WO2019037742A1 - 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途 - Google Patents

咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途 Download PDF

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张富尧
陈先杰
方为军
孙华
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上海时莱生物技术有限公司
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an imidazole ketone-based androgen receptor antagonist, a process for the preparation thereof and use thereof.
  • Prostate cancer is one of the most common malignant tumors in men and has become a major problem in the health of men and men, and its mortality rate has been high worldwide, although the incidence of prostate cancer in China is lower than in the West. However, in recent years, it has been at a rapid development level, increasing nearly 10 times in the past 20 years, and has risen to become the sixth place in China's male malignant tumors. These proportions will continue to rise as the population of China's aging population increases. Prostate cancer is driven by androgens, and its tumor growth must be sufficient to maintain intratumoral androgen, which in turn continues to activate the androgen receptor. Androgen deprivation therapy (ADT) has been the standard treatment for advanced prostate cancer since 1941.
  • ADT Androgen deprivation therapy
  • prostate cancer patients who receive androgen deprivation therapy eventually progress to metastatic castration-resistant prostate cancer (m-CRPC).
  • m-CRPC metastatic castration-resistant prostate cancer
  • AR activated androgen receptor
  • the treatment of CRPC by inhibiting androgen synthesis is mainly divided into two categories, one is anti-androgen drugs, including progesterone-releasing hormone (LHRH), such as leuprolide, CYP17 inhibitor abiraterone;
  • the second is AR antagonists, such as enzalutamide and bicalutamide, among which enzalutamide, also known as MDV3100, trade name Xtandi, was developed by Medivation and approved by the FDA in August 2012 for m - CRPC treatment, prostate specific antigen (PSA) levels are reduced by up to 89% after taking the drug for one month, and enzalutamide may be effective in the treatment of certain types of breast cancer, sold in 2015 after three years of marketing The amount reached 2.28 billion US dollars, ranking first in the prostate cancer drug sales market, and other similar research drugs such as ARN-509 (Apalutamide), ONC1-13B, ODM-201 (Darolutamide) and domestic Proxalutamide.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide an imidazole ketone-based androgen receptor antagonist, a preparation method thereof and use thereof.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment and prevention of diseases associated with androgen receptors, such as prostate cancer and the like.
  • the invention relates to a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, isomer thereof or mixture thereof, solvate, polymorph, stable isotope derivative or prodrug;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from C 1-6 alkyl, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocycloalkyl group, wherein The hetero atom of the heterocycloalkyl group is selected from N, O, B, P(O) x or S(O) y wherein one or more carbons, N, B or P may be optionally substituted by one or more substituents Replaced
  • x is 0 or 1
  • y 0, 1 or 2;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy;
  • R 5 and R 6 are selected from hydrogen, cyano, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy;
  • W 1 and W 2 are each independently selected from S or O;
  • A is selected from two carbon atoms adjacent to the benzene ring to form a saturated or partially saturated 4-10 membered heterocyclic ring, wherein the hetero atom is selected from N, O, B, P(O) x or S(O) y Hetero atom
  • R 7 is a substituent of ring A, selected from substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or not Substituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic aryl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkene, -(CR a R b ) t OR 8 , -(CR a R b ) t SR 8 , -(CR a R b ) t NR 9 R 9a , -CONR 9 R 9a , -SO 2 NR 9 R 9a , -NR 9 C(O)R 10 , -NR 9 C(O)OR 10 , -C(O)R 10 , -C(O)OR 10 or -S(
  • n and n are the number of substituents, each independently being 0, 1, 2 or 3;
  • p is the number of substituents R 7 , each independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4;
  • q 1 or 2;
  • R a and R b are selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted hetero a cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group;
  • R 8 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or Substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 9 and R 9a are selected from hydrogen, amino, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted Or an unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group;
  • R 10 is selected from hydrogen, halogen, amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted An aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R a , R b , W 1 , W 2 , m, n, p And q are defined as described above, and when When representing a double bond, R a or R b may be selected from unsubstituted.
  • W 1 is O and W 2 is S.
  • R 1 and R 2 are methyl groups, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocycloalkyl group.
  • R 4 is cyano and R 3 is hydrogen, halogen or C 1-6 haloalkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , A 2 , m and n are as defined above, o is 0, 1, 2 or 3, and when When represented as a double bond, R a or R b may be selected from unsubstituted.
  • R 1 and R 2 are each independently C 1-3 alkyl (such as methyl), or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-5 membered cycloalkyl group (such as cyclobutyl or Cyclopentyl) or 3-5 membered heterocycloalkyl (eg Another example
  • the number of heteroatoms in the 3-5 membered heterocycloalkyl group is 1 or 2, and each hetero atom is independently selected from N, O or S;
  • R 5a , R 5b and R 5c are each independently hydrogen or fluorine;
  • L 1 is O, C(O)NH or C(O)NCH 3 ;
  • L 2 is O, S, NH, N(CH 3 ), S(O) 2 or CH 2 ;
  • g is 0 or 1;
  • R 11 is hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 heteroalkyl (such as ), a hydroxy-substituted C 1-3 alkyl group (such as ), amino substituted C 1-3 alkyl (such as )or (Such as The number of hetero atoms in the C 1-3 heteroalkyl group is one, the hetero atom is selected from N, O or S; and R 12a and R 12b are each independently hydrogen or methyl.
  • the R 5a is hydrogen
  • the R 5b and R 5c are each independently hydrogen or fluorine.
  • the compound of Formula I may be a chiral single compound obtained by separately collecting Compound M under chromatographic conditions A for a retention time of 6.06 min and 6.65 min;
  • the compound of formula I may be a chiral single compound obtained by collecting compound N under chromatography conditions A for 7.87 min and 12.57 min, respectively;
  • the compound of formula I may be a chiral single compound of compound P collected under chromatographic conditions A for a retention time of 11.2 min and 13.4 min, respectively;
  • the compound of formula I may be a chiral single compound of compound Q collected under chromatographic conditions A for a retention time of 15.1 min and 16.8 min, respectively;
  • the chromatographic conditions A include:
  • the chiral column is CHIRALPAK AD-H 4.6mm.x 250mm;
  • the column temperature is 40 ° C;
  • Mobile phase A is n-hexane
  • Mobile phase B is ethanol
  • the flow rate is 1.0 mL/min
  • the detection wavelength is UV 210nm
  • the compound of formula I may be a chiral single compound which is separately collected under the chromatographic condition B for a retention time of 4.35 min and 4.89 min;
  • the compound of formula I may be a chiral single compound obtained by collecting compound Q under chromatography condition B for a retention time of 3.3 min and 5.9 min, respectively;
  • the chromatographic conditions B include:
  • the chiral column is DAICEL ChiralPak OZ, 2.1 ⁇ 150 mm I.D., 3 ⁇ m;
  • the column temperature is 38 ° C;
  • Mobile phase A is CO 2 ;
  • the mobile phase B is methanol containing 0.1% ammonia water, and the percentage is a volume percentage
  • the flow rate is 60 mL/min
  • the detection wavelength is UV 220nm
  • the compound of formula I may be a chiral single compound of compound S collected under chromatographic conditions C for a retention time of 3.6 min and 6.3 min, respectively;
  • the chromatographic conditions C include
  • the chiral column is DAICEL ChiralPak OZ, 2.1 ⁇ 150 mm I.D., 3 ⁇ m;
  • the column temperature is 40 ° C;
  • Mobile phase A is CO 2 ;
  • the mobile phase B is methanol containing 0.1% ammonia water, and the percentage is a volume percentage
  • the flow rate is 60 mL/min
  • the detection wavelength is UV 220nm
  • the compound of formula I may be a chiral single compound of compound 94 collected under chromatographic conditions D for a retention time of 11.6 min and 14.1 min, respectively;
  • the chromatographic conditions D include:
  • the chiral column is Daicel Chiralcel IC, 2.1 ⁇ 150 mm I.D., 3 ⁇ m;
  • the column temperature is 40 ° C;
  • Mobile phase A is CO 2 ;
  • the mobile phase B is methanol containing 0.1% DEA, and the percentage is a volume percentage
  • the flow rate is 60 mL/min
  • the detection wavelength is UV 220nm
  • the compound of formula I may be a chiral single compound obtained by compound 97 under chromatographic conditions E for a retention time of 12.1 min and 13.6 min, respectively;
  • the chromatographic conditions E include:
  • the chiral column is Daicel Chiralcel IC, 2.1 ⁇ 150 mm I.D., 3 ⁇ m;
  • the column temperature is 40 ° C;
  • Mobile phase A is CO 2 ;
  • the mobile phase B is methanol containing 0.1% DEA, and the percentage is a volume percentage
  • the flow rate is 60 mL/min
  • the detection wavelength is UV 220nm
  • the compound of formula I may be a chiral single compound of compound U collected under chromatographic conditions F for a retention time of 6.2 min and 8.6 min, respectively;
  • the chromatographic conditions F include:
  • the chiral column is DAICEL ChiralPak IC, 2.1 ⁇ 150mm I.D., 3 ⁇ m
  • the column temperature is 40 ° C;
  • Mobile phase A is CO 2 ;
  • the mobile phase B is methanol containing 0.1% DEA, and the percentage is a volume percentage
  • the flow rate is 60 mL/min
  • the detection wavelength is UV 220 nm.
  • the compound of formula I is selected from any of the following structures:
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of formula I, which comprises the steps of:
  • X is O or S;
  • Y is CN or CO 2 R c ,
  • R c is C 1-6 alkyl (eg methyl); other groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6.
  • R 7 , W 1 , W 2 , m, n and p are as described above.
  • the chiral compound of the present invention can be prepared using the corresponding chiral starting materials.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer or a mixture thereof, a solvate, a polymorph A stable isotope derivative or prodrug, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the present invention provides a compound of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt, an isomer thereof or a mixture thereof, a solvate, a polymorph, a stable isotope derivative or A prodrug, or a pharmaceutical composition as described, for use in the preparation of an androgen receptor antagonist.
  • the invention also provides a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, isomer or mixture thereof, solvate, polymorph, stable isotope derivative or prodrug thereof, or The use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of diseases mediated by androgen receptors.
  • the disease due to androgen receptor mediated may be selected from the group consisting of prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, breast cancer, hepatocellular carcinoma, acne, hirsutism, hyperlipidemia, alopecia, male dysfunction, and the like.
  • the invention also provides a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, isomer or mixture thereof, solvate, polymorph, stable isotope derivative or prodrug thereof, or
  • a pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease mediated by an androgen receptor, preferably a prostate cancer or a breast cancer, more preferably an androgen sensitive prostate cancer or Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC).
  • an androgen receptor preferably a prostate cancer or a breast cancer, more preferably an androgen sensitive prostate cancer or Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC).
  • CRPC Castration-Resistant Prostate Cancer
  • the invention also provides a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, isomer or mixture thereof, solvate, polymorph, stable isotope derivative or prodrug thereof, or The use of the pharmaceutical composition for the preparation of an anticancer agent, a demulcent, an adjuvant or other hormonal therapy for prostate cancer.
  • the invention also provides a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, isomer or mixture thereof, solvate, polymorph, stable isotope derivative or prodrug thereof, or
  • the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating cancer, wherein the medicament may be used in combination with another one or more anticancer agents, the anticancer agent being selected from an alkylating agent (such as cyclophosphine) Amide, hydrochloric acid mustard, dibromomannitol, carmustine, dacarbazine, melphalan, etc., platinum complexes (such as cisplatin, carboplatin, etc.), metabolic antagonists (such as 5-fluorouracil, card Peitadine, pemetrexed, etc.), alkaloids (such as docetaxel, paclitaxel, cabado, irinotecan, etc.), antibody drugs (such as trastuzumab, partrozumab, bevacate Monoclonal antibody, etc.,
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight or branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms.
  • An alkyl group of 1 to 10 carbon atoms is preferred, more preferably 1 to 8 carbon atoms, and non-limiting examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl , sec-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethyl Propyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl,
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more groups, independently selected from alkyl, halo, hydroxy. , mercapto, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanoyl, alkylamino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkane An oxy group, a cycloalkyl fluorenyl group, a heterocycloalkyl fluorenyl group, an oxo group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • alkyl and its prefix are used herein, both straight-chain and branched saturated carbon bonds are included.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 10 carbon atoms, most preferably Non-limiting examples of including 3 to 6 carbon atoms, monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexyl Dienyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Non-limiting examples of polycyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • the cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, alkyne.
  • haloalkane means that the alkyl group may be substituted by one or more of the same or different halogen atoms, wherein the alkyl group is as defined in the meaning of the invention.
  • alkenyl denotes an alkyl group as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably a C2-C10 alkenyl group, more preferably a C2-C6 alkenyl group, most preferably C2 ⁇ A C4 alkenyl group such as a vinyl group, a propenyl group, a 1-propenyl group or the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, alkynyl.
  • alkynyl denotes an alkyl group as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably a C2 to C10 alkynyl group, more preferably a C2 to C6 alkynyl group, most preferably a C2 ⁇ C4 alkynyl, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, alkynyl.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from the group consisting of N, O, S(O) m , P(O) m (where m is an integer from 0 to 2), but excluding the ring moiety of -OO, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the polycyclic heterocycloalkanyl group includes a spiro ring, a fused ring, and a bridged heterocycloalkyl group.
  • the heterocycloalkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, alkyl fluorenyl, alkylamino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkyl fluorenyl, heterocyclic An alkano group, an oxo group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined in the description.
  • Non-limiting examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • the alkoxy group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, alkynyl.
  • alkyl fluorenyl refers to -S-(alkyl) and -S-(cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined in the description.
  • Non-limiting examples include, but are not limited to, indolyl, ethyl hydrazino, propyl fluorenyl, butyl fluorenyl, cyclopropyl fluorenyl, cyclobutyl fluorenyl, cyclopentyl fluorenyl, cyclohexyl decyl, and the like.
  • the alkano group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, alkynyl, Alkoxy, alkylalkyl, alkylamino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkyl fluorenyl, heterocycloalkyl fluorenyl, An oxo group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group, and the like.
  • haloalkoxy denotes wherein the alkyl group in the alkoxy group may be substituted by one or more of the same or different halogen atoms, wherein the alkoxy group is as defined in the meaning of the invention.
  • aryl refers to any stable conjugated hydrocarbon ring system group of 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, which may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic aromatic group. Groups such as phenyl, naphthyl and anthracene, etc., which may be fused to a heteroaryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl ring.
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, alkynyl, Alkoxy, alkylalkyl, alkylamino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkyl fluorenyl, heterocycloalkyl fluorenyl, An oxo group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group, and the like.
  • heteroaryl refers to an aromatic ring system formed by the replacement of a carbon atom on at least one ring with a heteroatom selected from N, O or S, preferably a 5 to 7 membered monocyclic structure or a 7 to 12 membered bicyclic structure. More preferably, it is a 5- to 6-membered heteroaryl group such as pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thienyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxazolyl.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl ring.
  • the heteroaryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, alkynyl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent which includes from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from the group consisting of N, O, B, P(O). ) x (where x is an integer 0 to 1) or S(O) y (where y is an integer 0 to 2) heteroatoms, the remaining ring atoms being carbon.
  • it comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the heterocycloalkyl ring contains from 3 to 10 ring atoms, and most preferably the heterocycloalkyl ring contains from 4 to 7 ring atoms.
  • monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, oxetanyl, and the like, polycyclic heterocyclic groups.
  • Heterocyclic groups including spiro, fused, and bridged rings.
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, decyl, cyano, alkenyl, alkynyl.
  • hydroxy refers to -OH.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • carboxylic acid means -C(O)OH.
  • mercapto refers to -SH.
  • carboxylate group means -C(O)O-alkyl, aryl or cycloalkyl, wherein alkyl, aryl and cycloalkyl are as defined above.
  • Substituted means that one or more hydrogen or deuterium atoms in the group, preferably from 1 to 5 hydrogen or deuterium atoms, are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a biological group capable of retaining the free base without other toxic side effects, which may be an acidic group, a basic group or an amphoteric group, and non-limiting examples include, but are not limited to: Acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, pyrosulfate, hydrogen sulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, coke Phosphate, nitrate, acetate, propionate, citrate, octoate, formate, acrylate, isobutyrate, hexanoate, heptanoate, oxalate, malonate , succinate, suberate, benzoate, methyl benzoate, phthalate, maleate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, besylate, (D,L
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof may further include an alkali metal salt (for example, a sodium salt or a potassium salt), an alkaline earth metal salt (for example, a calcium salt or a magnesium salt), and an organic base salt (for example). Alkyl aromatic amino acids, amino acids, etc.).
  • an alkali metal salt for example, a sodium salt or a potassium salt
  • an alkaline earth metal salt for example, a calcium salt or a magnesium salt
  • an organic base salt for example. Alkyl aromatic amino acids, amino acids, etc.
  • Solvate means an aggregate (or associate) formed by one or more solvent molecules with a compound of the invention.
  • Solvents of the solvate formed include, but are not limited to, water, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid, and the like.
  • Polymorph refers to a different solid crystalline phase of a compound of the invention produced in the solid state by the presence of two or more different molecular arrangements, which may exist as a single crystalline or polymorphic mixture.
  • stable isotope derivative means an isotope-substituted derivative obtained by substituting a hydrogen atom of any one of the compounds of the present invention with 1 to 5 atomic atoms, or an isotope obtained by substituting one or three C 14 atoms for any carbon atom.
  • Prodrug means a compound that can be converted to a biologically active compound of the invention under physiological conditions (eg, in vivo) or by solvolysis, and is understood to be a pharmaceutically acceptable metabolic precursor.
  • the prodrug may be inactive or less active than the active parent compound, but may be rapidly converted in vivo to produce the parent compound of the invention, which may improve its solubility in animals as well as certain metabolic properties, including, for example, amino protecting groups, A carboxyl protecting group, a phospholipid, or the like.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiologically pharmaceutically acceptable carriers and excipient.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, and to facilitate the absorption of the active ingredient to exert biological activity.
  • isomers means a stereoisomer comprising: an enantiomer and a diastereomer, and a cis-trans isomer is one of the diastereomers.
  • the isomers of the present compounds may be their enantiomers, diastereomers, and any mixture thereof, including the formation of free or salt forms.
  • an effective amount or “therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect. The determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are commercially available.
  • the present invention provides an imidazole ketone-based androgen receptor antagonist, a preparation method thereof and use thereof.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment and prevention of diseases associated with androgen receptors, such as prostate cancer and the like.
  • the structure of all compounds of the invention can be determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ is reported in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR measuring instrument was performed on a Bruker AVANCE-400 spectrometer.
  • the deuterated solvents tested were deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (MeOD), deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), and the internal standard was tetramethylsilane (TMS).
  • MS mass spectra
  • HPLC purity was determined by an Agilent high performance liquid chromatograph Agilent 1260/1220 chromatograph (Agilent Zorbax Bonus RP 3.5 ⁇ m x 4.6 mm x 150 mm or Boston pHlex ODS 4.6 mm x 150 mm x 3 ⁇ m).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai, Yantai Xinnuo Chemical HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 2.5x 5cm, 0.2mm ⁇ 0.25mm, thin layer.
  • the pre-TLC purification product has a specification of 1 mm or 0.4 mm to 0.5 mm and 20 x 20 cm.
  • the instrument used in the fast separator is Gela Technologies MP200, and the column size is generally Flash column silica-CS (12g ⁇ 330g).
  • the chiral test column models are CHIRALCEL OD-H, OJ-H or CHIRALPAK AD-H, AS-H 4.6mm X 250mm X 5 ⁇ m, preparative column type CHIRALCEL OD-H, OJ-H or CHIRALPAK AD-H, AS -H 10mm X 250mm X 5 ⁇ m, Daicel Chiralcel OD, 2.1 ⁇ 150mm ID, 3 ⁇ m, the instrument is waters UPCC.
  • Known starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or from suppliers sigma-Aldrich, ACROS, Alaf, TCI, Belling, Anike Chemical, Suiyuan Chemical, Maclean, Companies such as Siyan Chemical purchased the proceeds.
  • Anhydrous solvents such as anhydrous tetrahydrofuran, anhydrous dichloromethane, anhydrous N,N-dimethylacetamide and the like are all purchased from the above chemical companies.
  • the reaction is generally carried out under a nitrogen or argon atmosphere.
  • the nitrogen or argon atmosphere means that the reaction flask is connected to a balloon of nitrogen or argon having a volume of about 1 L and subjected to three pumping displacements.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L in size and subjected to three pumping displacements.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a pressure-resistant sealed glass reaction vessel and is connected to a hydrogen pressure gauge.
  • reaction temperature is room temperature, and the temperature is 15 to 25 °C.
  • the reaction in the examples is generally monitored by LCMS or TLC.
  • the LCMS instrument is described above.
  • the developing solvent system used in TLC is generally: dichloromethane and methanol, petroleum ether and ethyl acetate, dichloromethane and acetic acid. Ester, petroleum ether and system of dichloromethane, ethyl acetate and methanol, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount (0.1% to 10%) of a base (for example, triethylamine or 28% ammonia, etc.) or acid (such as acetic acid, etc.) are adjusted.
  • a base for example, triethylamine or 28% ammonia, etc.
  • acid such as acetic acid, etc.
  • Purified compounds are prepared by prep-TLC, column chromatography or Agela preparation system.
  • the solvent systems are generally: dichloromethane and methanol, petroleum ether and ethyl acetate, dichloromethane and ethyl acetate, petroleum ether and dichloromethane.
  • a base for example, triethylamine or 28% aqueous ammonia, etc.
  • an acid may be added. (for example, acetic acid, etc.) to adjust.
  • NMO N-methyl-N-oxidized morpholine
  • LiAlH 4 lithium aluminum hydride
  • Dess-martin oxidant (1,1,1-triacetoxy)-1,1-dihydro-1,2-phenyliodo-3(1H)-one
  • the product was formed by LCMS, concentrated, diluted with ethyl acetate / water, and the organic phase was separated. The organic phase is extracted, the salt is washed, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give a crude product, which is purified by Agela-HPLC to obtain the racemic 4-(3-(2-(hydroxymethyl)-2, 3- Hydrobenzo[b][1,4]oxathiacyclohex-6-yl)-4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioimidazolidine-1-yl)-2-( Trifluoromethyl)benzonitrile, 0.9 g, yield 71%.
  • the above racemic compound was treated with SFC, chiral column DAICEL ChiralPak AD, 2.1 ⁇ 150 mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase A was CO 2 fluidity B was methanol (0.1% DEA), gradient was B 40%, column temperature 38 °C, flow rate 60mL / min, detection wavelength UV 220nM, run time 20min, separation and separation, the product was collected at RT 2.7min and RT 3.4min, respectively, to obtain two single configuration compounds.
  • Example 2 It was detected by chiral column CHIRALPAK AD-H (4.6mm x 250mm), the column temperature was 40 °C, the mobile phase A was n-hexane, the mobile phase B was ethanol, the running time was 20 minutes, and the gradient was mobile phase A/mobile phase B (50 /50), the flow rate was 0.5 mL/min, and the detection wavelength was UV 210 nm.
  • the retention time was RT 11.0 min
  • the ee value was 98.26%
  • Example 3 the retention time was RT 12.5 min, and the ee value was 98.48%.
  • the intermediate (S)-(6-nitro-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxathiacyclo-2-yl)methanol can be used as starting material (S)-glycidol And synthesized by the above synthesis method.
  • Second step 4-(5-(2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxathiacyclohex-6-yl)-8-oxo- 6-thio-5,7-diazaspiro[3.4]oct-7-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • the above racemic compound was treated with SFC, chiral column Daicel Chiralcel OD, 2.1 ⁇ 150 mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase A was CO 2 , fluidity B was methanol (0.1% DEA), gradient B was 35%, column temperature The product was collected at 38 ° C, flow rate 60 mL / min, detection wavelength UV 220 nM, running time 20 min, separation, and the products were collected at retention time RT 2.96 min and RT 6.22 min, respectively, to obtain two single configuration compounds.
  • the chiral configuration of the above compound is the chiral intermediate (6-nitro-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxathiacyclo-2-yl)methanol as in Example 1.
  • the chemical synthesis method is used to determine.
  • Second step (tert-butyl dimethyl ((6-nitro-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxancyclo-2-yl)methoxy)silane
  • Step 5 4-(3-(2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxo Hexacyclo-6-yl)-4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioimidazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • Step 6 (R or S)-4-(3-(2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxohex-6-yl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioimidazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • the sodium was dried, and the crude product obtained by filtration was purified (yield: 1.52 g).
  • the above racemic compound was treated with SFC, chiral column DAICEL ChiralPak AD, 2.1 ⁇ 150 mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase A was CO 2 , fluidity B was methanol (0.1% DEA), gradient was B 40%, column temperature At 38 ° C, the flow rate was 60 mL/min, the detection wavelength was UV 220 nM, the running time was 20 min, and the separation was carried out.
  • the products were collected at a retention time of RT 2.9 min and RT 3.8 min, respectively, to obtain two single configuration compounds.
  • Example 31 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm) ⁇ 8.28 - 8.40 (m, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 8.05 - 8.09 (m, 1H), 7.02 - 7.04 ( m, 1H), 6.91–6.92 (m, 1H), 6.83–6.86 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.41–4.37 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04-4.08 ( m, 1H), 3.67-3.69 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
  • Example 32 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm) 7.96-7.98 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
  • the starting material (S)-glycidol can be used as the intermediate (S)-(6-nitro-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxancyclo-2-yl)methanol. And synthesized by the above synthesis method.
  • the reaction mixture was cooled, concentrated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated.
  • the above racemic compound was treated with SFC, chiral column DAICEL ChiralPak AD, 2.1 ⁇ 150 mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase A was CO 2 , fluidity B was methanol (0.1% DEA), gradient B was 30%, column temperature
  • the product was collected at 40 ° C, a flow rate of 60 mL / min, a detection wavelength of UV 220 nM, and a running time of 20 min.
  • the product was collected at a retention time of RT 3.42 min and RT 6.65 min to obtain two single-configuration compounds.
  • the chiral configuration of the above compound is the chiral intermediate (6-nitro-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxohex-2-yl in Example 31 or 32. ) Chemical synthesis of methanol to determine.
  • Step 4 (S)-2-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazine- 4(3H)-tert-butyl carboxylic acid
  • Step 5 (S)-6-Amino-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4 (3H)-tert-butyl carboxylic acid ester
  • Step 6 (S)-2-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6-((2-aminopropan-2-yl)amino)-2H-benzo [b][1,4]oxazine-4(3H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 7 (S)-4-(3-(2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)-4 ,4-dimethyl-5-oxo-2-oxoimidazolidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • reaction mixture was cooled and concentrated, ethyl acetate was added, washed with saturated sodium hydrogen sulfate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then purified by flash column to afford product 135 mg, yield 19%, HPLC purity 99.75%.
  • reaction mixture was cooled and concentrated, ethyl acetate was added, washed with saturated sodium hydrogen sulfate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then purified by flash column to afford product 340mg, yield 43%, HPLC purity 99.58%.
  • Step 6 2-(((2S)-2-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxahexyl-6-yl)amino)-2-methylpropanenitrile
  • Step 7 4-(3-((S)-2-((R or S)-1,2-dihydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Oxacyclohexyl-6-yl-4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioimidazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • Step 4 Methyl 2-methyl-2-((2-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxohex-6-yl Amino)ethyl propionate
  • Step 5 6-(3-(4-Cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioimidazol-1-yl )-N-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxancyclo-2-carboxamide
  • the above racemic compound was made up of SFC, chiral column DAICEL ChiralPak OZ, 2.1 ⁇ 150 mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase A was CO 2 , fluidity B was methanol (containing 0.1% ammonia water), gradient B was 30%, column The temperature was 38 ° C, the flow rate was 60 mL/min, the detection wavelength was UV 220 nM, the running time was 20 min, and the separation was carried out to obtain two single configuration compounds with retention times of RT 4.35 min (chiral isomer 1, Example 84). And RT 4.89 min (chiral isomer 2, Example 85) with an ee value >99%.
  • Step 5 tert-Butyldimethyl((-nitrochroman-2-yl)methoxy)silane
  • Step 8 4-(3-(2-(Hydroxymethyl) benzohydropyran-6-yl)-4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioimidazolidine-1 -yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • Step 9 4-(3-(2-(Hydroxymethyl) chroman-6-yl)-4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioimidazolidine-1 -yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • the above racemic compound was treated with SFC, chiral column Daicel Chiralcel IC, 2.1 ⁇ 150 mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase A was CO 2 , fluidity B was methanol (0.1% DEA), gradient B was 25%, column temperature 40 ° C, flow rate 60 mL / min, detection wavelength UV 220 nM, run time 20 min, separation and separation, to obtain two single configuration compounds, retention time of RT 11.6min (chiral isomer 1, Example 95) and RT 14.1 min (chiral isomer 2, Example 96) with an ee value >97%.
  • the second step 4-(5-(2-(hydroxymethyl) benzohydropyran-6-yl)-8-oxo-6-thio-5,7-diazaspiro[3.4] Oct-7-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • the above racemic compound was treated with SFC, chiral column Daicel Chiralcel IC, 2.1 ⁇ 150 mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase A was CO 2 , fluidity B was methanol (0.1% DEA), gradient B was 30%, column temperature 40 ° C, flow rate of 60 mL / min, detection wavelength UV 220 nM, run time 20 min, separation and separation, to obtain two single configuration compounds, retention time of RT 12.1min (chiral isomer 1, Example 98) and RT 13.6 min (chiral isomer 2, Example 99) with an ee value >99%.
  • the compounds of Examples 100 to 107 were prepared according to the synthetic methods of Examples 94 to 99 using the corresponding starting materials.
  • the third step 2-methyl-2-((4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,4]oxazepine-8- Amino)propionic acid
  • Step 5 4-(4,4-Dimethyl-3-(4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][1,4]oxy Azaoxa-8-yl)-5-oxo-2-thioimidazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • Step 5 tert-Butyldimethyl ((7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxaheptan-2-yl)methoxy) Silane
  • Step 7 2-((2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxo Methylhepta-7-yl)amino)-2-methylpropionate
  • Step 8 4-(3-(2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4] Dioxahepta-7-yl)-4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioimidazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • the ninth step 4-(3-(2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxahept-7-yl)-4, 4-Dimethyl-5-oxo-2-thioimidazol-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
  • Examples 114-122 were prepared according to the synthetic procedure of Example 113 using the corresponding starting materials.
  • Examples 124-130 were prepared according to the synthetic procedure of Example 123 using the corresponding starting materials.
  • RPMI1640 CORNING-CELLGRO, #10-041-CVR
  • Fetal Bovine Serum BIOSERA, #FB-1280
  • CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Promega, #G7572
  • -well plate Corning, #3788
  • 96-well plate Corning, #3797
  • 96-well plate black (Corning, #3904)
  • Backing Tape white (PE, #6005199); DMSO (Sigma, # 34869-4L);
  • the cell plates were incubated at 37 ° C for 24 hours in a 5% CO 2 incubator.
  • the reference compound and the test compound are dissolved in a 100% DMSO solution (200 ⁇ final concentration);
  • the cell plates were placed in a 37 ° C, 5% CO 2 incubator for further culture.
  • the maximum signal value is the DMSO control
  • the minimum signal value is the medium only control.
  • the proliferation inhibitory activity of the compound of the present invention against LNcap cells was determined by the above experimental method, and the compound inhibitory activity (IC 50 ) was measured and found in the following table: + indicates >100 ⁇ m, ++ indicates 50-100 ⁇ m, and +++ indicates 10- 50 ⁇ m, ++++ means 5-10 ⁇ m, and +++++ means ⁇ 5 ⁇ m.

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Abstract

本发明公开了一种咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途。本发明的咪唑酮类雄激素受体拮抗剂的结构如式I所示，可用于治疗和预防与雄激素受体相关的疾病，如前列腺癌等。

Description

咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途
本申请要求申请日为2017年8月22日的中国专利申请CN201710726874.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，目前已经成为人类男性健康的主要问题，而且其在世界范围内的死亡率一直居高不下，尽管和西方相比，我国的前列腺癌发病率较低，但是近年来一直处于快速发展水平，二十年来增加了近10倍，而且已经上升成为我国男性恶性肿瘤的第6位，这些比例都会随着中国老年化人口的增加而不断攀升。前列腺癌是由雄激素驱动，而且其肿瘤生长必需足够的肿瘤内雄激素来维持，进而持续对雄激素受体进行激活。自从1941年以来，雄激素去势治疗(ADT)一直是晚期前列腺癌的标准治疗。但是不幸的是，接受雄激素去势治疗的大多数前列腺癌患者最终都会进展到转移性去势抵抗性前列腺癌(m-CRPC)。而且发展成CRPC状态后的2-4年内，前列腺癌患者的死亡率最高，在这期间激活的雄激素受体(AR)仍然起着非常关键的作用，机制上包括AR基因的过度表达或参与其它酶的上调机制。
目前利用抑制雄激素合成的治疗CRPC的方案主要分为两类，一是抗雄激素类药物，包括促黄体酮激素释放激素(LHRH)，如亮丙瑞林、CYP17抑制剂阿比特龙等；二是AR拮抗剂，如恩杂鲁胺和比卡鲁胺等，其中恩杂鲁胺(enzalutamide)，又名MDV3100，商品名Xtandi，由Medivation开发，2012年8月份被FDA批准上市用于m-CRPC的治疗，在服用药物一个月后，前列腺特异性抗原(PSA)水平降低高达89％，而且恩杂鲁胺对某些类型乳腺癌的治疗也可能有效，上市三年后于2015年销售额就达到了22.8亿美元，跃居前列腺癌药物销售市场首位，其它类似的在研药物还有如ARN-509(Apalutamide)、ONC1-13B、ODM-201(Darolutamide)和国内的Proxalutamide等。
目前公开的其它AR拮抗剂的专利包括WO2012119559A1、WO2012011840、WO2012015723、CN201280052853等。
鉴于市场上对于AR拮抗剂药物的大量需要，以及某些AR拮抗剂出现了耐受性，我们更加需要开发出疗效更佳和安全性更好的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途。本发明的化合物可用于治疗和预防与雄激素受体相关的疾病，如前列腺癌等。
第一方面，本发明涉及一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药；
Figure PCTCN2018101757-appb-000001
其中，
R 1和R 2各自独立地选自C 1-6烷基，或者R 1和R 2与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，其中杂环烷基的杂原子选自N、O、B、P(O) x或S(O) y，其中一个或多个碳、N、B或P可任选地被一个或多个取代基所取代；
x是0或1；
y是0、1或2；
R 3和R 4各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C 1-6烷基或者取代或未取代的C 1-6烷氧基；
R 5和R 6选自氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基或者取代或未取代的C 1-6烷氧基；
W 1和W 2各自独立地选自S或O；
A选自与苯环相邻的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的4-10元杂环，其中杂原子选自N、O、B、P(O) x或S(O) y的杂原子；
R 7为环A的取代基，选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烯烃基、-(CR aR b) tOR 8、-(CR aR b) tSR 8、-(CR aR b) tNR 9R 9a、-CONR 9R 9a、-SO 2NR 9R 9a、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)OR 10、-C(O)R 10、-C(O)OR 10或-S(＝O) qR 10；
m和n为取代基的数目，各自独立地为0、1、2或3；
p为取代基R 7的数目，各自独立地为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
q为1或2；
R a和R b选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R 8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R 9和R 9a选自氢、氨基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R 10选自氢、卤素、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在本发明的一个优选例中，所述的如式I所示的化合物的结构如式I-A所示：
Figure PCTCN2018101757-appb-000002
其中A 1、A 2、X和Y各自独立地选自CR aR b、O、S、S(＝O) q、CONR 8或NR 8，z为0、1、2或3，
Figure PCTCN2018101757-appb-000003
代表任选单键或双键，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R a、R b、W 1、W 2、m、n、p和q的定义如上所述，且当
Figure PCTCN2018101757-appb-000004
代表双键时，R a或R b可选自无取代。
在本发明的一个优选例中，W 1为O，W 2为S。
在本发明的一个优选例中，R 1和R 2是甲基，或者R 1和R 2与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基。
在本发明的一个优选例中，R 4为氰基，R 3为氢、卤素或C 1-6卤代烷基。
在本发明的一个优选例中，所述的如式I所示的化合物的结构如式I-B所示：
Figure PCTCN2018101757-appb-000005
Figure PCTCN2018101757-appb-000006
其中
Figure PCTCN2018101757-appb-000007
代表任选单键或双键，R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、A 2、m和n的定义如上所述，o为0、1、2或3，且当
Figure PCTCN2018101757-appb-000008
代表为双键时，R a或R b可选自无取代。
在本发明的一个优选例中，所述的如式I所示的化合物的结构如式I-K所示：
Figure PCTCN2018101757-appb-000009
其中，R 1和R 2各自独立地为C 1-3烷基(如甲基)，或者R 1和R 2与它们相连的碳原子一起形成3-5元环烷基(如环丁基或环戊基)或3-5元杂环烷基(如
Figure PCTCN2018101757-appb-000010
又如
Figure PCTCN2018101757-appb-000011
)；所述的3-5元杂环烷基中杂原子的个数为1个或2个，每个杂原子独立地选自N、O或S；
R 5a、R 5b和R 5c各自独立地为氢或氟；
L 1为O、C(O)NH或C(O)NCH 3；
L 2为O、S、NH、N(CH 3)、S(O) 2或CH 2；
g为0或1；
R 11为氢、C 1-3烷基、C 1-3杂烷基(如
Figure PCTCN2018101757-appb-000012
)、羟基取代的C 1-3烷基(如
Figure PCTCN2018101757-appb-000013
Figure PCTCN2018101757-appb-000014
)、氨基取代的C 1-3烷基(如
Figure PCTCN2018101757-appb-000015
)或
Figure PCTCN2018101757-appb-000016
(如
Figure PCTCN2018101757-appb-000017
)；所述的C 1-3杂烷基中杂原子的个数为1个，杂原子选自N、O或S；R 12a和R 12b各自独立地为氢或甲基。
所述的如式I-K所示的化合物中，当L 1为C(O)NH或C(O)NCH 3时，g可以为0。
所述的如式I-K所示的化合物中的
Figure PCTCN2018101757-appb-000018
可以为
Figure PCTCN2018101757-appb-000019
Figure PCTCN2018101757-appb-000020
在本发明的一个优选例中，所述的如式I-K所示的化合物中，所述的R 5a为氢，所述的R 5b和R 5c各自独立地为氢或氟。
当所述的如式I-K所示的化合物中的
Figure PCTCN2018101757-appb-000021
为
Figure PCTCN2018101757-appb-000022
时，所述的R 11优选为
Figure PCTCN2018101757-appb-000023
当所述的如式I-K所示的化合物中的
Figure PCTCN2018101757-appb-000024
为
Figure PCTCN2018101757-appb-000025
时，所述的R 11优选为
Figure PCTCN2018101757-appb-000026
当所述的如式I-K所示的化合物中的
Figure PCTCN2018101757-appb-000027
为
Figure PCTCN2018101757-appb-000028
时，所述的 R 11优选为
Figure PCTCN2018101757-appb-000029
当所述的如式I-K所示的化合物中的
Figure PCTCN2018101757-appb-000030
为
Figure PCTCN2018101757-appb-000031
时，所述的R 11优选为
Figure PCTCN2018101757-appb-000032
当所述的如式I-K所示的化合物中的
Figure PCTCN2018101757-appb-000033
为
Figure PCTCN2018101757-appb-000034
时，所述的R 11优选为
Figure PCTCN2018101757-appb-000035
当所述的如式I-K所示的化合物中的
Figure PCTCN2018101757-appb-000036
为
Figure PCTCN2018101757-appb-000037
时，所述的R 11优选为
Figure PCTCN2018101757-appb-000038
当所述的如式I-K所示的化合物中的
Figure PCTCN2018101757-appb-000039
为
Figure PCTCN2018101757-appb-000040
时，所述的R 11优选为
Figure PCTCN2018101757-appb-000041
在本发明的一些方案中，所述的如式I所示的化合物可以为化合物M在色谱条件A下在保留时间为6.06min和6.65min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000042
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物N在色谱条件A下在保留时间为 7.87min和12.57min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000043
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物P在色谱条件A下在保留时间为11.2min和13.4min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000044
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物Q在色谱条件A下在保留时间为15.1min和16.8min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000045
所述的色谱条件A包括：
手性柱为CHIRALPAK AD-H 4.6mm.x 250mm；
柱温为40℃；
流动相A为正己烷；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝50/50，比例为体积比；
流速为1.0mL/min；
检测波长为UV 210nm；
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物83在色谱条件B下的保留时间为4.35min和4.89min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000046
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物Q在色谱条件B下在保留时间为3.3min和5.9min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000047
所述的色谱条件B包括：
手性柱为DAICEL ChiralPak OZ,2.1×150mm I.D.,3μm；
柱温为38℃；
流动相A为CO 2；
流动相B为含0.1％氨水的甲醇，百分号为体积百分比；
梯度为流动相A/流动相B＝70/30，比例为体积比；
流速为60mL/min；
检测波长为UV 220nm；
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物S在色谱条件C下在保留时间为3.6min和6.3min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000048
所述的色谱条件C包括
手性柱为DAICEL ChiralPak OZ,2.1×150mm I.D.,3μm；
柱温为40℃；
流动相A为CO 2；
流动相B为含0.1％氨水的甲醇，百分号为体积百分比；
梯度为流动相A/流动相B＝65/35，比例为体积比；
流速为60mL/min；
检测波长为UV 220nm；
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物94在色谱条件D下在保留时间为11.6min和14.1min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000049
所述的色谱条件D包括：
手性柱为Daicel Chiralcel IC,2.1×150mm I.D.,3μm；
柱温为40℃；
流动相A为CO 2；
流动相B为含0.1％DEA的甲醇，百分号为体积百分比；
梯度为流动相A/流动相B＝75/25，比例为体积比；
流速为60mL/min；
检测波长为UV 220nm；
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物97在色谱条件E下在保留时间为12.1min和13.6min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000050
所述的色谱条件E包括：
手性柱为Daicel Chiralcel IC,2.1×150mm I.D.,3μm；
柱温为40℃；
流动相A为CO 2；
流动相B为含0.1％DEA的甲醇，百分号为体积百分比；
梯度为流动相A/流动相B＝70/30，比例为体积比；
流速为60mL/min；
检测波长为UV 220nm；
或者，所述的如式I所示的化合物可以为化合物U在色谱条件F下在保留时间为6.2min和8.6min分别收集得到的手性单一化合物；
Figure PCTCN2018101757-appb-000051
所述的色谱条件F包括：
手性柱为DAICEL ChiralPak IC,2.1×150mm I.D.,3μm
柱温为40℃；
流动相A为CO 2；
流动相B为含0.1％DEA的甲醇，百分号为体积百分比；
梯度为流动相A/流动相B＝64/36，比例为体积比；
流速为60mL/min；
检测波长为UV 220nm。
即使采用其他色谱条件进行手性拆分、纯化或检测，只要能在本发明所记载的色谱条件下相应保留时间下得到手性单一的化合物即落入本发明的保护范围内。
在本发明的一个优选例中，所述的如式I所示的化合物选自以下任一结构：
Figure PCTCN2018101757-appb-000052
Figure PCTCN2018101757-appb-000053
Figure PCTCN2018101757-appb-000054
Figure PCTCN2018101757-appb-000055
Figure PCTCN2018101757-appb-000056
Figure PCTCN2018101757-appb-000057
Figure PCTCN2018101757-appb-000058
Figure PCTCN2018101757-appb-000059
Figure PCTCN2018101757-appb-000060
Figure PCTCN2018101757-appb-000061
Figure PCTCN2018101757-appb-000062
Figure PCTCN2018101757-appb-000063
Figure PCTCN2018101757-appb-000064
Figure PCTCN2018101757-appb-000065
Figure PCTCN2018101757-appb-000066
Figure PCTCN2018101757-appb-000067
Figure PCTCN2018101757-appb-000068
第二方面，本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
Figure PCTCN2018101757-appb-000069
将如式I-C所示的化合物与如式I-D所示的化合物进行反应得到如式I所示的化合物；
其中X为O或者S；Y为CN或者CO 2R c，R c为C 1-6烷基(例如甲基)；其它基团R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、W 1、W 2、m、n和p的定义如上所述。
若本发明的如式I所示的化合物为手性结构，可以采用相应的手性原料制备得到本发明的手性化合物。
第三方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明还提供了所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或所述的药物组合物在制备雄激素受体拮抗剂的应用。
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由于雄激素受体介导的疾病的药物中的应用。
所述的由于雄激素受体介导的疾病可以选自前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、肝细胞癌、痤疮、多毛症、皮脂过多、脱发、男性功能性障碍等。
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由雄激素受体介导的疾病的药物中的应用，所述的疾病优选为前列腺癌或乳腺癌，更优选为雄激素敏感的前列腺癌或去势雄激素抵抗性的前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer(CRPC))。
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或所述的药物组合物在 制备用于前列腺癌的抗癌剂、缓和剂、辅药或其它激素疗法药物中的应用。
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中所述的药物可以与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂(如环磷酰胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇、卡莫司汀、达卡巴嗪、美法仑等)、铂络合物(如顺铂、卡铂等)、代谢拮抗剂(如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、培美曲塞等)、生物碱(如多西他赛、紫杉醇、卡巴多赛、伊力替康等)、抗体药物(如曲妥单抗、帕曲妥单抗、贝伐单抗等)、激素抗癌剂(如亮丙瑞林、度他雄胺、地塞米松等)、蛋白酶体抑制剂(如硼砂佐米、艾莎佐米、来那度胺等)、CDK激酶抑制剂(如palbociclib、ribociclib等)、VEGFR或EGFR抑制剂(如阿法替尼、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼等)、m-TOR抑制剂(如依维莫司、西罗莫司等)、PI3K激酶抑制剂(如艾拉利司、GSK2636771等)、B-Raf抑制剂(如索拉菲尼、维罗菲尼、瑞伐菲尼等)、PARP抑制剂(如olaparib、niraparib等)、c-Met激酶抑制剂(如克唑替尼)、ALK激酶抑制剂(如色瑞替尼、阿来替尼等)、AKT抑制剂(如哌立福新、AZD5363等)、雄激素受体拮抗剂(如比卡鲁胺、阿比特龙等)ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1单抗(如Opdivo、Keytruda等)或PD-L1单抗(如Atezolizumab)等。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1～20个碳原子的直链或支链基团。优选1～10个碳原子的烷基，更优选1～8个碳原子，非限制实施例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、幸基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，以及它们的各种异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。当“烷 基”和其前缀在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳键。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，包括3～20个碳原子，优选3～12个碳原子，更优选3～10个碳原子，最优选包括3～6个碳原子，单环环烷基的非限制实施例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基等。多环环烷基的非限制实施例包括但不限于螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“卤代烷烃”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代，其中烷基的定义如本发明所述的含义。
术语“烯基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10烯基，更优选C2～C6烯基，最优选C2～C4烯基，例如乙烯基、丙烯基、1-丙烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“炔基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10炔基，更优选C2～C6炔基，最优选C2～C4炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，包括3～20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O、S(O) m、P(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，但不包括-O-O、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选3～12个环原子，其中含有1～4个杂原子，单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、吡喃基等。多环杂环烷烃基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷 巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烷巯基”指-S-(烷基)和-S-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲巯基、乙巯基、丙巯基、丁巯基、环丙巯基、环丁巯基、环戊巯基、环己巯基等。烷巯基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基中的烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代，其中烷氧基的定义如本发明所述的含义。
术语“芳基”指任何稳定的6～18个碳原子的共轭烃环体系基团，优选6～10个碳原子，其可以为单环、双环、三环或更多环的芳香族基团，例如苯基、萘基和蒽等，所述芳基环可以稠合与杂芳基、杂环烷基或环烷基环上。芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂芳基”指至少1个环上的碳原子被选自N、O或S的杂原子置换所形成的芳香环体系，优选为5～7元单环结构或7～12元双环结构，更优选为5～6元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噁唑基、吲唑基等，所述的杂芳基环可以稠合与芳基、杂环烷基或环烷基环上。杂芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、 氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中包括3-20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O、B、P(O) x(其中x是整数0至1)或S(O) y(其中y是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选包括3-12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3-10个环原子，最优选杂环烷基环包含4-7个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡喃基、四氢呋喃基、二氧六环基、氧杂环丁烷基等，多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“羟基”指-OH。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“硝基”是指-NO 2。
术语“氨基”是指-NH 2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”是指-C(O)OH。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羧酸酯基”是指-C(O)O-烷基、芳基或环烷基，其中烷基、芳基和环烷基的定义如上说明所述。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢或氘原子，优选为1～5个氢或氘原子彼此独立地被相应数目的取代基所取代。
“药学上可接受的盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它毒副作用的，它可以是酸性基团、碱性基团或两性基团，非限制实施例包括但不限于：酸性盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、(D,L)-酒石酸、柠檬酸盐、马来-酸盐、(D,L-)苹果酸盐、富马酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、三氟甲磺酸盐、扁桃体酸盐、抗败血酸盐、水杨酸盐等。当本发明化合物含有酸性基团是，其药学上可接 受的盐还可以包括：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机碱盐(例如烷基芳香基氨类、氨基酸等)。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的聚集体(或缔合物)。形成的溶剂化物的溶剂包括，但不限于：水、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。
“多晶型物”是指本发明的化合物在固态状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相，它可以存在单一晶型或多晶型混合物。
“稳定的同位素衍生物”是指本发明的化合物任意的氢原子被1～5氘原子取代所得到的同位素取代衍生物、或任意的碳原子被1～3个C 14原子取代所得到的同位素取代衍生物、或任意的氧原子被1～3个O 18原子取代所得到的同位素衍生物。
“前药”表示可在生理学条件下(例如体内)或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物，可以理解为药学上可接受的代谢前体。前药可以为非活性物质或者比活性母体化合物活性小，但是可以在体内迅速转化产生本发明的母体化合物，可以改善其在动物体内的溶解度以及某些代谢特性，前药包括例如氨基保护基、羧基保护基、磷脂类等。
“药物组合物”是指含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，以及其它组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收而发挥生物活性。
“异构体”是指立体异构体，包括：对映异构体和非对映异构体，顺反异构体是非对映异构体的一种。本分明的化合物中的异构体可以是其对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物，包括游离或成盐的形成存在。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参考IUPAC-IUBC Commission on Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972,11,942-944)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供一种咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途。本发明的化合物可用于治疗和预防与雄激素受体相关的疾病，如前列腺癌等。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本说明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规方法和条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位记录。NMR的测定仪器是Bruker AVANCE-400光谱仪进行。测试的氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(MeOD)、氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
低分辨率质谱(MS)是由Agilent 6120quadruple LCMS质谱仪测定。
HPLC纯度的测定是由安捷伦高效液相色谱仪Agilent 1260/1220色谱仪(Agilent Zorbax Bonus RP 3.5μm×4.6mm×150mm或Boston pHlex ODS 4.6mm×150mm×3μm)。
本发明化合物及其中间体的纯化可以使用常规的制备级HPLC、硅胶板、柱色谱或使用快速分离仪进行分离纯化。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海、烟台新诺化工的HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是2.5x 5cm，0.2mm～0.25mm，薄层层析分离法(pre-TLC)纯化产品采用的的规格是1mm或者0.4mm～0.5mm，20x 20cm。
柱色谱(硅胶柱层析)一般使用的规格是100～200目或200～300目或300～400目。
快速分离仪使用的仪器型号是Agela Technologies MP200，色谱柱规格一般为Flash column silica-CS(12g～330g)。
制备级HPLC(Pre-HPLC)使用的仪器是Gilson GX-281，柱子型号：Welch ultimate XB-C18 21.2mm X 250mm X 10μm。
手性测试柱的型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H 4.6mm X 250mm X 5μm，制备柱型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H 10mm X 250mm X 5μm，Daicel Chiralcel OD,2.1×150mm I.D.,3μm，仪器为waters UPCC。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或从供应商sigma-Aldrich、ACROS、Alaf、TCI、百灵威、安耐吉化学、韶远化学、麦克林、思言化 学等公司购买所得。
无水溶剂例如无水四氢呋喃、无水二氯甲烷、无水N,N-二甲基乙酰胺等都购自上述化学公司。
实施例中无特殊说明，反应一般是在氮气或氩气氛围中进行，氮气或氩气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氮气或者氩气的气球并进行三次抽气置换。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氢气气球并进行三次抽气置换。
加压氢化反应使用耐压的密封玻璃反应容器并连接氢气压力表头。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，温度为15～25℃。
实施例中的反应一般采用LCMS或者TLC进行监测，其中LCMS仪器见上所述，TLC所使用的展开剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或28％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
纯化化合物采用的prep-TLC、柱层析或者Agela制备体系，洗脱溶剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或28％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
下面缩写词的使用贯穿本发明：
DABCO：三乙烯二胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇
EtOAc：乙酸乙酯
DMSO：二甲基亚砜
Pd(OAc) 2：醋酸钯
p-TsOH.H 2O：一水合对甲苯磺酸
HCl：盐酸
K 2CO 3：碳酸钾
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
Pd/C：钯碳
TMSCN：三甲基氰硅烷
DEA：二乙胺
MOMCl：氯甲基甲醚
TFA：三氟乙酸
DMAP：4-二甲氨基吡啶
(Boc) 2O：二碳酸二叔丁酯
Na 2S 2O 3：硫代硫酸钠
NaHCO 3：碳酸氢钠
PPh 3CH 3Br：甲基三苯基溴化膦
NH 4Cl：氯化铵
K 2OsO 4.2H 2O：二水合锇酸钾
NMO：N-甲基-N-氧化吗啉
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物
NaBr：溴化钠
NaOH：氢氧化钠
LiAlH 4：氢化铝锂
NaH：氢化钠
CuI：碘化亚铜
K 3PO 4：磷酸钾
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
Dess-martin氧化剂：(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
n-BuLi：正丁基锂
CDCl 3：氘代氯仿
H 2：氢气
H 2O：水
RT：保留时间
SFC：超临界流体色谱
实施例1：
4-(3-(2-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000070
O-(4-硝基苯基)二甲基氨基甲酸酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000071
室温20℃下，向4-硝基苯酚(10.43g)的NMP(52mL)溶液中加入DABCO(10.5g)，随后加热至50℃，滴加二甲氨基硫代甲酰氯(10.15g)的NMP溶液，继续搅拌反应2h，LCMS监控显示反应完全，滴加水淬灭反应，反应液冷却至20℃，过滤，水洗，真空干燥24h，甲醇打浆纯化的产品O-(4-硝基苯基)二甲基氨基甲酸酯为白色固体，15.0g，收率88.7％。
MS(ESI),m/z,227.1[M+1] +。
5-硝基苯并[d][1,3]氧硫杂戊环-2-酮
Figure PCTCN2018101757-appb-000072
混合物O-(4-硝基苯基)二甲基氨基甲酸酯(10.0g)、Pd(OAc) 2(0.5g)、1,4-苯醌(5.3g)和p-TsOH.H 2O(0.84g)的醋酸(80mL)和甲苯溶液(50mL)加热至120℃反应24h，继续补加5％Pd(OAc) 2和1.1eq 1,4-苯醌，继续120℃反应24h，LCMS监控显示反应完全，直接浓缩，Agela-HPLC分离纯化得产物5-硝基苯并[d][1,3]氧硫杂戊环-2-酮为灰色固体，4.8g，收率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H)。
2-巯基-4-硝基苯酚
Figure PCTCN2018101757-appb-000073
氮气保护室温20℃下，向混合物5-硝基苯并[d][1,3]氧硫杂戊环-2-酮(2.0g)的甲醇溶液中(20mL)滴加2N NaOH溶液(20mL)，继续反应1h，LCMS监控显示反应 完全，滴加2N HCl酸化至pH＝2～3，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物2-巯基-4-硝基苯酚为浅棕色固体，1.7g，收率99％，直接用于下一步反应。
MS(ESI),m/z,172.0[M+1] +。
2-((3-氯-2-羟基丙基)硫基)-4-硝基苯酚
Figure PCTCN2018101757-appb-000074
氮气保护下，2-巯基-4-硝基苯酚(1.48g)和环氧氯丙烷(1.74g)的乙醇/水溶液中(30/0.3mL)加热至60℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，浓缩得粗产物2-((3-氯-2-羟基丙基)硫基)-4-硝基苯酚，2.3g，直接用于下一步反应。
MS(ESI),m/z,264.0[M+1] +。
(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲醇
Figure PCTCN2018101757-appb-000075
向2-((3-氯-2-羟基丙基)硫基)-4-硝基苯酚(2.3g)的乙醇溶液中(30mL)加入K 2CO 3(1.2g)并加热至90℃反应4h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩，二氯甲烷和水稀释，2N HCl酸化至pH＝6，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲醇，1.98g，直接用于下一步反应，收率100％。
MS(ESI),m/z,228.0[M+1] +。
叔丁基二甲基((6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲氧基)硅烷
Figure PCTCN2018101757-appb-000076
室温25℃，向(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲醇(1.98g，)的DMF溶液中(10mL)加入咪唑(3.0g)和TBSCl(1.6g)，搅拌反应4h，LCMS监控显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩， 粗产物Agela-HPLC分离纯化得产物叔丁基二甲基((6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲氧基)硅烷为无色油状物，2.8g，收率94％。
MS(ESI),m/z,342.1[M+1] +。
2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000077
室温20℃，向叔丁基二甲基((6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲氧基)硅烷(2.8g)的MeOH溶液中(10mL)加入湿10％Pd/C(280mg)，混合物在氢气环境下(1atm氢气球)反应2h，LCMS监控显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得粗产品，2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-胺为无色油状物，2.4g，收率100％。
MS(ESI),m/z,312.1[M+1] +。
2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)氨基)-2-甲基丙腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000078
混合物2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-胺(0.8g)、TMSCN(1mL)和丙酮(5mL)加热至80℃反应12h，LCMS监控显示反应完全，浓缩得粗产品，2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)氨基)-2-甲基丙腈为无色油状物，0.97g，收率100％。
MS(ESI),m/z,379.1[M+1] +。
4-(3-(2-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000079
氮气保护室温20℃，向2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)氨基)-2-甲基丙腈(970mg)的DMF溶液中(5mL)加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(870mg)，混合物搅拌反应12h，加入甲醇(5mL)和6N HCl(1mL)，加热至80℃反应1h，LCMS监控显示产物形成，浓缩，乙酸乙酯/水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得消旋体4-(3-(2-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，0.9g，收率71％。
MS(ESI),m/z,494.0[M+1] +。
实施例2和3：
(R或S)-4-(3-(2-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000080
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱DAICEL ChiralPak AD,2.1×150mm I.D.,3μm，流动相A为CO 2流动性B为甲醇(0.1％DEA)，梯度为B为40％，柱温38℃，流速60mL/min，检测波长UV 220nM，运行时间20min，进行拆分分离，分别于保留时间在RT2.7min和RT 3.4min收集产物，得到两个单一构型化合物，。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为20分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，其中实施例2，保留时间为RT 11.0min，ee值98.26％，实施例3，保留时间为RT 12.5min，ee值98.48％。
MS(ESI),m/z,494.0[M+1] +。
RT 11.0min(R)(实施例2)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.96(dd,J＝10.3,5.0Hz,2H),7.82(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),6.92(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.38(ddd,J＝9.2,6.3,2.0Hz,1H),4.03–3.83(m,2H),3.18(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),3.02(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),1.58(s,6H).
RT 12.5min(S)(实施例3)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.96(dd,J＝10.0,5.0 Hz,2H),7.83(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.04–6.95(m,2H),6.92(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.45–4.31(m,1H),3.91(qd,J＝11.8,4.8Hz,2H),3.18(dd,J＝13.2,9.0Hz,1H),3.02(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),1.58(s,6H).
以上手性构型的确定通过手性中间体(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲醇的化学合成法来确定:
(R)-(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲醇
Figure PCTCN2018101757-appb-000081
氮气保护冰水浴5℃下，向2-巯基-4-硝基苯酚(1.0g，5.84mmol)、(R)-缩水甘油(0.52g，7.01mmol)和三苯基膦(1.84g，7.01mmol)的THF溶液(20mL)中滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.61g,7.01mmol)的THF溶液(2mL)，搅拌反应反应1h，LCMS显示原料消失，40℃加热真空浓缩1h，粗产品柱层析分离纯化(PE/EA＝10/1～3/1)得产物(R)-(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲醇为淡黄色固体，0.9g，收率68％。
MS(ESI),m/z,228.0[M+1] +。
中间体(S)-(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲醇可使用起始原料(S)-缩水甘油并通过上述合成方法合成得到。
实施例4-14：
按照实施例1～3的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例4～14的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000082
Figure PCTCN2018101757-appb-000083
Figure PCTCN2018101757-appb-000084
实施例15：
4-(5-(2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000085
第一步：1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)氨基)环丁腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000086
混合物2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-胺(1.5g)、TMSCN(5mL)和环丁酮(5mL)室温30℃搅拌反应1h，LCMS监控显示反应完全，直接浓缩得粗产品，1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂七环-6-基)氨基)环丁腈为无色油状物，1.88g，收率100％。
MS(ESI),m/z,391.1[M+1] +。
第二步：4-(5-(2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000087
氮气保护室温25℃，向1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂七环-6-基)氨基)环丁腈(1.88g)的DMF溶液中(10mL)加入4-异硫代氰 酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.65g)，混合物搅拌反应12h，加入甲醇(5mL)和6N HCl(5mL)，加热至80℃反应1h，LCMS监控显示产物形成，浓缩，乙酸乙酯/水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得消旋体4-(5-(2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，850mg，收率35％。
MS(ESI),m/z,506.0[M+1] +。
实施例16和17：
(R或S)4-(5-(2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000088
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱Daicel Chiralcel OD,2.1×150mm I.D.,3μm，流动相A为CO 2，流动性B为甲醇(0.1％DEA)，梯度为B为35％，柱温38℃，流速60mL/min，检测波长UV 220nM，运行时间20min，进行拆分分离，分别于保留时间RT 2.96min和RT 6.22min收集产物，得到两个单一构型化合物。
经手性柱CHIRALCEL OD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为25分钟，梯度为流动相A/流动相B(70/30)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，实施例16，保留时间为RT 14.9min，ee值99.1％，实施例17，保留时间为RT 16.5min，ee值99.4％。
MS(ESI),m/z,494.0[M+1] +。
实施例16： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),6.94(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.47–4.34(m,1H),3.92(dt,J＝16.2,5.8Hz,2H),3.20(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),3.04(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),2.70–2.49(m,4H),2.23(dt,J＝11.1,9.1Hz,1H),1.98(s,1H),1.71(dt,J＝8.9,4.0Hz,1H).
实施例17： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.88–7.78(m,1H),7.04(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),6.94(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.46–4.34(m,1H),3.92(qd,J＝11.8,4.8Hz,2H),3.20(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),3.04(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),2.70 –2.48(m,4H),2.23(dt,J＝11.1,9.1Hz,1H),2.02(s,1H),1.78–1.53(m,2H).
以上化合物的手性构型是通过实施例1中手性中间体(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲醇的化学合成法来确定。
实施例18-30：
按照实施例15～17的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例18～30的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000089
Figure PCTCN2018101757-appb-000090
实施例31和32：
(R或S)-4-(3-(2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000091
第一步：(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇
Figure PCTCN2018101757-appb-000092
向4-硝基儿茶酚(7.7g)的DMF(100mL)的溶液中加NaH(4g)，反应在25℃搅拌0.5h后，向其中加入环氧氯丙烷(7.5g)，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水200mL，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产物10g，粗产物柱层析分离纯化得产物5.5g，产率50％。
MS(ESI),m/z,212.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.91–7.74(m,2H),7.08–6.97(m,1H),4.47–4.35(m,2H),4.24–4.14(m,1H),4.03–3.84(m,2H).
第二步：(叔丁基二甲基((6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲氧基)硅烷
Figure PCTCN2018101757-appb-000093
向(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇(5.5g)的DCM(40mL)溶液中加咪唑(2.1g)与TBSCl(4.5g)，加热至30℃后继续反应2h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用DCM萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物8.2g，粗产物柱层析粗产物柱层析得产物6.5g，产率80％。
MS(ESI),m/z,326.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.87–7.75(m,1H),6.96(tt,J＝2.6,2Hz,1H),4.42-4.44(m,1H),4.32-4.34(m,1H),4.21–4.09(m,1H),3.98–3.90(m,1H),3.84-3.86(m,1H,1H),0.97(s,9H),0.12(s,6H).
第三步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000094
向(叔丁基二甲基((6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲氧基)硅烷(1.62g)的THF溶液(50mL)中加入Pd/C(0.2g)，反应在氢气条件下(1atm)搅拌5h，TLC监测产物生成，反应完毕后，反应过滤浓缩，得粗产物1.45g，粗产物没有纯化直接进行下一步反应，产率95％。
MS(ESI),m/z,306.2[M+1] +。
第四步：2-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000095
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-胺(1.45 g)的DMSO溶液(10mL)中加入K 2CO 3(1.38g)与2-溴代异丁酸甲酯(1.08g)，反应加热到80℃并搅拌12-16h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.79g，产率40％。
MS(ESI),m/z,406.2[M+1] +。
第五步：4-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000096
向2-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(0.79g)的DMSO溶液(10mL)中加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.55g)，反应加热到80℃并搅拌12-16h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.60g，产率50％。
MS(ESI),m/z,576.2[M+1] +。
第六步：(R或S)-4-(3-(2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000097
向4-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.79g)的THF溶液(5mL)中加入浓盐酸(1.0g)，反应加热到40℃并搅拌2-3h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得消旋体0.30g。将上述消旋体化合物用SFC，手性柱DAICEL ChiralPak AD,2.1×150mm I.D.,3μm，流动相A为CO 2，流动 性B为甲醇(0.1％DEA)，梯度为B为40％，柱温38℃，流速60mL/min，检测波长UV 220nM，运行时间20min，进行拆分分离，分别于保留时间为RT 2.9min和RT 3.8min收集产物，得到两个单一构型化合物。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为25分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，实施例31，保留时间为RT 12.8min，ee值96.0％，实施例32，保留时间为RT 16.0min，ee值96.3％。
MS(ESI),m/z,478.2[M+1]+.
实施例31： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)δ8.28–8.40(m,1H),8.28-8.29(m,1H),8.05–8.09(m,1H),7.02–7.04(m,1H),6.91–6.92(m,1H),6.83–6.86(m,1H),5.14(s,1H),4.41–4.37(m,1H),4.25(s,1H),4.04-4.08(m,1H),3.67-3.69(m,2H),1.49(s,6H).
实施例32： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.96-7.98(m,2H),7.82-7.85(m,1H),7.02-7.04(m,1H),6.77-6.84(m,2H),4.30-4.38(m,2H),4.17-4.19(m,1H),3.88-3.95(m,2H),1.49(s,6H).
以上手性构型的确定通过手性中间体(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇的化学合成法来确定:
第一步：2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯酚
Figure PCTCN2018101757-appb-000098
氮气保护冰水浴5℃下，向4-硝基儿茶酚(60.0g，0.39mol)的DMF(600mL)溶液中加入无水碳酸钾(64.0g，0.46mol)，随后滴加氯甲基甲醚(46.5g，0.58mol)的DMF溶液(50mL)，反应混合物搅拌反应2h，继续补加氯甲基甲醚(15.5g，0.19mol)，升至室温(20℃)搅拌反应12h，继续补加氯甲基甲醚(15.5g，0.19mol)，LCMS显示10％原料剩余，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL x 4)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，柱层析分离纯化(PE/EA＝20/1-4/1)得2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯酚，淡黄色固体，48g，收率62％。
MS(ESI),m/z,200.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.81(dt,J＝8.7,2.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.07(s,1H),5.35(s,2H),3.55(d,J＝3.2Hz,3H).
第二步：(S)-2-((2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯氧基)甲基)环氧乙烷
Figure PCTCN2018101757-appb-000099
氮气保护冰水浴5℃下，向2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯酚(30g，0.15mol)、(R)-缩水甘油(13.4g，0.18mol)和三苯基膦(47.4g，0.18mol)的THF溶液(300mL)中滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(41.6g,0.18mol)的THF溶液(100mL)，随后升至室温(16℃)并反应2h，LCMS显示原料消失，真空浓缩，粗产品柱层析分离纯化(PE/EA＝10/1～3/1)得产物(S)-2-((2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯氧基)甲基)环氧乙烷为淡黄色固体，38g，收率99％。
MS(ESI),m/z,256.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.6Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.45(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.05(dd,J＝11.3,6.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.45(ddd,J＝9.6,4.6,3.1Hz,1H),3.01–2.91(m,1H),2.82(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H).
第三步：(S)-4-硝基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯酚
Figure PCTCN2018101757-appb-000100
氮气保护冰水浴5℃下，向(S)-2-((2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯氧基)甲基)环氧乙烷(6.9g，0.027mol)的二氯甲烷溶液中(50mL)滴加三氟甲酸(10mL)，随后缓慢升温并反应2h(5-15℃)，LCMS监控显示；反应完全，冷却至0℃，饱和NaHCO 3溶液中和至pH>7，二氯甲烷萃取(50mL x 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品(S)-4-硝基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯酚，5.7g，淡黄色固体，收率80％。
MS(ESI),m/z,212.0[M+1] +。
第四步：(R)-(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇
Figure PCTCN2018101757-appb-000101
向(S)-4-硝基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯酚(5.7g，0.027mol)的乙醇溶液中(100mL)加入K 2CO 3(3.7g，0.027mol)，随后加热至90℃反应2h，LCMS监控显示反应完全， 冷却至20℃，乙酸乙酯和水稀释，用2N HCl溶液酸化至pH＝7，乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化(EA in PE from 0～50％)得产物(R)-(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇为淡黄色固体，2.3g，收率40％。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为15分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为1.0mL/min，检测波长为UV 210nm，保留时间为5.9min，ee值95.1％。
MS(ESI),m/z,212.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.89–7.70(m,2H),7.09–6.88(m,1H),4.47–4.29(m,2H),4.19(dd,J＝11.3,7.4Hz,1H),4.07–3.75(m,2H).
中间体(S)-(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇可使用起始原料(S)-缩水甘油并通过上述合成方法合成得到。
实施例33-43：
按照实施例31～32的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例33～43的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000102
Figure PCTCN2018101757-appb-000103
实施例44和45：
(R或S)-4-(3-(2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000104
第一步：1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)环丁腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000105
向化合物2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-胺(0.9g)的环丁酮(5mL)溶液中加入TMSCN(1.5g)，25℃反应24小时，LCMS监控反应。将反应液浓缩后经Flash柱纯化得产物0.5g，收率44％。
MS(ESI),m/z,375.2[M+H] +。
第二步：(R或S)-4-(5-(2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000106
向化合物1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)环丁腈(0.5g)的DMF(5mL)溶液中加入4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.46g)，25℃反应18小时，LCMS监控反应。往反应液中加入甲醇(10mL)和浓HCl(1mL)，升温至80℃反应2小时。将反应液降温后浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过制备TLC纯化，得产物0.31g，收率47％。将上述消旋体化合物用SFC，手性柱DAICEL ChiralPak AD,2.1×150mm I.D., 3μm，流动相A为CO 2，流动性B为甲醇(0.1％DEA)，梯度为B为30％，柱温40℃，流速60mL/min，检测波长UV 220nM，运行时间20min，进行拆分分离，分别于保留时间为RT 3.42min和RT 6.65min收集产物，得到两个单一构型化合物。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为25分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，实施例44，保留时间为RT 17.1min，ee值96.7％，实施例45，保留时间为RT 20.8min，ee值98.9％。
MS(ESI),m/z,490[M+H] +。
实施例44： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.96(d,J＝7.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.46–4.28(m,2H),4.21–4.17(m,1H),3.92(dt,J＝11.9,9.2Hz,2H),2.62–2.55(m,4H),2.32–2.13(m,1H),2.04–1.97(m,1H),1.78–1.63(m,1H).
实施例45： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.01–7.93(m,2H),7.85(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.43–4.30(m,2H),4.25–4.15(m,1H),4.01–3.84(m,2H),2.71–2.52(m,4H),2.30–2.13(m,1H),2.02–1.96(m,1H),1.76–1.63(m,1H).
以上化合物的手性构型是通过实施例31或32中手性中间体(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇的化学合成法来确定。
实施例46-58：
按照实施例44～45的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例46～58的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000107
Figure PCTCN2018101757-appb-000108
Figure PCTCN2018101757-appb-000109
实施例59：
(S)-4-(3-(2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000110
第一步：(R)-2-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-硝基苯酚
Figure PCTCN2018101757-appb-000111
往2-氨基-4硝基苯酚(10g)的乙醇(100mL)溶液中加入水(1mL)和(S)-环氧氯丙烷(15g)，60℃反应16小时，LCMS监控反应基本完全。将反应液浓缩得油状物(R)-2-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-硝基苯酚，18g，收率100％，粗产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI),m/z,247.1[M+H] +。
第二步：(S)-(6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-2-基)甲醇
Figure PCTCN2018101757-appb-000112
往化合物(R)-2-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-硝基苯酚(18g)的乙醇(50mL)溶液中加入碳酸钾(5.4g)，90℃油浴下反应6h，LCMS监控反应完全。反应液降温过滤，浓缩后加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得产物(S)-(6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-2-基)甲醇，7.5g，收率55％。
MS(ESI),m/z,211.1[M+H] +。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正 己烷，流动相B为乙醇，运行时间为20分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，保留时间为10.2min，ee值98％。
第三步：(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪
Figure PCTCN2018101757-appb-000113
往化合物(S)-(6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-2-基)甲醇(5g)的DMF(30mL)溶液中加入咪唑(2.45g)和TBSCl(4.5g)，25℃反应2小时，LCMS监控反应完全。往反应液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取，有机层分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得产物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪，7.3g，收率95％。
MS(ESI),m/z,325.1[M+H] +。
第四步：(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000114
0℃下，向化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(2.0g)的DMF(20mL)溶液中加入钠氢(0.37g)，搅拌30分钟。加入(Boc) 2O(5.5g)、DMAP(150mg)，加毕，20℃下反应24小时，LCMS监控反应完全。将反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱纯化，得产物2.1g，收率80％。
MS(ESI),m/z,871.3[2M+Na] +。
第五步：(S)-6-氨基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000115
往化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(2.0g)的乙醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(0.6g)，氮气置换后于20℃下通氢气反应3小时，LCMS监控反应完全。反应液过滤，滤液浓缩后经Flash柱纯化，得产物1.1g，收率59％。
MS(ESI),m/z,395.2[M+H] +,789.4[2M+Na] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.34(s,1H),6.36(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.22(dd,J＝13.4,2.5Hz,1H),4.09–4.04(m,1H),3.85(dd,J＝10.6,4.4Hz,1H),3.68(dd,J＝10.6,6.9Hz,1H),3.40(s,2H),3.33(dd,J＝13.4,8.3Hz,1H),1.53(s,9H),0.90(s,9H),0.08(d,J＝5.3Hz,6H).
第六步：(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((2-氨基丙-2-基)氨基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000116
往化合物(S)-6-氨基-2–(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(1.0g)的丙酮(15mL)溶液中加入TMSCN(1.25g)、冰醋酸(1mL)，30℃反应18小时，LCMS监控反应。将反应液浓缩后用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱纯化得产物0.7g，收率60％。
MS(ESI),m/z,462.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57(s,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),4.24(dd,J＝13.4,2.6Hz,1H),3.86(dd,J＝10.7,4.4Hz,1H),3.70(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),3.35(dd,J＝13.4,8.3Hz,2H),1.62(d,J＝4.9Hz,6H),1.53(s,9H),0.90(s,9H),0.08(d,J＝5.6Hz,6H).
第七步：(S)-4-(3-(2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000117
往化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((2-氨基丙-2-基)氨基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(0.7g)的DMF(6mL)溶液中加入4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.52g)，25℃反应18小时，LCMS监控反应。往反应液中加入甲醇(15mL)和浓HCl(3mL)，升温至80℃反应20小时。将反应液降温后浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过Flash柱纯化，得产物135mg，收率19％，HPLC纯度99.75％。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为20分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，保留时间为RT 10.6min，ee值98.9％。
MS(ESI),m/z,477.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),4.28(q,J＝7.8Hz,1H),3.90–3.84(m,3H),3.43–3.32(m,2H),2.09(s,1H),1.57(s,6H).
实施例60：
(R)-4-(3-(2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000118
采用不同的手性原料，依据实施例59的合成路线及方法得到。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为20分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，保留时间为RT 11.9min，ee值97.6％。
MS(ESI),m/z,477[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H), 6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),4.29(q,J＝7.8Hz,1H),4.00–3.79(m,3H),3.43–3.33(m,2H),2.04(s,1H),1.57(s,6H).
实施例61：
(S)-4-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000119
第一步：(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-4-甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪
Figure PCTCN2018101757-appb-000120
0℃下，向化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(2.0g)的DMF(15mL)溶液中加入钠氢(0.37g)，0℃下搅拌30分钟。滴加碘甲烷(1.76g)，加毕，0℃下反应3小时。LCMS监控反应完全，将反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱纯化，得产物1.8g，收率86％。
MS(ESI),m/z,339.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.39–4.31(m,1H),3.87(dd,J＝10.5,4.7Hz,1H),3.73(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),3.32(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.20(dd,J＝11.8,7.0Hz,1H),2.96(s,3H),0.90(s,9H),0.09(d,J＝4.6Hz,6H).
第二步：(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000121
向化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-4-甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(1.8g)的甲醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(0.5g)，氮气置换后于20℃下通氢气反应3小时，LCMS监控反应完全。反应液过滤，滤液浓缩后经Flash柱纯化，得产物1.2g，收率73％。
MS(ESI),m/z,309.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.58(d,J＝8.3Hz,1H),6.07(d,J＝2.5Hz,1H),6.01(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),4.24–4.14(m,1H),3.84(dd,J＝10.3,4.8Hz,1H),3.68(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.36(s,2H),3.25(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),3.09(dd,J＝11.4,7.2Hz,1H),2.84(s,3H),0.90(s,9H),0.08(d,J＝3.6Hz,6H).
第三步：(S)-2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-2-甲基丙腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000122
向化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-胺(1.2g)的丙酮(20mL)溶液中加入TMSCN(2g)、冰醋酸(1mL)，30℃反应24小时，LCMS监控反应。将反应液浓缩后用乙酸乙酯(200mL)溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱纯化得产物0.61g，收率42％。
MS(ESI),m/z,376.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.33(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.24–4.14(m,1H),3.85(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),3.69(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),3.26(dd,J＝11.5,2.6Hz,2H),3.11(dd,J＝11.5,7.2Hz,1H),2.88(s,3H),1.62(s,6H),0.90(s,9H),0.08(d,J＝3.8Hz,6H).
第四步：(S)-4-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000123
向化合物(S)-2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-2-甲基丙腈(0.6g)的DMF(6mL)溶液中加入4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.5mg)，25℃反应16小时，LCMS监控反应。往反应液中加入甲醇(10mL)和浓HCl(1mL)，升温至80℃反应2小时。将反应液降温后浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过Flash柱纯化，得产物340mg，收率43％，HPLC纯度99.58％。
经手性柱CHIRALCEL AS-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为25分钟，梯度为流动相A/流动相B(80/20)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，保留时间为RT 17.4min，ee值98.0％。
MS(ESI),m/z,491.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.84(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),4.43–4.32(m,1H),3.85(qd,J＝11.8,4.6Hz,2H),3.31–3.23(m,2H),2.89(s,3H),2.07(s,1H),1.59(s,6H).
实施例62：
(R)-4-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000124
采用不同的手性原料，依据实施例61的合成路线及方法得到。
经手性柱CHIRALCEL AS-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为25分钟，梯度为流动相A/流动相B(80/20)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，保留时间为RT 18.7min，ee值96.7％。
MS(ESI),m/z,491.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),4.42–4.32(m,1H),3.91–3.84(m,2H),3.32–3.23(m,2H),2.90(s,3H),2.00(s,1H),1.59(s,6H).
实施例63-70：
按照实施例59～62的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例63～70的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000125
Figure PCTCN2018101757-appb-000126
实施例71和72：
4-(3-((S)-2-((R或S)-1,2-二羟基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000127
第一步：(S)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲醛
Figure PCTCN2018101757-appb-000128
氮气保护冰水浴5℃下，向(R)-(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇(8.0g，0.038mol)的二氯甲烷溶液中(100mL)分批加入Dess-martin氧化剂(19.3g)，随后搅拌反应8h(5-15℃)，LCMS监控显示基本反应完全，冷却至5℃，饱和Na 2S 2O 3和NaHCO 3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得产物(S)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲醛为白色固体，4.6g，收率53％。
MS(ESI),m/z,210.0[M+1] +。
第二步：(R)-6-硝基-2-乙烯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环
Figure PCTCN2018101757-appb-000129
氮气保护冰水浴-70℃下，向PPh 3CH 3Br(3.5g)的THF溶液中(20mL)滴加n-BuLi(2.5M in hexane，3.9mL)，搅拌1h，滴加(S)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲醛(1.7g，8.12mmol)的THF溶液(5mL)，混合物搅拌反应12h(-70～20℃)，LCMS监控显示基本反应完全，冷却至5℃，饱和NH 4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得产物(R)-6-硝基-2-乙烯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环为无色油状物，0.4g，收率23％。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为正己烷，流动相B为乙醇，运行时间为18分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，保留时间为10.4min，ee值89.5％。
MS(ESI),m/z,208.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.90–7.68(m,2H),7.08–6.95(m,1H),6.02–5.77(m,1H),5.57(d,J＝17.3Hz,1H),5.47(d,J＝10.7Hz,1H),4.79–4.70(m,1H),4.36(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),3.98(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H).
第三步：1-((S)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)乙烷-1,2-二醇
Figure PCTCN2018101757-appb-000130
室温20℃，向(R)-6-硝基-2-乙烯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环(0.4g)的THF/水溶液中(10/1mL)加入K 2OsO 4.2H 2O(70mg)和NMO(0.45g)，混合物搅拌反应12h，LCMS监控显示反应完全，冷却至5℃，饱和Na 2S 2O 3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品1-((S)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)乙烷-1,2-二醇为无色油状物，0.47g，收率99％。
MS(ESI),m/z,242.0[M+1] +。
第四步：(2S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环
Figure PCTCN2018101757-appb-000131
室温20℃，向1-((S)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)乙烷-1,2-二醇(0.4g)的丙酮溶液中(3mL)加入p-TsOH.H 2O(31mg)，混合物搅拌反应12h，LCMS监控显示反应完全，浓缩，乙酸乙酯稀释，饱和NaHCO 3中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品为无色油状物，0.44g，收率95％。
MS(ESI),m/z,282.1[M+1] +
第五步：(2S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000132
室温20℃，向(2S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环(0.44g)的乙酸乙酯溶液中(20mL)加入Pd/C(10％，wet，100mg)，混合物在氢气环境下反应2h，LCMS监控显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得粗产品(2S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-胺为无色油状物，0.39g，收率100％。
MS(ESI),m/z,252.1[M+1] +
第六步：2-(((2S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)-2-甲基丙腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000133
混合物(2S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-胺(390mg)、TMSCN(2mL)、丙酮(5mL)和乙酸(1mL)加热至80℃反应12h，LCMS监控显示反应完全，浓缩，乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaHCO 3洗涤，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品2-(((2S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)-2-甲基丙腈为无色油状物，0.5g，收率100％。
MS(ESI),m/z,319.1[M+1] +。
第七步：4-(3-((S)-2-((R或S)-1,2-二羟基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000134
氮气保护室温20℃，向2-(((2S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)-2-甲基丙腈(500mg)的DMF溶液中(5mL)加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(540mg)，混合物搅拌反应12h，加入甲醇(5mL)和6N HCl(2mL)，加热至80℃反应1h，LCMS监控显示产物形成，浓缩，乙酸乙酯/水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，pre-HPLC分离纯化得非对映异构体1(实施例71)和非对映异构体2(实施例72)两种产物，60mg和190mg，总收率31％。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm.x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为Hexane，流动相B为乙醇，运行时间为15分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为1.0mL/min，检测波长为UV 210nm，其中非对映异构体1(实施例71)，RT为6.06min，ee值为88％和非对映异构体2(实施例72)，RT为6.65min，ee值为89％。
MS(ESI),m/z,508.1[M+1] +。
非对映异构体1(实施例71)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.40(t,J＝7.3Hz,1H),4.18(t,J＝6.8Hz,2H),3.83(dt,J＝14.2,10.2Hz,3H),2.60(d,J＝4.9Hz,1H),1.94(d,J＝6.9Hz,1H),1.50(s,6H).
非对映异构体2(实施例72)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.90(t,J＝5.5Hz,2H),7.76(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.38–4.22(m,2H),4.16(dd,J＝11.2,7.9Hz,1H),3.90–3.72(m,3H),2.52(d,J＝5.9Hz,1H),1.98(t,J＝5.7Hz,1H),1.51(s,6H).
实施例73和74：
4-(3-((R)-2-((R或S)-1,2-二羟基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000135
采用不同的手性原料，依据实施例71和72的合成路线及方法得到。
经手性柱CHIRALPAK AD-H(4.6mm.x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为 Hexane，流动相B为乙醇，运行时间为15分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为1.0mL/min，检测波长为UV 210nm，其中非对映异构体1(实施例73)，RT为7.87min，ee值为90.7％和非对映异构体2(实施例74)，RT为12.57min，ee值为91.2％。
MS(ESI),m/z,508.1[M+H] +；
非对映异构体1(实施例73)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(t,J＝5.4Hz,2H),7.83(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.52–4.44(m,1H),4.29–4.20(m,2H),3.97–3.83(m,3H),2.68(d,J＝5.4Hz,1H),2.02(t,J＝5.3Hz,1H),1.57(s,6H).
非对映异构体2(实施例74)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(t,J＝5.7Hz,2H),7.83(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.42–4.31(m,2H),4.23(dd,J＝11.2,7.9Hz,1H),3.97–3.83(m,3H),2.59(d,J＝6.0Hz,1H),2.05(t,J＝5.8Hz,1H),1.57(s,6H).
实施例75-82：
按照实施例71～74的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例75～82的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000136
Figure PCTCN2018101757-appb-000137
Figure PCTCN2018101757-appb-000138
实施例83：
6-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000139
第一步：6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-羧酸
Figure PCTCN2018101757-appb-000140
向(6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-基)甲醇(2.0g)的EtOAc(40mL)溶液中加TEMPO(0.13g)，反应混合物中加入NaBr溶液(9g，10％)，加热至50℃后，反应开始滴加次氯酸钠溶液(20mL)，滴加完毕后继续反应2h，TLC监测产物生成，冷却至25℃，调节pH至10(K 2CO 3，20％)用EtOAc萃取，丢弃有机相，水相调节pH至1,用萃取,有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得产物2.0g，产率94％。
MS(ESI),m/z,226.2[M+1] +
第二步：N-甲基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000141
向6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-羧酸(2.0g)中加氯化亚砜(4mL)，反应混合物加热至60℃后，反应搅拌2-3h，浓缩，分别加入DCM(10mL)与三乙胺(2mL)后，加入甲胺的甲醇溶液(2mL)，继续反应2h，TLC监测产物生成，调节pH至10用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得产物2.0g，产率94％。
MS(ESI),m/z,365.2[M+1] +。
第三步：6-氨基-N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000142
向N-甲基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲酰胺(2.0g)的乙醇溶液(40mL)中加入Pd/C(0.2g)，反应混合物在氢气(1atm)反应搅拌2-3h，过滤浓缩得产物1.5g，产率94％。
MS(ESI),m/z,209.1[M+1] +。
第四步：甲基2-甲基-2-((2-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000143
向6-氨基-N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲酰胺(1.5g)的DMF溶液(10mL)中加入K 2CO 3(1.4g)与2-溴异丁酸甲酯(1.8g)，反应混合物加热到80℃后，搅拌 2-3h，TLC监测产物生成，加水(20mL)用EtOAc萃取，用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物1.0g，产率35％。
MS(ESI),m/z,309.1[M+1] +。
第五步：6-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000144
向甲基2-甲基-2-((2-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-6-基)氨基)丙酸乙酯(308mg)的DMSO溶液(5mL)中加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(308mg)，反应混合物加热到80℃后，搅拌18h，TLC监测产物生成，加水(20mL)用萃取，用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物300mg，粗产物pre-TLC分离纯化得产物100mg，产率20％。
MS(ESI),m/z,505.1[M+1] +。
实施例84和85：
(R或S)-6-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000145
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱DAICEL ChiralPak OZ,2.1×150mm I.D.,3μm，流动相A为CO 2，流动性B为甲醇(含0.1％氨水)，梯度为B为30％，柱温38℃，流速60mL/min，检测波长UV 220nM，运行时间20min，进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 4.35min(手性异构体1，实施例84)和RT 4.89min(手性异构体2，实施例85)，ee值>99％。
MS(ESI),m/z,505.1[M+1] +。
手性异构体1(实施例84)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3):7.95-7.98(m,2H),7.82-7.84(m,1H),7.08-7.10(m,1H),6.82-6.88(m,2H),6.59(s,1H),4.73-4.76(m,1H),4.46-4.67(m,1H), 4.19-4.23(m,1H),3.94(s,3H),1.60(s,6H).
手性异构体2(实施例85)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3):7.95-7.98(m,2H),7.82-7.84(m,1H),7.10(d,1H),6.82-6.88(m,2H),6.60(s,1H),4.73-4.76(m,1H),4.62-4.66(m,1H),4.17-4.22(m,1H),2.94(s,3H),1.60(s,6H).
实施例86-93：
按照实施例83～85的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例86～93的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000146
Figure PCTCN2018101757-appb-000147
Figure PCTCN2018101757-appb-000148
实施例94：
4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000149
第一步：苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000150
向4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(3.8g)的MeOH(40mL)溶液中加入盐酸(36.5％，1mL)与Pd/C(100mg)，反应20℃下60psi H 2继续反应18h，LCMS监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得产物3.5g，产率92％。
MS(ESI),m/z,192.2[M+1] +。
第二步：苯并二氢吡喃-2-羧酸
Figure PCTCN2018101757-appb-000151
向苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯(15g)的THF溶液(100mL)中加入NaOH-H 2O(25％，100mL)，反应在20℃下搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，调节pH＝1-2，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得产物14g，产率98％
MS(ESI),m/z,179.2[M+1] +。
第三步：6-硝基苯并二氢吡喃-2-羧酸
Figure PCTCN2018101757-appb-000152
向苯并二氢吡喃-2-羧酸(14g)的悬浮溶液(50mL)中加入浓硝酸(68％，20mL)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得产物5g，产率 28％。
MS(ESI),m/z,224.2[M+1] +。
第四步：(6-硝基苯并二氢吡喃-2-基)甲醇
Figure PCTCN2018101757-appb-000153
向6-硝基苯并二氢吡喃-2-羧酸(5.0g)的THF溶液(20mL)中加入LiAlH 4(1.0g)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得产物3.5g，产率76％。
MS(ESI),m/z,210.2[M+1] +。
第五步：叔丁基二甲基((-硝基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)硅烷
Figure PCTCN2018101757-appb-000154
向(6-硝基苯并二氢吡喃-2-基)甲醇(3.5g)的DCM溶液(20mL)中加入咪唑(1.4g)与TBSCl(3.0g)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产物5g，粗产物柱层析分离纯化得产物3.5g，产率66％。
MS(ESI),m/z,324.52[M+1] +。
第六步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000155
向叔丁基二甲基((-硝基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(3.5g)的THF溶液(100mL)中加入Pd/C(200mg)，反应在H 2(1atm)，20℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得产物3.0g，产率91％。
MS(ESI),m/z,294.52[M+1] +。
第七步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000156
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺(0.25g)的DMSO溶液(2 mL)中加入K 2CO 3(0.23g)与2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.31g)反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.10g，产率30％。
MS(ESI),m/z,394.52[M+1] +。
第八步：4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000157
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺(0.10g)的DMSO溶液(2mL)中加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(57mg)反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.15g，粗产物柱层析分离纯化得产物60mg，产率40％。
MS(ESI),m/z,590.7[M+1] +。
第九步：4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000158
向4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.06g)的MeOH溶液(2mL)中加入浓盐酸(0.25mL)反应40℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.10g，粗产物pre-HPLC纯化得12mg，产率25％。
MS(ESI),m/z,475.5[M+1] +。
实施例95和96：
(R或S)-4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1- 基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000159
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱Daicel Chiralcel IC,2.1×150mm I.D.,3μm，流动相A为CO 2，流动性B为甲醇(0.1％DEA)，梯度为B为25％，柱温40℃，流速60mL/min，检测波长UV 220nM，运行时间20min，进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 11.6min(手性异构体1，实施例95)和RT 14.1min(手性异构体2，实施例96)，ee值>97％。
MS(ESI),m/z,475.5[M+1] +。
手性异构体1(实施例95)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3):7.26-7.28(m,2H),7.00-7.02(m,1H),6.95-6.98(m,3H),4.20-4.22(m,1H),3.77-3.92(m,2H),2.81-2.92(m,2H),1.95-1.99(m,2H),3.94(s,3H),1.60-1.69(m,6H).
手性异构体2(实施例96)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36–8.40(m,1H),8.26(s,1H),8.05–8.08(m,1H),7.21–7.23(m,1H),7.07–7.95(m,1H),6.94–6.96(m,1H),4.83-4.91(m,1H),3.93–3.97(m,1H),3.40-3.58(m,2H),2.91-2.96(m,2H),1.98-2.02(m,2H),1.54-1.59(m,3H),1.41-1.44(m,3H).
实施例97：
4-(5-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000160
第一步：1-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-基)氨基)环丁腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000161
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺(3.0g)的环丙酮溶液(10 mL)中加入TMSCN(1.0g)，反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得粗产物4g，粗产物没有纯化直接投入下一步反应。
MS(ESI),m/z,372.58[M+1] +。
第二步：4-(5-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000162
向1-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-基)氨基)环丁腈(4.0g)的DMSO溶液(20mL)中加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.28g)反应80℃并搅拌4h，加入甲醇(20mL)与浓盐酸(1mL)，80℃下并搅拌4h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物2.0g，粗产物柱层析pre-HPLC分离纯化的产物700mg。
MS(ESI),m/z,488.49[M+1] +。
实施例98和99：
(R或S)-4-(5-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000163
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱Daicel Chiralcel IC,2.1×150mm I.D.,3μm，流动相A为CO 2，流动性B为甲醇(0.1％DEA)，梯度为B为30％，柱温40℃，流速60mL/min，检测波长UV 220nM，运行时间20min，进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 12.1min(手性异构体1，实施例98)和RT 13.6min(手性异构体2，实施例99)，ee值>99％。
MS(ESI),m/z,488.49[M+1] +。
手性异构体1(实施例98)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.95–7.97(m,2H),7.85-7.93(m,1H),7.00-7.02(m,3H),4.20–4.23(m,1H),3.79–3.90(m,2H),2.87–2.98(m,2H), 2.55-2.65(m,2H),2.21–2.24(m,1H),1.89-2.00(m,2H),1.65-1.78(m,2H)。
手性异构体2(实施例99)： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.95–7.97(m,2H),7.85-7.93(m,1H),7.00-7.02(m,3H),4.20–4.23(m,1H),3.79–3.90(m,2H),2.87–2.98(m,2H),2.55-2.65(m,2H),2.21–2.24(m,1H),1.89-2.00(m,2H),1.65-1.78(m,2H)。
实施例100-107：
按照实施例94～99的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例100～107的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000164
Figure PCTCN2018101757-appb-000165
实施例108：
4-(4,4-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-8-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000166
第一步：4-溴-2-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000167
氮气保护下，向化合物4-溴-2-氟苯甲酸(5.0g)的二氯甲烷(50mL)的溶液中加入DMF(1mL)，然后冷却到0℃并滴加草酰氯(4.3g)，滴加完成后，混合物缓慢升温 至25℃并搅拌1h(TLC监控反应完全，甲醇淬灭)，浓缩，重新溶解于二氯甲烷(10mL)的溶液中，并将其滴加入含有N-甲基-2-羟基乙胺(2.5g)和三乙胺(6mL)的二氯甲烷(30mL)的冰水浴溶液中并搅拌反应1h，TLC监控基本反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得化合物4-溴-2-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺为无色油状物，4.3g，产率68％。
第二步：8-溴-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮
Figure PCTCN2018101757-appb-000168
氮气保护下，将化合物4-溴-2-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(4.3g)的DMF(40mL)溶液冷却至0℃，分批加入NaH(0.93g，60％in mineral oil)并搅拌1h，TLC监控原料消失，饱和氯化铵淬灭，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得化合物8-溴-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮为白色固体，2.3g，产率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,2.3Hz,2H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H),4.41(t,J＝4.8Hz,2H),3.54(t,J＝4.8Hz,2H),3.20(s,3H).
第三步：2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-8-基)氨基)丙酸
Figure PCTCN2018101757-appb-000169
氮气保护下，向化合物8-溴-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮(1.0g)的DMSO/H 2O(30/3mL)溶液中加入2-甲基丙氨酸(0.6g)、CuI(150mg)、K 3PO 4(2.0g)和2-乙酰基环己酮(110mg)，混合物加热至105℃反应16h，TLC显示部分原料未反应完全，冷却至25℃，加水稀释，乙酸乙酯洗涤去除原料，水相用2N盐酸酸化，大量乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油状粗产品1.0g，产率85％。
第四步：2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-8-基)氨基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000170
向化合物2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-8-基)氨基)丙酸(1.0g)的无水甲醇(20mL)溶液中滴加二氯亚砜(0.3mL)，加热至80℃反应16h，TLC显示反应完全，浓缩，乙酸乙酯稀释，稀NaHCO 3水溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得化合物2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-8-基)氨基)丙酸甲酯为白色固体，0.23g，产率22％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.71(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(t,J＝4.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.53(t,J＝4.8Hz,2H),3.17(s,3H),1.58(s,6H).
第五步：4-(4,4-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-8-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000171
氮气保护下，将化合物2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-8-基)氨基)丙酸甲酯(200mg)和4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(312mg)溶于DMSO(0.2mL)和乙酸异丙酯(0.4mL)的混合溶液中，加热至85℃反应16h，TLC显示基本反应完全，冷却60℃，加入甲醇(2mL)，搅拌1h，冷却至25℃，析出固体，过滤，甲醇洗涤，真空干燥得产品4-(4,4-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-8-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈为白色固体，230mg，产率69％，HPLC纯度99.7％。
MS(ESI),m/z,479.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),8.10(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),4.44(t,J＝4.8Hz,2H),3.63(t,J＝4.9Hz,2H),3.13(s,3H),1.54(s,6H).
实施例109-112：
按照实施例108的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例109～112的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000172
实施例113：
4-(3-(2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-7-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000173
第一步：2-(丁-3-烯-1-基氧基)-1-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯
Figure PCTCN2018101757-appb-000174
向2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯酚(4.0g)的DMSO(40mL)溶液中加入K 2CO 3(2.8g)与4-溴正丁烯(3.0g)，反应80℃搅拌18h，LCMS监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得产物4.5g，产率90％。
产率92％。
MS(ESI),m/z,254.2[M+1] +。
第二步：2-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)环氧乙烷
Figure PCTCN2018101757-appb-000175
向2-(丁-3-烯-1-基氧基)-1-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯(4.5g)的DCM溶液(50mL)中加入m-CPBA(6.2g)，反应在80℃下搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，调节pH＝7-8，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物4.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物3.5g，产率72％。
MS(ESI),m/z,269.2[M+1] +。
第三步：4-硝基-2-(2-(环氧乙烷-2-基)乙氧基)苯酚
Figure PCTCN2018101757-appb-000176
向2-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)环氧乙烷(3.5g)的DCM溶液(50mL)中加入TFA(14g)，反应加热到20℃并搅拌2-18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，调节pH＝6-7，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物2.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物1.5g，产率51％。
MS(ESI),m/z,225.2[M+1] +。
第四步：(7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-2-基)甲醇
Figure PCTCN2018101757-appb-000177
向4-硝基-2-(2-(环氧乙烷-2-基)乙氧基)苯酚(1.5g)的DMSO溶液(10mL)中K 2CO 3(1.5g)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)， 用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.8g，产率53％。
MS(ESI),m/z,225.2[M+1] +。
第五步：叔丁基二甲基((7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-2-基)甲氧基)硅烷
Figure PCTCN2018101757-appb-000178
向(7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-2-基)甲醇(0.8g)的DCM溶液(5mL)中加入咪唑(0.47g)与TBSCl(0.60g)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.80g，产率66％。
MS(ESI),m/z,339.5[M+1] +。
第六步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-7-胺
Figure PCTCN2018101757-appb-000179
20℃，向叔丁基二甲基((7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-2-基)甲氧基)硅烷(0.8g)的THF溶液(10mL)中加入Pd/C(20mg)，反应在H 2(1atm)中搅拌反应18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得产物0.60g，产率80％。
MS(ESI),m/z,309.5[M+1] +。
第七步：2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-7-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure PCTCN2018101757-appb-000180
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-7-胺(0.60g)的DMSO溶液(2mL)中加入K 2CO 3(0.56g)与2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.72g)反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.0g，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，PE/EA＝1000：1to 5:1)得产物0.30g，产率30％。
MS(ESI),m/z,409.6[M+1] +。
第八步：4-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-7-基)-4,4-二甲基5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000181
向2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-7-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(0.30g)的DMSO溶液(2mL)中加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(200mg)反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.45g，粗产物柱层析分离纯化得产物100mg，产率22％。
MS(ESI),m/z,605.7[M+1] +。
第九步：4-(3-(2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-7-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000182
向4-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂七环-7-基)-4,4-二甲基5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.10g)的MeOH溶液(2mL)中加入浓盐酸(0.25mL)反应40℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.10g，粗产物pre-HPLC纯化得10mg，产率25％。
MS(ESI),m/z,475.5[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.95–6.98(m,2H),7.84(s,1H),7.10-7.12(m,1H),6.83–6.88(m,2H),4.40–4.49(m,2H),4.21–4.24(m,1H),3.78-3.71(m,2H),2.19–2.22(m,2H),1.57(s,6H).
实施例114-122：
按照实施例113的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例114～122的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000183
Figure PCTCN2018101757-appb-000184
实施例123：
(R)-4-(5-(2-(羟甲基)-4,4-二氧代-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-8-氧代-6-硫代5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000185
第一步：(R)-2–(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-4,4-二氧化物
Figure PCTCN2018101757-appb-000186
冰浴冷却下，向(R)-叔丁基二甲基((6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-2-基)甲氧基)硅烷(0.9g,2.64mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(2.3g，11.4mmol)，反应慢慢升至室温并反应12h，LCMS监测反应完成，冰水浴冷却，饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.9g，收率91％，直接用于下一步。
MS(ESI),m/z,374.1[M+1] +。
第二步：(R)-6-氨基-2–(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-4,4-二氧化物
Figure PCTCN2018101757-appb-000187
向(R)-2–(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-4,4-二氧化物(0.9g,2.4mmol)的甲醇和四氢呋喃(10/10mL)的混合溶液中加入10％湿钯碳(0.2g)，氢气环境下(1atm氢气球)室温反应4h，LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，过滤浓缩的得粗产物0.8g，收率99％，直接用于下一步。
MS(ESI),m/z,344.2[M+1] +。
第三步：(R)-1-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4,4-二氧代-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)氨基)环丁腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000188
(R)-6-氨基-2–(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-4,4-二氧化物(0.5g,1.45mmol)、环丁酮(510mg，7.3mmol)、醋酸(87mg，1.45mmol)和三甲基氰硅烷(721mg，7.3mmol)的混合物室温搅拌反应12h，LCMS监测反应完成，浓缩，Agela-HPLC纯化得中间体600mg，收率96％。
MS(ESI),m/z,423.2[M+1] +。
第四步：(R)-4-(5-(2-(羟甲基)-4,4-二氧代-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-8-氧代-6-硫代5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure PCTCN2018101757-appb-000189
氮气保护室温20℃，向(R)-1-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4,4-二氧代-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)氨基)环丁腈(250mg，0.59mmol)的DMF溶液中(5mL)加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(270mg，1.2mmol)，混合物搅拌反应12h，加入甲醇(5mL)和6N HCl(1mL)，加热至80℃反应1h，LCMS监控显示产物形成，浓缩，乙酸乙酯/水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得(R)-4-(5-(2-(羟甲基)-4,4-二氧代-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己环-6-基)-8-氧代-6-硫代5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈为白色固体，130mg，收率71％，ee值94％。
MS(ESI),m/z,538.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.96(dd,J＝10.3,5.0Hz,2H),7.82(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.25(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.06(dd,J＝14.3,3.6Hz,1H),4.18(dd,J＝12.3,3.4Hz,1H),3.98(dd,J＝12.3,3.6Hz,1H),3.73(dd,J＝14.3,12.1Hz,1H),3.50(dd,J＝14.3,1.3Hz,1H),2.80–2.64(m,2H),2.53(dq,J＝12.9,10.0Hz,2H),2.37– 2.17(m,1H),2.03(d,J＝7.6Hz,1H),1.74(ddd,J＝14.2,10.5,7.0Hz,1H).
实施例124-130：
按照实施例123的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例124～130的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018101757-appb-000190
Figure PCTCN2018101757-appb-000191
生物测试实施例1：LNcap细胞体外生物学评价
下面的体外活性评价用来测定本发明化合物对于LNcap细胞的增殖抑制作用
本实验中所设计到的原料：RPMI1640(CORNING-CELLGRO,#10-041-CVR)；Fetal Bovine Serum(BIOSERA,#FB-1280)；CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,#G7572)；96-well plate(Corning,#3788)；96-well plate(Corning,#3797)；96-well plate,black(Corning,#3904)；Backing Tape,white(PE,#6005199)；DMSO(Sigma,#34869-4L)；
实验步骤
Day 1、细胞铺板
1、细胞消化并计数；
2、根据计数结果调整细胞悬液密度至合适的铺板密度；
3、取稀释好的细胞悬液加入到96孔细胞板中，每孔96μl，5000个细胞/孔；
4、将细胞板放入37℃，5％CO 2培养箱中培养24小时。
Day 2、加化合物
1、根据96孔板加样图谱，将参照化合物和测试化合物溶解在100％的DMSO溶液中(200×最终浓度)；
2、取5μl化合物溶液至95μl完全培养基中(终浓度：10×)；
3、再取稀释后的化合物至第一天铺有细胞的细胞板中，每孔10μl(终浓度：1×)；
4、将细胞板放入37℃，5％CO 2培养箱中继续培养。
Day 5、换液，重新加化合物
1、移除细胞板中的培养基，重新加入96μl/孔新鲜培养基；
2、加入化合物，步骤同“Day 2、加化合物”。
Day 8、读板
1、检测之前先将Cell-Titer Glo试剂平衡30分钟至室温；
2、加入30μl/孔Cell-Titer Glo试剂至细胞板，并轻震细胞板10分钟使细胞裂解；
3、将细胞板在室温下孵育2分钟以稳定发光信号；
4、用Envision读取发光值，读值积分时间为0.5秒。
数据分析
用XLfit拟合曲线
计算公式：抑制率％＝(最大信号-化合物信号)/(最大信号-最小信号)X 100.
最大信号值为DMSO对照；
最小信号值为仅培养基对照。
本发明化合物的对LNcap细胞的增殖抑制活性通过以上的实验方法进行测定，测得化合物抑制活性(IC 50)见下表：+表示>100μm，++表示50-100μm,+++表示10-50μm，++++表示5-10μm，+++++表示<5μm。
化合物编号 IC 50(μM) 化合物编号 IC 50(μM) 化合物编号 IC 50(μM)
1 +++++ 45 +++++ 89 +++++
2 +++++ 46 ++++ 90 ++++
3 +++++ 47 +++++ 91 ++++
4 ++++ 48 ++++ 92 +++
5 ++++ 49 +++++ 93 +++
6 +++++ 50 +++ 94 +++++
7 +++++ 51 +++ 95 +++++
8 +++ 52 +++ 96 ++++
9 +++ 53 +++ 97 +++++
10 +++ 54 +++++ 98 +++++
11 +++++ 55 +++++ 99 +++++
12 +++++ 56 ++++ 100 ++++
13 ++++ 57 ++++ 101 +++++
14 +++++ 58 +++++ 102 ++++
15 +++++ 59 ++++ 103 ++++
16 +++++ 60 +++++ 104 ++++
17 +++++ 61 +++ 105 +++++
18 ++++ 62 ++++ 106 ++++
19 +++++ 63 ++++ 107 ++++
20 ++++ 64 +++++ 108 +++
21 +++++ 65 +++ 109 +++
22 +++ 66 +++ 110 +++
23 +++ 67 ++++ 111 +++
24 +++ 68 +++++ 112 ++++
25 +++ 69 ++++ 113 +++++
26 +++ 70 ++++ 114 ++++
27 +++++ 71 +++ 115 +++++
28 ++++ 72 +++ 116 +++++
29 +++++ 73 +++++ 117 +++++
30 +++++ 74 +++++ 118 +++++
31 ++++ 75 ++++ 119 +++++
32 +++++ 76 ++++ 120 +++
33 +++ 77 +++++ 121 +++
34 +++++ 78 +++++ 122 +++
35 +++ 79 ++++ 123 ++++
36 +++++ 80 ++++ 124 +++++
37 +++ 81 +++++ 125 ++++
38 +++ 82 +++++ 126 +++++
39 +++ 83 +++ 127 ++++
40 +++ 84 ++++ 128 ++++
41 +++++ 85 +++++ 129 +++++
42 +++++ 86 ++++ 130 +++++
43 +++++ 87 +++++ enzalutamide ++++
44 ++++ 88 ++++    
结论：从表中结果表明本发明化合物对LNcap细胞的增殖具有较好的抑制活性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (19)

  1. 一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药：
    Figure PCTCN2018101757-appb-100001
    其中，
    R 1和R 2各自独立地选自C 1-6烷基、或者R 1和R 2与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，其中杂环烷基中杂原子选自N、O、B、P(O) x或S(O) y，其中一个或多个碳、N、B或P可任选地被一个或多个取代基所取代；
    x是0或1；
    y是0、1或2；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C 1-6烷基或者取代或未取代的C 1-6烷氧基；
    R 5和R 6选自氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基或者取代或未取代的C 1-6烷氧基；
    W 1和W 2各自独立地选自S或O；
    A选自与苯环相邻的两个碳原子一起形成的饱和或部分饱和的4-10元杂环，其中杂原子选自N、O、B、P(O) x或S(O) y；
    R 7为环A的取代基，选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烯烃基、-(CR aR b) tOR 8、-(CR aR b) tSR 8、-(CR aR b) tNR 9R 9a、-CONR 9R 9a、-SO 2NR 9R 9a、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)OR 10、-C(O)R 10、-C(O)OR 10或-S(＝O) qR 10；
    m和n为取代基的数目，各自独立地为0、1、2或3；
    p为取代基R 7的数目，各自独立地为0、1、2、3或4；
    t为0、1、2、3或4；
    q为1或2；
    R a和R b选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的 烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
    R 8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
    R 9和R 9a选自氢、氨基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
    R 10选自氢、卤素、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的如式I所示的化合物的结构如式I-A所示，
    Figure PCTCN2018101757-appb-100002
    其中A 1、A 2、X和Y各自独立地选自CR aR b、O、S、S(＝O) q、CONR 8或NR 8，z为0、1、2或3，
    Figure PCTCN2018101757-appb-100003
    代表任选单键或双键，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R a、R b、W 1、W 2、m、n、p和q的定义如权利要求1所述，且当
    Figure PCTCN2018101757-appb-100004
    代表双键时，R a或R b可选自无取代。
  3. 如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：W 1为O，W 2为S。
  4. 如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R 1和R 2是甲基，或者R 1和R 2与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基。
  5. 如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R 4为氰基，R 3为氢、卤素或C 1-6卤代烷基。
  6. 如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或 其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的如式I所示的化合物的结构如式I-B所示，
    Figure PCTCN2018101757-appb-100005
    其中
    Figure PCTCN2018101757-appb-100006
    代表任选单键或双键，R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、A 2、m和n的定义如权利要求1或2所述，o为0、1、2或3，且当
    Figure PCTCN2018101757-appb-100007
    代表双键时，R a或R b可选自无取代。
  7. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的如式I所示的化合物的结构如式I-K所示：
    Figure PCTCN2018101757-appb-100008
    其中，R 1和R 2各自独立地为C 1-3烷基，或者R 1和R 2与它们相连的碳原子一起形成C 3-5环烷基或3-5元杂环烷基；所述的3-5元杂环烷基中杂原子的个数为1个或2个，每个杂原子独立地选自N、O或S；
    R 5a、R 5b和R 5c各自独立地为氢或氟；
    L 1为O、C(O)NH或C(O)NCH 3；
    L 2为O、S、NH、N(CH 3)、S(O) 2或CH 2；
    g为0或1；
    R 11为氢、C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、羟基取代的C 1-3烷基、氨基取代的C 1-3烷基或
    Figure PCTCN2018101757-appb-100009
    所述的C 1-3杂烷基中杂原子的个数为1个，杂原子选自N、O或S；R 12a和R 12b各自独立地为氢或甲基。
  8. 如权利要求7所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混 合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：当R 1为C 1-3烷基时，所述的C 1-3烷基为甲基；
    和/或，当R 2为C 1-3烷基时，所述的C 1-3烷基为甲基；
    和/或，当R 1和R 2与它们相连的碳原子一起形成3-5元环烷基时，所述的3-5元环烷基为环丁基或环戊基；
    和/或，当R 1和R 2与它们相连的碳原子一起形成3-5元杂环烷基，所述的3-5元杂环烷基为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100010
    或
    Figure PCTCN2018101757-appb-100011
    例如
    Figure PCTCN2018101757-appb-100012
    和/或，当R 11为C 1-3杂烷基时，所述的C 1-3杂烷基为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100013
    和/或，当R 11为羟基取代的C 1-3烷基时，所述的羟基取代的C 1-3烷基为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100014
    Figure PCTCN2018101757-appb-100015
    或
    Figure PCTCN2018101757-appb-100016
    和/或，当R 11为氨基取代的C 1-3烷基时，所述的氨基取代的C 1-3烷基为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100017
    和/或，当R 11为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100018
    时，所述的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100019
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100020
    和/或，当L 1为C(O)NH或C(O)NCH 3时，g为0；
    和/或，所述的如式I-K所示的化合物中的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100021
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100022
    Figure PCTCN2018101757-appb-100023
    Figure PCTCN2018101757-appb-100024
    和/或，所述的R 5a为氢，所述的R 5b和R 5c各自独立地为氢或氟。
  9. 如权利要求8所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：当所述的如式I-K所示的化合物中的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100025
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100026
    时，所述的R 11为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100027
    Figure PCTCN2018101757-appb-100028
    或者，当所述的如式I-K所示的化合物中的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100029
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100030
    时，所述的R 11为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100031
    或者，当所述的如式I-K所示的化合物中的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100032
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100033
    时，所述的R 11为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100034
    或者，当所述的如式I-K所示的化合物中的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100035
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100036
    时，所述的R 11为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100037
    或
    Figure PCTCN2018101757-appb-100038
    或者，当所述的如式I-K所示的化合物中的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100039
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100040
    时，所述的R 11为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100041
    或者，当所述的如式I-K所示的化合物中的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100042
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100043
    时，所述的R 11为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100044
    或者，当所述的如式I-K所示的化合物中的
    Figure PCTCN2018101757-appb-100045
    为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100046
    时，所述的R 11为
    Figure PCTCN2018101757-appb-100047
  10. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于，所述的如式I所示的化合物选自以下任一结构：
    Figure PCTCN2018101757-appb-100048
    Figure PCTCN2018101757-appb-100049
    Figure PCTCN2018101757-appb-100050
    Figure PCTCN2018101757-appb-100051
    Figure PCTCN2018101757-appb-100052
    Figure PCTCN2018101757-appb-100053
    Figure PCTCN2018101757-appb-100054
    Figure PCTCN2018101757-appb-100055
    Figure PCTCN2018101757-appb-100056
    Figure PCTCN2018101757-appb-100057
    Figure PCTCN2018101757-appb-100058
    Figure PCTCN2018101757-appb-100059
    Figure PCTCN2018101757-appb-100060
    Figure PCTCN2018101757-appb-100061
    Figure PCTCN2018101757-appb-100062
    Figure PCTCN2018101757-appb-100063
    。
  11. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于，在本发明的一些方案中，所述的如式I所示的化合物为化合物M在色谱条件A下在保留时间为6.06min和6.65min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100064
    化合物M
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物N在色谱条件A下在保留时间为7.87min和12.57min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100065
    化合物N
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物P在色谱条件A下在保留时间为11.2min和13.4min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100066
    化合物P
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物Q在色谱条件A下在保留时间为15.1min和16.8min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100067
    化合物Q
    所述的色谱条件A包括：
    手性柱为CHIRALPAK AD-H 4.6mm.x 250mm；
    柱温为40℃；
    流动相A为正己烷；
    流动相B为乙醇；
    梯度为流动相A/流动相B＝50/50，比例为体积比；
    流速为1.0mL/min；
    检测波长为UV 210nm；
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物83在色谱条件B下的保留时间为4.35min和4.89min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100068
    化合物83
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物Q在色谱条件B下在保留时间为3.3min和5.9min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100069
    化合物Q
    所述的色谱条件B包括：
    手性柱为DAICEL ChiralPak OZ,2.1×150mm I.D.,3μm；
    柱温为38℃；
    流动相A为CO 2；
    流动相B为含0.1％氨水的甲醇，百分号为体积百分比；
    梯度为流动相A/流动相B＝70/30，比例为体积比；
    流速为60mL/min；
    检测波长为UV 220nm；
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物S在色谱条件C下在保留时间为3.6min和6.3min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100070
    化合物S
    所述的色谱条件C包括
    手性柱为DAICEL ChiralPak OZ,2.1×150mm I.D.,3μm；
    柱温为40℃；
    流动相A为CO 2；
    流动相B为含0.1％氨水的甲醇，百分号为体积百分比；
    梯度为流动相A/流动相B＝65/35，比例为体积比；
    流速为60mL/min；
    检测波长为UV 220nm；
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物94在色谱条件D下在保留时间为11.6min和14.1min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100071
    化合物94
    所述的色谱条件D包括：
    手性柱为Daicel Chiralcel IC,2.1×150mm I.D.,3μm；
    柱温为40℃；
    流动相A为CO 2；
    流动相B为含0.1％DEA的甲醇，百分号为体积百分比；
    梯度为流动相A/流动相B＝75/25，比例为体积比；
    流速为60mL/min；
    检测波长为UV 220nm；
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物97在色谱条件E下在保留时间为12.1min 和13.6min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100072
    化合物97
    所述的色谱条件E包括：
    手性柱为Daicel Chiralcel IC,2.1×150mm I.D.,3μm；
    柱温为40℃；
    流动相A为CO 2；
    流动相B为含0.1％DEA的甲醇，百分号为体积百分比；
    梯度为流动相A/流动相B＝70/30，比例为体积比；
    流速为60mL/min；
    检测波长为UV 220nm；
    或者，所述的如式I所示的化合物为化合物U在色谱条件F下在保留时间为6.2min和8.6min分别收集得到的手性单一化合物；
    Figure PCTCN2018101757-appb-100073
    化合物U
    所述的色谱条件F包括：
    手性柱为DAICEL ChiralPak IC,2.1×150mm I.D.,3μm
    柱温为40℃；
    流动相A为CO 2；
    流动相B为含0.1％DEA的甲醇，百分号为体积百分比；
    梯度为流动相A/流动相B＝64/36，比例为体积比；
    流速为60mL/min；
    检测波长为UV 220nm。
  12. 一种如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018101757-appb-100074
    将如式I-C所示的化合物与如式I-D所示的化合物进行反应得到如式I所示的化合物；
    其中X为O或者S；Y为CN或者CO 2R c，R c为C 1-6烷基；其它基团R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、W 1、W 2、m、n和q的定义如权利要求1-11中任一项所述。
  13. 一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  14. 一种如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求13所述的药物组合物在制备雄激素受体拮抗剂中的应用。
  15. 一种如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求13所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由于雄激素受体介导疾病的药物中的应用。
  16. 如权利要求15所述的应用，其特征在于：所述的由雄性激素受体介导的疾病为前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、肝细胞癌、痤疮、多毛症、皮脂过多、脱发或男性功能性障碍。
  17. 如权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的前列腺癌为雄激素敏感的前列腺癌或去势雄激素抵抗性的前列腺癌。
  18. 一种如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求13所述的药物组合物在制备用于前列腺癌的抗癌剂、缓和剂、辅药或其它激素疗法药物的中的应用。
  19. 一种如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求13所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中所述的药物可以与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂、铂络合物、代谢拮抗剂、 生物碱、抗体药物、激素抗癌剂、促性腺素释放素药物、抗雄激素药物、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA/RNA合成抑制剂、DNA甲基转移酶、脂质体、类固醇药物、CDK激酶抑制剂、VEGFR或EGFR抑制剂、m-TOR抑制剂、PI3K激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、PARP抑制剂、c-Met激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂、AKT抑制剂、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、雄激素受体拮抗剂、PD-1单抗或PD-L1单抗。
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