8,15,· (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1 J, leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C22H15C1N204S (438,87): C 60,20; H 3,45; N 6,38.
Saatu: C 60,53; H 3,38; N 6,18.
5 (R = -CO(CH2)^Ph) - Menetelmä A; saanto 13 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propano]ista: sp. 168 - 171 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensi-teeetti ) M+ ei havaittu, 423 (< 1), 322 (1,0), 320 (2,9), 279 (10,2), 277 (25,7), 10 250 (1,5), 248 (5,6), 195 (26,7), 193 (100), 158 (0,7), 147 (72,1), 91 (99r 5) ; 1H-NMR (dg-Me^O) delta 1,75-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, t, J=7,4Hz), 2,55-3,00 (3H, m), 6,90-7,65 (9H, m), 7,85-8,50 (4H, m).
Analyysi laskettuna koostumukselle C^^ gClN204S 15 (466,75) C 61,73; H 4,10; N 5,99. Saatu C 61,74; H 4,02; N 5,89.
(P. = -CO (3-Cl-Ph) ) - Menetelmä A; saanto 26 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanoJi/di-metyylj.formamidista: sp. 210 - 218 °C.: massaspektri m/e 20 (suhteellinen intensiteetti) M+, 460, 458 (0,5, 0,6), 279 (1,5), 277 (3,9), 250 (0,9), 248 (2,8), 195 (1,3), 193 (4,6), 141 (43,0), 139 (100), 113 (8,8), 111 (32,8); ^-NMR (CDC13) delta 5,28 (1H, leveä s), 7,25 (2H, m), 7,51 (2H, m), 7,62 (1H, ro), 7,74 • 25 (1H, dd, J=1,1, 5,0Hz), 7,84 (1H, dd, J=l,l, 3,8Hz), 8,07 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,27 (1H, d, J=8,8Hz), 8,41 (1 H, leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C21H12CI2N2°4S <459'29>: c 54,91; H 2,63? N 6,10.
Saatu C 54,85; H 2,59; N 6,04.
30 (P = -CO(4-MeO-Ph)) - Menetelmä A; saanto 11 % ; sen jälkeen kun on suodatettu silikageelin lävitse (5 : 95 - metanoli/kloroformi) ja uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp. 198 - 199 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+
II
is 95253 454 (0,3), 411 (Or 3), 279 (Of3), 277 (0,6), 250 (1,.3), 248 (4,2), 195 (1,1), 193 (4,0), 135 (100); 1H-NMR (CDCl^) delta 4,05, 4,10 (3H, 2s), 5,35, 5,46 (1H,leveä s), 7,15 (2H, m) , 7,40 (3H, m) 7t68 (1H, d, J=2,lHz), 5 7,86 (1H, dd, J=1j1, 5,0Hz), 7,97 (1H, dd, J=1,1, 3,8Hz), 8,29 (1H, m), 8γ41 (1H, m), 8,60, 8,77 (1 H, 2 leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C22H15C1N2°5S (454,87): C 58,09; H 3,32; N 6,16.
Saatu: C 57.99; H 3,22; N 6,07.
10 (R = -CO (2-tienyyli) - Menetelmä A; saanto 16 % sen jälkeen kun on kaksi kertaa "flash"-kromatografoitu (1 : kloroformi; 2: 0,5 : 99,5 - metanoli/kloroformi); sp. 220 - 222 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ 432, 430 (0,4, 1,1), 389 (0,4), 387 (0,7), 15 279 (0,6), 277 (1,7), 1 1 3 (5,:1 ), 1 1 1 (100) ; 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 7,3 - 7,5 (4 H, m), 7,8 - 8,4 (7 H, m). Tarkka massa laskettuna koostumukselle CigH1lCl.N204S;?: 429,9849 . Saatu: 429,9825 .
(R = ) ~ Menetelmä A; saanto 72 % 20 sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp. 132 - 140 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 448 (<1), 405 (<1), 360 (<1), 305 (1,3), 303 (3,7), 279 (2,4), 277 (6,4), 195 (8,9), 193 (32,9), 129 (100), 111 (12,6), 25 101 (74,3); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 1,15 (3H, m), 2,5 (2H, m), 2,55-3,2 (2H, kompleksinen m-rvhmä), 4,05, (2 H, m) 6,90 - 7,45 (3 H, kompleksinen m-ryhmä), 7,70 (1 H, m), 7,85 - 8.35 (4 H, kompleksinen m-ryhmä).
Analyysi laskettuna koostumukselle C2qH.j-^ClN^Og (448,87); 30 C 53,-51; H 3,82; N 6,24. Saatu C 53,49; H 3,70; N 6-23.
Karbonaatteja (R = -COOCH-j) - Menetelmä A; saanto 29 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanoli/klorofor-mista; sp. 180 °C:ssa pehmenee, sulaa 200 °C:ssa, massa-35 spektri m/e (suhteellinen intensiteetti ) 16 95253 M+, 380, 378 (8,5, 23f8), 337 (7,2), 335 (21.2) , 293 (17,3), 291 (39,8), 250 (28,3), 248 (100), 195 (24,9), 193 (86,2), 111 (88,6)? 1H-NMR (dg-MejSO) delta 3,90, 3,95 (3H, 2s), 7,3-7,5 (3H, m), 7,95-8,05 5 (2H, m), 8,15-8t25 (3H, m) . Analyysi laskettuna koostumukselle C.-.ClN-O-S (378,22); C 50,73?
loll Z D
H 2,93; N 7,39. Saatu: C 50,84? H 2,93; N 7,34.
(R = -COOCI^CH^) - Menetelmä A; saanto 24 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp.
10 170 - 175 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ 392 (<1,0), 320 (1.2) , 305 (3,9), 277 (22r5), 259 (2,6), 248 (17,0), 193 (100), 185 (7,2), 165 (4,0), 111 (18,8); 1H-NMR (CDC13) delta 1,42 (3H, t, J=7,lHz), 4,39 (2H, q, 15 J=7,1Hz) , 5,41(1 H, leveä 3),7,25 (2H, m) , 7,48, 7,66 (1H, 2d, J=2,1 ja 2,2Hz) 7,75 (1H, m), 8,25 (2H, m), 8,57 (1H, .leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C17H13C1N205S (392,79): C 51,98; H 3,34; N 7,13. Saatu C 51,90; H 3,26; N 6,93.
20 (R = -COOCH (CF3)?) - Menetelmä A: saanto 37 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp. 185 - 186 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ 322, 320 (1,8, 6,5), 303 (1,6), 279 (15,2), 277 (41,3), 250 (2,2), 248 :. 25 (8,5), 193 (100), 167 (1,7), 165 (2,6), 139 (1,3), 137 (4.3) , 111 (12,4), 102 (8,0); ^-NMR (dg-Me2SO) delta 1, 34 , 1,37 (6H, 2s), 5,00 (lH,heptetti J=6,2Hz), 7,35 (1H, t, J=4,3Hz), 7,50 (1H, dd, J=8j7Hz), 7,55 (1H, m), 7,96, 8,05 (2H, leveä s) 8^17 (2H, m), 8,25 (1H, m).
30 Analyysi laskettuna koostumukselle C^gH^ClN^O^S
(406,69): C 53,14: H 3,72; N 6,89. Saatu C 52,93; H 3,65; N 6.82.
(R = -COO(CH2)gCH3) - Menetelmä A: saanto 39 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: 35 massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 448 (0,3), 405 (< 1 ) , 322 (1,7), 320 (4,5),279 (15,9),277 (39,9), 17 95253 195 (29,8), 193 (100), 111 (14t8); 1H-NMR (dg-Me^O) delta 0,85 (3H»leveä t.. J=6,6Hz) , lf3 (6H, m) , 1,6 (2H, m) , 4,35 (2H, t, J=6,2Hz), 7,35 (1H, t, J=4,3), 7,4-7,55 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,15-8^25 (3H, m) .
5 Analyysi laskettuna koostumukselle C^H^ClN^O,^ (448,91); C 56,18; H 4,72; N 6,24. Saatu; C 56,11; H 4,60: N 6,16.
(P. = -COO (CH2) gCH-j) - Menetelmä A; saanto 21 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; 10 sp. 118 - 120 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 490 (0,6), 368 (0,5), 322 (4,9), 320 (2,2), 279 (32,6), 277 (79,3), 250 (4,9), 248 (16,1), 195 (28,5), 193 (100); ^H-NMR (CDCl^) delta 0,89 (3H, m), 1,2-1,5 (12H, m), 1,76 (2H, 15 m) , 4,34 (2H, t, J=6,6Hz), 5,33(1 H,leveä s)7.,24 (1H, m) , 7,32 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,68 (lH, d, J=2.1Hz), 7,74 (1H, dd, J=l,2, 5,1Hz), 8,20 (1H, dd, J=l,2, 4,0Hz), 8,29 (1H, d, J=8,8Hz), 8,58 (1H, -leveä s)
Analyysi laskettuna koostumukselle C24H?2ClN205S 20 (490,99); C 58,71; H 5,54; M 5,71. Saatu: C 58,87; H 5,48; N 5,64.
(R = -COOPh) - Menetelmä A; saanto 8 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp. 212 - 214 °C; massaspektri m/e (suhteellinen 25 intensiteetti) M+ 442, 440 (1,7, 5,7), 399 (4,4), 397 (9,7), 355 (< 1), 354 (< 1), 353 (2.9), 352 (1,7), 338 (<1), 336 (2,5), 250 (13,4), 248 (44,3), 234 (9,7), 232 (24,0), 195 (8,1), 193 (27,7), 111 (100); ^H-NMR (CDCl.j) delta 5,90 (1 H l.eveä s) ,7 Λ1 — 7,4 30 (7 H, m), 7,74 (2 H. m), 8,22 (2 P m), 8,39 (1 H, . leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle c213
ClN205S (440,84): C 57,21; H 2,97; N 6,36. Saatu: C 56,99; H 2,98; N 6,38.
is 95253
Asetaaliestereitä: (R = -CH(CH3)=COC!I3) - Menetelmä Λ niillä poikkeuksilla, että hopeanitraattia (1 mooli ekvivalentti) sisällytettiin myös reaktioseokseen ja että reaktioseosta 5 kuumennettiin palautusiäähdyttäen 2d tunnin ajan? saanto 9 % sen jälkeen kun oli kaksi kertaa "flash"-kromatogra-foitu (ensin: 1 :99 metanoli/kloroformi, toisella kertaa: 0,5 : 99,5 - metanoli/kloroformi) ja uudelleenkitey-tetty sykloheksaani/etyvliasetaatista: sp. 175 - 180 °C; 10 massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+r 408, 406 (<1,<1), 364 (2,9), 362 (1,2), 322 (12fl), 320 (40,2), 279 (25,8), 277 (62( 6), 195 {4 3 γ 3), 193 (100); ^ H-NMR (CDC13) delta 1,70 (3H, d, J=5,4Hz) , 1,94 (3H, s), 5,16 (1H, 15 6«31 ilHf q* J=5,4Hz) , 7,23 (1H, dd, J=3,9, 5,2Hz), 7,27 (1H, d, J=2,2Hz), 7,52 (1H, dd, 1,2, 3.7Hz), 7,69 (1H, dd, J=l,l, 5.1Hz), 7,98 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8Hz), 8,47 (1 h, leveä s). Analyysi lasket tuna koostumukselle C1gH^ClN205S (406,83): C 53,14? 20 H 3,72; N 6,89. Saatu: C 53,40; H 3,61; N 6,85.
Ase taalikarbonaatteja: (R = -CH(CH3)OCOOCH2CH3) - Menetelmä B? saanto 32 % sen jälkeen kun on suoritettu "flash"-kromatogra-fia (25 r. 75 -etyyli asetaatti/heksaani) ja uudelleenki-ί 25 teytetty 2-propanolista: sp. 159 - 162 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti M+, 4 38 , 436 (<lt0 , 1 ,0), 393 (< 1,0), 322 (1,9), 320 (5,3), 307 (2,0), 305 (6,3), 279 (9,9), 277 (26,9), 195 (42,5), 193 (100); 1H-NMR (CDCl3) delta 1,21 (3H, t, 30 j = 7,1H z) , 1,73 (3H, d, J = 5,3Hz), 4,10 (2H, q, J=5,3Hz), 5,19 (1H, leveä s),7,26 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J=l»l, 3,7Hz), 7,71 (1H, dd, J=l,l, 5y0Hz), 7,97 (1H, d, J=2,2Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,47 (1H, leveä s).
w 95253
Analyysi laskettuna koostumukselle C, -II..-ClN^O-S
1 9 I / Z o (436,86): C 52,23; H 3,92; N 6,41. Saatu: C 52,57; H 4,44; N 6,03.
(R = -CH(CH^)OCOOC(CH^)2) “ Menetelmä B; saanto 25 % 5 sen jälkeen kun on suoritettu "flash"-kromatografia (25 : 75 - etyyliasetaatti(heksaani) ja uudelleenkitey-tetty 2-propanolista: sp. 184 - 187 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ 347 (0,8), 322 (4,1), 320 (2,0), 279 (16,2), 277 10 (53,8), 196 (11,3), 195 (34,5), 194 (13,3), 193 (100); *H-NMR (CDC12) delta 1,33 (9H, s), 1,71 (2H, d, J=5,4Hz) , 5,21(1 H, leveä s), 6,14 (1H, q, J=5f2Hz), 7,26 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J=1.2, 3,7Hz), 7,70 (1H, dd, J=lf2, 5,0Hz), 8,00 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, 15 j=8,7Hz), 8,49 (1 H. leveä s). Analyysi laskettuna koos tumukselle C21H21C1N2°6S <464'91>: c 54>25; h 4/55; N 6,03. Saatu: 54,38; H 4,58; N 6,09.
(R = -CH(CH3)OCOOCH2Ph) - Menetelmä B; saanto 11 % sen jälkeen kun on suoritettu "flash"-kromatografia 20 (25 : 75 - etyyliasetaatti/heksaani) ja uudelleenkiteytet- ty etyyliasetaatti/heksaanista; sp. 140 - 145 °C pehmenee 130 °C:ssa, massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 498 {< 1f 0), 455 (<1,0), 410 (<lr0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9) , 91 (100); 25 1H-NMR (CDC13) delta 1,72 (3H, d, J=5Hz), 5,00 (1H, d, J = 11H z) , 5,04 (1H, d, J=llHz), 5,28 (1 H, leveä s), 6,20 (1H, q, J=5Hz), 7,1-7,3 (7H, m), 7,44 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,93 (1H, d, J=2Hz), 8,20 (1H, d, J=9Hz), 8,40 (1 H, lovea s). Analyysi laskettuna koostumukselle 30 C24l,19ClN2°6S (498'92): c 57,77; H 3,84; N 5,62.
Saatu: C 57,78: H 3,80; N 5,59.
Eettereitä: (R = -CHj) ~ Menetelmä A käyttäen trimetyyliokso-niumtetrafluoriboraattia; saanto 27 % sen jälkeen kun on 35 uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp. 186 - 188 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) 20 95253 M+, 335 (2,0), 334 (4,7) , 291 (29,7), 277 (18,0), 260 (21,7), 248 (12,6), 193 (100), 185 (14,5), 157 (8,7), 111 (52,5); VnMR (CDCI3) delta 3,88 (3H, s), 5,25 (1H,leveä s),7,27 (3H, m) , 7,69 (1H, 5 d, J=5,7Hz), 7,88 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, j=8,7Hz), 8,49 (1H, ]eveä s). Analyysi laskettu koostumukselle C, gH, (334,76): C 53,81; H 3,31; N 8,37. Saatu: C 54,15; H 3,48; N 8,10.
(P. = CH2CH3) - Menetelmä A käyttäen trietyylj-10 oksoniumtetrafluorihoraattia; saanto 22 % sen jälkeen kun on uudelleenkitevtetty 2-propanolista: sp. 202 - 205 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 350, 348 (1,5, 4,6), 320 15 (< 1), 307 (7,3) , 305 (19,6), 250 (2,2), 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1,3), 165 (3,2), 139 (2,8), 137 (8,1), 111 (24,0); 1H-NMR (dg-Me2S0) delta 1,40 (3H, t, J=7,0Hz), 4,15 (2H, q, J=7,0Hz), 7,30 (1H, m) , 7,35 (1H, dd, J=2,3, 8,7), 7t50 20 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=2,3Hz), 8,00 (1H, dd, J=1,0, 510Hz), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=8,7Hz).
Analyysi laskettuna koostumukselle C., gH., ^Cl^O^S (348,67): C 55,09? H 3,76; N 8.-03. Saatu: 54,87; H 3,62; N 7,79-.
Sulfonaatteja: I 75 (R = -SO^CH^) - Menetelmä A; saanto 4 % sen jäl keen kun on suodatettu kaksikertaa silikageelin lävitse (5 : 95 - metanoli/kloroformi) ja uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp. 180 - 182 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ 30 400, 398 (2,8, 5,6), 357 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3), 259 (45,3), 250 (31,0), 248 (100), 141 (15,4), 139 (42,9), 113 (6,1), 111 (37,7); ^-NMR (CDC13) delta 3,02 (3H, s), 5,23 (leveä s), 7,23 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,76 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,lHz), 35 8,26 (1H, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, leveä s).
ii 21 95253
Analyysi laskettuna koostumukselle C., 5^-j -j (398,83) : C 45,17; Il 2,78; N 7,03. Saatu; C 45,30; H 2,60; N 6,78..
(R = -SC>2 (4-Me-Ph) ) - Menetelmä A; saanto 6 % sen 5 jälkeen kun on uudelleenkit.eytetty 2-propanol.i.sta; sp. 200 - 202 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 474 (<1), 433 (1;6), 431 (4,0), 404 (1,6), 402 (3,3), 250 (32,0), 248 (100), 195 (4,4), 193 (15,8), 155 (27,7), 111 (47,8), 10 91 (42,2) ; ^-NMR (dg-MejSO) delta 2,40 (3H, s), 7,05 (1H, t, J=4,5Hz), 7,35-7,50 (4H, m), 7,65 (3H, m), 7,90 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=8,7Hz). Analyysi laskettuna koostumukselle c2-| H1 503 N2°5S2 (474,78) C 53,10; H 3,18; N 5,.89. Saatu: C 53,09; H 3,22; N 5,66.
15 Fosfonaatteja: (R = -PO (OCI^CH^) 2) “ Menetelmä A; saanto 14 % sen jälkeen kun on suodatettu silikageelin lävitse (5 : 95 - metanoli/kloroformi) ja uudelleenkiteytetty sykloheksaani/etyvliasetaatista; sp. 180 - 183 °C; 20 massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 458, 456 (1,2, 3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 250 (3,1), 248 (9,2), 196 (17,1), 195 (12,5), 193 (44,6); 1H-NMR (CDC13) delta 1,33 (6H, dt, J=lf2, 7,1Hz), 4,14 (4H, Y 25 m), 5,23 (1H,-eveä s) ,7,32 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,70 (1H, dd, J=1,2, 5,0Hz), 7,83 (1H, dd, J=l,2, 3f8Hz), 8,06 (1H, d, J=212Hz), 8,25 (1H, d, J=8,8Hz), 8,46 (1H, leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C-|gHigClN2 C18H18C1N206PS (456,83): C 47,32; H 3,97; N 6,13.
30 Saatu; C 47,25; H 3,83; M 6,08.
Esimerkki 2 Lähtien tarkoituksenmukaisista reagensseista ja käyttäen ilmoitettua menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 22 95253 o nh2 10 Estereitä (R = -COCH^) - Menetelmä A; saanto 16 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp. 190 - 203 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 382, 380 (1,6, 15 7,7), 340 (36,8), 338 (98,1), 297 (16,5), 295 (43,4), 279 (< 1), 277 (2,1), 268 (3,4), 266 (8,3), 256 (1,4), 254 (5,2), 213 (38 t6), 211 (100), 111 (26,7); ^-NMR (dg-Me2SO) delta 1,9, 2,4 (3H, 2s), 7,09-7,40 (2H,m-ryhmä) ,7/>55_7t80 (1H, m-ryhmä) , 7,95-8,50 (4H, 20 m-ryhmä). Analyysi laskettuna koostumukselle C16H10ClFN2°4S i380'66); C 50,47; H 2,65; N 7,36..
Saatu: C 50,13; H 2,52; N 7,19.
(P = COCH2CH2) - Menetelmä A; saanto 10 % sen jälkeen kun on suodatettu silikageelin lävitse (5 : 95 -25 metanoli/kloroformi) ja uudelleenkiteytetty 2-propano lista; sp. 182 - 188 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 396, 394 (< 1, 1,3), 340 (7t2), 338 (16,2), 297 (12,1), 295 (32,5;, 268 (2,7), 266 (7,1), 213 (26,1), 211 30 (100), 111 (40, 8), 57 (94,2); ^H-NMR (dg-Me^O) delta 1r18 (3Ha b, m) 2,22 (2Ha, q, J=7,5Hz), 2,71 (2Hb, q, J=7,5Hz)/7,09-7,70 (2Ha>b, m), 7,95-8,48 (5Ha^ m). Analyysi laskettuna koostumukselle c-| 2ClFN2°4S (394,80): C 51,71; H 3,06; N 7,10. Saatu: 51,67; 35 H 3,01; N 6,97.
Il « 95253 (R = -COCH(CH3)2) “ Menetelmä A; saanto 11 % sen jälkeen kun on suodatettu silikageelin lävitse ja uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp. 204 - 206 °C? massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti 5 M+, 410, 408 (1,1, 4,1), 340 (11,5), 338 (27,2), 297 (13,2), 295 (33,6), 268 (5,6), 266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4); 1H~NMR (dg-Me2SO) delta 1,34 (6H, d, J=7,0Hz), 3,25 (1H, hep-tetti), J=7,0Hz), 7,33 (1H, dd, J=4,0, 5,1Hz), 7,48 10 (1H, d, J=9,6Hz), 8,00 l1H, leveä s) ,8,03 (1H, leveä s;, 8,13 (1H, dd, J=l,2, 5,0Hz). Analyysi laskettuna koostumukselle C18F14C1FN204S (408.,83): C 52,88? H 3,45; N 6,85, Saatu: C 52,48; H 3,32? N 6,86.
(R = -COCH2Ph) - Menetelmä A; saanto 22 % sen jäl-15 keen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp.
189 - 199 °C? massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ ei havaittu. 340 _.
(18,9), 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 268 (5,8), 266 (19,6), 213 (17,9), 211 (53,7), 91 (100); 1H-NMR 2Q (dg-Me2SO) delta 3,98 (2Η^, s), 4,02 (2H^, s), 5,35 (1H, leveä s),6,99-7,45 (7H, m) , 7,68, 8,00 (2H, 2m), 8,42 (1H, dd, J=5,l, 6,9Hz), 8,50 (1H,
Analyysi laskettuna koostumukselle .C1FN-0.S
221424 (456,86): C 57,83; H 3,09; N 6,13. Saatu: C 57,53? H 2; 98? N 6,15.
25 (r = -COCH2CH2COOEt) - Menetelmä A? saanto 26 % * sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista, sp. 153 - 155 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+ ei havaittu, 321 (3,1), 295 (3,1), 266 (4,5), 213 (8,8), 211 (23,4), 155 30 (5,2), 129 (100), 111 (12,4), 101 (75,0), 91 (2,7); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 1,12 (3H, 2t, J=7,lHz), 2,5-3,5 (4 H, kompleksinen m-ryhmä,), 4,0 5 (2H, 2q, J=7,3Hz), 7,15-7,40 (2H, kompleksinen m-ryhirä), 7,70 (1H, m), 7,95-8,43 (4 H, kompleksinen m-rvhmä. Analyysi laskettuna 35 koostumukselle C^H., gc] FN20gS (466,70 ): C 51,45; H 3,45; N 6,00. Saatu 51,28? H 3,26; N 5,99.
24 95253
Karbonaatteja (R = -COOCHj) - Menetelmä A; saanto 25 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp. 203 - 205 °C? massaspektri m/e (suhteellinen in-5 tensiteetti) M+, 398, 396 (7,5, 24,5) , 355 (4,5), 353 (10,6), 311 (23,8), 309 (49,1), 280 (26,3), 278 (27,9), 268 (30,5), 266 (100), 252 (3,5), 250 (6,9), 240 (3,4), 238 (7,2), 213 (25,2), 211 (56,9), 203 (29,4), 197 (5,6), 182 (6,8), 169 (6,1), 10 157 (4,S), 155 (12,4), 142 (2,1), 111 (45,4), 97 (5,3), 83 (5,5); 1H-NMR (dg-Me^O) delta 3,89, 3,95 (3H, 2s) , 7,38 (2H, m), 8,00 (3H, m), 8,19 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 6,7 Hz). Analyysi laskettuna koostumukselle C16H10C1FN205S (396,71); C 48,43; H 2,54; N 7,06. Saatu: 15 C 48,41; H 2,47; N 6,95.
(R = -COOCHjCH^) - Menetelmä A; saanto 57 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp. 164 - 166 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 410 (1,4). 325 2o (1,8) , 323 (5,8), 297 (8,0), 295 (20,5), 268 (6, 1), 266 (13,7), 213 (37,6) , 211 (100), 203 (7,9), 155 (7,5), 111 (21,0); ^H-NMR (dg-MejSO) delta 1,30 (3H, t J=7,1Hz), 4}32 (2H, q, J-7,lHz), 7,35 (2H, m), 8,0 (3H, m), 8,20-8,35 (2 H, m). Analyysi laskettun koostumuksel-;* 25 le C17H12C1FN?05S) (410,67): C 49,70; H 2,94; N 6,82.
Saatu: C 49,76; H 2,85; N 6,77.
(R = -COO (CH2) c;CH3 ) - Menetelmä A; saanto 85 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp. 128 - 135 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensi- 30 teetti) M+, 468, 466, (0,3, 0, 7), 425 (0,3), 424 (0 r 3) , 423 (1,1), 340 (7,0), 338 (14,1), 297 (28,5), 295 (74,5), 213 (34 e 3) , 211 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 0,85-0,92 (3H, m), 1,.22-1,48 (6H, m), 1,72 (2H,pentetti, J=9Hz) , 4,31 (2Hq fa, t), 5,40 35 (lHa b, leveä s), 721 (lHab, »), 7f30 (lHa, d, J=9Hz),
II
25 95253 7,47 '1 Hh d' J=9Hz>' 7'77 <2Ha' 1Hb' m) 8,19 (1Iib' m) ' 8,42, (1 H# , d, J=8H7.), 8,46 (1H, , d, J = 8Hz) , 8,49 (1H , a D a leveä s), 8,52 (1 H^, leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C21 ^qCIF^O^S (466,91); C 54,02; H 4,32; 5 N 6,00. Saatu: C 53,93; H 4,26; N 6,02.
Sulfonaatteja: (R = -SC^CH^) - Menetelmä A; saanto 9 % sen jälkeen kun on suodatettu silikageelin lävitse ja uudelleen-kiteytetty sykloheksaani/ etyyliasetaatista: sp. 180 -10 185 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 418, 416 (3,4, 7,2) , 375 (8.4) , 373 (21,8), 296 (6f8), 294 (6,8), 294 (16,0), 279 (7,0), 277 (18,5), 268 (42,7), 266 (100), 111 (65.4) . Analyysi laskettuna koostumukselle 15 C.rH nClFN_0[-So (416,85): C 43,22; H 2,42; N 6,72.
Id 1U 2 b/·
Saatu: C 43,37; H 2,30: N 6,72.
Esimerkki 3 Käyttäen ilmoitettua menetelmää ja lähtien vaadituista reagensseista valmistettiin eeuraavat yhdisteet: 20
OR
• 25 I
/\ O NH2 30 Estereitä: (R = -COCH-j) - Menetelmä A; saanto 56 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp. 195 - 197 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti ) 26 9 5 2 5 3 M+, 354 (<1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6), 178 (100), 121 (11,1), 91 (23,9), 65 (5,9); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 2,31 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,02 (1H, 5 dt, J-2,6, 8n9Hz), 7,33 (6H, s), 7,63 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,95 (2H, m) . Analyysi laskettuna koostumukselle C19H15FN204 (354,19): C 64,40; H 4,27; N 7,91.
Saatu: C 64,30, H 4,21; N 7,89.
(R = -COCH2CH3) - Menetelmä £; saanto 23 % 10 sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp. 196 - 198 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M , 368 (2), 325 (5) , 312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4), 221 (5), 178 (100), 150 (8), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83); 15 ^H-NMR (dg-Me2SO) delta 1,02 (3H, t, J=7,4Hz), 2,61 (2H, q, J=7,4Hz), 4,53 (2H, s), 7,02 (1H, dt, J=2,6, 9,2Hz), 7,32 {6H, m), 7,61 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,95 (2 H, m) . Analyysi laskettuna koostumukselle C20H17FN2°4 (368,20); C 65,21; H 4,65; N 7,61. Saatu: C 64,98; 20 H 4,44; N 7.54.
(R = -COCH(CH3)2) “ Menetelmä A; saanto 28 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista: sp. 182 - 184 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 382 (3,5), 339 25 (< 1), 312 (18,6), 269 (18,1), 178 (46,2), 177 (17,4), 91 (31,8), 71 (100); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 1,09 (3H, d, J=7,0Hz), 2,64 (1H, dq, J=710Hz), 4,65 (2H, s), 5,36 (1H, leveä' s),6,83 (1H, dt, J=2f5, 8,7Hz), 7,18-7,33 (5H, m) , 7,50 (1H, dd, J=5,6, 8t6Hz), 8,10 (1H, dd, J=2,5, 30 10,3 Hz) , 8,59 (1 H,- leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C21H,9FN204 (382,38): C 65,96; H 5,01; N 7,33. Saatu: C 65,76; H 4,94; N 7,33.
ll » 95253 (R = -COPh) - Menetelmä A: saanto 68 % sen jälkeen on on uudelleenkit.eytetty 2-propanol.i.sta; sp. 188 - 190 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M , 416 (2,7), 373 (3,0), 242 5 (6,1), 177. (6,4) , 121 (5,2), 105 (100), 77 (17,8); *H-NMR (CDC1-) delta 4,71 (2H, d), 5,41 (1H, 6,71 (1H, dt, J=2,5, 8,7Hz), 7,26 (5H, m) , 7,42 (1H, dd, J=5,6, 8,6), 7,52 (2H, m), 7f66 (1H, m), 8,03 (2H, d) , 8,10 (1H, dd, J=2,5, 10,3Hz), 8,63 (1H, 10 Analyysi laskettuna koostumukselle C^F., *H20 (434,41): C 66,35; H 4,40; N 6,44- Saatu: C 66,14; H 3,92; N 6.41.
(R = -COCH2Ph) - Menetelmä A: saanto 2~> % sen jälkeen kun on uudelleenk.iteytetty 2-propanolista: 15 sp. 201 - 202 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 430 (0,9), 387 (0,6), 312 (87,5), 269 (100), 178 (64f7), 91 (65,6); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 3C99 (2H, s), 4,48 (2H, s), 6,85 (2H, dt, J=2,6, 8,9Hz), 7,28 (10H, m) , 7,91 (1H, 20 dd, J=2,5 , 10,7Hz) , 7,97 (1 H, leveä s), 8,07 (1H,
Analyysi laskettuna koostumukselle ^5^19^2^4 (430,25): C 69,76; H 4,45; N 6,51. Saatu: C 69,35; H 4,38; N 6,62.
(R = -COCH2CH2COOF.t) - Menetelmä A: saanto 46 % • 25 sen jälkeen kun on uudelleenkiteytettv 2-propanolista; sp. 159 - 161 °C: massaspektri m/e (suhteellinen in-tensit.eeetti) M+ ei havaittu, 395 (0,4), 352 (0,8), 331 (0,3), 289 (0,6), 269 (6,4), 252 (9 14), 234 (1,9), 222 (6,8), 212 (1,5), 196 (1 , 1), 178 30 (24,8), 177 (10,6), 168 (1,5), 130 (7,7), 129 (100), 121 (5,3), 101 (65,8), 91 (10,0); 1H-NMR (dg-Me^O) delta 1,15 (3H, t, J=7,lHz), 2,61 (2H, t, J=6,0Hz), 2,88 (2H, t, J=6,0Hz), 4,06 (2H, q, J=7,lHz), 4,46 (2H, s), 6,98 (1H, dt, J=2,6, 8,9Hz), 7,32 (5H, m), 7,67 35 (1H, dd, J»5,8, 8f6Hz), 7,93 (1H, dd, J=2,5, 10,7Hz), ♦ 28 9 5 2 5 3 7,98 (1 H, leveä s), 8,08 (1 H, leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C23H21FN2°6 <440»23^: c 62,72; H 4,81; N 6,36. Saatu: C 62.75; H 4,79; N 6,29.
(R = -COOCH^) - Menetelmä A; saanto 45 % sen 5 jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propanolista; sp.
178 - 180 °c; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 370 (16,7), 327 (3,7), 294 (24^0) , 251 (100), 235 (11,7), 222 (32,9), 205 (0,4), 204 (3,8), 192 (29,8), 178 (42,5), 164 10 (2,2), 149 (5p8); 1H-NMR (dg-Me-jSO) delta 3,86 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,08 (1H, dt, J«=2,6, 9,1Hz), 7,32 (5H, s), 7,55 (1H, dd, J=5,9, 8,7Hz), 7,95 (1H, dd, J=2,5, 10,6 Hz), 7,99 (1 H, leveä s), 8,07 (1 H, leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C, gH., gFN20j- (370,19); 15 c 61,62; H 4,08; N 7,56. Saatu: C 61,64; H 4,07; N 7,55.
(R = -COOCH2CH-J) Menetelmä A; saanto 52 % sen jälkeen kun on uudelleenkiteytetty 2-propänolista, sp. 189 - 190 °C: massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) M+, 384, (8,8), 340 20 (3,4), 312 (33,2), 297 (57,0), 269 (71fl), 251 (47,1), 240 (14,9), 221 (33,6), 212 (7,1), 206 (10 1), 178 (100), 150 (10,6), 121 (14,3), 91 (51,5); iH-NMR (dg-Me^SO) delta 1,23 (3H, t, J=7,lHz), 4,26 (2H, q, J=7flHz), 4,58 (2H, s), 7,08 (1H, dt, J*=2,5, 8,9Hz), 25 7,32 (5H, m), 7,53 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,6, 10,7 Hz), 7.99 (1 H, leveä s), 8,07 (1 H, leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C20H17FN205 (384,19); C 62,52; H 4,42; N 7,29. Saatu: C 62,59; H 4,41; N 6,98.
11 25 95253 (R = -COO (CH2) r^CH-j) - Menetelmä A: saanto 31 % sen jälkeen kun on uudelleenkoteytetty 2-propanolista: sp. 144 - 145 °C; massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti)) M+, 440 (<1), 397 5 (0.6), 378 <<1), 353 (<1), 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7), 240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2,0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9 f 2) , 103 (1,1), 91 (29,2); 1H-NMR (dg-Me^O) delta 0,85 (3H, br t, J=6.6Hz) , 1,24 (6H, m) , 1,58 <2H, m) , 4,.21 (2H, t, 10 J=6.4Hz) , 4 f 5 9 (2H, s), 7,06 (1H, dt, J=2,5, 9f0Hz), 7,31 (5H, m), 7,54 (1H, dd, J=5r8, 8.6Hz), 7.96 (1H, dd, J=2,5 , 10,6Hz), 8,00 (1 H,leveä s), 8,0 7 (1 h, leveä s). Analyysi laskettuna koostumukselle C24H25FN2°5 (440'241: C 65.-44; H 5,-72; N 6,36. Saatu; C 65,31; H 5,62; 15 N 6,38 .
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on • / "fY-fx, y 10 c (I) //\
0 NH2 jossa X ja Y ovat vety, fluori tai kloori, R1 on 2-tie-nyyli tai bentsyyli, ja R on alkanoyyli, jossa on 2-10 15 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyli, jossa on 5-7 hiili-atomia, fenyylialkanoyyli, jossa on 7—10 hiiliatomia, klooribentsoyyli, metoksibentsoyyli, tenoyyli, omega-alkoksikarbonyylialkanoyyli, jonka alkoksissa on 1—3 hiiliatomia ja jonka alkanoyylissä on 3—5 hiiliatomia, al-20 koksikarbonyyli, jossa on 2—10 hiiliatomia, fenoksikar-bonyyli, l-(asyylioksi)alkyyli, jonka asyylissä on 1—4 hiiliatomia ja jonka alkyylissä on 1—4 hiiliatomia, 1-(alkoksikarbonyylioksi)alkyyli, jonka alkoksissa on 2—5 hiiliatomia ja jonka alkyylissä on 1-4 hiiliatomia, al-25 kyyli, jossa on 1—3 hiiliatomia, alkyylisulfonyyli, jossa on 1—3 hiiliatomia, metyylifenyylisulfonyyli tai dialkyy-lifosfoaatti, jonka kummassakin alkyylissä on 1—3 hiili-atomia, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 30 ° 1 ΧΤ^Ί—fc’R Y (II) o NH2 31 95253 jossa X, Y ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R-Cl (III) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reaktion suhteen 5 inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa, joka sisältää ekvimolaarisen määrän tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, noin 25 °C lämpötilassa, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X ja Y merkitsevät vetyä, fluoria tai 10 klooria, R1 on 2-tienyyli tai bentsyyli, ja R on l-(al- koksikarbonyylioksi)alkyyli, jonka alkoksissa on 2-5 hiiliatomia ja jonka alkyylissä on 1-4 hiiliatomia, yhdiste, jonka kaava on 0 ** 1 15 <C R y (IV) C // \
20. NH2 jossa X, Y ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä tässä kohdassa, saatetaan reagoimaan noin 3-4 -kertaisen moolisen ylimäärän kanssa yhdistettä, jonka kaava on R-Cl (V) ·. 25 jossa R merkitsee samaa kuin edellä tässä kohdassa, veden kanssa sekoittuvassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, joka sisältää noin 5-kertaisen moolisen ylimäärän natriumiodidia ja noin kaksinkertaisen moolisen ylimäärän alkalimetallikarbonaattia, kuten ka-30 liumkarbonaattia, 25-75 °C:ssa sellaisen ajan, että reak-• tio kulkee käytännöllisesti katsoen loppuun.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on 2-tienyyli, X on kloori, Y on 35 vety, ja R on asetyyli, propionyyli tai isobutyryyli. 95253
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on fenyyliasetyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 5 kainen yhdiste, jossa R1 on 2-tienyyli, X on kloori, Y on vety ja R on omega-etoksikarbonyylipropionyyli, metoksi-karbonyyli, etoksikarbonyyli tai n-heksoksikarbonyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 10 kainen yhdiste, jossa R1 on 2-tienyyli, X on kloori, Y on vety ja R on 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli, tai metyyli-sulfonyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on 2-tienyyli, X on fluori ja 15. on kloori, ja R on asetyyli, propionyyli, tai isobu-tyryyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on 2-tienyyli, X on fluori ja Y on kloori, ja R on metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli 20 tai n-heksoksikarbonyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on bentsyyli, X on vety ja Y on fluori, ja R on asetyyli tai metoksikarbonyyli. « li 33 95253
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/003658 WO1990004393A1 (en) | 1988-10-18 | 1988-10-18 | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| US8803658 | 1988-10-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911855A0 FI911855A0 (fi) | 1991-04-17 |
| FI95253B true FI95253B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95253C FI95253C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=22208957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911855A FI95253C (fi) | 1988-10-18 | 1991-04-17 | Menetelmä anti-inflammatorisesti vaikuttavien 3-asyyli-2-oksindoli-1-karboksiamidi-esilääkkeiden valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118703A (fi) |
| JP (1) | JPH07597B2 (fi) |
| KR (1) | KR910007237B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022241C (fi) |
| AP (1) | AP118A (fi) |
| AR (1) | AR246519A1 (fi) |
| AT (1) | ATE125794T1 (fi) |
| AU (1) | AU606819B2 (fi) |
| BG (1) | BG50834A3 (fi) |
| CA (1) | CA1339558C (fi) |
| CZ (1) | CZ278983B6 (fi) |
| DD (1) | DD285604A5 (fi) |
| DK (1) | DK514989A (fi) |
| EG (1) | EG19887A (fi) |
| FI (1) | FI95253C (fi) |
| HU (1) | HU208421B (fi) |
| IE (1) | IE66586B1 (fi) |
| IL (1) | IL91960A (fi) |
| IS (1) | IS1598B (fi) |
| MA (1) | MA21657A1 (fi) |
| MX (1) | MX18021A (fi) |
| MY (1) | MY104238A (fi) |
| NO (1) | NO178027C (fi) |
| NZ (1) | NZ231044A (fi) |
| OA (1) | OA09140A (fi) |
| PH (1) | PH27554A (fi) |
| PL (2) | PL162316B1 (fi) |
| PT (1) | PT92000B (fi) |
| RO (1) | RO109195B1 (fi) |
| RU (1) | RU2036905C1 (fi) |
| SK (1) | SK278175B6 (fi) |
| WO (1) | WO1990004393A1 (fi) |
| YU (1) | YU48070B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| US5648502A (en) * | 1992-11-23 | 1997-07-15 | Pfizer Inc. | Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid |
| US5270331A (en) * | 1993-01-26 | 1993-12-14 | Pfizer, Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| WO1994018194A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-18 | Pfizer Inc. | Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents |
| US5449788A (en) * | 1994-01-28 | 1995-09-12 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides |
| CN1094819C (zh) * | 1997-04-30 | 2002-11-27 | 大兴株式会社 | 环状坯料之制造装置 |
| EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| EP1223809A4 (en) * | 1999-10-26 | 2004-03-03 | Univ Texas Southwestern Med Ct | METHODS OF TREATING HAIR LOSS COMPRISING THE ADMINISTRATION OF AN INDOLIN COMPOUND |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL96047C (fi) * | 1956-06-08 | |||
| US3564009A (en) * | 1966-01-13 | 1971-02-16 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing 1-acylindole derivatives |
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3923996A (en) * | 1972-07-31 | 1975-12-02 | Sandoz Ag | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity |
| IE53102B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-06-22 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives |
| DE3268971D1 (en) * | 1981-10-06 | 1986-03-20 | Ici Plc | Biochemical process |
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4752609A (en) * | 1985-06-20 | 1988-06-21 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| ES2075055T3 (es) * | 1988-10-18 | 1995-10-01 | Pfizer | Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias. |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
-
1988
- 1988-10-18 US US07/675,883 patent/US5118703A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-18 WO PCT/US1988/003658 patent/WO1990004393A1/en active IP Right Grant
- 1988-10-18 RO RO147347A patent/RO109195B1/ro unknown
- 1988-10-18 MX MX1802188A patent/MX18021A/es unknown
- 1988-10-18 HU HU886740A patent/HU208421B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-18 SK SK5906-89A patent/SK278175B6/sk unknown
-
1989
- 1989-09-20 IS IS3509A patent/IS1598B/is unknown
- 1989-09-28 CA CA000614317A patent/CA1339558C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-04 PH PH39329A patent/PH27554A/en unknown
- 1989-10-09 AT AT89310319T patent/ATE125794T1/de active
- 1989-10-12 IL IL9196089A patent/IL91960A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 BG BG90022A patent/BG50834A3/xx unknown
- 1989-10-16 PT PT92000A patent/PT92000B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 YU YU200589A patent/YU48070B/sh unknown
- 1989-10-16 AP APAP/P/1989/000141A patent/AP118A/en active
- 1989-10-16 MY MYPI89001415A patent/MY104238A/en unknown
- 1989-10-17 OA OA59665A patent/OA09140A/xx unknown
- 1989-10-17 AU AU42956/89A patent/AU606819B2/en not_active Ceased
- 1989-10-17 NZ NZ231044A patent/NZ231044A/en unknown
- 1989-10-17 AR AR89315179A patent/AR246519A1/es active
- 1989-10-17 PL PL89281871A patent/PL162316B1/pl unknown
- 1989-10-17 JP JP1270174A patent/JPH07597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-17 CN CN89107943A patent/CN1022241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-17 DD DD89333653A patent/DD285604A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 DK DK514989A patent/DK514989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-17 MA MA21909A patent/MA21657A1/fr unknown
- 1989-10-17 KR KR1019890014914A patent/KR910007237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 PL PL89296831A patent/PL163112B1/pl unknown
- 1989-10-17 IE IE333289A patent/IE66586B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 EG EG49689A patent/EG19887A/xx active
- 1989-10-18 CZ CS895906A patent/CZ278983B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-17 FI FI911855A patent/FI95253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-17 RU SU914895525A patent/RU2036905C1/ru active
- 1991-04-17 NO NO911512A patent/NO178027C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1537075B1 (en) | Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers | |
| US4943587A (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| AU2631401A (en) | Novel compounds and compositions as protease inhibitors | |
| US10456405B2 (en) | Nitric oxide-releasing prodrug molecule of substituted quinazolines | |
| NL8702485A (nl) | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| FI95253B (fi) | Menetelmä anti-inflammatorisesti vaikuttavien 3-asyyli-2-oksindoli-1-karboksiamidi-esilääkkeiden valmistamiseksi | |
| US20030220402A1 (en) | Cancer remedy comprising anthranilic acid derivatives as active ingredients | |
| US5112868A (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| US5166152A (en) | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives | |
| KR890002640B1 (ko) | 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법 | |
| EP0365194B1 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| WO2004035552A1 (fr) | Derives d’alpha-phenil acetanilides presentant une activite inhibitrice de l’acat et leur application en therapeutique | |
| IE904522A1 (en) | Pharmacologically Active Amide Carboxylate Derivatives | |
| EP2041073B1 (en) | Cxcr2 inhibitors | |
| US5258396A (en) | Thiazole derivatives | |
| JPH05222013A (ja) | 巨環ラクタム誘導体 | |
| JPH0523259B2 (fi) | ||
| US4965279A (en) | Cyclopropyl aza prostaglandin analogs | |
| JPH06247919A (ja) | 安息香酸誘導体およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |