CN104418811A - 一类2,3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、其合成方法、药物组合物及用途 - Google Patents

一类2,3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、其合成方法、药物组合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一类如下通式I所示的2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物及其制备方法，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases）中不同亚型的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases）各亚型在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病提供新的手段。

Description

一类2,3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、其合成方法、药物组合物及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、及其制备方法、药物组合物和用途，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶家族（PTPases）中不同亚型的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶家族各亚型在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病提供新的手段。
背景技术
蛋白酪氨酸的磷酸化和去磷酸化的动态平衡对细胞的生长、分化、代谢、运动和凋亡起着重要的作用。一旦调控磷酸化过程的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases）与调控去磷酸化过程的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases）之间的生物学功能平衡出现细微的失衡，将会导致例如癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的发生。到目前为止，已有100多种蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPases）亚型被发现，其中一些亚型，例如蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）、T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP），CDC25(celldivision cyclin25)蛋白酪氨酸磷酸酶（CDC25）、白细胞共同抗原相关蛋白（LAR）、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP-1)、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP-2)等，被认为是治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的潜在靶点。各亚型在结构上具有高度同源性（例如TC-PTP与PTP1B在催化区域上具有94%的同源性），都含有亲负电性的催化活性中心（需要负电性的磷酸底物）。对于靶向蛋白酪氨酸磷酸酶亚型的药物研发而言，需要解决以下两个问题：1）对于PTP1B等研究比较成熟的药物靶点而言，需要解决现有的抑制剂存在的细胞通透性差、生物利用度低、难以成药等问题；深入理解抑制剂、酶和疾病三者之间的关系；仔细研究抗糖尿病候选药物没有走出临床（例如Ertiprotafib）、成功上市的原因。2）对于认识比较匮乏的亚型而言，需要发现具有全新结构骨架的选择性小分子抑制剂，将其作为生物学研究的工具化合物，帮助人们准确地理解在错综复杂的细胞信号转导通路中，各个亚型之间的生物学功能关联性。新型的蛋白酪氨酸磷酸酶亚型选择性抑制剂将为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病提供新的手段。
发明内容
本发明设计与合成了一类新型2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物，该类新型小分子活性化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶亚型的生物学功能，从而为寻找新的治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病等开辟新途径。
本发明还提供了制备该类化合物的方法。
本发明所述的2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物的具体结构由如下通式I所示：
其中，
Z为CR2或NH；
X为CR4=CR5、CR6=N、CR7、S或O
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成5-7元芳环或芳杂环；
优选地，R1、R2和R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环；
更优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环。
最优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环。
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O；
n为0、1、2、3、4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；
优选地，
当Z为CR2时；
X为CR4=CR5、CR6=N、N=CR6、S或O；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5和R6中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环；优选地，R1、R2和R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环；更优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环；
最优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环；
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O；
n为0、1、2、3、4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；
优选地，
当Z为CR2时；
X为CH=CH、CH=N、S或O；即通式I的结构为以下结构:
R1、R2和R3各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；优选地，R1、R2和R3各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；更优选地，R1、R2和R3各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；最优选地，R1、R2和R3各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O；
n为0、1、2、3、4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选R8为C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；
优选地，
当Z为CR2时；
X为CR4=CR5；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R2和R3可以连同相连接的原子共同构成苯环；优选地，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R2和R3可以连同相连接的原子共同构成苯环；更优选地，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R2和R3可以连同相连接的原子共同构成苯环；最优选地，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R2和R3可以连同相连接的原子共同构成苯环；
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O；
n为0、1、2、3、4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选R8为C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；
优选地，
当Z为NH时；
X为CR7；
R1、R3和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1和R7可以连同相连接的原子共同构成苯环；优选地，R1、R3和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1和R7可以连同相连接的原子共同构成苯环；更优选地，R1、R3和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1和R7可以连同相连接的原子共同构成苯环；最优选地，R1、R3和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1和R7可以连同相连接的原子共同构成苯环；
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O；
n为0、1、2、3、4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选R8为C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基。
优选地，上述通式I所示的化合物具体为：
本发明还提供了一种所述通式I化合物的制备方法，所述方法通过以下反应方案来实施：
反应方案1
化合物1与萘二胺2经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯衍生物3，
其中，R1和R2各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；优选地，R1和R2各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；更优选地，R1和R2各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；最优选地，R1和R2各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基或三氟甲磺酰氨基
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O；
n为0、1、2、3、4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选R8为C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；
或者方案2
化合物4在缩合剂存在条件下与相应的胺偶联，得到中间体酰胺化合物7，然后，在碱性条件下水解，得到含羧基的衍生物8，
其中，n为0，1，2，3，4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基；优选C1-C4烷氧酰基；更优选C1-C2烷氧酰基；
或者方案3
化合物胺9在缩合剂存在条件下与相应的酸偶联，得到酰胺化合物10；
其中，n为0，1，2，3，4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；
或者方案4
溴化物14经Heck反应与丙烯酸乙酯反应，得到含酯基的化合物15，然后，该化合物15在碱性条件下水解，得到含羧基的化合物16；
或者方案5
含酚羟基的化合物17与卤代酸酯W为卤素)反应，得到含酯基的中间体化合物18，然后该中间体化合物18在碱性条件下水解得到含羧基的化合物19；
其中，n为0，1，2，3，4或5；
或者方案6
含萘酚羟基的化合物20与卤代酸酯W为卤素)反应，得到含酯基的中间体化合物22，然后该中间体化合物22在碱性条件下水解得到含羧基的化合物23；
其中，n为0，1，2，3，4或5；
或者方案7
2,5-吡啶二酸23经酯化反应得化合物24，化合物24再经还原反应得化合物25，化合物25经氧化反应，得到2-醛基-5-吡啶-甲酸甲酯化合物26，然后与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯衍生物27，最后水解，得到含羧基的化合物28；
或者方案8
化合物酸28在缩合剂存在条件下与相应的胺偶联，得到中间体酰胺化合物29，然后，在碱性条件下水解，得到含羧基的衍生物30；
其中，n为0，1，2，3，4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基；优选C1-C4烷氧酰基；更优选C1-C2烷氧酰基；
或者方案9
2-氨基-3吡啶醛31与相应的酰氯反应得到化合物32，化合物32与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯衍生物33，
其中，n为0，1，2，3，4，或5；
或者方案10
其中，n为0，1，2，3，4，或5；
R8为C1-C6烷氧酰基；优选C1-C4烷氧酰基；更优选C1-C2烷氧酰基；
吲哚醛34与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到含酯基的化合物35，化合物35经水解得到含羧基的中间体化合物36，然后化合物36在缩合剂存在条件下与相应的胺偶联，得到中间体酰胺化合物37，最后，化合物37在碱性条件下水解，得到含羧基的衍生物38；
或者方案11
噻吩醛39与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到含酯基的化合物40，化合物40经水解得到含羧基的中间体化合物41，然后化合物41在缩合剂存在条件下与相应的胺偶联，得到中间体酰胺化合物42，最后，化合物42在碱性条件下水解，得到含羧基的衍生物43；
其中，n为0，1，2，3，4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基；优选C1-C4烷氧酰基；更优选C1-C2烷氧酰基；
或者方案12
噻吩醛44与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物45；
其中，R1为H或硝基；
或者方案13
其中，R1为硝基；
呋喃醛46与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物47。
除特殊说明外，以上反应中所用试剂为本领域的常规试剂。例如，以上反应可以在如下溶剂中进行：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈（CH3CN）、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、水或上述溶剂的混合溶剂。有时反应还需要加入吡啶、三乙胺、二乙丙基乙基胺或N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为-20℃至室温或加热温度从45℃至130℃。反应时间根据具体反应物而定。所用缩合剂为本领域中常规的缩合剂，所用碱为本领域中常规的无机碱和有机碱，所用酯化试剂和还原试剂为本领域的常规酯化试剂和还原剂。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR来检测证明。
本发明的另一个目的是提供一种所述通式I所示化合物在制备预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病（例如糖尿病）、心血管病以及神经性疾病的药物中的用途。
在所述用途中，所述化合物作为PTP1B、TCPTP、CDC25B、SHP-1以及SHP-2抑制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的所述通式I所示的化合物和任选的药学上可接受的辅料。其中，所述药物组合物用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病。
附图说明
图1是显示本发明化合物在测试浓度范围内对CHO/HIR细胞中胰岛素信号的保护作用的图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
反应操作1：
其中，R1为羟基；氨基；硝基；溴；C1-C6烷氧酰基或三氟甲磺酰氨基R2为H；R8为C1-C6烷氧酰基，优选C1-C4烷氧酰基，更优选C1-C2烷氧酰基；n=1或2；
或者，
R1为F；R2为氰基；R8为C1-C6烷氧酰基，优选C1-C4烷氧酰基，更优选C1-C2烷氧酰基；n=1或2。
试剂和条件:a）乙酸锌，甲醇；b）LiOH，H2O，THF；c）氨基酸酯，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI），4-二甲氨基吡啶（DMAP），DMF，40℃;d）LiOH，H2O，THF
将化合物2（1.0eq）溶于甲醇中，慢慢加入醛1（1.2eq）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（8.4mol%），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤，洗涤，干燥等措施得到化合物3，将化合物3（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物4（2-CX-290）。将化合物4（1.0eq）溶于DMF中，依次加入氨基酸酯（1.0eq）,EDCI(1.5eq)，DMAP(0.1eq)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物5。将化合物5（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物6。
反应操作2：
其中，n为1，2，3，4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基；优选C1-C4烷氧酰基；更优选C1-C2烷氧酰基。
试剂和条件:a）氨基酸酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃;b）LiOH，H2O，THF
将化合物4（1.0eq）溶于DMF中，依次加入氨基酸酯（1.0eq）,EDCI(1.5eq)，DMAP(0.1eq)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物7。将化合物7（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物8。
反应操作3：
其中，n为0，1，2，3，4或5；
R8为C1-C6烷氧酰基，优选C1-C4烷氧酰基，更优选C1-C2烷氧酰基；或叔丁氧羰基氨基。
试剂和条件:a）酸，EDCI，DMAP，DMF，40℃;b）LiOH，H2O，THF
将化合物9（28-CX-261）（1.0eq）溶于DMF中，依次加入羧酸化合物（1.0eq），EDCI(1.5eq)，DMAP(0.1eq)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物10。将化合物10（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物11。
反应操作4：
试剂和条件:a）三氟乙酸酐，二氯甲烷
将化合物12（CX-432）（1.0eq）溶于二氯甲烷中，三氟乙酸酐（3.0eq），然后室温搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用Na2CO3洗涤至碱性，萃取、浓缩反应液除尽溶剂得到化合物13。
反应操作5：
试剂和条件:a）四三苯基磷靶（Pd(PPh3)4）,Et3N,丙烯酸乙酯，甲苯，120℃；b）LiOH，H2O，THF
将化合物14（1eq），丙烯酸乙酯(1.2eq)，Pd(PPh3)4(0.1eq),Et3N(1.2eq)混合在甲苯中，反应体系氮气保护，在120度反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物15。将化合物15（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物16。
反应操作6：
n为1，3或4；
试剂和条件:a）溴化物，碳酸铯，DMF；b）LiOH，H2O，THF
将化合物17（1.0eq）溶于DMF中，加入溴化物（1.2eq）和碳酸铯（1.2eq）,加完后，升温至40℃，TLC来跟踪测定反应的完成程度,反应完毕后采取萃取，洗涤，干燥，旋干，柱纯化等措施得到化合物18。将化合物18（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物19。
反应操作7：
试剂和条件:a）1,8-萘二胺，乙酸锌，甲醇；b）溴代乙酸乙酯，碳酸铯，DMF；b）LiOH，H2O，THF
将1,8-萘二胺（1.0eq）溶于甲醇中，慢慢加入20（1.2eq）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（8.4mol%），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤，洗涤，干燥等措施得到化合物21。将化合物21（1.0eq）溶于DMF中，加入溴代乙酸乙酯（1.2eq）和碳酸铯（1.2eq）,加完后，升温至40℃，TLC来跟踪测定反应的完成程度,反应完毕后采取萃取，洗涤，干燥，旋干，柱纯化等措施得到化合物22。将化合物22（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物23。
反应操作8：
试剂和条件:a)甲醇,二氯亚砜,70℃,b)氯化钙,硼氢化钠，四氢呋喃，乙醇,c)二氯甲烷,Dess-marting氧化剂,d)1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇,e)LiOH,THF/H2O.
将化合物23（1.0eq）溶于甲醇中，在冰浴下慢慢加入二氯亚砜（4.0eq），加热回流反应4h，反应完毕后旋干得到化合物24。将化合物24（1.0eq）和氯化钙（4.0eq）加入至四氢呋喃和乙醇的混合溶液中常温搅拌30分钟，然后降温至0℃，分批加入硼氢化钠（2.5eq），TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃灭、萃取、浓缩、柱层析分离等得到化合物25。将化合物25（1.0eq）溶于二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂（1.2eq），TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃灭、萃取、浓缩反应液得到化合物26。将1,8-萘二胺（1.0eq）溶于甲醇中，慢慢加入化合物26（1.2eq）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（8.4mol%），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤、洗涤、干燥等措施得到化合物27（CX-305），将化合物27（CX-205）（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸、洗涤、调酸、过滤、干燥等措施得到化合物28（CX-291）。
反应操作9：
试剂和条件:a）氨基酸酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃;b）LiOH，H2O，THF
将化合物28（1.0eq）溶于DMF中，依次加入氨基酸酯（1.0eq）,EDCI(1.5eq)，DMAP(0.1eq)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物29。将化合物29（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物30。
反应操作10：
试剂和条件:a）草酰氯单乙酯，三乙胺，二氯甲烷;b）1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇
将化合物31（1.0eq）溶于二氯甲烷中，在冰浴下依次慢慢加入三乙胺（2eq），草酰氯单乙酯（1.5eq），TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃灭、萃取、浓缩、柱层析分离等得到化合物32。将1,8-萘二胺（1.0eq）溶于甲醇中，慢慢加入化合物32（1.2eq）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（8.4mol%），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤、洗涤、干燥等措施得到化合物33（CX-362-3）。
反应操作11：
其中，R8为C1-C6烷氧酰基，优选C1-C4烷氧酰基，更优选C1-C2烷氧酰基；n=2或5。
试剂和条件:a)1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇,b)LiOH,THF/H2O;c)氨基酸酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃;d）LiOH，H2O，THF
将1,8-萘二胺（1.0eq）溶于甲醇中，慢慢加入化合物34（1.2eq）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（8.4mol%），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤、洗涤、干燥等措施得到化合物35（CX-357）。将化合物35（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物36（CX-329）。将化合物36（1.0eq）溶于DMF中，依次加入氨基酸酯（1.0eq）,EDCI(1.5eq)，DMAP(0.1eq)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物37。将化合物37（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液，常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物38。
反应操作12：
其中，n为1或4；R8为C1-C6烷氧酰基；优选C1-C4烷氧酰基；更优选C1-C2烷氧酰基；
试剂和条件:a)1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇;b)LiOH,THF/H2O;c)氨基酸酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃;d）LiOH，H2O，THF
将1,8-萘二胺（1.0eq）溶于甲醇中，慢慢加入化合物39（1.2eq）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（8.4mol%），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤、洗涤、干燥等措施得到化合物40（CX-310）。将化合物40（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物41（CX-296）。将化合物41（1.0eq）溶于DMF中，依次加入氨基酸酯（1.0eq）,EDCI(1.5eq)，DMAP(0.1eq)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物42。将化合物42（1.0eq）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（3.0eq）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物43。
反应操作13：
其中，R1为H或硝基。
将1,8-萘二胺（1.0eq）溶于甲醇中，慢慢加入化合物44（1.2eq）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（8.4mol%），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤、洗涤、干燥等措施得到化合物45。
反应操作14：
其中，R1为硝基。
将1,8-萘二胺（1.0eq）溶于甲醇中，慢慢加入化合物46（1.2eq）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（8.4mol%），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤、洗涤、干燥等措施得到化合物47。
下述制备例中，NMR用Bruker生产的Bruker AVⅢ400M仪器测定，NMR定标：δH/C7.26/77.0ppm（CDCl3）；试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱层析法，硅胶（200-300目），柱色谱法所用的硅胶型号为粗空（ZLX－Ⅱ），由青岛海洋化工厂分厂生产。
如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1
试剂和条件:a）乙酸锌，甲醇；b）LiOH，H2O，THF；c）哌啶-4-甲酸乙酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃;d）LiOH，H2O，THF
将化合物2（500mg,3.16mmol）溶于甲醇（10mL）中，慢慢加入4-醛基苯甲酯1（621.6mg,3.79mmol）的甲醇（10mL）溶液，加完后，加入乙酸锌（58.2mg,0.26mmol），室温搅拌过夜，反应完毕后，过滤，固体用甲醇洗涤，干燥后得到化合物3（1-CX-304）（300mg，31.2%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.95(s,3H),4.52(s,2H),5.54(s,1H),6.56(dd,J=1.6Hz,6.8Hz,2H),7.28(m,4H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),8.11(d,J=8.0Hz,2H).
将化合物3(1-CX-304)（100mg,0.33mmol）溶于四氢呋喃（10mL）中，然后加入氢氧化锂（43.5mg,0.99mmol）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，旋蒸出去THF，水相用乙酸乙酯洗涤，调酸，过滤，固体干燥得到化合物4(2-CX-290)（50mg,52.6%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:5.45(s,1H),6.51(d,J=7.2Hz,2H),6.87（s,2H）,7.00(d,J=8.0Hz,2H),7.17(t,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),12.93(brs,1H).
将化合物4（1.0g,3.4mmol）溶于DMF（10mL）中，依次加入哌啶-4-甲酸乙酯（0.54g,3.4mmol），EDCI(1.0g,5.2mmol)，DMAP(0.04g,0.34mmol)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度,反应完毕后倒入乙酸乙酯（100mL）中，加水除DMF,有机相经干燥，旋干后柱纯化得化合物5（18-CX-429）（0.73g,50%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.22(m,3H),1.55-1.80(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.46-2.50(m,1H),2.92-2.98(m,2H),3.58-3.59(m,1H),4.05-4.12(m,2H),4.40-4.43(m,1H),5.43(s,1H),6.86(d,J=6.4Hz,2H),7.25-7.38(m,8H),7.68-7.70(m,2H).
将化合物5（100mg,0.23mmol）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（43.5mg,0.99mmol）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，旋蒸出去THF，水相用乙酸乙酯洗涤，调酸，过滤，固体干燥得到化合物6(20-CX-401)（56mg,60%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.45-1.56(m,3H),1.76-1.93(m,1H),2.94-3.11(m,3H),3.52-3.57(m,1H),4.30-4.37(m,1H),5.39(s,1H),6.49(d,J=8.0Hz,2H),6.82(s,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),7.15(t,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H).
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照实施例1中的制备方法。
实施例2
试剂和条件:a）甘氨酸甲酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃;b）LiOH，H2O，THF
将化合物4（1.0g,3.4mmol）溶于DMF（10mL）中，依次加入甘氨酸甲酯（0.3g,3.4mmol），EDCI(1.0g,5.2mmol)，DMAP(0.04g,0.34mmol)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度,反应完毕后倒入乙酸乙酯（100mL）中，加水除DMF,有机相经干燥，旋干后柱纯化得化合物7(7-CX-361）（0.5g,40.3%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:3.67(s,3H),4.04(d,J=6.0Hz,2H),5.44(s,1H),6.51(d,J=8.0Hz,2H),6.85(s,2H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),7.17(t,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),8.99(t,J=5.2Hz,1H).
将化合物7（100mg,0.28mmol）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（43.5mg,0.99mmol）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，旋蒸除去THF，水相用乙酸乙酯洗涤，调酸，过滤，固体干燥得到化合物8(10-CX-347)（48mg,50%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.93(d,J=6.0Hz,2H),5.42(s,1H),6.50(d,J=7.2Hz,2H),6.83(s,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),8.86(t,J=6.0Hz,1H),12.60(m,1H).
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照实施例2中的制备方法。
实施例3
试剂和条件:a）琥珀酸单乙酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃；b）LiOH，H2O，THF
将化合物9(28-CX-261)（50mg,0.19mmol）溶于DMF(2mL)中，依次加入琥珀酸单乙酯（27.7mg，0.19mmol）,EDCI(55.2mg,28.7mmol),DMAP(2.3mg,0.019mmol,)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后倒入乙酸乙酯(100mL)中，加水除DMF,有机相经干燥，旋干后柱纯化得化合物10（23-CX-389）(30mg,40%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.18(t,J=7.2Hz,3H),2.57-2.63(m,4H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),5.29(s,1H),6.48(d,J=8.0Hz,2H),6.67(s,2H),6.97(d,J=8.0Hz,2H),7.14(t,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H).
将化合物10（20mg,0.05mmol）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（22mg,0.45mmol）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，旋蒸除去THF，水相用乙酸乙酯洗涤，调酸，过滤，固体干燥得到化合物11(24-CX-361)（11mg,60%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.50-2.56(m,4H),5.29(s,1H),6.48(d,J=8.0Hz,2H),6.67(s,2H),6.97(d,J=8.0Hz,2H),7.14(t,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H).
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照实施例3中的制备方法。
实施例4
试剂和条件:a）三氟乙酸酐，二氯甲烷
将化合物12（CX-432）（50mg,0.12mmol）溶于二氯甲烷(5mL)中，三氟乙酸酐（100L），然后室温搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用Na2CO3洗涤至碱性，萃取、浓缩反应液除尽溶剂得到化合物13(20mg,52%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.72(t,J=6.4Hz,2H),3.07-3.12(m,2H),5.31(s,1H),6.48(d,J=8.8Hz,2H),6.69(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),10.25(s,1H).
实施例5
试剂和条件:a）Pd(PPh3)4,Et3N,丙烯酸乙酯，甲苯，120℃；b）LiOH，H2O，THF
将化合物14（100mg,0.31mmol），丙烯酸乙酯(50　L,0.4mmol)，Pd(PPh3)4(34mg,0.03mmol),Et3N(50　L,0.4mmol)混合在甲苯中，反应体系氮气保护，在120度反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物15(43mg,40%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.19(t,J=7.2Hz,3H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),5.29(s,1H),6.25(m,1H),6.48(d,J=7.2Hz,2H),6.55(m,1H),6.67(s,2H),6.97(d,J=8.0Hz,2H),7.14(t,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H).
将化合物15（30mg）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（20mg）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物16(20mg,70%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:5.28(s,1H),6.10(m,1H),6.44(d,J=7.2Hz,2H),6.52(m,1H),6.66(s,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),7.15(t,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H).
实施例6
试剂和条件：a)4-溴丁酸乙酯，碳酸铯，DMF;b)LiOH，H2O，THF
将化合物17(50mg,0.19mmol)溶于DMF(2mL)中，加入4-溴丁酸乙酯(44.6mg,0.23mmol)和碳酸铯(74.9mg,0.23mmol)，加完后，升温至40℃，TLC来跟踪测定反应的完成程度,反应完毕后倒入乙酸乙酯(100mL)中，加水除DMF,有机相经干燥，旋干后柱纯化得化合物18（31-CX-376）(30mg,42%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.96(t,J=6.4Hz,2H),2.43-2.49(m,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),5.29(s,1H),6.47(d,J=7.2Hz,2H),6.66(s,2H),6.96(d,J=8.0Hz,4H),7.13(t,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H).
将化合物18（20mg）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（20mg）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物19(15mg,80%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.91-1.99(m,2H),2.39(t,J=7.2Hz,2H),4.02(t,J=7.2Hz,2H)5.36(s,1H),6.60(d,J=7.2Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.0Hz,2H),7.20(t,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H).
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照实施例6中的制备方法。
实施例7：
试剂和条件:a）1,8-萘二胺，乙酸锌，甲醇；b）溴代乙酸乙酯，碳酸铯，DMF；b）LiOH，H2O，THF
1,8-萘二胺（300mg,1.90mmol）溶于甲醇（5mL）中，慢慢加入2-羟基-1-萘甲醛（392.2mg,2.28mmol）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（3.5mg,0.016mmol），室温搅拌过夜，反应完毕后，过滤，固体用甲醇洗涤，干燥后得到化合物21（26-CX-312）(300mg，51%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:5.23(s,1H),6.47(d,J=7.2Hz,2H),6.60(s,2H),6.80(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),7.13(t,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),9.49(s,1H).
将化合物21(50mg,0.16mmol)溶于DMF(2mL)中，加入溴乙酸乙酯(40　L,0.23mmol)和碳酸铯(74.9mg,0.23mmol)，加完后，升温至40℃，TLC来跟踪测定反应的完成程度,反应完毕后倒入乙酸乙酯(100mL)中，加水除DMF,有机相经干燥，旋干后柱纯化得化合物22（25-CX-398）(30mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.16(t,J=7.2Hz,3H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.71(s,2H),6.56(s,1H),6.60(s,1H),7.09(d,J=9.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,2H),7.22-7.39(m,7H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H).
将化合物22（20mg）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（20mg）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物23(15mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:4.84(s,2H),6.43(s,1H),6.50(d,J=7.2Hz,2H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),7.38-7.43(m,3H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),9.07(d,J=8.0Hz,1H).
实施例8：
试剂和条件:a)甲醇,二氯亚砜,70℃，b)氯化钙,硼氢化钠，四氢呋喃，乙醇,c)二氯甲烷,Dess-marting氧化剂,d)1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇,e)LiOH,THF/H2O.
将化合物23（10g,59.9mmol）溶于甲醇（100mL）中，在冰浴下慢慢加入二氯亚砜（28.5mL,239.5mmol），加热回流反应4h，反应完毕后旋干得到化合物24(11.4g,98.3%)。将化合物24（5g,25.6mmol）和氯化钙（11.4g,102.6mmol）加入至四氢呋喃(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶液中，常温搅拌30分钟，然后降温至0℃，分批加入硼氢化钠（2.4g,64mmol），TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后加水萃灭，乙酸乙酯萃取、浓缩、柱层析分离等得到化合物25（2.5g,58.1%）。将化合物25（1.0g,6.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，加入戴斯-马丁氧化剂（3.0g,7.2mmol），TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后加水萃灭，乙酸乙酯萃取，浓缩得到化合物26（0.6g,85.6%）。将1,8-萘二胺（0.24g,1.52mmol）溶于甲醇（5mL）中，慢慢加入化合物26（0.3g,1.82mmol）的甲醇溶液，加完后，加入乙酸锌（0.028g,0.128mmol），室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤、洗涤、干燥等措施得到化合物27(150mg,27.3%)，将化合物27（50mg,0.16mmol）溶于四氢呋喃（2mL）中，然后加入氢氧化锂（21.6mg,0.49mmol）的水溶液，常温搅拌3h，反应完毕后，旋蒸除去THF，水相用乙酸乙酯洗涤，然后水相调酸、过滤、固体干燥得到化合物28（CX-291）（20mg,42.5%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:5.50(s,1H),6.55(d,J=7.2Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),7.16(t,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),8.29(dd,J1=2.4Hz,J2=2.0Hz,1H),9.07(d,J=2.0Hz,1H).
实施例9：
试剂和条件:a）甘氨酸甲酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃;b）LiOH，H2O，THF
将化合物28（100mg,0.34mmol）溶于DMF(5mL)中，依次加入甘氨酸甲酯（38mg,0.35mmol）,EDCI(101mg,0.53mmol)，DMAP(5mg,0.04mmol)，然后升温至40℃搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物29（CX-362-1）(74mg,60%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:3.66(s,3H),4.04(d,J=6.0Hz,2H),5.49(s,1H),6.55(d,J=7.2Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),7.04(s,2H),7.16(t,J=8.0Hz,2H),7.64-7.72(m,2H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),9.01(d,J=1.6Hz,1H),9.19(t,J=5.6Hz,1H).
将化合物29（40mg）溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂（40mg）的水溶液,常温搅拌3h，反应完毕后，采取旋蒸，洗涤，调酸，过滤，干燥等措施得到化合物30（CX-348-1）(20mg,52%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:3.95(d,J=6.0Hz,2H),5.48(s,1H),6.55(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),7.04(s,2H),7.16(t,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),9.01(d,J=1.6Hz,1H),9.08(d,J=6.4Hz,1H),12.67(s,1H).
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照实施例9中的制备方法。
实施例10：
试剂和条件:a）草酰氯单乙酯，三乙胺，二氯甲烷;b）1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇
将冰浴条件下，向三口瓶内加入2-氨基-3-吡啶甲醛(100mg，0.820mmol)，草酰氯单乙酯（133.8mg，0.984mmol)，DCM(1mL)，三乙胺(82.9mg，0.820mmol)，然后，室温下搅拌反应10小时，TLC检测原料反应完毕，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，浓缩得化合物32（147mg，80%）。三口瓶内加入化合物32（130mg，0.6mmol)，1,8-萘二胺(94.92mg，0.6mmol)，二水合醋酸锌(11.06mg，0.0504mmol)，甲醇(1mL)。反应在室温下进行15h，TLC检测原料仍有少量残留。反应过程中有固体析出，过滤反应液所得固体干燥后得化合物33（99.6mg，46%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.45(s,1H),8.05-8.03(m,1H),7.36-7.35(m,1H),7.21(t,J=8.0Hz,2H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),6.82(s,2H),6.55(d,J=7.2Hz,2H),1.17-1.03(m,3H).
实施例11：
试剂和条件:a)1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇,b)LiOH,THF/H2O;c)3-氨基丙酸甲酯盐酸盐，三乙胺，EDCI，DMAP，DMF，40℃;d）LiOH，H2O，THF
将化合物34(5g，23mmol)，1,8-萘二胺(4g，25.3mmol)，二水合醋酸锌(424.24mg，1.96mmol)依次加入到甲醇(50mL)中，反应在室温下进行15h，TLC检测原料反应完全。产物在甲醇中溶解度很低会析出沉淀，可直接过滤所得固体即为产物，干燥后得化合物35（4.97g，60%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.86(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,2H),7.06-6.99(m,3H),6.67(s,2H),6.47(d,J=7.2Hz,2H),6.34(s,1H),4.38-4.33(q,J=7.0Hz,2H),1.30(t,J=7.0Hz,3H).
将化合物35(500mg，1.40mmol)，一水合氢氧化锂(300mg，7.14mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，室温下搅拌12h，TLC检测原料反应完全；旋干四氢呋喃，有黑色沉淀产生，加5mL水搅拌后，再加2N盐酸调节PH至5-6左右，将沉淀过滤、干燥后的化合物36（450mg，97%）。1HNMR(400MHz,(CDCl3)δ:11.49(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.12(m,3H),6.99-6.95(m,3H),6.67(m,2H),6.58-6.44(m,3H).
先将3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(125.1mg，0.9mmol)与三乙胺(18.18mg，1.9mmol)在三口瓶内混合，再加入化合物36(300mg，0.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(10.98mg，0.069mmol)，EDCI(343.8mg，1.8mmol)，DMF(3.0mL)。350C下搅拌反应15h，TLC检测原料有少量残留。后处理，加入乙酸乙酯（50ml），水洗（3×100mL）后，饱和食盐水洗（3×100mL），有机相旋干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯＝5:1-2:1）。干燥后得化合物37（30mg，8.1%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:11.79(s,1H),9.42(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.19(m,3H),7.12-7.04(m,3H),6.83(s,2H),6.57(d,J=7.2Hz,2H),5.99(s,1H),3.47-3.43(m,2H),3.23(s,2H),2.36(t,J=6.4Hz,3H).
化合物37(30mg，0.072mmol)，一水合氢氧化锂(24mg，0.576mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)和水(0.5mL)的溶液中。室温下搅拌12小时，TLC检测原料反应完全。将四氢呋喃旋干，加5mL水搅拌，再加2N盐酸调节PH至5-6左右，有沉淀生成，将沉淀过滤、干燥后得化合物38（15mg，52.1%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:11.84(s,1H),9.32(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.20(m,3H),7.12(d,J=8Hz,2H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.59(d,J=7.2Hz,2H),6.09(s,1H),3.98(brs,2H),3.32(t,J=7.2Hz,2H).2.32(t,J=7.2Hz,2H).
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照实施例11中的制备方法。
实施例12：
试剂和条件:a)1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇;b)LiOH,THF/H2O;c)甘氨酸甲酯，EDCI，DMAP，DMF，40℃;d）LiOH，H2O，THF
将5-甲酰基噻吩-2-羧酸甲酯39(645mg，3.79mmol)，1,8-萘二胺(500mg，3.16mmol)，二水合醋酸锌(58mg，0.265mmol)溶于甲醇(5mL)，反应在室温下进行15h，TLC检测原料反应完毕。反应过程中有固体析出，过滤反应液，得化合物40（764.8mg，78.1%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.67(d,J=4.0Hz,1H),7.29(d,J=3.6Hz,1H),7.19-7.11(m,4H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.50(d,J=7.6Hz,2H),5.77(s,1H),3.76(s,3H).
将化合物40(200mg，0.645mmol)，一水合氢氧化锂(87mg，1.94mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，室温下搅拌12h，TLC检测原料反应完全。除去四氢呋喃，加入5mL水搅拌，2N盐酸调节PH至5-6左右，有沉淀出现，沉淀过滤、干燥后得化合物41（100mg，53%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:13.07-12.97(m,1H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,2H),7.09(s,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.50(d,J=7.2Hz,2H),5.74(s,1H).
将2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(24mg，0.203mmol)、三乙胺(20mg，0.203mmol)、化合物41(50mg，0.169mmol)、4-二甲氨基吡啶(4mg，0.034mmol)、EDCI(48mg，0.254mmol)溶于DMF（0.5mL）中，35℃搅拌15h，TLC检测原料反应完全。加入50mL乙酸乙酯，水洗（3×100mL）、饱和食盐水洗（3×100mL），蒸干有机相，柱层析（石油醚：乙酸乙酯＝1:1），干燥后得化合物42（20mg，32%）。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.92-8.90(m,1H),7.63-7.62(m,1H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,2H),7.04-7.00(m,4H),6.50(d,J=7.6Hz,2H),5.71(s,1H),3.96(d,J=5.6Hz,2H),3.63(s,3H).
将化合物42(50mg，0.136mmol)，一水合氢氧化锂(45.6mg，1.09mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)/水(0.5mL)中。室温下搅拌12h，TLC检测原料反应完全。蒸干四氢呋喃，加入5mL水搅拌，2N盐酸调PH至5-6，有沉淀生成，过滤，干燥后得化合物43(23.2mg，48%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.44-8.41(m,1H),7.61(d,J=4.0Hz,1H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),7.03-6,99(m,4H),6.49(d,J=7.2Hz,2H),5.70(s,1H),3.71(d,J=5.2Hz,2H),2.69(s,1H).
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照实施例12中的制备方法。
实施例13：
试剂和条件:1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇
将5-硝基噻吩-2-甲醛44(11.77g，0.075mol)，1,8-萘二胺(10g，0.063mol)，二水合醋酸锌(1.16mg，0.0053mol)溶于甲醇(100mL)。反应在室温下进行15h，TLC检测原料反应完全。反应过程中有固体析出，过滤反应液，得化合物45（14.2g，75.9%）。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.00(d,J=4.4Hz,1H),7.038-7.232(m,3H),7.19(t,J=7.6Hz,2H),7.04(d,J=7.6Hz,2H),6.54(d,J=7.2Hz,2H),5.83(s,1H).
实施例14：
试剂和条件:1,8-萘二胺,乙酸锌，甲醇
将1,8-萘二胺(10g，63mmol)溶于甲醇（100mL）中，慢慢加入化合物46(10.67g，75mmol)的甲醇（50mL）溶液，加完后，加入乙酸锌(1.16g，5.3mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后，采取过滤、洗涤、干燥等措施得到化合物47(13.3g，75.1%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.55(d,J=4.0Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,2H),7.17(t,J=7.8Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.55(d,J=7.2Hz,2H),6.44(d,J=3.6Hz,1H),5.70(s,1H).
实验例1：化合物抑制PTP1B活性测试
1）材料：PTP1B，实验室纯化得到，参考文献Biochim Biophys Acta2006;1760:1505–12。
底物：pNPP。
2）过程:采用光吸收检测法，在96孔或384孔平底透明微孔板中检测酶活性。底物pNPP经PTP1B水解得到的游离产物在405nm处有很强的光吸收。通过酶标仪监测405nm处光吸收强度的变化，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为Na3VO4。
3）样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4）数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率%Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism4，拟合所使用的模型为S形剂量效应积分模型(sigmoidal dose-response)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试均-以齐鲁果酸为参照（IC50=1.07±0.18μg/mL）。结果见表1。
表1：化合物的抑制PTP1B的活性数据
a：“-”表示没有测IC50。
实验例2：化合物抑制TC-PTP、CDC25B、SHP-1、SHP-2、LAR活性测试
一、化合物抑制TC-PTP活性测试
1：材料:
TC-PTP（应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白），实验室纯化得到，参考文献Biochim Biophys Acta2006;1760:1505–12。
底物：pNPP。
2：过程:
采用紫外底物pNPP，观察不同化合物对活性片断的活性抑制，以初步评价化合物的作用效果。TC-PTP水解底物pNPP的磷酯键得到的产物在405nm处有很强的光吸收。因此可以直接监测405nm处光吸收的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。
3：样品处理:
样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4：数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率（%，Inhibition）大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为GraphpadPrism4，拟合所使用的模型为S形剂量效应积分模型（sigmoidal dose-response）(varibleslope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试均齐鲁果酸作为参照（IC50=2.03±0.35μg/mL）。结果见表2。
二、化合物抑制CDC25B活性测试
1：材料:
CDC25B，实验室纯化得到，参考文献Biochim Biophys Acta2006;1760:1505–12。
荧光底物：OMFP。
2：过程:
采用荧光底物OMFP，经CDC25B去磷酸化后得到的产物OMF在被485nm激发光激发后可发射出波长为535nm的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。实验中CDC25B所采用的阳性参照化合物为Na3VO4。
3：样品处理:
样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4：数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率%Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism4，拟合所使用的模型为S形剂量效应积分模型（sigmoidal dose-response）(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(StandardError,SE)表示。每次测试均以Na3VO4作为参照（IC50=0.98±0.06μg/mL）。结果见表2。
三、化合物抑制SHP-1活性测试
1：材料:
SHP-1,实验室纯化得到，参考文献Biochim Biophys Acta2006;1760:1505–12。
荧光底物：OMFP。
2：过程:
采用荧光底物OMFP，观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。
3：样品处理:
样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4：数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率%Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试以Na3VO4作为参照（IC50=16.49±1.76μg/mL）。结果见表2。
四、化合物抑制SHP-2活性测试
1：材料:
SHP-2,实验室纯化得到，参考文献Biochim Biophys Acta2006;1760:1505–12。
荧光底物：OMFP。
2：过程:
采用荧光底物OMFP，观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。
3：样品处理:
样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4：数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率（%，Inhibition）大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为GraphpadPrism4，拟合所使用的模型为S形剂量效应积分模型（sigmoidal dose-response）(varibleslope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试以Na3VO4作为参照（IC50=16.49±1.76μg/mL）。结果见表2。
五、化合物抑制LAR活性测试
1：材料:
LAR,实验室纯化得到，参考文献Biochim Biophys Acta2006;1760:1505–12。
荧光底物：OMFP。
2：过程:
采用荧光底物OMFP，观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。
3：样品处理:
样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4：数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率（%，Inhibition）大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为GraphpadPrism4，拟合所使用的模型为S形剂量效应积分模型（sigmoidal dose-response）(varibleslope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试以Na3VO4作为参照（IC50=13.84±0.93μg/mL）。结果见表2。
表2：化合物的抑制TC-PTP、LAR、SHP-1、SHP-2、CDC25B的活性数据
本发明的2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物是一类针对蛋白酪氨酸磷酸酶家族中不同亚型的全新结构的抑制剂。以上数据显示，部分化合物是很好的PTP1B选择性抑制剂，例如化合物11-CX-361分别对TCPTP，SHP-1，SHP-2，CDC25B表现了16倍，69倍，24倍，2倍的选择性，对LAR没有抑制活性，是一个开发新型糖尿病药物很好的药物先导物。部分化合物显示了很好的针对SHP-2的选择性活性，例如化合物CX-375-3，它对PTP1B，TCPTP，SHP-1，CDC25B分别显示了23倍，7倍，4倍，2倍的选择性，可以作为开发抗肿瘤药物的先导化合物；部分化合物对CDC25B显示了很好的选择性，例如化合物CX-375-3，它对PTP1B，TCPTP，SHP-1，SHP-2分别显示了2倍，10倍，20倍，20倍的选择性，对LAR没有活性，可以作为开发抗肿瘤药物的先导化合物。
实验例3:检测化合物对CHO/HIR细胞中胰岛素信号通路的保护作用
实验目的：
检测分子水平上的PTP1B抑制剂，在细胞水平上对CHO/HIR(该细胞为加拿大McGill大学的Michel Tremblay博士惠赠)细胞中胰岛素信号通路的保护作用。
实验原理：
CHO/HIR细胞是一株过转了胰岛素受体IR的细胞。在胰岛素刺激情况下，IR被磷酸化，而蛋白络氨酸磷酸酶PTP1B负责去磷酸化p-IR从而负调控胰岛素信号通路。PTP1B抑制剂将起到保护胰岛素信号通路的作用。本实验通过比较给药组与DMSO阴性对照组的p-IR的水平，判断化合物是否具有保护胰岛素信号通路的作用。
化合物测试浓度：5μM，10μM，20μM
阳性对照：(PC)正钒酸钠（pc-orthvandate,250μM）
阴性对照：(D)DMSO(0.4%)
胰岛素：(10nM)
β-actin（细胞骨架蛋白）：其蛋白水平一般不发生改变，因此是用于Western Blot上样量是否一致的内参。
实验方法：
1.生长状态良好的细胞以15万/孔的密度接入12孔板。待细胞长至80%密度后换无血清F12（购自Gibico）培养基饥饿2小时。
2.使用同等百分比含量的DMSO做阴性对照，用250μM正钒酸钠做阳性对照。给予测试浓度的化合物处理细胞，37度培养箱孵育3小时。
3.用终浓度为10nM的胰岛素(购自Lilly)(PBS配置)给予细胞刺激10min后收样。
4.用1X SDS负载缓冲液（Loading Buffer）（配方：0.05M Tris HCl,2%SDS，0.1%溴酚蓝，10%甘油，0.1M DTT）以100μL/孔收样。样品100℃煮15min。参考文献Diabetes2010;59:256–265报道的Western Blot方法检测蛋白含量及磷酸化信号。结果见图1。
实验结论：
根据图1中结果，阳性对照（PC）显著性的提高p-IR水平，表明实验方法可行。两次给予细胞化合物11-CX-361、35-CX-361、CX-348-1处理后，Western Blot方法检测结果显示：与阴性（D）对比，化合物11-CX-361、35-CX-361、CX-348-1能提高p-IR水平，在所试浓度范围内对CHO/HIR细胞中胰岛素信号有较强的保护作用，浓度依赖性较好。11-CX-361、35-CX-361、CX-348-1在细胞水平显示抗糖尿病效果。

Claims (11)

1.一种化合物，其由如下通式I所示： 
其中， 
Z为CR2或NH； 
X为CR4=CR5、CR6=N、CR7、S或O 
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；其中，Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；n为0、1、2、3、4或5；R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基； 
或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成5-7元芳环或芳杂环。 
2.如权利要求1所述的化合物，其中， 
R1、R2和R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
更优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基 羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O； 
n为0、1、2、3、4或5； 
R8为C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基。 
3.如权利要求1所述的化合物，其中， 
Z为CR2； 
X为CR4=CR5、CR6=N、N=CR6、S或O； 
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5和R6中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
优选地，R1、R2和R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
更优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
最优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中相邻的两个取代基可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、 C(O)O、CH=CH或O； 
n为0、1、2、3、4或5； 
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基。 
4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自下列通式所示的化合物： 
其中， 
R1、R2和R3各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8； 
优选地，R1、R2和R3各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8； 
更优选地，R1、R2和R3各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8； 
最优选地，R1、R2和R3各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8； 
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O； 
n为0、1、2、3、4或5； 
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选R8为C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基。 
5.如权利要求1所述的化合物，其中， 
Z为CR2； 
X为CR4=CR5； 
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R2和R3可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
优选地，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R2和R3可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
更优选地，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R2和R3可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
最优选地，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R2和R3可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O； 
n为0、1、2、3、4或5； 
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选R8为C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基。 
6.如权利要求1所述的化合物，其中， 
Z为NH； 
X为CR7； 
R1、R3和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲 酰基、4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1和R7可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
优选地，R1、R3和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基、氰基、F、Cl、Br、羧基、C1-C4烷氧酰基、2-C1-C4烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C4烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1和R7可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
更优选地，R1、R3和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-C1-C2烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-C1-C2烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1和R7可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
最优选地，R1、R3和R7各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C2烷基、氰基、F、Br、羧基、C1-C2烷氧酰基、2-甲氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、4-乙氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基、三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8；或者R1和R7可以连同相连接的原子共同构成苯环； 
Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2；优选Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH或O； 
n为0、1、2、3、4或5； 
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；优选C1-C4烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基；更优选R8为C1-C2烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基。 
7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自以下化合物： 
。
8.一种权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，所述方法为以下反应方案之一： 
反应方案1 
化合物1与化合物2经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物3， 
其中，R1和R2各自独立地为H、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、氰基、卤素、羧基、C1-C6烷氧酰基、2-C1-C6烷氧羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基、2-羟基羰基四氢吡咯-1-基-甲酰基4-C1-C6烷氧羰基哌啶-1-基-甲酰基、4-羟基羰基哌啶-1-基-甲酰基 三氟甲磺酰氨基或-Y(CH2)nR8，其中，Y为C(O)NH、NHC(O)、C(O)O、CH=CH、O、S或CH2，n为0、1、2、3、4或5；R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、 氨基或叔丁氧羰基氨基； 
或者方案2 
化合物4在缩合剂存在条件下与相应的胺偶联，得到化合物7，然后，在碱性条件下水解，得到含羧基的化合物8， 
其中，n为0，1，2，3，4或5； 
R8为C1-C6烷氧酰基； 
或者方案3 
化合物9在缩合剂存在条件下与相应的酸偶联，得到化合物10； 
其中，n为0，1，2，3，4或5； 
R8为C1-C6烷氧酰基、羧基、氨基或叔丁氧羰基氨基； 
或者方案4 
化合物14经Heck反应与丙烯酸乙酯反应，得到含酯基的化合物15，然后，该化合物15在碱性条件下水解，得到含羧基的化合物16； 
或者方案5 
含酚羟基的化合物17与卤代酸酯反应，得到含酯基的中间体化合物18，然后该中间体化合物18在碱性条件下水解得到含羧基的化合物19； 
其中，n为0，1，2，3，4或5；W为卤素； 
或者方案6 
含萘酚羟基的化合物20与卤代酸酯反应，得到含酯基的中间体化合物22，然后该中间体化合物22在碱性条件下水解得到含羧基的化合物23； 
其中，n为0，1，2，3，4或5；W为卤素； 
或者方案7 
化合物23经酯化反应得化合物24，化合物24再经还原反应得化合物25，化合物25经氧化反应，得到化合物26，然后与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯衍生物27，最后水解，得到含羧基的化合物28； 
或者方案8 
化合物酸28在缩合剂存在条件下与相应的胺偶联，得到中间体酰胺化合物29，然后，在碱性条件下水解，得到含羧基的化合物30； 
其中，n为0，1，2，3，4或5； 
R8为C1-C6烷氧酰基； 
或者方案9 
化合物31与相应的酰氯反应得到化合物32，化合物32与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物化合物33， 
其中，n为0，1，2，3，4，或5； 
或者方案10 
其中，n为0，1，2，3，4或5；R8为C1-C6烷氧酰基； 
化合物34与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到含酯基的化合物35，化合物35经水解得到含羧基的中间体化合物36，然后化合物36在缩合剂存在条件下与相应的胺 偶联，得到中间体酰胺化合物37，最后，化合物37在碱性条件下水解，得到含羧基的衍生物38； 
或者方案11 
化合物39与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到含酯基的化合物40，化合物40经水解得到含羧基的中间体化合物41，然后化合物41在缩合剂存在条件下与相应的胺 偶联，得到中间体酰胺化合物42，最后，化合物42在碱性条件下水解，得到含羧基的衍生物43； 
其中，n为0，1，2，3，4或5； 
R8为C1-C6烷氧酰基； 
或者方案12 
化合物44与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物45； 
其中，R1为H或硝基； 
或者方案13 
其中，R1为硝基； 
化合物46与萘二胺经催化量的醋酸锌催化缩合，得到2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物47。 
9.一种权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的药物中的用途。 
10.根据权利要求9所述的用途，所述化合物作为PTP1B、TCPTP、CDC25B、SHP-1以及SHP-2抑制剂。 
11.一种用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物和任选的药学上可接受的辅料。 
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