JPH08208614A - α１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとしての〔３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ、チオ及びオキシ〕−ピリジン、ピリミジン及びベンゼン誘導体 - Google Patents

α１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとしての〔３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ、チオ及びオキシ〕−ピリジン、ピリミジン及びベンゼン誘導体

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JPH08208614A JP7287753A JP28775395A JPH08208614A JP H08208614 A JPH08208614 A JP H08208614A JP 7287753 A JP7287753 A JP 7287753A JP 28775395 A JP28775395 A JP 28775395A JP H08208614 A JPH08208614 A JP H08208614A
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Todd Richard Elworthy
トッド・リチャード・エルワーズィ
Jr David John Morgans
デビッド・ジョン・モーガンズ・ジュニア
Jurg Roland Pfister
ユルグ・ローランド・プフィスター
David Bruce Repke
デビッド・ブルース・レプケ
Eric Brian Sjorgren
エリック・ブライアン・シューグラン
Helen Yen-Hui Wu
ヘレン・イェン−ヒュー・ウ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 血圧に影響せず、又は体位性低血圧を惹起せ
ず、前立腺及び／又は下部尿路平滑筋におけるα1 アド
レナリン作動性受容体の活動過剰を選択的に軽減するア
ンタゴニストを提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２８】 で示され、例えば、ｐが、０；ｔが、０又は１；Ｘが、
ＮＨ；Ｚが、ＣＨ；Ｒ1が、メチルチオ、メチルスルホ
ニルアミノ、（Ｃ1-4 ）アルキル、シクロプロピル、オ
キサゾール−２−イル、（Ｃ1-3 ）アルキルオキシ又は
シクロプロピルメトキシ（アルキルは、場合により１〜
３個のハロ原子により置換されている）；Ｒ2 が、水
素、フルオロ又はメチル；Ｒ3 が、ジメチルアミノカル
ボニル又はＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニ
ル；そしてＲ4 が存在する場合、Ｒ4 が、ハロ、シアノ
及びメチルから選択される５位の置換基である化合物、
及びその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、α1 アドレナリン
作動性受容体アンタゴニストとしての、新規な〔３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピルアミ
ノ〕−ピリジン、ピリミジン及びベンゼン誘導体、それ
らの治療薬として用途、並びにその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】α1 アドレナリン作動性受容体の刺激に
より、前立腺及び下部尿路平滑筋が収縮し、その結果、
尿流出における抵抗が上昇する。したがって、α1 アド
レナリン作動性受容体アンタゴニストは、閉塞性尿路疾
患、特に、良性前立腺肥厚（ＢＰＨ）に起因する閉塞
と、直接又は間接的に関連する状態の治療に有用である
(Lepor, H. The Prostate Supplement. 1990, 3, 75-8
4) 。α1 アドレナリン作動性受容体は、血管平滑筋の
収縮反応もまた仲介する。したがって、α1 アドレナリ
ン作動性受容体アンタゴニストは、抗高血圧症薬として
の用途も有する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＢＰＨの治療にこれま
で処方されてきた、又は現在も処方されているα1 アド
レナリン作動性受容体アンタゴニストの多くは、本来、
抗高血圧症薬として、開発されたものである。特にＢＰ
Ｈの治療のために開発されたこれらのα1 アドレナリン
作動性受容体アンタゴニストは、血圧低下作用も有す
る。したがって、これらのα1 アドレナリン作動性受容
体アンタゴニストを、ＢＰＨの治療に使用する場合、低
血圧及び／又は体位変化の間、正常血圧を保持するメカ
ニズムの阻害（つまり、体位性低血圧）が、望ましから
ぬ副作用となる。血圧に影響することなく、又は体位性
低血圧を惹起することなく、前立腺及び／又は下部尿路
平滑筋におけるα1 アドレナリン作動性受容体の活動過
剰を選択的に軽減させることのできるアンタゴニスト
が、望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】第一の特徴においては、
本出願は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１０】
【０００６】（式中、ｐは、０又は１であり；ｔは、
０、１又は２であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6 （ここ
で、Ｒ6 は、水素又は（Ｃ1-6 ）アルキルである）であ
り；Ｙ及びＺは、独立して、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、（Ｃ1-4 ）アルキルチオ、アセチルアミノ、トリフ
ルオロアセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、（Ｃ
1-6 ）アルキル、（Ｃ3-6 ）シクロアルキル、（Ｃ
3-6 ）シクロアルキル（Ｃ1-4 ）アルキル、オキサゾー
ル−２−イル、アリール、ヘテロアリール、アリール
（Ｃ1-4 ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-4 ）アルキ
ル、（Ｃ1-6 ）アルキルオキシ、（Ｃ3-6 ）シクロアル
キルオキシ、（Ｃ3-6 ）シクロアルキル（Ｃ1-4 ）アル
キルオキシ、２−プロピニルオキシ、アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ1-4 ）アルキルオ
キシ又はヘテロアリール（Ｃ1-4）アルキルオキシ（こ
こで、アルキルは、場合により１〜３個のハロ原子によ
り、置換されており、そしてアリール又はヘテロアリー
ルは、場合によりハロ及びシアノから独立して選択され
る置換基の１個又は２個により置換されている）であ
り；Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ
1-6 ）アルキル又は（Ｃ1-6 ）アルキルオキシ（ここ
で、アルキルは、１〜３個のハロ原子により置換されて
いる）であり；Ｒ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここで、Ｒ7
は、（Ｃ1-6 ）アルキル、（Ｃ3-6 ）シクロアルキル、
ジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4 ）アルキル
−Ｎ−（Ｃ1-4 ）アルキルオキシアミノ、（Ｃ1-4 ）ア
ルキル（（Ｃ1-4 ）アルキルオキシ）アミノ、ピロリジ
ン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４
−イル又はピペラジン−１−イルである）であり；Ｒ4
は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6 ）アルキル又
は（Ｃ1-6 ）アルキルオキシであり；そしてＲ5 は、
（Ｃ1-6 ）アルキルである）で示される化合物；並びに
その薬剤学的に許容しうる塩及びそのＮ−オキシドに関
する。
【０００７】本発明の第二の特徴は、一つ又は二つ以上
の適当な賦形剤との混合物として式（Ｉ）の化合物を含
有する医薬組成物である。
【０００８】本発明の第三の特徴は、治療を必要とする
動物において、下部尿路の閉塞に直接又は間接的に関連
する疾患、特に、良性前立腺肥厚に起因する閉塞を治療
する方法であって、このような動物に、治療有効量の式
（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩若しく
はそのＮ−オキシドを投与することからなる方法であ
る。
【０００９】本発明の第四の特徴は、式（Ｉ）の化合物
を製造する方法である。
【００１０】特に反対の記載がない限り、本明細書及び
特許請求の範囲で使用する以下の用語は、下記の意味を
有するものとする。
【００１１】（Ｃ1-4 ）アルキルチオ、（Ｃ1-6 ）アル
キル又は（Ｃ1-6 ）アルキルオキシにおける「アルキ
ル」は、１個〜指定された数の炭素原子を有し、場合に
より１〜３個のハロ原子により置換された、直鎖又は分
岐鎖の飽和炭化水素基を意味する（例えば、場合により
置換された（Ｃ1-4 ）アルキルチオは、メチルチオ、エ
チルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどを
含み；場合により置換された（Ｃ1-6 ）アルキルは、メ
チル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブ
チルなどを含み；そして場合により置換された（Ｃ
1-6 ）アルキルオキシは、メトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−ト
リフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、 sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シなどを含む）。
【００１２】（Ｃ3-6 ）シクロアルキル、（Ｃ3-6 ）シ
クロアルキル（Ｃ1-4 ）アルキル、（Ｃ3-6 ）シクロア
ルキルオキシ又は（Ｃ3-6 ）シクロアルキル（Ｃ1-4 ）
アルキルオキシにおける「シクロアルキル」は、３個か
ら指定された個数の炭素原子を有する飽和単環性炭化水
素基を意味する（例えば、（Ｃ3-6 ）シクロアルキル
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシル基を含み、そして（Ｃ3-6 ）シクロア
ルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチル
オキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキ
シ基を含む）。
【００１３】アリール、アリール（Ｃ1-4 ）アルキル、
アリールオキシ及びアリール（Ｃ1-4 ）アルキルオキシ
における「アリール」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化
水素より誘導される有機基を意味し、場合によりハロ及
びシアノから独立して選択される置換基の１個又は２個
により置換された、単環性又は縮合炭素環性芳香族環
（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェ
ナントレニルなど）を含む。
【００１４】ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ
1-4 ）アルキル、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリ
ール（Ｃ1-4 ）アルキルオキシにおける「ヘテロアリー
ル」は、原子数５〜１４の芳香族炭化水素であって、そ
の原子のうち１〜５個は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される
ヘテロ原子である芳香族炭化水素から誘導される有機基
を意味し、ハロ及びシアノから独立して選択される置換
基の１個又は２個により置換された、単環、縮合複素環
及び縮合炭素環、並びに複素芳香族環（例えば、チエニ
ル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソオキサゾリ
ール、インドリル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、イソベンゾ
フラニル、プリニル、イソキノリル、プテリジニル、ペ
リイミジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、
ピラジニルなど）を含む。
【００１５】「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨードを意味する。
【００１６】「脱離基」は、合成有機化学において、そ
れと好都合に関連する意味、つまり、アルキル化の条件
下で、置き換わりうる原子又は基の意味を有し、メシル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ及びトシルオキシなどのアルカン−又はアレーン
スルホニルオキシ、並びにチエニルオキシ、ジハロホス
フィノイルオキシ、テトラハロホスファオキシなどを含
む。
【００１７】「動物」は、ヒト、ヒト以外の哺乳類、例
えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤ
ギ、ブタ及びシカ、並びに非−哺乳類、例えば、トリな
どを含む。
【００１８】「疾患」は、詳細には、動物の非健康的状
態又はその部分的非健康的状態を含み、その動物に行わ
れた医学的又は獣医学的療法により、又はそれに付随し
て惹起される非健康的状態、つまりこのような療法の
「副作用」を含む。
【００１９】「場合による」又は「場合により」は、以
下に記載する事項若しくは状況が、起きるかも知れない
し又は起きないかも知れないことを意味し、その記載に
は、この事項若しくは状況が起きる場合及び起きない場
合が含まれることを意味する。例えば、「アルキルは、
場合により１〜３個のハロ原子により置換されており、
そしてアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ
及びシアノから独立して選択される置換基の１個又は２
個により置換されている」という文言は、記載されたア
ルキル、アリール及びヘテロアルキル基が、本発明の範
囲に入るよう、置換されているかも知れないし又は置換
されていないかも知れないことを意味する。
【００２０】「保護基」は、合成有機化学において、そ
れと好都合に関連する意味、つまり、多官能性化合物の
一方の反応部位を選択的に遮蔽し、保護されていない他
方の反応部位において化学反応が選択的に行われるよう
にし、選択的反応の終了後、容易に除去することのでき
る基の意味を有する。
【００２１】「保護試薬」は、多官能性化合物と反応
し、反応性窒素原子において、保護基を形成する試薬を
意味する。
【００２２】化合物又は基での「保護された」の文言
は、単数若しくは複数の反応性部位が、保護基により遮
蔽されている化合物又は基の誘導体を意味する。
【００２３】「脱保護」は、選択的反応の終了後、存在
するあらゆる保護基を除去することを意味する。
【００２４】「薬剤学的に許容しうる」は、一般的に安
全で、無毒であり、そして生物学的にも、他の面におい
ても望ましくないものではない医薬組成物を製造するの
に有用であり、獣医学的使用及びヒトにおける薬剤学的
使用に許容しうることを意味する。
【００２５】「薬剤学的に許容しうる塩」とは、上記に
おいて定義したように、薬剤学的に許容しうるものであ
り、所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このよ
うな塩には、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸な
どの無機酸；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香
酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホ
ン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン
酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、
フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン
酸、グリコール酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ｏ−（４
−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリ
ル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．
２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、４，４’−メ
チレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン
酸）、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ
酸、３−フェニルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビ
ン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、
tert−ブチル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリメ
チル酢酸などの有機酸により形成される酸付加塩が含ま
れる。
【００２６】薬剤学的に許容しうる塩には、存在する酸
性プロトンが、無機又は有機塩基と反応しうる場合に形
成される塩基付加塩も含まれる。許容しうる無機塩基に
は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれ
る。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エ
タノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノー
ルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００２７】「Ｎ−オキシド」は、式（Ｉ）の化合物を
示す際、Ｙ及び／又はＺが、酸化された状態であるＮ、
つまりＯ←Ｎであるような化合物を意味する。式（Ｉ）
の化合物のＮ−オキシドは、当業界における技術者にと
って公知の方法により調製することができる。
【００２８】用語「治療有効量」は、疾患の治療のため
に動物に投与する場合、その疾患の治療を行うのに十分
である量を意味する。
【００２９】用語「適宜加える(q.s.)」は、記載する機
能を達成するために、例えば、溶液を所望の量にする
（つまり、１００％）ための十分な量を加えることを意
味する。
【００３０】疾患を「治療する」又は疾患の「治療」に
は、以下のことが含まれる： （１）疾患を発症する傾向はあるが、まだ疾患の症状を
自覚又は発現していない動物における疾患の発症を予防
すること、（２）疾患を阻害する、つまり、その進行を
抑えること、又は（３）疾患を軽減する、つまり、疾患
を緩解させること。
【００３１】式（Ｉ）の化合物は、「Chemical Abstrac
ts」に一般的に一致する許容しうる命名法に従って命名
される。しかし、一致させる目的で、一般的規則からの
ある程度の逸脱はあるかもしれない。例えば、式（Ｉ）
の化合物（ここで、ｔは、０であり、Ｘは、ＮＨであ
り、Ｒ1 は、メトキシであり、そしてＲ2 及びＲ5 は、
それぞれ水素である）、つまり以下の式：
【００３２】
【化１１】
【００３３】で示される化合物は、Ｙが、Ｎであり、Ｚ
が、ＣＨであり、そしてＲ3 が、ジエチルアミノカルボ
ニルである場合、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピルアミノ｝ニコチンアミドと命名し；Ｙが、ＣＨであ
り、Ｚが、Ｎであり、そしてＲ3 が、ジエチルアミノカ
ルボニルである場合、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛３−
〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−ニコチンアミドと命名し；Ｙ及
びＺが、それぞれＣＨであり、そしてＲ3 が、ジエチル
アミノカルボニルである場合、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミノ｝−ベンズアミドと命名し；Ｙ
及びＺが、それぞれＮであり、そしてＲ3 が、ジエチル
アミノカルボニルである場合、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミノ｝−ピリミジン−１−カルボキ
サミドと命名し；Ｙが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨであり、
そしてＲ3 が、ピロリジン−１−イルカルボニルである
場合、２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ−ピロリジン
−１−イル−ニコチンアミドと命名し；そしてＹが、Ｎ
であり、Ｚが、ＣＨであり、そしてＲ3 が、モルホリン
−４−イルカルボニルである場合、２−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピルアミノ｝−Ｎ−モルホリン−４−イル−ニコチンア
ミドと命名する。
【００３４】式（Ｉ）のある種の化合物が、好ましい。
例えば、式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｐが０であり、
ｔが、０又は１であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｙが、ＣＨ
又はＮであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ1 が、メチルチ
オ、メチルスルホニルアミノ、（Ｃ1-4 ）アルキル、シ
クロプロピル、オキサゾール−２−イル、（Ｃ1-3 ）ア
ルキルオキシ又はシクロプロピルメトキシ（ここで、上
記のいずれにおいても、アルキルは、場合により３個の
ハロ基により置換されている）であり；Ｒ2 が、水素、
フルオロ又はメチルであり；Ｒ3 が、ジメチルアミノカ
ルボニル又はＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニ
ルであり；そしてＲ4 が、ハロ、シアノ又はメチルから
選択される５位の置換基である化合物である。
【００３５】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、ｐが、
０であり、ｔが、０であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｙが、
Ｎであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ1 が、メチルチオ、ｎ
−プロピル、シクロプロピル、オキサゾール−２−イ
ル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−ト
リフルオロエトキシ又はシクロプロピルメトキシであ
り；Ｒ2 が、水素、フルオロ又はメチルであり；そして
Ｒ3 が、ジメチルアミノカルボニル又はＮ−メチル−Ｎ
−メトキシアミノカルボニルである化合物である。
【００３６】薬理学及び有用性 本発明化合物のα1 アドレナリン作動性受容体に対する
薬理作用を、当業界において認められた方法により求め
た。ラットより分離した大動脈平滑筋、及びウサギより
分離した膀胱平滑筋の、α1 アドレナリン作動性受容体
により仲介される収縮に対する、被検化合物の相対的効
果を測定するためのin vitro試験については、実施例３
９に記載した。ヒトより分離した動脈、前立腺及び膀胱
平滑筋の、α1 アドレナリン作動性受容体により仲介さ
れる収縮に対する被検化合物の相対的効果を測定するた
めのin vitro試験については、実施例４０に記載した。
正常血圧及び本態性高血圧ラットにおける被検化合物の
血圧低下作用を測定するためのin vivo 試験について
は、実施例４１に記載した。仰臥位から垂直位への体位
の変化に対する基底血圧の反射性保持に対する被検化合
物の効果を測定するためのin vivo 試験については、実
施例４２に記載した。α1 アドレナリン作動性受容体に
より仲介される血圧及び尿道内圧に対する被検化合物の
相対的効果を測定するためのin vivo 試験については、
実施例４３に記載した。
【００３７】要約すると、本発明化合物を、上述した方
法により試験したところ、前立腺及び下部尿路平滑筋の
収縮状態を仲介するα1 アドレナリン作動性受容体を、
選択的に阻害することが認められた。本発明化合物は、
前述のα1 アドレナリン作動性受容体アンタゴニストと
関連する血圧低下作用及び／又は体位性低血圧を惹起す
ることなく、尿流出抵抗を低下させる。したがって、本
発明の化合物は、閉塞性尿路疾患、特に良性前立腺肥厚
に起因する閉塞と直接又は間接的に関連する状態の治療
に有用である。
【００３８】投与及び医薬組成物：一般的に、式（Ｉ）
の化合物は、治療有効量を、通常行われている、許容し
うる、当業界に公知の形態で、単一でか、又は式（Ｉ）
の別の化合物若しくは別の治療薬と組み合わせて投与さ
れる。治療有効量は、疾患の重篤度、被験者の年齢及び
相対的健康度、使用する化合物の効力、並びにその他の
因子に応じて、大きく異なる。式（Ｉ）の化合物の治療
有効量は、体重１kg当り１日当り０．１μg（μg/kg）
から体重１kg当り１日当り１mg（mg/kg)の範囲であり、
代表的には、１μg/kg/ 日から１０μg/kg/ 日の範囲で
ある。したがって、体重８０kgのヒトの治療有効量は、
８μg/日から８００ mg/日の範囲、代表的には、８０μ
g/日から０．８ mg/日の範囲である。
【００３９】このような疾患の治療に関する当業界の技
術者であれば、不必要な実験を行うことなく、個々の知
識及び本出願の開示に基づき、疾患に対する式（Ｉ）の
化合物の治療有効量を、確認することができるであろ
う。
【００４０】一般的には、式（Ｉ）の化合物は、経口投
与、全身投与（例えば、経皮投与、鼻腔内投与又は座剤
による投与）、或いは非経口投与（例えば、筋肉内投
与、静脈内投与又は皮下投与）の投与経路の一つによ
り、医薬組成物として、投与される。組成物は、錠剤、
丸剤、カプセル、半固体、粉剤、持続放出性処方物、溶
液、懸濁剤、エリキシル、アエロゾル又はその他の適当
な組成物の形とすることができ、一般的には、式（Ｉ）
の化合物を、少なくとも一つの薬剤学的に許容しうる賦
形剤と組み合わせたものとする。許容しうる賦形剤は、
無毒であり、投与の助けとなり、式（Ｉ）の化合物の治
療効果に対して、逆効果を示さないものである。このよ
うな賦形剤は、当業界の技術者に一般的に利用可能であ
る、固体、液体、半固体、又は、アエロゾル組成物の場
合には、ガス状賦形剤のいずれかであってよい。
【００４１】固体状の医薬賦形剤には、澱粉、セルロー
ス、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦
芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリ
ン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク
などが含まれる。液状及び半液状賦形剤は、水、エタノ
ール、グリセロール、プロピレングリコール及び石油、
動物、植物又は合成物由来の各種油（例えば、ピーナッ
ツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）から選択してもよ
い。好ましい液体状担体、特に注射可能な溶液のための
担体には、水、食塩水、水性デキストロース及びグリコ
ール類が含まれる。
【００４２】式（Ｉ）の化合物を、アエロゾルの剤型中
に分散するためには、圧縮ガスを使用してもよい。この
目的に適当である不活性ガスは、窒素、二酸化炭素、亜
酸化窒素などである。その他の適当な医薬担体及びその
処方物については、A.R. Alfonso Remington's Pharmac
eutical Sciences 1985, 17th ed. Easton, Pa.: Mack
Publishing Companyに記載されている。
【００４３】組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、処方
物の種類、単位投与量の量、賦形剤の種類、及び薬剤学
の業界における技術者に公知のその他の因子に応じて、
広範囲に変えることができる。一般的には、最終組成物
は、式（Ｉ）の化合物０．０００００１ w％から１０．
０ w％、好ましくは０．００００１ w％から１．０ w％
からなり、残りは、一つ又は二つ以上の賦形剤である。
【００４４】医薬組成物は、好ましくは、持続的な治療
のためには、単一単位剤型で、又は症状の緩解が、特に
要求される場合には、必要による任意の単一単位剤型
で、投与される。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な
医薬処方物を、実施例３８に記載した。
【００４５】本発明化合物の製造方法：式（Ｉ）の化合
物（ここで、ｐは、０であり、そしてＹ及びＺの一方又
は両方は、Ｎである）は、以下の反応式（Ｉ）：
【００４６】
【化１２】
【００４７】（上記式中、Ｒ9 は、ヒドロキシ、メルカ
プト又は−ＮＨＲ6 であり、そしてｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 は、それぞれ、式（Ｉ）
と同義であるが、ただし、Ｙ及びＺの一方又は両方は、
Ｎであり、そして式（２）及び（３）の化合物中に存在
するいかなるヒドロキシ基も、Ｐ1 保護基により保護さ
れている）により述べる方法によって、調製することが
できる。
【００４８】式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、０であ
り、そしてＹ及びＺの一方又は両方は、Ｎである）式
（１）は、式（２）の化合物を、式（３）の化合物と反
応させ、次に、ヒドロキシ保護基が存在する場合、Ｐ1
保護基を除去することによって、調製することができ
る。式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応は、
好ましくは適当な塩基、代表的には窒素含有塩基（例え
ば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンなど）又は炭酸塩塩基（例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなど）、好ましくは炭酸
カリウムの存在下、適当な不活性有機溶媒（例えば、キ
シレン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノ
ン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、適当な溶媒の適
当な混合物など）、好ましくは非極性非プロトン性溶媒
（例えば、キシレン、トルエン、ベンゼンなど）、最も
好ましくはキシレン中、８０〜１８０℃、代表的には１
００１４０℃、好ましくは還流温度で行い、４〜４８時
間を要する。
【００４９】式（２）又は（３）の化合物に存在するヒ
ドロキシ基は、それぞれ、適当なＰ1 保護基（例えば、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、１−ナフチルメチル
など、好ましくはベンジル）により保護されていなけれ
ばならない。式（２）の化合物及び式（３）の化合物の
間の選択的反応の終了後、Ｐ1 保護基を除去する。Ｐ1
保護基の除去は、所望の脱保護生成物を、合理的な収量
でもたらすいかなる方法によって行ってもよい。保護基
及びその除去に適用することのできる技術は、T.W. Gre
ene, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons,Inc. 1981 に詳細に記載されている。例
えば、ベンジル保護基を除去するための好都合な方法
は、接触水素化によるものである。水素化は、適当な触
媒（例えば、１０％パラジウム−炭素（１０％Ｐｄ／
Ｃ）、水酸化パラジウム、酢酸パラジウムなど、好まし
くは１０％Ｐｄ／Ｃ）により、ギ酸アンモニウムの存在
下、適当な溶媒、代表的にはアルコール（例えば、エタ
ノール、メタノール、イソプロパノール、アルコール類
の適当な混合物など、好ましくはメタノール）中、５０
〜６６℃、代表的には６３〜６６℃、好ましくはほぼ還
流温度で行う。他の方法では、水素化は、０〜５０psi
、代表的には１０〜２０psi 、好ましくは約１５psi
の水素ガスにより、２０〜５０℃、代表的には２３〜２
７℃、好ましくは２３℃で行う。式（Ｉ）（ここで、Ｙ
及びＺの一方又は両方は、Ｎである）の化合物の調製
は、実施例２１に記載した。
【００５０】式（３）の化合物（ここで、Ｒ9 は、アミ
ノである）（以下、式（３（ａ））の化合物として示
す）は、式（５）：
【００５１】
【化１３】
【００５２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、式
（Ｉ）と同義であるが、ただし、存在するそれぞれのヒ
ドロキシ基は、Ｐ1 保護基により保護されている）で示
される場合により置換された４−フェニルピペラジン
を、式（４）：
【００５３】
【化１４】
【００５４】（式中、Ｒ8 は、−ＮＨＰ2 （ここで、Ｐ
2 は、保護基である）又はフタルイミドである）で示さ
れる化合物と反応させ、次いで脱保護することによっ
て、調製することができる。式（４）の化合物と式
（５）の化合物との反応は、適当な塩基、代表的には窒
素含有塩基又は炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムの
存在下、適当な不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセ
トニトリル、ＮＭＰ、適当な溶媒の適当な混合物など、
好ましくはＤＭＦ）中、２０〜１００℃、代表的には４
０〜８０℃、好ましくは、約８０℃で行い、１〜８時間
を要する。脱保護は、所望の生成物を、合理的な収量で
もたらすいかなる方法によって行ってもよい。式（５）
の化合物に存在するヒドロキシ基は、適当な保護基によ
って、保護されていなければならない。保護されたヒド
ロキシ基が存在する場合、Ｐ2 保護基の除去は、Ｐ1 保
護基を除去しない方法を用いて行わなければならない。
【００５５】Ｐ2 が、ベンジルオキシカルボニルである
場合の脱保護のための好都合な方法は、接触水素化によ
るものである。水素化は、適当な触媒（例えば、１０％
Ｐｄ／Ｃ、水酸化パラジウム、酢酸パラジウムなど、好
ましくは１０％Ｐｄ／Ｃ）により、２０〜８０℃、代表
的には２０〜４０℃、好ましくは３０℃以下で、０〜１
００psi 、代表的には１５〜５０psi 、好ましくは約３
５psi で行い、２〜２４時間を要する。Ｒ8 が、フタル
イミドである場合の脱保護のための好都合な方法は、ヒ
ドラジン分解により行うことができ、これは、適当な溶
媒、代表的にはアルコール（例えば、エタノール、メタ
ノール、イソプロパノール、アルコール類の適当な混合
物など、好ましくはエタノール）中、２０〜１００℃、
代表的には５０〜８０℃、好ましくは、ほぼ還流温度
で、ヒドラジンと反応させることによって行い、２〜２
４時間を要する。
【００５６】他の方法では、式（３（ａ））の化合物
は、（ｉ）式（５）の化合物を、アクリルアミドと反応
させて、式（６）：
【００５７】
【化１５】
【００５８】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、式
（Ｉ）と同義であるが、ただし、存在するそれぞれのヒ
ドロキシ基は、Ｐ1 保護基により保護されている）で示
される３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロ
ピオンアミドを得、次いで（ii）式（６）の化合物を還
元して、式（３（ａ））の化合物を得ることによって、
調製することができる。式（５）の化合物とアクリルア
ミドとの間の反応は、適当な溶媒、代表的には水、アル
コール又はアミド（例えば、水、メタノール、エタノー
ル、ＤＭＦ、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましく
は水）中、２０〜１００℃、代表的には４０〜８０℃、
好ましくは約８０℃で行い、１〜６時間を要する。プロ
ピオンアミドの還元は、適当な化学的還元試薬（例え
ば、ボラン・テトラヒドロフラン複合体、ボラン・ジメ
チルスルフィド、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ化ナトリウム／ボロントリフルオリドエテラ−トな
ど、好ましくはボラン・テトラヒドロフラン複合体）に
より、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、tert−ブチルメチルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエン、適当な溶媒
の適当な混合物など、好ましくはＴＨＦ）中、６０〜１
１０℃、代表的には６０〜８０℃、好ましくは還流温度
で行い、４〜１０時間を要する。
【００５９】代表的には、式（３）（ここで、Ｒ9 は、
−ＮＨＲ6 （ここで、Ｒ6 は、（Ｃ1-6 ）アルキルであ
る）である）の化合物は、式（５）の化合物を、式
（４）（ここで、Ｒ8 は、−ＮＨＰ2 である）の化合物
と反応させ、アルキル化して、次いで脱保護することに
よって調製する。アルキル化は、適当なアルキル化試薬
（例えば、ヨードメタン、臭化アリル、ヨウ化ｎ−ヘキ
シルなど）により、強塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド
など、好ましくは水素化ナトリウム）の存在下、そして
適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エチレングリコ
ール、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはＤＭ
Ｆ）中、０〜５０℃、代表的には１０〜２５℃、好まし
くは約２０℃で行い、１〜６５時間を要する。式（３）
（ここで、Ｒ9 は、−ＮＨＲ6 である）の化合物（以
下、式（３（ｂ））の化合物として示す）の調製は、実
施例７、８、９及び１１に記載した。
【００６０】式（３）（ここで、Ｒ9 は、ヒドロキシで
ある）の化合物（以下、式（３（ｃ））の化合物として
示す）は、式（５）の化合物を、３−ブロモ−１−プロ
パノールと、適当な塩基、代表的には窒素含有塩基又は
炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、そして
場合によりヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化リチウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウムなどの
ヨウ化テトラアルキルアンモニウムなど、好ましくはヨ
ウ化ナトリウム）の存在下、適当な不活性有機溶媒（例
えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ト
ルエン、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはア
セトニトリル）中、８０〜１６０℃、代表的には８０〜
９０℃、好ましくは還流温度で反応させることによっ
て、調製することができ、１〜８時間を要する。式（３
（ｃ））の化合物の調製は、実施例１０に記載した。
【００６１】代表的には、式（３）（ここで、Ｒ9 は、
メルカプトである）の化合物（以下、式（３（ｄ））の
化合物として示す）は、式（３（ｃ））の化合物を、式
（７）：
【００６２】
【化１６】
【００６３】（式中、Ｌは、脱離基であり、そしてＲ1
及びＲ2 は、それぞれ、式（Ｉ）と同義であるが、ただ
し、ヒドロキシ基が存在する場合、それぞれが、Ｐ1 保
護基により保護されている）の化合物に変換し、式
（７）の化合物を、チオエステル塩（例えば、チオ酢酸
カリウム、チオ安息香酸カリウムなど、好ましくはチオ
酢酸カリウム）と反応させ、次に脱アルカノイルするこ
とによって調製する。脱アルカノイルとは、チオエステ
ル塩との反応終了後、アルカノイル保護基を除去する
（例えば、チオエステル塩が、チオ酢酸塩又はチオ安息
香酸塩である場合、それぞれアセチル又はベンゾイル基
を除去する）ことである。例えば、式（３（ｄ））の化
合物の調製は、式（７）の化合物を、チオ酢酸カリウム
と、適当な溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン、ニトロメタン、ＤＭ
Ｆ、溶媒の適当な混合物など、好ましくはＤＭＦ）中、
２０〜８０℃、代表的には４０〜６０℃、好ましくは約
５０℃で、１２〜５０時間反応させ、次いで適当な化学
的還元性試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなど）
により、適当なアルコール溶媒（例えば、２−エトキシ
エタノール、エタノール、イソプロパノール、メタノー
ル、適当なアルコール類の適当な混合物など、好ましく
はメタノール）中、０〜５０℃、代表的には２０〜２５
℃、好ましくは約２５℃で、脱アセチルすることによっ
て、容易に行うことができ、１〜２４時間を要する。他
の方法では、脱アルカノイルは、水性塩基（例えば、水
性水酸化ナトリウム、水性水酸化カリウムなど）によ
り、０〜５０℃、代表的には０〜３０℃、好ましくは約
２５℃で、行うことができ、１〜２４時間を要する。
【００６４】式（３（ｃ））の化合物の式（７）の化合
物への変換は、適当な脱離基を形成するための適当な試
薬（例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、
オキシ塩化リンなど）により処理することによって行
う。例えば、式（７）（ここで、Ｌは、メシルオキシで
ある）の化合物は、式（３（ｃ））の化合物を、メタン
スルホニルクロリドと、適当な不活性有機溶媒（例え
ば、メチレンクロリド、ジクロロエタン、ピリジンな
ど、好ましくはメチレンクロリド）中、０〜２５℃、代
表的には０〜１０℃、好ましくは約０℃で処理すること
によって、調製することができ、０．５〜２時間を要す
る。式（３（ｄ））の化合物の調製は、実施例１２に記
載した。
【００６５】式（５）の化合物は、場合により置換され
たアニリンを、ビス（クロロエチル）アミン塩酸塩と反
応させることによって、調製することができる。反応
は、好ましくは、適当な塩基、代表的には窒素含有塩基
又は炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、場
合によりヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
化リチウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウムなどのヨ
ウ化テトラアルキルアンモニウムなど、好ましくはヨウ
化ナトリウム）の存在下、適当な溶媒、代表的にはアル
コール又はエーテル（例えば、ｎ−ブタノール、tert−
ブタノール、２−メトキシエチルエーテル（ジグライ
ム）、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはｎ−
ブタノール）中、５０〜１６０℃、代表的には８０〜１
６０℃、好ましくは還流温度で行い、２〜２４時間を要
する。場合により置換されたアニリンは、市販されてい
て入手可能であり、又は当業界の技術者に公知の方法に
より調製することもできる。
【００６６】式（５）の化合物は、場合により置換され
たＮ−（２−アニリノ）エチル−２−オキサゾリジノン
から調製することができる。調製は、オキサゾリドン
を、過剰モル当量の酸、代表的には酸１〜２０モル当
量、及び好ましくは臭化水素酸約１５モル当量と、適当
な溶媒、代表的には水性酸又は水（例えば、酢酸、プロ
ピオン酸、水、適当な溶媒の適当な混合物など、好まし
くは酢酸）中、２０〜８０℃、代表的には２０〜４０
℃、好ましくは約２０℃で攪拌して、対応するＮ−２−
ブロモエチル−Ｎ’−フェニル−１，２−エタンジアミ
ン２臭化水素酸塩を得、次に適当な溶媒、代表的にはア
ルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロ
パノール、適当なアルコール類の適当な混合物など、好
ましくはエタノール）中、不活性雰囲気（例えば、アル
ゴン、窒素など）下、５０〜８５℃、代表的には７８〜
８５℃、好ましくはほぼ還流温度で、１０〜４０時間加
熱して環化することによって行うことができる。
【００６７】ヒドロキシ基が存在する式（５）の化合物
の保護は、未保護化合物を、適当な保護試薬（例えば、
臭化ベンジル、塩化ベンジル、塩化４−メトキシベンジ
ル、１−ブロモメチルナフタレンなど、好ましくは臭化
ベンジル）と反応させることによって行うことができ
る。例えば、式（５）（ここで、Ｐ1 は、ベンジルであ
る）の化合物は、ヒドロキシ置換１−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−フェニルピペラジンを、臭化ベンジルと
反応させ、次いでtert−ブトキシカルボニル基を除去す
ることによって調製することができる。臭化ベンジルと
の反応は、好ましくは、適当な塩基、代表的には、窒素
含有塩基又は炭酸塩塩基、好ましくは炭酸セシウムの存
在下、適当な不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭ
Ｐ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、適当な溶媒の適当な混合物など、
好ましくはＤＭＦ）中、不活性雰囲気（例えば、窒素、
アルゴンなど）下、０〜４０℃、代表的には０〜３０
℃、好ましくは約２５℃で行い、１〜２４時間を要す
る。tert−ブトキシカルボニル基は、酸（例えば、塩
酸、トルフルオロ酢酸など）により、適当な溶媒（例え
ば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくは
メチレンクロリド）中、０〜４０℃、代表的には０〜３
０℃、好ましくは約２５℃で、容易に除去することがで
き、１〜１０時間を要する。式（５）の化合物の調製
は、実施例１、２、３、４及び５に記載した。
【００６８】式（４）の化合物（ここで、Ｒ8 は、−Ｎ
Ｐ2 Ｈである）は、未保護の３−ブロモプロピルアミン
を、適当なアミノ基保護試薬（例えば、ベンジル＝クロ
ロホルマート、tert−ブチル＝クロロホルマート、ジ−
tert−ブチル＝ジカルボナートなど、好ましくはベンジ
ル＝クロロホルマート）１〜１．３モル当量と、適当な
塩基、代表的には窒素含有塩基又は炭酸塩塩基、好まし
くは炭酸カリウムの存在下で反応させることによって、
調製することができる。例えば、式（４）の化合物（こ
こで、Ｐ2 は、ベンジルオキシカルボニルである）は、
未保護アミンを、ベンジル＝クロロホルマートと、炭酸
カリウムの存在下、適当な不活性有機溶媒、代表的には
芳香族炭化水素若しくはその水との混合物、又はハロゲ
ン化炭化水素（例えば、トルエン、トルエン／水の５／
１〜１／５混合物、メチレンクロリド、クロロホルム、
適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはトルエン／
水の約１／２混合物）中、０〜２０℃、代表的には５〜
１０℃、好ましくは約５℃で反応させることによって、
調製する。式（４）の化合物（ここで、Ｒ8 は、フタル
イミドである）は市販されており、入手可能である。
【００６９】式（２）（ここで、Ｌは、クロロであり、
そしてＲ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここで、Ｒ7 は、ジ
（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6 ）アルキル−
Ｎ−（Ｃ1-6 ）アルキルオキシアミノ、ピロリジン−１
−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル
又はピペラジン−１−イルである）である）の化合物
は、対応する酸クロリドを、適当なアミン（例えば、ジ
（Ｃ1-4 ）アルキルアミン、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩、ピロリジンなど）と反応させること
によって、調製することができる。反応は、適当な溶
媒、代表的にはエーテル又はハロゲン化炭化水素（例え
ば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メチレンクロリド、ジ
クロロエタン、適当な溶媒の適当な混合物など、好まし
くはＴＨＦ）中、０〜５０℃、代表的には０〜２５℃、
好ましくは約０℃で行い、０．５〜２時間を要する。
【００７０】式（２）の化合物の調製に有用である酸ク
ロリドは、代表的には、適当な酸（例えば、２−クロロ
ニコチン酸、４−クロロニコチン酸、４−クロロピリダ
ジン−５−カルボン酸、４−ヒドロキシピリダジン−５
−カルボン酸など）を、適当な塩素化試薬（例えば、塩
化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リンなど、好まし
くは塩化オキザリル）により、場合によりＤＭＦなどの
溶媒０．０１〜０．０５％の存在下で、反応させること
によって調製する。反応は、適当な溶媒、代表的には、
芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素（例えば、メチ
レンクロリド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、適
当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはメチレンクロ
リド）中、２０〜１２０℃、代表的には４０〜１００
℃、好ましくはほぼ還流温度で行い、１〜８時間を要す
る。
【００７１】式（２）（ここで、Ｌは、クロロであり、
そしてＲ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここで、Ｒ7 は、（Ｃ
1-6 ）アルキル又は（Ｃ3-6 ）シクロアルキルである）
である）の化合物は、対応する２−クロロニコチン酸ク
ロリドを、リチウムジ（Ｃ1-6 ）アルキルクプラート又
はジ（Ｃ3-6 ）シクロアルキルクプラートなどの適当な
リチウムオルガノクプラートと反応させることによっ
て、調製することができる。反応は、適当な不活性有機
溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メチレンク
ロリド、１，２−ジメトキシエタン（グライム）、適当
な溶媒の適当な混合物など、好ましくはＴＨＦ）中、−
７８〜０℃、代表的には−３０〜−４０℃、好ましくは
約−４０℃で行い、０．５〜２時間を要する。リチウム
オルガノクプラートは、ハロゲン化銅、好ましくはヨウ
化銅（Ｉ）を、適当なオルガノリチウム化合物２モル当
量と、−７８〜０℃、代表的には−４０〜−３０℃、好
ましくは−４０〜−３０℃、好ましくは約−４０℃で反
応させることによって、生成し、生成には０．５〜２時
間を要する。
【００７２】式（２）（ここで、Ｒ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
7 （ここで、Ｒ7 は、（Ｃ1-6 ）アルキル又は（Ｃ
3-6 ）シクロアルキルである）である）の化合物は、対
応する２−クロロニコチン酸クロリドを、適当なオルガ
ノチン化合物と反応させることによって、容易に調製す
ることができる。反応は、適当なパラジウム触媒（例え
ば、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）クロリ
ド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）など、好ましくはビス（ベンゾニトリル）パラジ
ウム（II）クロリド）の存在下、適当な非プロトン性溶
媒（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰ
Ａ）、ＮＭＰ、ＤＭＦ、適当な溶媒の適当な混合物な
ど、好ましくはＨＭＰＡ）中、２０〜８０℃、代表的に
は２０〜４０℃、好ましくは約２０℃で行うことがで
き、２〜２４時間を要する。他の方法では、オルガノチ
ン化合物との反応は、ｎ−ブチルリチウム及びヨウ化銅
（Ｉ）の存在下、適当な溶媒、代表的にはエーテル又は
メトキシ置換炭化水素（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエー
テル、グライム、適当な溶媒の適当な混合物など、好ま
しくはＴＨＦ）中、−７８〜０℃、代表的には−３０〜
−４０℃、好ましくは約−４０℃で行うこともでき、
０．５〜２時間を要する。式（２）の化合物の調製は、
実施例１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び
２０に記載した。
【００７３】式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙ及びＺの両
方は、ＣＨである）は、式（７）の化合物を、式
（８）：
【００７４】
【化１７】
【００７５】（式中、Ｒ10は、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−ＮＨＲ6 又は−ＮＨＰ3 （ここで、Ｐ3 は、保護
基である）であり、そしてｔ、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞ
れ、式（Ｉ）と同義であるが、ただし、Ｒ4 が、ヒドロ
キシである場合、それぞれが、Ｐ1 保護基により保護さ
れている）で示される化合物と反応させ、次いでＰ1 及
びＰ3 保護基が存在する場合、保護基を除去することに
よって、調製することができる。Ｒ10が、ヒドロキシ、
メルカプト又は−ＮＨＲ6 である場合、反応は、好まし
くは、適当な塩基、代表的には窒素含有塩基又は炭酸塩
塩基、好ましくは炭酸セシウム又は炭酸カリウムの存在
下、場合により、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化リチウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム
などのヨウ化テトラアルキルアンモニウムなど、好まし
くはヨウ化ナトリウム）の存在下、適当な不活性有機溶
媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳ
Ｏ、溶媒の適当な混合物など、好ましくはアセトニトリ
ル）中、８０〜１４０℃、代表的には８０〜１１０℃、
好ましくは約１００℃で行い、８〜４８時間を要する。
【００７６】Ｒ10が、−ＮＨＰ3 である場合、反応は、
強塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
リチウムヘキサメチルジシラジドなど、好ましくは水素
化ナトリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭ
Ｆ、ＴＨＦ、エチレングリコール、溶媒の適当な混合物
など、好ましくはＤＭＦ）中、２０〜１００℃、代表的
には５０〜８０℃、好ましくは約８０℃で行い、１〜３
０時間を要する。適当な保護基は、トリフルオロアセチ
ル、ベンゼンスルホニル、アセチル、tert−ブチルオキ
シカルボニルなど、好ましくはトリフルオロアセチルを
含む。保護基は、正常には、記載した反応条件下で開裂
する。必要であれば、保護基は、穏和な塩基（例えば、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなど）に
より、適当な溶媒、代表的には水性アルコール又は適当
なアルコール類の適当な混合物、好ましくは水性メタノ
ール中、０〜４０℃、代表的には０〜３０℃、好ましく
は約２５℃で、処理することによって除去することがで
き、１〜２４時間を要する。
【００７７】式（８）の化合物（ここで、Ｒ10は、アミ
ノであり、そしてＲ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここで、Ｒ
7 は、ジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ、ピロリジン−１−
イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又
はピペラジン−１−イルである）である）は、場合によ
り置換された２−ニトロ安息香酸クロリドを、適当なア
ミン（例えば、ジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミン、ピロリジ
ンなど）と反応させて、対応する２−ニトロベンズアミ
ドを得、次いで、水素化することによって調製すること
ができる。アミンとの反応は、適当な不活性有機溶媒
（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ピリジン、メチレンク
ロリド、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはジ
オキサン）中、０〜２５℃、代表的には１０〜２５℃、
好ましくは約２０℃で行い、０．５〜２時間を要する。
水素化は、適当な触媒（例えば、５％パラジウム−炭素
（５％Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム
など、好ましくは５％Ｐｄ／Ｃ）により、２０℃〜５０
℃、代表的には２０〜４０℃、好ましくは約２５℃で、
１５〜５０psi 、代表的には１５〜３０psi 、好ましく
は約１５psi において行い、４〜２４時間を要する。
【００７８】２−ニトロ安息香酸クロリドは、対応する
２−ニトロ安息香酸を、適当な塩化試薬（例えば、塩化
オキサリル、塩化チオニル、三塩化リンなど、好ましく
は塩化オキサリル）により、場合によりＤＭＦなどの溶
媒０．１〜０．５％の存在下で反応させることによって
調製する。反応は、適当な溶媒、代表的にはハロゲン化
炭化水素又はエステル（例えば、メチレンクロリド、ジ
クロロエタン、酢酸エチル、適当な溶媒の適当な混合物
など、好ましくはエチレンクロリド）中、不活性雰囲気
（例えば、窒素、アルゴンなど）下、１５〜２０℃、代
表的には２０〜４０℃、好ましくは約２０℃で行い、１
〜８時間を要する。
【００７９】同様に、式（８）（ここで、Ｒ10は、ヒド
ロキシであり、そしてＲ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここ
で、Ｒ7 は、ジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ、ピロリジン
−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−
イル又はピペラジン−１−イルである）である）の化合
物は、場合により置換されたアセチルサリチル酸クロリ
ドを、適当なアミンと反応させて、対応する２−アセト
キシベンズアミドを得、次に脱アセチルすることによっ
て、調製することができる。脱アセチルは、適当な塩基
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）に
より、０〜５０℃、代表的には２０〜３０℃、好ましく
は約２５℃で行うことができ、１〜４８時間を要する。
【００８０】同様に、式（８）（ここで、Ｒ10は、メル
カプトであり、そしてＲ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここ
で、Ｒ7 は、ジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ、ピロリジン
−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−
イル又はピペラジン−１−イルである）である）の化合
物は、２，２’−ジチオサリチル酸クロリドを、適当な
アミンと反応させて、対応する２，２’−ジチオサリチ
ル酸アミドを得、次いでこれを還元することによって調
製することができる。還元は、水素化ホウ素ナトリウム
により、０〜４０℃、代表的には０〜３０℃、好ましく
は約２５℃で行うことができ、１〜２４時間を要する。
【００８１】式（８）（ここで、Ｒ10は、アミノであ
り、そしてＲ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここで、Ｒ7 は、
（Ｃ1-4 ）アルキル又は（Ｃ3-6 ）シクロアルキルであ
る）である）の化合物は、対応する２−ニトロ安息香酸
クロリドを、リチウムジ（Ｃ1-4 ）アルキルクプラート
又はジ（Ｃ3-6 ）シクロアルキルクプラートなどの適当
なリチウムオルガノクプラートと反応させて、対応する
２−ニトロフェニルケトンを得、次いでこれを水素化す
ることによって調製することができる。オルガノクプラ
ートとの反応は、適当な溶媒、代表的にはエーテル（例
えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、適当
な溶媒の適当な混合物など、好ましくはＴＨＦ）中、−
９０〜０℃、代表的には−４０〜−３０℃、好ましくは
約−４０℃で行い、０．２〜２時間を要する。水素化
は、２−ニトロベンズアミドのそれについて上述したと
おりに行う。
【００８２】同様に、式（８）（ここで、Ｒ10は、ヒド
ロキシであり、そしてＲ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここ
で、Ｒ7 は、（Ｃ1-4 ）アルキル又は（Ｃ3-6 ）シクロ
アルキルである）である）の化合物は、対応するアセチ
ルサルチル酸クロリドを、適当なリチウムオルガノクプ
ラートと反応させて、対応する２−アセトキシフェニル
ケトンを得、次にこれを、２−アセトキシベンズアミド
の脱アセチルについて上述したように、脱アセチルする
ことによって、調製することができる。同様に、式
（８）（ここで、Ｒ10は、メルカプトであり、そしてＲ
3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7（ここで、Ｒ7 は、（Ｃ1-4 ）ア
ルキル又は（Ｃ3-6 ）シクロアルキルである）である）
の化合物は、対応する２，２’−ジチオサリチル酸を、
適当なリチウムオルガノクプラートと反応させて、対応
する２，２’−ジチオフェニルケトンを得、次いでこれ
を、２，２’−ジチオサリチル酸アミドの還元について
上述したように、還元することによって調製することが
できる。
【００８３】式（８）（ここで、Ｒ10は、−ＮＨＲ6 で
ある）の化合物は、式（８）の化合物（ここで、Ｒ
10は、アミノである）を、適当なアルキル化試薬と、適
当な塩基の存在下で反応させることによって、調製する
ことができる。式（８）（ここで、Ｒ10は、−ＮＨＰ3
である）の化合物は、対応する式（８）の化合物（ここ
で、Ｒ10は、アミノである）を、適当なアミノ保護基
（例えば、トリフルオロ酢酸無水物、ベンゼンスルホニ
ルクロリド、酢酸無水物など、好ましくはトリフルオロ
酢酸無水物）１〜１．５モル当量により処理することに
よって調製する。例えば、式（８）の化合物（ここで、
Ｐ3 は、トリフルオロアセチルである）は、未保護アミ
ンを、トリフルオロ酢酸無水物により、適当な塩基（例
えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンなど、好ましくはピリジン）の存在下、−１
０〜２５℃、代表的には０〜２０℃で処理することによ
って、調製し、１〜１４時間を要する。式（８）の化合
物の調製は、実施例２２、２３、２４及び２５に記載し
た。
【００８４】式（Ｉ）（ここで、Ｙ及びＺの両方は、Ｃ
Ｈである）の化合物は、式（８）の化合物を、３−ブロ
モ−１−プロパノールと反応させて、式（１０）：
【００８５】
【化１８】
【００８６】（式中、Ｘ、ｔ、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞ
れ、式（Ｉ）と同義であるが、ただし、Ｒ4 が、ヒドロ
キシである場合、それぞれが、Ｐ1 保護基により保護さ
れている）で示される化合物を得、式（１０）の化合物
を、式（９）：
【００８７】
【化１９】
【００８８】（式中、Ｌは、脱離基である）で示される
化合物に変換し、式（９）の化合物を、式（５）の化合
物と反応させ、次いで、Ｐ1 及びＰ3 保護基が存在する
場合、保護基を除去することによって調製することがで
きる。
【００８９】式（５）の化合物と式（９）の化合物との
反応は、好ましくは、適当な塩基、代表的には窒素含有
塩基又は炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在
下、場合により、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化リチウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム
などのヨウ化テトラアルキルアンモニウムなど、好まし
くはヨウ化ナトリウム）の存在下、適当な不活性有機溶
媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳ
Ｏ、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはアセト
ニトリル）中、８０〜１４０℃、代表的には８０〜１１
０℃、好ましくは約１００℃で行い、８〜４８時間を要
する。
【００９０】式（１０）の化合物の式（９）の化合物へ
の変換は、適当な脱離基を形成するための適当な試薬
（例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、オ
キシ塩化リンなど）により行うことができる。式（８）
の化合物と３−ブロモ−１−プロパノールとの反応は、
適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、トルエン、適当な溶媒の適当な
混合物など、好ましくはアセトニトリル）中、８０〜１
６０℃、代表的には１００〜１４０℃、好ましくは還流
温度において行い、１〜８時間を要する。式（９）の化
合物の調製は、実施例２８に記載されている。式（Ｉ）
の化合物（ここで、Ｙ及びＺの両方は、ＣＨである）の
調製は、実施例２６、２７及び２９に記載した。
【００９１】付加的方法 式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、アミノである）の化合物
は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、ニトロである）の化合
物を水素化することによって調製することができる。水
素化は、適当な触媒（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ、水酸化
パラジウム、酢酸パラジウムなど、好ましくは１０％Ｐ
ｄ／Ｃ）により、適当なアルコール系溶媒（例えば、エ
タノール、メタノール、適当なアルコール類の適当な混
合物など、好ましくはエタノール）中、２０〜４０℃、
代表的には２０〜３０℃、好ましくは約２５℃で、１５
〜４０psi 、代表的には１５〜３０psi 、好ましくは約
１５psi において行い、４〜２４時間を要する。式
（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、アミノである）の化合物の調
製は、実施例３６に記載した。
【００９２】式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、アセチルアミ
ノ、トリフルオロアセチルアミノ又はメチルスルホニル
アミノである）の化合物は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1
は、アミノである）の化合物を、それぞれ酢酸無水物、
トリフルオロ酢酸無水物又はメタンスルホニルクロリド
と反応させることによって調製することができる。反応
は、適当な不活性有機溶媒（例えば、ピリジン、２，６
−ジメチルピリジン、ジクロロメタン、トリエチルアミ
ン、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはピリジ
ン）中、０〜４０℃、代表的には０〜１０℃、好ましく
は約０℃で行い、０．５〜３時間を要する。式（Ｉ）
（ここで、Ｒ1 は、メチルスルホニルアミノである）の
化合物の調製は、実施例３７に記載した。
【００９３】式（Ｉ）（ここで、Ｒ5 は、（Ｃ1-6 ）ア
ルキルであり、そしてＲ6 は、水素である）の化合物
は、対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは、０であ
る）を、適当なアルキル化試薬と、適当な不活性有機溶
媒（例えば、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ
ＭＰ、適当な溶媒の適当な混合物など、好ましくはエタ
ノール）中で反応させることによって調製することがで
きる。反応は、０〜３０℃、代表的には２０〜３０℃、
好ましくは約２０℃で行い、１２〜７２時間を要する。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ5 は、メチルである）の化合物の
調製は、実施例３０に記載した。
【００９４】式（Ｉ）（ここで、Ｒ6 は、（Ｃ1-6 ）ア
ルキルである）の化合物は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ6
は、水素である）の化合物を、適当なアルキル化試薬と
反応させることによって調製することができる。アルキ
ル化は、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、リチウムヘキサメチルジシラジドなど、好まし
くは水素化ナトリウム）の存在下、適当な不活性有機溶
媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エチレングリコールジメ
チルエーテル、適当な溶媒の適当な混合物など、好まし
くはＤＭＦ）中、０〜５０℃、代表的には１０〜２５
℃、好ましくは約２０℃で行い、１〜６５時間を要す
る。式（Ｉ）（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ（Ｃ
1-6 ）アルキルである）の化合物は、アルキル化を、２
０〜８０℃、代表的には５０〜７０℃、好ましくは約５
０℃で行う以外は、上述したようにして調製することが
でき、５〜２４時間を要する。式（Ｉ）（ここで、Ｒ5
及びＲ6は、それぞれメチルである）の化合物の調製
は、実施例３１に記載した。
【００９５】式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 及び／又はＲ2
は、ヒドロキシである）の化合物は、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ1 及び／又はＲ2 は、メトキシである）の化合物
を、脱メチルすることによって調製することができる。
脱メチルは、適当な脱メチル試薬（例えば、シアン化ナ
トリウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素など、好ましく
はシアン化ナトリウム）により、適当な不活性有機溶媒
（例えば、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、メチレンクロ
リド、１，２−ジクロロエタン、適当な溶媒の適当な混
合物など、好ましくはＤＭＳＯ）中、８０〜１８０℃、
代表的には１００〜１６０℃、好ましくは還流温度にお
いて行い、２〜２４時間を要する。式（Ｉ）（ここで、
Ｒ1 は、ヒドロキシである）の化合物の調製は、実施例
３２に記載した。
【００９６】式（Ｉ）（ここで、Ｙ及びＺの一方又は両
方は、Ｎであり、そしてＲ4 は、ハロである）の化合物
は、式（Ｉ）（ここで、Ｙ及びＺの一方又は両方は、Ｎ
であり、そしてｔは、０である）の化合物をハロゲン化
することによって調製することができる。ハロゲン化
は、適当なハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ）など）により、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸な
ど）１モル当量の存在下、そして適当な不活性有機溶媒
（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＰＵ、ＮＭＰ、適当
な溶媒の適当な混合物など、好ましくはＤＭＦ）中、０
〜１００℃、代表的には２０〜６０℃、好ましくは約５
５℃で行うことができ、１〜１２時間を要する。式
（Ｉ）（ここで、Ｒ4 は、クロロである）の化合物の調
製は、実施例３３に記載した。
【００９７】式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 は、ハロである）
の化合物は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 は、水素である）
の化合物を、ハロゲン化することによって調製すること
ができる。ハロゲン化は、適当なハロゲン化試薬（例え
ば、ＮＣＳ、ＮＢＳなど）により、酸（例えば、塩酸、
臭化水素酸など）の少なくとも６当量の存在下、そして
適当な不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｄ
ＭＰＵ、ＮＭＰ、適当な溶媒の適当な混合物など、好ま
しくはＤＭＦ）中、０〜１００℃、代表的には２０〜６
０℃、好ましくは約２０℃で行うことができ、１〜１２
時間を要する。式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 は、ブロモであ
る）の化合物の調製は、実施例３４に記載した。
【００９８】式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 又はＲ4 は、シア
ノである）の化合物は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 又はＲ
4 は、ハロである）の化合物を、シアノ化−脱ハロゲン
することによって調製することができる。反応は、シア
ン化銅（Ｉ）により、適当な不活性有機溶媒（例えば、
ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、適当な溶媒の適当な混合物
など、好ましくはＮＭＰ）中、不活性雰囲気（例えば、
アルゴン、窒素など）下、１５０〜２２０℃、好ましく
は約２００℃で行い、８〜２４時間を要する。式（Ｉ）
（ここで、Ｒ2 は、シアノである）の化合物の調製は、
実施例３５に記載した。
【００９９】式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形の式
（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しうる無機又は有機
酸と反応させることによって、薬剤学的に許容しうる酸
付加塩として調製してもよい。他の方法では、式（Ｉ）
の化合物の薬剤学的に許容しうる塩基付加塩は、遊離酸
の形の式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しうる無機
又は有機塩基と反応させることによって、調製してもよ
い。式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩の調製
に適した無機及び有機酸、並びに塩基は、本出願の詳細
な説明において記載したとおりである。他の方法では、
塩の形の式（Ｉ）の化合物は、出発物質又は中間体の塩
を用いて調製してもよい。
【０１００】遊離酸又は遊離塩基の形の式（Ｉ）の化合
物は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形から調製す
ることができる。例えば、酸付加塩の形の式（Ｉ）の化
合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶
液、水酸化ナトリウムなど）により処理することによっ
て、対応する遊離の塩基に変換してもよい。塩基付加塩
の形の式（Ｉ）の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸な
ど）により処理することによって、対応する遊離の酸に
変換してもよい。
【０１０１】式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、非酸
化型の式（Ｉ）の化合物を、酸化試薬（例えば、トリフ
ルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メ
タ−クロロペルオキシ安息香酸など）により、適当な不
活性有機溶媒（例えば、メチレンクロリドなどのハロゲ
ン化炭化水素）中、約０℃で処理することによって、調
製することができる。他の方法では、式（Ｉ）の化合物
のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドか
ら、式（２）の化合物のＮ−オキシドに関する反応式
（Ｉ）において記載したようにして調製することができ
る。
【０１０２】非酸化型の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）
の化合物のＮ−オキシドから、還元試薬（例えば、イオ
ウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、
三臭化リンなど）により、適当な不活性有機溶媒（例え
ば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンな
ど）中、０〜８０℃で処理することによって、調製する
ことができる。
【０１０３】要約すると、本発明の特徴は、式（Ｉ）：
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】（式中、ｐは、０又は１であり；ｔは、
０、１又は２であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6 （ここ
で、Ｒ6 は、水素又は（Ｃ1-6 ）アルキルである）であ
り；Ｙ及びＺは、独立して、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、（Ｃ1-4 ）アルキルチオ、アセチルアミノ、トリフ
ルオロアセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、（Ｃ
1-6 ）アルキル、（Ｃ3-6 ）シクロアルキル、（Ｃ
3-6 ）シクロアルキル（Ｃ1-4 ）アルキル、オキサゾー
ル−２−イル、アリール、ヘテロアリール、アリール
（Ｃ1-4 ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-4 ）アルキ
ル、（Ｃ1-6 ）アルキルオキシ、（Ｃ3-6 ）シクロアル
キルオキシ、（Ｃ3-6 ）シクロアルキル（Ｃ1-4 ）アル
キルオキシ、２−プロピニルオキシ、アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ1-4 ）アルキルオ
キシ又はヘテロアリール（Ｃ1-4）アルキルオキシ（こ
こで、アルキルは、場合により１〜３個のハロ原子によ
り置換されており、そしてアリール又はヘテロアリール
は、場合によりハロ及びシアノから独立して選択される
置換基の１個又は２個の置換基により置換されている）
であり；Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
（Ｃ1-6 ）アルキル又は（Ｃ1-6 ）アルキルオキシ（こ
こで、アルキルは、場合により１〜３個のハロ原子によ
り置換されている）であり；Ｒ3 は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7
（ここで、Ｒ7 は、（Ｃ1-6 ）アルキル、（Ｃ3-6 ）シ
クロアルキル、ジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ
1-4 ）アルキル−Ｎ−（Ｃ1-4 ）アルキルオキシアミ
ノ、（Ｃ1-4 ）アルキル（（Ｃ1-4 ）アルキルオキシ）
アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
ル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イルで
ある）であり；Ｒ4 は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、
（Ｃ1-6 ）アルキル又は（Ｃ1-6 ）アルキルオキシであ
り；そしてＲ5 は、（Ｃ1-6 ）アルキルである）で示さ
れる化合物；並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びそ
のＮ−オキシドを製造する方法であって、 （Ａ）ｐが、０であり、そしてＹ及びＺの一方又は両方
が、Ｎである場合、（ｉ）式（３）：
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】（式中、Ｒ9 は、ヒドロキシ、メルカプト
又は−ＮＨＲ6 であり、そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ6 は、
それぞれ、上記と同義であるが、ただし、ヒドロキシで
ある、Ｒ1 及び／又はＲ2 は、それぞれ、Ｐ1 保護基に
より保護されている）で示される化合物を、式（２）：
【０１０８】
【化２２】
【０１０９】（式中、ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は、そ
れぞれ、上記と同義であるが、ただし、Ｙ及びＺの一方
又は両方は、Ｎであり、そしてヒドロキシ基が存在する
場合、それぞれのヒドロキシ基が、Ｐ1 保護基により保
護されている）で示される化合物と反応させ、次いで存
在するＰ1 保護基を除去し； （Ｂ）Ｙ及びＺが、それぞれ、ＣＨである場合、（ｉ）
式（３）（ここで、Ｒ9 は、ヒドロキシである）の化合
物を、式（７）：
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】（式中、Ｌは、脱離基であり、そしてＲ1
及びＲ2 は、それぞれ、上記と同義であるが、ただし、
存在するそれぞれのヒドロキシ基は、Ｐ1 保護基により
保護されている）で示される化合物に変換し；次いで
（ii）式（７）の化合物を、式（８）：
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】（式中、Ｒ10は、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−ＮＨＲ6 又は−ＮＨＰ3 （ここで、Ｐ3 は、保護
基である）であり、そしてｔ、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞ
れ、上記と同義であるが、ただし、ヒドロキシであるそ
れぞれのＲ4 基は、Ｐ1 保護基により保護されている）
で示される化合物と反応させ、次いで、Ｐ1 及びＰ3 保
護基が、存在する場合、保護基を除去し； （Ｃ）Ｙ及びＺが、それぞれ、ＣＨである場合、（ｉ）
式（８）の化合物を、３−ブロモ−１−プロパノールと
反応させて、式（１０）：
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】（式中、Ｘ、ｔ、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞ
れ、上記と同義であるが、ただし、ヒドロキシであるそ
れぞれのＲ4 は、Ｐ1 保護基により保護されている）で
示される化合物を得；（ii）式（１０）の化合物を変換
して、式（９）：
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】（式中、Ｌは、脱離基である）で示される
化合物を得；（iii ）式（９）の化合物を、式（５）：
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、上記
と同義であるが、ただし、存在するそれぞれのヒドロキ
シ基は、Ｐ1 保護基により保護されている）で示される
化合物と反応させ、次いで存在するＰ1 及びＰ3 保護基
を除去し； （Ｄ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 は、水素で
ある）の化合物を、ハロゲン化して、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ2 は、ハロである）の化合物を得； （Ｅ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｙ及びＺの一方
又は両方は、Ｎであり、そしてｔは、０である）の化合
物を、ハロゲン化して、式（Ｉ）（ここで、Ｙ及びＺの
一方又は両方は、Ｎであり、そしてＲ4 は、ハロであ
る）の化合物を得； （Ｆ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、メトキ
シである）の化合物を、脱メチルして、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ1 は、ヒドロキシである）の化合物を得； （Ｇ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 又はＲ4
は、ハロゲンである）の化合物を、シアノ化−脱ハロゲ
ンして、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 又はＲ4 は、それぞれ
シアノである）の化合物を得； （Ｈ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、ニトロ
である）の化合物を、還元して、式（Ｉ）（ここで、Ｒ
1 は、アミノである）の化合物を得； （Ｉ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、アミノ
である）の化合物を、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無
水物又はメタンスルホニルクロリドと、反応させて、式
（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、それぞれアセチルアミノ、ト
リフルオロアセチルアミノ又はメチルスルホニルアミノ
である）の化合物を得； （Ｊ）場合により、式（Ｉ）（ここで、ｐは、０であ
る）の化合物を、アルキル化して、式（Ｉ）（ここで、
Ｒ5 は、（Ｃ1-6 ）アルキルである）の化合物を得； （Ｋ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ6 は、水素で
ある）の化合物を、アルキル化して、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ6 は、（Ｃ1-6 ）アルキルである）の化合物を
得； （Ｌ）場合により、式（Ｉ）の化合物を、酸化して、そ
のＮ−オキシド誘導体を得； （Ｍ）場合により、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘
導体を、還元して、非酸化型とし； （Ｎ）場合により、式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許
容しうる塩に変換し；そして （Ｏ）場合により、塩の形の式（Ｉ）の化合物を、非−
塩の形に変換することからなる方法である。
【０１２０】
【実施例】
実施例１ １−〔２−（ジフルオロメトキシ）フェニル〕ピペラジ
ン 以下に、式（５）（ここで、Ｒ1 は、ジフルオロメトキ
シであり、そしてＲ2は、水素である）の化合物の製造
方法を述べる。
【０１２１】２−ニトロフェノール（６．０１ｇ、４
３．２mmol）及び水酸化ナトリウム（８．６ｇ、２１６
mmol）のジオキサン５０mLと水５０mLとの混合物を、７
０℃に加熱し、クロロジフルオロメタンガスを導入し
た。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルにより抽出
した。有機層を、水性水酸化ナトリウム、次に食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して、１−ジフル
オロメトキシ−２−ニトロベンゼン（８．２１ｇ、４
３．４mmol）を、油状物として得た。
【０１２２】１−ジフルオロメトキシ−２−ニトロベン
ゼン（８．２１ｇ、４３．４mmol）及び１０％パラジウ
ム−炭素（１．１ｇ）のエタノール１００mLとの混合物
を、水素雰囲気下、室温で、約２４時間攪拌した。混合
物をろ過し、ろ液を濃縮して、２−ジフルオロメトキシ
アニリン（５．１４ｇ、３２．３mmol）を、油状物とし
て得た。
【０１２３】２−ジフルオロメトキシアニリン（５．１
４ｇ、３２．３mmol）とビス（クロロエチル）アミン塩
酸塩（５．８ｇ、３２．５mmol）のｎ−ブタノール５０
mLとの混合物を、還流下、４８時間加熱した。炭酸カリ
ウム（８．９ｇ、６４．５mmol）を加え、還流下、約２
４時間加熱した。混合物を、２N 塩酸により抽出し、抽
出物を約０℃に冷却し、水酸化ナトリウムにより塩基性
として、沈殿物を得た。沈殿物を、酢酸エチルにより抽
出した。酢酸エチル抽出物を、食塩水により洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣を、５％メタノー
ル／メチレンクロリドを溶離剤とするカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮
した。残渣を、塩酸含有メタノールから結晶して、１−
〔２−（ジフルオロメトキシ）フェニル〕ピペラジン塩
酸塩（１．３２ｇ、４．３８mmol）を得た。ｍ．ｐ．１
６５〜１７６℃。
【０１２４】実施例２ １−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ニル〕ピペラジン 以下に、式（５）（ここで、Ｒ1 は、２，２，２−トリ
フルオロエトキシであり、そしてＲ2 は、水素である）
の化合物の製造方法を述べる。
【０１２５】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）アニリン（３．８９ｇ，２０．４mmol）、ビス（２
−クロロエチル）アミン塩酸塩（３．６４ｇ、２０．４
mmol）、炭酸カリウム（２．８２ｇ、２０．４mmol）及
びヨウ化ナトリウム（０．６ｇ、４．１mmol）の２−メ
トキシエチルエーテル１０mLとの混合物を、還流下、
４．５時間加熱した。混合物を冷却し、pH９の水溶液２
０mLを加えた。混合物を、酢酸エチル（４×５０mL）に
より抽出し、有機層を合わせ、食塩水により洗浄し、乾
燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣を、５％メタノ
ール／メチレンクロリドを溶離剤とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、１−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
（２．７４ｇ、１０．６mmol）を得た。この遊離の塩基
を、塩酸を含有するアルコールから再結晶して、１−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン塩酸塩を得た。ｍ．ｐ．１７２〜１７３
℃。
【０１２６】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）アニリンを、異なる出発物質と代えた以外は、実施
例２に記載したようにして、式（５）の以下の化合物を
調製した：２−トリフルオロメチルアニリンと代えて、
１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン；
２−トリフルオロメトキシアニリンと代えて、１−（２
−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン；２−ｎ
−プロピルアニリンと代えて、１−（２−ｎ−プロピル
フェニル）ピペラジン、ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃；２
−ネオペントキシアニリンと代えて、１−（２−ネオペ
ントキシフェニル）ピペラジン；２−（２−プロピニル
オキシ）アニリンと代えて、１−〔２−（２−プロピニ
ルオキシ）フェニル〕ピペラジン；２−シクロプロピル
アニリンと代えて、１−（２−シクロプロピルフェニ
ル）ピペラジン２塩酸塩、ｍ．ｐ．１２４〜１３３℃；
２−ベンジルアニリンと代えて、１−（２−ベンジルフ
ェニル）ピペラジン；Ｎ−（２−アミノフェニル）アセ
トアミドと代えて、Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフ
ェニル）アセトアミド；Ｎ−（２−アミノフェニル）ト
リフルオロアセトアミドと代えて、Ｎ−（２−ピペラジ
ン−１−イルフェニル）トリフルオロアセトアミド；４
−メチル−２−メトキシアニリンと代えて、１−（４−
メチル−２−メトキシフェニル）ピペラジン、ｍ．ｐ．
２０７〜２２４℃；５−クロロ−２−メトキシアニリン
と代えて、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）
ピペラジン；４−フルオロ−２−メトキシアニリンと代
えて、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン２塩酸塩、ｍ．ｐ．２０２〜２０４℃；５−フ
ルオロ−２−メトキシアニリンと代えて、１−（５−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン２塩酸塩、
ｍ．ｐ．１８１〜１８４℃；２−ブロモ−４−フルオロ
アニリンと代えて、１−（２−ブロモ−４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン；２，４−ジ（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）アニリンと代えて、１−〔２，４−ジ
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン；２−アミノビフェニルと代えて、１−ビフェン
−２−イルピペラジン；及び２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−４−メチルアニリンと代えて、１−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メ
チルフェニル〕ピペラジンを得た。
【０１２７】実施例３ １−（２−オキサゾール−２−イルフェニル）ピペラジ
ン 以下に、式（５）（ここで、Ｒ1 は、オキサゾール−２
イルであり、そしてＲ2 は、水素である）の化合物の製
造方法を述べる。
【０１２８】２−フルオロ安息香酸（４．５ｇ、３２．
１４mmol）及び塩化オキサリル（４．１mL、４８．２m
L）のＤＭＦ２滴とメチレンクロリド４０mLとの混合物
を、還流下、２時間加熱した。混合物を放置して室温に
戻し、約１２時間攪拌し、次にロータリーエバポレータ
ーにより、溶媒を留去した。この残渣を、２−ブロモエ
チルアミン臭化水素酸塩（５．７ｇ、２８mmol）及びト
リエチルアミン（２１mL、１６０mmol）を、ベンゼン２
００mLに懸濁した懸濁液に緩徐に加えた。混合物を、還
流下、１２時間加熱し、放置して室温に戻し、次に更に
１２時間攪拌した。混合物を、水により急冷し、水層を
分離し、メチレンクロリド（２×５０mL）により抽出し
た。抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃
縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を溶
離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、２−フルオロ−１−（４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イル）ベンゼン（１．９６ｇ、１１．９
mmol）を得た。
【０１２９】２−フルオロ−１−（４，５−ジヒドロオ
キサゾール−２−イル）ベンゼン（４．５ｇ、２７．３
mmol）及び過酸化ニッケル水和物（７ｇ）のベンゼン４
０mL中の混合物を、還流下、２４時間加熱した。混合物
を、放置して室温に戻し、ろ過し、そしてロータリーエ
バポレーターにより濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸
エチル（５：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−１−オ
キサゾール−２−イル−ベンゼン（０．５ｇ、３．０７
mmol）を得た。
【０１３０】Ｎ−ベンジルピペラジン（３．５６ｇ、２
０．２mmol）を、ＴＨＦ２５mLに溶解した溶液を、０℃
に冷却し、次にｎ−ブチルリチウムを加えた。混合物
を、０℃で３０分間攪拌し、次に更に１時間室温で攪拌
した。混合物を、０℃に冷却し、次に２−フルオロ−１
−オキサゾール−２−イルベンゼン（１．１ｇ、６．７
５mmol）を、緩徐に加えた。混合物を、放置して、室温
まで暖め、室温で９０分間攪拌した。混合物を、水によ
り急冷し、水層を、分離し、酢酸エチル（３×３０mL）
により抽出した。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢
酸エチル（１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラム
クロマグラフィーにより精製して、４−ベンジル−１−
（２−オキサゾール−２−イルフェニル）ピペラジン
（０．８０５ｇ、２．５２mmol）を得た。
【０１３１】４−ベンジル−１−（２−オキサゾール−
２−イルフェニル）ピペラジン（０．９０６ｇ、２．８
４mmol）及び１０％パラジウム−炭素（１ｇ）の、メタ
ノール２０mL中の混合物を、水素雰囲気下（１気圧）、
室温で４時間攪拌した。混合物をろ過し、ロータリーエ
バポレーターにより濃縮して、１−（２−オキサゾール
−２−イルフェニル）ピペラジン（０．４８０ｇ、２．
１mmol）を得た。
【０１３２】実施例４ １−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン 以下に、式（５）の化合物（ここで、Ｒ1 はメトキシで
あり、Ｒ2 はベンジルオキシである）の製造方法を述べ
る。１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン塩
酸塩（３．１ｇ、１３．９mmol）の、約４０％の臭化水
素酸水溶液３０mL中の混合物を還流下、３０時間加熱
し、次いで揮発性成分を減圧下で除去した。残渣をメタ
ノールから再結晶し、融点＞２８０℃の１−（４−ヒド
ロキシ−２−メトキシフェニル）ピペラジン２臭化水素
酸塩（４．６ｇ、１２．４mmol）を得た。
【０１３３】１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン２臭化水素酸塩（１．９５ｇ、５．２
７mmol）を、ＴＨＦ１０mLと飽和炭酸水素ナトリウム１
０mL中に溶解し、次いでジ（tert−ブチル）−ピロカー
ボネートを加えた。混合物を室温で１８時間激しく攪拌
し、ジエチルエーテル（３×２５mL）で抽出した。合せ
た抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ
過した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＤＭＦ２０mL中
に溶解した。溶液を炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．５
mmol）、次いで臭化ベンジル（１．１ｇ、４．６mmol）
で処理し、その後、窒素下、室温で３時間攪拌した。混
合物を水５０mLとジエチルエーテル５０mLに分配した。
水層を分離し、ジエチルエーテル（２×５０mL）により
抽出した。合せたジエチルエーテルを食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過し、そして濃縮した。残渣
を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄
色油状物を得た。油状物をメチレンクロリド２０mL中に
溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸１０mLで処理した。４
５分後、室温下で混合物を５M 炭酸カリウム液１００mL
と、メチレンクロリド１００mLに分配した。水層を分離
し、メチレンクロリド（２×１００mL）で抽出した。合
せたメチレンクロリドを食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）し、ろ過し、濃縮して、１−（４−ベンジルオ
キシ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．３９
ｇ、４．７mmol）を得た。
【０１３４】実施例５ １−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン 以下に、式（５）の化合物（ここで、Ｒ1 はイソプロピ
ルであり、Ｒ2 は水素である）の製造方法を述べる。Ｎ
−〔２−（２−イソプロピルアニリノ）エチル〕−２−
オキサゾリジノン（１．４ｇ、５．６mmol）を、酢酸中
の３０％臭化水素酸混合物を、室温で２５時間攪拌し
た。混合物をメチレンクロリド８０mLで希釈し、０．５
時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過した固体をエタノ
ール２０mL中に溶解した。溶液を、窒素下、５０〜６０
℃で約６５時間加熱し、その後窒素下、約９０時間加熱
還流した。溶液を室温になるまで放置し、溶媒を、ロー
タリーエバポレーターで、減圧下で留去し、融点２４０
〜２４１℃の１−（２−イソプロピル−フェニル）ピペ
ラジン臭化水素酸塩（１．１６７ｇ、４．０９mmol）を
得た。
【０１３５】実施例６ （３−ブロモプロピル）アミノギ酸ベンジル 以下に、式（４）の化合物（ここで、保護基はベンジル
オキシカルボニルである）の製造方法を述べる。３−ブ
ロモプロピルアミン臭化水素酸塩（５４７．５ｇ、２．
５mol ）の、トルエン５００mL及び水６００mLの溶液
を、６℃に冷却し、次いで炭酸カリウム水溶液（１L 、
５M 、５mol ）とクロロギ酸ベンジル（１L 、２．６３
mol ）を、反応温度が１６℃以下にとどまるような速度
で、同時に加えた。混合物を、室温になるまで放置し、
次いで８０分間攪拌し、さらに水１．３L を加えた。水
層を分離し、トルエン（１×３００mL）で抽出した。合
せた有機層を１N 塩酸（２×３００mL）、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１×３００mL）、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１×３００mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキ
サン（３×１L ）で抽出した。抽出物を、減圧下、５０
℃で濃縮して、液状物の（３−ブロモプロピル）アミノ
ギ酸ベンジル（６１２．９ｇ、２．２５mol ）を得た。
【０１３６】実施例７ ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕プロピルアミン 以下に、式（３）の化合物（ここで、Ｒ1 はメトキシ、
Ｒ2 は水素、Ｒ9 はアミノである）の製造方法を述べ
る。実施例６に記載されたようにして調製した（３−ブ
ロモプロピル）アミノギ酸ベンジル（４９５．２ｇ、
１．８２mol ）、１−（２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン塩酸塩（３７７．９ｇ、１．６５mol ）、炭酸カ
リウム（４５６．８ｇ、３．３１mol ）の、ＤＭＦ３L
中の混合物を、８０〜８１℃で、３．５時間攪拌した。
混合物を室温になるまで放置し、次いで水２０L に注い
だ。混合物を酢酸エチル（３×４L ）で抽出した。合せ
た酢酸エチル抽出物を、水（２×１L ）、飽和塩化ナト
リウム水溶液（１×１L ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）し、シリカゲル（２００ｇ）で処理した。酢酸エチ
ルをろ過し、ろ液１１L を、反応温度が２３℃を超えな
いような速度で、５．５N 塩酸（２．７５mol ）のエタ
ノール溶液２００mLに徐々に加えた。混合物を室温で１
時間熟成し、ろ過した。ろ過した残渣を酢酸エチル（３
×５００mL）で洗浄し、大気気流下で１７時間乾燥し、
次いで減圧下、６０℃で乾燥して、融点１７４〜１７６
℃の３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピルアミノギ酸ベンジル２塩酸塩（４９
６ｇ、１．０９mol ）を得た。
【０１３７】３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノギ酸ベンジル２塩酸
塩（４８１ｇ、１．０５mol ）、炭酸カリウム（６３０
mL、５．５N 、３．１５mol ）の、酢酸エチル４L 中の
混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を水（１×６
３０mL）で洗浄し、シリカゲル（２００ｇ）で処理し、
ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、油状の３−〔４−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プ
ロピルアミノギ酸ベンジル（３８５．９ｇ、１．０１mo
l ）を得た。
【０１３８】３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノギ酸ベンジル（３８
４．４ｇ、１mol ）、１０％パラジウム担持炭素（３
８．４ｇ）の、窒素でパージしたエタノール３．５L 中
の混合物を、反応温度が３０℃以下になるように冷却し
ながら、常圧で８０分間水素添加した。混合物をろ過
し、ろ液を減圧下で濃縮して、油状の３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル
アミン（２３０．８ｇ、０．９３mol ）を得た。１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンを、異なる出発物
質に代えた以外は実施例７に記載されたようにして、式
（３）の以下の化合物を調製した：
【０１３９】１−〔２，４−ジ（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジンと代えて、３−
｛４−〔２，４−ジ（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピルアミ
ン；１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンと代えて、３−｛４−〔５−フルオロ−２−メト
キシフェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピルアミ
ン；１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラ
ジンと代えて、３−｛４−〔５−クロロ−２−メトキシ
フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン；１
−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジンと代え
て、３−｛４−〔２，４−ジメトキシフェニル〕ピペラ
ジン−１−イル｝プロピルアミン；１−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
と代えて、３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピ
ルアミン；１−（２−メチルフェニル）ピペラジンと代
えて、３−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピルアミン；１−（２，６−ジメチルフ
ェニル）ピペラジンと代えて、３−〔４−（２，６−ジ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミ
ン；
【０１４０】１−（２−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジンと代えて、３−〔４−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミ
ン；１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラ
ジンと代えて、３−〔４−（２−トリフルオロメトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミン；１
−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン
と代えて、３−｛４−〔４−フルオロ−２−メトキシフ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン；１−
（４−フルオロフェニル）ピペラジンと代えて、３−
｛４−〔４−フルオロフェニル〕−ピペラジン−１−イ
ル｝プロピルアミン；１−フェニルピペラジンと代え
て、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピ
ルアミン；１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンと
代えて、３−〔４−（３−メトキシフェニル）−ピペラ
ジン−１−イル〕プロピルアミン；
【０１４１】１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニ
ル）ピペラジンと代えて、３−〔４−（２−ブロモ−４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
アミン；１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンと代
えて、３−〔４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジ
ン−１−イル〕プロピルアミン；１−（２−イソプロピ
ルフェニル）ピペラジンと代えて、３−〔４−（２−イ
ソプロピルフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピ
ルアミン；１−（２−エチルフェニル）ピペラジンと代
えて、３−〔４−（２−エチルフェニル）−ピペラジン
−１−イル〕プロピルアミン；１−（４−メチル−２−
メトキシフェニル）ピペラジンと代えて、３−〔４−
（４−メチル−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミン；１−（２−ベンジルフェニ
ル）ピペラジンと代えて、３−〔４−（２−ベンジルフ
ェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミン；１
−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンと代えて、３−〔４−（４−ベンジルオキシ−２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
アミン；
【０１４２】１−（２−ネオペントキシフェニル）ピペ
ラジンと代えて、３−〔４−（２−ネオペントキシフェ
ニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミン；１−
ビフェン−２−イルピペラジンと代えて、３−（４−ビ
フェン−２−イルピペラジン−１−イル）−プロピルア
ミン；１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）−４−メチルフェニル〕−ピペラジンと代えて、３
−｛４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−４−メチルフェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピ
ルアミン；１−（２−プロピルフェニル）ピペラジンと
代えて、３−〔４−（２−プロピルフェニル）−ピペラ
ジン−１−イル〕プロピルアミン；及び、１−〔２−
（２−プロピニルオキシ）フェニル〕ピペラジンと代え
て、３−｛４−〔２−（２−プロピニルオキシ）−フェ
ニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピルアミンを得た。
【０１４３】実施例８ ３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕プロピルアミン 以下に、式（３）の化合物（ここで、Ｒ1 はフルオロ、
Ｒ2 は水素、そしてＲ9 はアミノである）の製造方法を
述べる。Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（２．８４ｇ、１０．６mmol）、１−（２−フルオロフ
ェニル）ピペラジン塩酸塩（２．３５ｇ、１０．８４mm
ol）、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１mmol）の、ＤＭ
Ｆ２０mL中の混合物を、７０℃で４．５時間攪拌した。
混合物を室温になるまで放置し、次いで水とジエチルエ
ーテルに分配した。エーテル層を分離し、食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をヘキサン
／酢酸エチル（８：１）から結晶化し、３−〔４−（２
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
フタルイミド（３．０４ｇ、８．３mmol）を得た。
【０１４４】３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルフタルイミド（１．８７
ｇ、５．０９mmol）、ヒドラジン水化物（３０５mg、
６．１１mmol）の、エタノール１０L 中の混合物を、９
０℃で２時間加熱した。混合物を室温になるまで放置
し、次いで酢酸エチル４mLとジエチルエーテル６０mLで
希釈した。混合物をろ過し、溶媒を留去して、３−〔４
−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル〕
プロピルアミン（５７４ｇ、２．４２mmol）を得た。１
−（２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を、異な
る出発物質と代えた以外は、実施例８に記載されたよう
にして、式（３）の以下の化合物を調製した：
【０１４５】１−（２−シクロプロピルフェニル）ピペ
ラジンと代えて、３−〔４−（２−シクロプロピルフェ
ニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミン；１−
（２−エチルフェニル）ピペラジンと代えて、３−〔４
−（２−エチルフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プ
ロピルアミン；１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジンと代えて、３−〔４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミン；１−
（２−メチルチオフェニル）ピペラジンと代えて、３−
〔４−（２−メチルチオフェニル）−ピペラジン−１−
イル〕プロピルアミン；１−（２−シアノフェニル）ピ
ペラジンと代えて、３−〔４−（２−シアノフェニル）
−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミン；及び、１−
（２−オキサゾール−２−イルフェニル）ピペラジンと
代えて、３−〔４−（２−オキサゾール−２−イルフェ
ニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンを得
た。
【０１４６】実施例９ ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕プロピルアミン 以下に、式（３）の化合物（ここで、Ｒ1 はメトキシ、
Ｒ2 は水素、そしてＲ9 はアミノである）の製造方法を
述べる。１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸
塩（２２ｇ、９６．２mmol）、アクリルアミド（７．５
ｇ、１０６mmol）、炭酸カリウム（２０mL、５M 、１０
０mmol）の、水１１０mL中の混合物を、８０℃で２時間
加熱し、懸濁液を得た。懸濁液を室温になるまで放置
し、ろ過した。ろ過した残渣を、水（３×３０mL）で洗
浄し、減圧下、８５℃で１６時間乾燥して、融点１４５
〜１４６℃の３−〔４−（２−メトキシフェニル）−ピ
ペラジン−１−イル〕プロピオンアミド（２２．６７
ｇ、８６．１mmol）を得た。
【０１４７】３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピオンアミド（３ｇ、１１．４
mmol）を、新規に蒸留したＴＨＦ３０mL中に懸濁し、ボ
ロン−テトラヒドロフラン複合体（１７．５mL、ＴＨＦ
中で１M 、１７．５mmol）を、反応温度が２６℃以下に
とどまるような速度で加えた。混合物を、穏和な還流下
（６７℃）、６．５時間攪拌し、さらに、１時間後、
３．５時間後、そして５時間後に、ボロン−テトラヒド
ロフラン複合体（６mL、４mL、次いで４mL）を加えた。
混合物を２２℃に冷却し、次いで塩酸（２０mL、６N 、
１２０mmol）を、反応温度が３５℃を超えないような速
度で加えた。混合物を２０分間加熱還流し、次いで室温
になるまで冷却し、その後５０％の水酸化ナトリウム
を、反応温度が６０℃を超えないような速度で加えた。
水層を分離し、ＴＨＦ（２×２５mL）で抽出した。合せ
た有機層を乾燥（Ｋ2 ＣＯ3 ）し、ろ過した。ろ液を減
圧下で濃縮して、油状の３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミン（２．
５ｇ、１０mmol）を得た。
【０１４８】実施例１０ ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−１−プロパノール 以下に、式（３）の化合物（ここで、Ｒ1 はメトキシ、
Ｒ2 は水素、そしてＲ9 はヒドロキシである）の製造方
法を述べる。３−ブロモプロパノール（１０．５mL、１
１６mmol）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（２１ｇ、１０９．２３mmol）、ヨウ化ナトリウム（１
６．４ｇ、１０９mmol）、炭酸カリウム（３８ｇ、２７
５mmol）の、アセトニトリル３００mL中の混合物を、３
時間加熱還流した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、
濃縮した。残渣を、５％メタノール／メチレンクロリド
を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物の画分を合わせ、濃縮して、融点８８〜８９
℃の３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル〕−１−プロパノール（２４．５ｇ、９７．８
６mmol）を得た。１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジンを、異なる出発物質と代えた以外は、実施例１０に
記載されたようにして、式（３）の以下の化合物を調製
した：
【０１４９】１−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンと代えて、３−〔４−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−１−プ
ロパノール；１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジンと代えて、３−｛４−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝−１−プロパノール；m.p.
９４〜９６℃；１−（５−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）ピペラジンと代えて、３−〔４−（５−フルオロ
−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−１
−プロパノール；１−（４−フルオロ−２−メトキシフ
ェニル）ピペラジンと代えて、３−〔４−（４−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−
１−プロパノール；
【０１５０】Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニ
ル）トリフルオロアセトアミドと代えて、３−〔４−
（２−トリフルオロアセチルアミノフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１−プロパノール；１−（２−ニトロ
フェニル）ピペラジンと代えて、３−〔４−（２−ニト
ロフェニル）−ピペラジン−１−イル〕−１−プロパノ
ール；及び、Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニ
ル）アセトアミドと代えて、３−〔４−（２−アセチル
アミノフェニル）ピペラジン−１−イル〕−１−プロパ
ノールを得た。
【０１５１】実施例１１ ｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピル｝（メチル）アミン 以下に、式（３）の化合物（ここで、Ｒ1 はメトキシ、
Ｒ2 は水素、Ｒ9 はメチルアミノである）の製造方法を
述べる。実施例７に記載されたようにして調製した３−
〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノギ酸ベンジル（９８０mg、２．５６
mmol）の、ＤＭＦ５mLの溶液を０℃に冷却し、水素化ナ
トリウム（２００mg、５．１２mmol）を加えた。混合物
を０℃で２０分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．２
mL、３．０７mmol）を加えた。混合物を室温で約６０時
間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２
０mL）で抽出した。合せた抽出物を食塩水（２×）で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過し、濃縮した。残渣
を５％メタノール／メチレンクロリドを溶離剤とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、｛３
−〔４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル〕プロピル｝アミノギ酸メチル（７１０mg、１．７
９mmol）を得た。
【０１５２】｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル｝アミノギ酸メチル（５
００mg、１．２６mmol）、１０％パラジウム担持炭素
（９２mg）の、エタノール１５mL中の混合物を、水素大
気下、室温で、約１５時間攪拌した。混合物をろ過し、
濃縮して、油状の｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝（メチル）アミ
ン（２６４mg、１mmol）を得た。
【０１５３】実施例１２ ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−１−プロパンチオール 以下に、式（３）の化合物（ここで、Ｒ1 はメトキシ、
Ｒ2 は水素、そしてＲ9 はメルカプトである）の製造方
法を述べる。実施例１０に記載されたようにして調製し
た３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−１−プロパノール（２．１６ｇ、８．６mmo
l）の、メチレンクロリド２０mLの溶液を、窒素下、０
℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（１．４５mL、１
０．５mmol）とメタンスルフォニルクロリド（０．７４
mL、９．５mmol）のメチレンクロリド溶液２０mLを加え
た。混合物を室温になるまで放置し、４５分間攪拌し
た。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ2
ＣＯ3 ）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残
渣をＤＭＦ１０mLに溶解し、得られた溶液を、チオ酢酸
カリウム（１．１８ｇ、１０．３mmol）とヨウ化ナトリ
ウム（６５mg、０．４mmol）のＤＭＦ２０mL中の混合物
に加えた。混合物を、減圧下、窒素でパージし、次いで
５０℃で２０時間加熱した。混合物を室温になるまで放
置し、水とヘキサン／酢酸エチル（１：１）に分配し
た。有機層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢
酸エチル（２：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルチオ
酢酸塩（１．４３ｇ、４．６mmol）を得た。
【０１５４】３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルチオ酢酸塩（４９５mg、
１．６１mmol）と水素化ホウ素ナトリウム（２９１mg、
７．７mmol）の、エタノール１５mL中の混合物を、約１
２時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去し、残渣を
メチレンクロリド中に懸濁した。懸濁液をろ過し、集め
た残渣を乾燥して、３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン−１−イル〕−１−プロパンチオール
（３１５mg、１．１８mmol）を得た。
【０１５５】実施例１３ ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド 以下に、式（２）の化合物（ここで、ｔは０、Ｌはクロ
ロ、ＹはＮ、ＺはＣＨ、そしてＲ3 はジメチルアミノカ
ルボニルである）の製造方法を述べる。２−クロロニコ
チン酸（１kg、６．３５mol ）、塩化チオニル（５７５
mL、７．８８mol ）の、ＤＭＦ３０mL及びトルエン３．
２L 中の混合物を、７０℃になるまでゆっくりとあたた
め、次いで７０℃で３０分間加熱した。混合物を、約４
０℃に冷めるまで放置し、次いで反応混合物が２８℃を
超えないように、１０℃で、４０％ジメチルアミン水溶
液（３．２L 、２５．５mol ）に加えた。さらに３０分
間放置し、水層を分離し、トルエン（２×１L ）で抽出
した。合せた有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ろ過
し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル２L に溶解
し、次いでヘキサン４L をゆっくりと加えて、沈殿物を
得た。混合物を１６時間熟成し、次いでヘキサンをさら
に１L 加えた。混合物を氷浴で２時間冷却し、ろ過し
た。ろ過した残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサン（１×
１L ）で洗浄し、大気気流下で乾燥して、融点６６〜６
７℃の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
（９２４．５ｇ、５．０１mol ）を得た。ジメチルアミ
ン及び／又は２−クロロニコチン酸を、異なる出発物質
に代えた以外は実施例１３に記載されたようにして、式
（２）の以下の化合物を調製した：
【０１５６】モルホリンと代えて、２−クロロ−Ｎ−モ
ルホリン−４−イルニコチンアミド；ピロリジンと代え
て、２−クロロ−Ｎ−ピロリジン−１−イルニコチンア
ミド；ジエチルアミンと代えて、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−ニコチンアミド；Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドキシ
ルアミン塩酸塩と代えて、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチルニコチンアミド；２，６−ジクロロニコチン
酸と代えて、２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニ
コチンアミド；２−クロロ−４，６−ジメチルニコチン
酸と代えて、２−クロロ−Ｎ，Ｎ，４，６−テトラメチ
ルニコチンアミド；及びジイソプロピルアミンと４−ク
ロロニコチン酸と代えて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４
−クロロニコチンアミド；及び、４−クロロニコチン酸
と代えて、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ドを得た。
【０１５７】実施例１４ ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンア
ミド 以下に、式（２）の化合物（ここで、ｔ1 は１、Ｌはク
ロロ、ＹはＮ、ＺはＣＨ、Ｒ3 はジメチルアミノカルボ
ニル、Ｒ4 は５位のヨードである）の製造方法を述べ
る。２−ヒドロキシニコチン酸（７．１７ｇ、５１．５
mmol）のＤＭＦ１００mLの溶液を、約６４時間、Ｎ−ヨ
ードスクシンイミド（１２．７６ｇ、５６．７mmol）で
処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメ
タン溶液約７０mL中に懸濁した。塩化チオニル（１５m
L、２０．８mmol）を、懸濁液にゆっくりと加え、混合
物を２時間加熱還流した。混合物を、約７０mLの留出物
が採取できるまで濃縮した。残渣を室温になるまで放置
し、次いでメチレンクロリド７０ml中に溶解した。溶液
を窒素下、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２３m
L、１５６mmol）で処理した。ジメチルアミン塩酸塩
（４．６ｇ、５６mmol）を加え、混合物を、約０℃で
０．５時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を炭酸水素
ナトリウム水溶液とメチレンクロリドに分配した。メチ
レンクロリド層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル
（５：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（５．１７ｇ、１６．７
mmol）を得た。
【０１５８】実施例１５ ２−クロロ−５−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンア
ミド 以下に、式（２）の化合物（ここで、ｔは１、Ｌはクロ
ロ、ＹはＮ、ＺはＣＨ、Ｒ3 はジメチルアミノカルボニ
ル、Ｒ4 は５位のシアノである）の製造方法を述べる。
実施例１４に記載されたようにして調製した２−クロロ
−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１．
５４ｇ、５mmol）、シアン化リチウム（ＤＭＦ中で０．
５M 、２０mL、１０mmol）の混合物を、減圧下で蒸留し
た。残渣を、１，４，７，１０−テトラオキサシクロ−
ドデカン（０．２mL、１．２５mmol）のベンゼン５０mL
中に懸濁し、混合物を、窒素下、約５mLの前留分を採取
するまで蒸留した。懸濁液を放置して冷却し、次いでテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（２．４４ｇ、２．１mmol）を加えた。この混合物を、
窒素下、４０℃で１週間攪拌し、室温になるまで放置
し、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配し
た。水層を、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣
を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を溶離剤とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点
１４８〜１５３℃の２−クロロ−５−シアノ−Ｎ，Ｎ−
ジメチルニコチンアミド（０．５７ｇ、２．７２mmol）
を得た。
【０１５９】実施例１６ ２−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルニコチンアミド 以下に、式（２）の化合物（ここで、ｔは１、Ｌはクロ
ロ、ＹはＮ、ＺはＣＨ、Ｒ3 はジメチルアミノカルボニ
ル、Ｒ4 は５位のメチルである）の製造方法を述べる。
実施例１４に記載されたようにして調製した２−クロロ
−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（０．
３８５ｇ、１．２４mmol）のＴＨＦ１０mLの溶液を蒸留
し、揮発性ガスを除去した。残りの溶液を−９０℃に冷
却し、次いでtert−ブチルリチウム（１．９mL、２．４
８mmol）を３分〜５分かけて加えた。ヨードメタン
（０．２３mL、３．７２mmol）を加え、混合物を室温に
温まるまで放置した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液
（pH１０）とヘキサンに分配し、水層を酢酸エチルで抽
出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：
１）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、融点１１７〜１１９℃の２−クロロ−
Ｎ，Ｎ，５−トリメチルニコチンアミド（０．１５２
ｇ、０．７８mmol）を得た。
【０１６０】実施例１７ ４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ピリミジンカルボ
キサミド 以下に、式（２）の化合物（ここで、ｔは０、Ｌはクロ
ロ、ＹとＺはそれぞれＮ、Ｒ3 はジメチルアミノカルボ
ニルである）の製造方法を述べる。Ｎ，Ｎ´，Ｎ″−メ
チリジントリスホルムアミド（２５ｇ、１７２mmol）、
マロン酸ジエチル（２６mL、１７２mmol）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物（３．２ｇ、１７mmol）の混合物
を１８０℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷めるま
で放置した。混合物を、ジエチルエーテルと共に激しく
攪拌し、沈殿物を得た。沈殿物を単離し、熱水１５０mL
中に溶解した。溶液を冷めるまで放置し、沈殿物を得
た。沈殿物を乾燥し、m.p.１８７〜１８８℃の４−ヒド
ロキシ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（７
ｇ、４１．７mmol）を得た。
【０１６１】４−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステル（１．５ｇ、８．９mmol）、水酸化カ
リウム（１．２ｇ、２１．４mmol）の、エタノール１０
mL中の混合物を、窒素下、７５℃で約２０時間攪拌し
た。混合物をジエチルエーテル１０mLで希釈し、０℃に
冷却し、１２M 塩酸でpH１の酸性として、沈殿物を得
た。沈殿物をろ過により単離し、減圧下で乾燥して、４
−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボン酸（０．８８
ｇ、６．３mmol）を得た。
【０１６２】４−ヒドロキシ−５−ピリミジンカルボン
酸（０．８８ｇ、６．３mmol）の、ＤＭＦ５滴と塩化チ
オニル６mL中の混合物を、３時間加熱還流した。混合物
を濃縮し、残渣をメチレンクロリド中に溶解した。残
渣、ジメチルアミン塩酸塩（０．６２ｇ、７．６mmo
l）、トリエチルアミン（４．５mL、３１．５mmol）
の、メチレンクロリド５０mL中の混合物を、０℃で、
０．５時間攪拌した。混合物を水と炭酸水素ナトリウム
水溶液に注いだ。混合物をメチレンクロリド（２×３０
mL）で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、油
状の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ピリミジンカ
ルボキサミド（０．６６ｇ、３．６mmol）を得た。
【０１６３】実施例１８ ３−アセチル−２−クロロピリジン 以下に、式（２）の化合物（ここで、ｔは０、Ｌはクロ
ロ、ＹはＮ、ＺはＣＨ、Ｒ3 はアセチルである）の製造
方法を述べる。２−クロロニコチン酸（２０ｇ、０．１
２７mol ）、塩化オキサリル（１３．３mL、０．１５２
mol ）の、ＤＭＦ２滴とメチレンクロリド２００mL中の
混合物を、室温で、約１４時間攪拌した。混合物を、還
流温度で、１時間攪拌した。溶液を冷却し、次いで、冷
却した炭酸水素ナトリウム水溶液１００mLとメチレンク
ロリド３００mLに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮し、２−クロロニコチン
酸クロリド（８．８ｇ、４９．５mmol）を得た。
【０１６４】２−クロロニコチン酸クロリド（８．８
ｇ、４９．５mmol）、テトラメチルスズ（５．５mL、４
０mmol）、ビス（ベンゾニトリル）塩化パラジウム（I
I）（０．３８５ｇ）の、ヘキサメチルホスホルアミド
２０mL中の混合物を、室温で、２０時間攪拌した。この
混合物を１０％フッ化カリウム５０mLと共に攪拌し、次
いで水５０mLに注いだ。混合物を、ジエチルエーテル
（４×５０mL）で抽出し、合せた抽出物を水、飽和炭酸
水素ナトリウム、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢
酸エチル（３：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、３−アセチル−２−ク
ロロピリジン（４．２ｇ、２７mmol）を得た。
【０１６５】実施例１９ ２−クロロ−３−ピリジルシクロプロピルケトン 以下に、式（２）の化合物（ここで、ｔは０、Ｌはクロ
ロ、ＺはＣＨ、Ｒ3 はシクロプロピルである）の製造方
法を述べる。シクロプロピルトリブチルスズ（０．５
ｇ、１．５１mmol）のＴＨＦ３mL中の混合物を、−７８
℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（０．６０４m
L、ヘキサン中２．５M 、１．５１mmol）を加えた。混
合物を０℃で０．５時間攪拌した。ヨウ化第一銅（０．
１４２ｇ、０．７５mmol）のＴＨＦ中の混合物を、−４
０℃に冷却し、シクロプロピルトリブチルスズを含有す
る混合物を加えた。混合物を４５分間攪拌し、次いで、
２−クロロニコチン酸クロリド（０．２６５ｇ、１．５
１mmol）を、滴下した。混合物を−４０℃で１．５時間
攪拌し、次いで室温に温まるまで放置した。混合物を、
水で急冷し、メチレンクロリドで希釈し、ろ過し、水層
をメチレンクロリド（２×３０mL）で抽出した。合せた
有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣を、
ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を溶離剤とするシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、油状の２−クロロ−３−ピリジルシクロプロピルケ
トン（０．１５ｇ、０．８３mmol）を得た。
【０１６６】実施例２０ １−（２−クロロ−３−ピリジル）−２，２−ジメチル
プロパン−１−オン 以下に、式（２）の化合物（ここで、ｔは０、Ｌはクロ
ロ、ＺはＣＨ、Ｒ3 はtert−ブチルである）の製造方法
を述べる。ヨウ化第一銅（１．１８ｇ、６．２mol ）の
ＴＨＦ５mL中の混合物を、−４０℃に冷却し、次いでte
rt−ブチルリチウム（８．８５mL、１．４M 、１２．４
mmol）を加えた。混合物を１時間攪拌し、２−クロロニ
コチン酸クロリド（２ｇ、１１．３mmol）を滴下した。
混合物を−４０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温に温
まるまで放置した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで
希釈した。混合物をろ過し、水（２×１０mL）、食塩水
で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣
を、ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を溶離剤とす
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、油状の１−（２−クロロ−３−ピリジル）−２，
２−ジメチルプロパン−１−オン（１．７３５ｇ、８．
８mmol）を得た。
【０１６７】実施例２１ ２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコ
チンアミド塩酸塩 以下に、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐ及びｔはそれぞ
れ、０、ＸはＮＨ、ＹはＮ、ＺはＣＨ、Ｒ1 はメトキ
シ、Ｒ2 は水素、Ｒ3 はジメチルアミノカルボニルであ
る）の製造方法を述べる。
【０１６８】実施例１３に記載されているようにして調
製した２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
（１７４．３ｇ、０．９４mol ）、実施例７に記載され
ているようにして調製した３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミン（２
２４ｇ、０．９mol ）、炭酸カリウム（２５０．５ｇ、
１．８１mol ）の、キシレン４L 中の混合物を、穏和な
還流下（１３３〜１３６℃）で３９時間加熱した。この
混合物を５０℃に冷めるまで放置し、次いで水１L を加
えた。有機層を分離し、水（２×５００mL）で洗浄し、
減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル６L 中に溶解し、
溶液を、水（３×１L ）、飽和塩化ナトリウム（２×２
５０mL）水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過
した。ろ過物を酢酸エチル１L で洗浄し、合せたろ液を
約４．８L に濃縮した。３．８N 塩酸（１７５mL、０．
６７mol ）のエタノール溶液を加え、混合物を、室温
で、９０分間熟成し、次いでろ過した。ろ過した残渣を
酢酸エチル（４×５００mL）で洗浄し、減圧下、７９℃
で１８時間乾燥して、融点２０４〜２０６℃の２−｛３
−〔４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンア
ミド塩酸塩（２５９．４ｇ、０．６mol ）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｎ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ； 計算値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，７．４３；Ｎ，１６．１
４％ 実測値：Ｃ，６１．０４：Ｈ，７．４６；Ｎ，１５．９
６％
【０１６９】Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−クロロニコチンア
ミド及び／又は３−〔４−（２−メトキシフェニル）−
ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンを、異なった出
発物質と代えた以外は、実施例２１に記載されているよ
うにして、式（Ｉ）の以下の化合物を調製した：
【０１７０】３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピルアミンと代えて、２−〔３−（４−フェニ
ル−ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ〕−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−ニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１００℃（分解）； 元素分析：Ｃ21Ｈ31Ｎ5 Ｏ・（ＨＣｌ)2； 計算値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．９
８％； 実測値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，７．２４；Ｎ，１４．３
２％；
【０１７１】３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、２−｛３
−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ド塩酸塩； m.p.：６３〜６８℃； 元素分析：Ｃ21Ｈ30ＦＮ5 Ｏ・（ＨＣｌ)2； 計算値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，６．９８；Ｎ，１３．５
４％； 実測値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，６．８４；Ｎ，１３．３
０％；
【０１７２】３−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、２−｛３
−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ド塩酸塩； m.p.：７５℃（分解）； 元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2.6； 計算値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，６．９８；Ｎ，１３．６
２％； 実測値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，７．１１；Ｎ，１３．５
６％；
【０１７３】３−〔４−（２−ブロモ−４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代え
て、２−｛３−〔４−（２−ブロモ−４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチルニコチンアミドシュウ酸塩； m.p.：１２２〜１２５℃； 元素分析：Ｃ21Ｈ27ＦＢｒＮ5 Ｏ・（Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4)2 ； 計算値：Ｃ，４６．５９；Ｈ，４．８５；Ｎ，１０．８
７％； 実測値：Ｃ，４６．４８；Ｈ，４．８４；Ｎ，１０．８
０％；
【０１７４】３−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−２−｛３−〔４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝ニコチンアミド塩
酸塩； m.p.：６８℃（分解）； 元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｎ5 Ｏ・（ＨＣｌ)2.5・（Ｈ2 Ｏ)
1.5； 計算値：Ｃ，５２．８８；Ｈ，７．３６；Ｎ，１４．０
２％； 実測値：Ｃ，５２．９９；Ｈ，７．７０；Ｎ，１４．０
７％；
【０１７５】３−〔４−（２，６−ジメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、Ｎ，
Ｎ−ジメチル−２−｛３−〔４−（２，６−ジメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝ニコ
チンアミド塩酸塩； m.p.：８８〜１２５℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ33Ｎ５Ｏ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)0.5； 計算値：Ｃ，６２．６４；Ｈ，８．００；Ｎ，１５．８
８％； 実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，７．８２；Ｎ，１５．６
２％；
【０１７６】３−〔４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代え
て、そして、シュウ酸を含むアルコール溶液から再結晶
することによって、２−｛３−〔４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル
アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドシュウ酸
塩； m.p.：１３３〜１３４℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ28Ｆ3 Ｎ5 Ｏ・（Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4)1.5 ； 計算値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，５．４８；Ｎ，１２．２
７％； 実測値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．２
１％；
【０１７７】３−〔４−（２−プロピルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、そして、
シュウ酸を含むアルコール溶液から再結晶することによ
って、２−｛３−〔４−（２−プロピルフェニル）−ピ
ペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルニコチンアミドシュウ酸塩； m.p.：１２７〜１２８℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｎ5 Ｏ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ； 計算値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，７．４６；Ｎ，１４．０
２％； 実測値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，７．３３；Ｎ，１３．９
５％；
【０１７８】３−〔４−（２−イソプロピルフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、そし
て、シュウ酸を含むアルコール溶液から再結晶すること
によって、２−｛３−〔４−（２−イソプロピルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルニコチンアミドシュウ酸塩； m.p.：１１９〜１２１℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｎ5 Ｏ・（Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4)2.5 ； 計算値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１１．０
３％； 実測値：Ｃ，５４．８２；Ｈ，６．３４；Ｎ，１１．０
１％；
【０１７９】３−（４−ビフェニ−２−イルピペラジン
−１−イル）プロピルアミンと代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−２−〔３−（４−ビフェン−２−イルピペラジン−
１−イル）プロピルアミノ〕−ニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１９６〜１９７℃； 元素分析：Ｃ27Ｈ33Ｎ5 Ｏ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2 Ｏ)
0.25 ； 計算値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，６．８３；Ｎ，１３．５
５％； 実測値：Ｃ，６５．５７；Ｈ，７．０４；Ｎ，１３．２
７％；
【０１８０】３−〔４−（２−ベンジルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、そして、
シュウ酸を含むアルコール溶液から再結晶することによ
って、２−｛３−〔４−（２−ベンジルフェニル）−ピ
ペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルニコチンアミドシュウ酸塩； m.p.：１２７〜１３０℃； 元素分析：Ｃ28Ｈ35Ｎ5 Ｏ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ； 計算値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，６．８１；Ｎ，１２．７
９％； 実測値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，６．７２；Ｎ，１２．７
１％；
【０１８１】２−クロロ−Ｎ−モルホリン−４−イルニ
コチンアミドと置換することによって、２−｛３−〔４
−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピルアミノ｝−Ｎ−モルホリン−４−イルニコチン
アミド塩酸塩； m.p.：６９〜７０℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ33Ｎ5 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)3； 計算値：Ｃ，５２．５１；Ｈ，６．６１；Ｎ，１２．７
６％； 実測値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，６．９４；Ｎ，１３．７
７％；
【０１８２】２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコ
チンアミドと代えて、６−クロロ−２−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸
塩； m.p.：２３３〜２３４℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ30ＣｌＮ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ； 計算値：Ｃ，５６．４１；Ｈ，６．６７；Ｎ，１４．９
５％； 実測値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，６．６４；Ｎ，１５．１
３％；
【０１８３】３−〔４−（５−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代
えて、２−｛３−〔４−（５−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１２４〜１２８℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ30ＦＮ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・（Ｃ2 Ｈ
6 Ｏ)0.5； 計算値：Ｃ，５０．４２；Ｈ，６．６２；Ｎ，１２．７
８％； 実測値：Ｃ，５０．４４；Ｈ，６．９４；Ｎ，１２．７
２％；
【０１８４】３−〔４−（５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代え
て、そして、酒石酸を含むアルコール溶液から再結晶す
ることによって、２−｛３−〔４−（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル
アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド酒石酸
塩； m.p.：５９〜７５℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ30ＣｌＮ5 Ｏ2 ・Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6 ・Ｈ2
Ｏ； 計算値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，６．２３；Ｎ，１２．０
３％； 実測値：Ｃ，５０．４５；Ｈ，６．５４；Ｎ，１２．２
３％；
【０１８５】２−クロロ−３−ピリジルシクロプロピル
ケトンと代えて、そして、マレイン酸を含むアルコール
溶液から再結晶することによって、シクロプロピル＝２
−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
−１−イル〕プロピルアミノ｝−３−ピリジルケトンマ
レイン酸塩； m.p.：１５９〜１６１℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ4 Ｏ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ； 計算値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．９
７％； 実測値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，６．５９；Ｎ，１０．８
６％；
【０１８６】３−｛４−〔２，４−ジメトキシフェニ
ル〕ピペラジン−１−イル｝プロピルアミンと代えて、
２−｛３−〔４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−ニコチンアミド塩酸塩； 元素分析：Ｃ23Ｈ33Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・（Ｃ4 Ｈ8
Ｏ)0.5； 計算値：Ｃ，５５．１９；Ｈ，７．０５；Ｎ，１３．９
９％； 実測値：Ｃ，５２．９０；Ｈ，７．３９；Ｎ，１２．２
４％；
【０１８７】２−クロロ−Ｎ−ピロリジン−１−イルニ
コチンアミドと代えて、２−｛３−〔４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝
−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド塩酸塩； m.p.：２２３〜２２４℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ33Ｎ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ； 計算値：Ｃ，６５．６６；Ｈ，７．４４；Ｎ，１５．２
２％； 実測値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，７．５５；Ｎ，１５．１
５％；
【０１８８】１−（２−クロロ−３−ピリジル）−２，
２−ジメチルプロパン−１−オンと代えて、そして、マ
レイン酸を含むアルコール溶液から再結晶することによ
って、１−（２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−３−
ピリジル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンマレ
イン酸塩； m.p.：１２２〜１２６℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｎ4 Ｏ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・（Ｈ2
Ｏ)0.4； 計算値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，７．３２；Ｎ，１０．４
９％； 実測値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，７．３７；Ｎ，１０．５
５％；
【０１８９】３−〔４−（４−ベンジルオキシ−２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミ
ンと代えて、そして、脱保護によって、２−｛３−〔４
−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−ニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１６５℃（分解）； 元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｎ5 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)3； 計算値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．３
９％； 実測値：Ｃ，５０．６８；Ｈ，６．５６；Ｎ，１３．０
２％；
【０１９０】２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンア
ミドと代えて、２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１２５℃（分解）； 元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2 Ｏ)
0.7； 計算値：Ｃ，５６．３９；Ｈ，７．５７；Ｎ，１３．７
０％； 実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，７．６６；Ｎ，１３．６
３％；
【０１９１】３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代
えて、２−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド塩酸塩； m.p.：２２８〜２２９℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ30ＦＮ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ； 計算値：Ｃ，５４．３２；Ｈ，６．２１；Ｎ，１４．３
９％； 実測値：Ｃ，５４．１８；Ｈ，６．２０；Ｎ，１４．１
９％；
【０１９２】２−クロロ−５−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルニコチンアミドと代えて、５−シアノ−２−｛３−
〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ドシュウ酸塩； m.p.：１２６〜１２８℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ6 Ｏ2 ・（Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4)1.5 ； 計算値：Ｃ，５６．０１；Ｈ，５．９７；Ｎ，１５．０
７％； 実測値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，６．０２；Ｎ，１４．８
８％；
【０１９３】２−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルニコ
チンアミド及び３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−４−メチルフェニル〕ピペラジン−
１−イル｝プロピルアミンと代えて、２−（３−｛４−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メ
チルフェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピルアミ
ノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−ニコチンアミド臭化水
素酸塩； m.p.：２０７〜２０８℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ34Ｆ3 Ｎ5 Ｏ2 ・ＨＢｒ・（Ｈ2 Ｏ)
0.25 ； 計算値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．０
１％； 実測値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，６．１３；Ｎ，１２．０
２％；
【０１９４】３−アセチル−２−クロロピリジンと代え
て、３−アセチル−２−｛３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝ピ
リジン塩酸塩； m.p.：１９０〜１９１℃； 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ4 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)1.2； 計算値：Ｃ，６１．１９；Ｈ，７．１４；Ｎ，１３．５
９％； 実測値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，７．１６；Ｎ，１３．６
９％；
【０１９５】２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンア
ミドＮ−オキシドと代えて、そして、シュウ酸を含むア
ルコール溶液から再結晶することによって、２−｛３−
〔４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ドＮ−オキシドシュウ酸塩； m.p.：６７〜７０℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｎ5 Ｏ3 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ・Ｃ4 Ｈ8
Ｏ・Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，６．８０；Ｎ，１３．２
０％； 実測値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．２
４％；
【０１９６】２−クロロ−Ｎ，Ｎ，４，６−テトラメチ
ルニコチンアミドと代えて、２−｛３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミ
ノ｝−Ｎ，Ｎ，４，６−テトラメチルニコチンアミド塩
酸塩； m.p.：７２〜８３℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)3； 計算値：Ｃ，５３．８８；Ｈ，７．１６；Ｎ，１３．０
９％； 実測値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，７．１３；Ｎ，１２．８
５％；
【０１９７】３−〔４−（４−メチル−２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代え
て、そして、シュウ酸を含むアルコール溶液から再結晶
することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−〔４
−（４−メチル−２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピルアミノ｝ニコチンアミドシュウ酸
塩； m.p.：９０〜９７℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ33Ｎ5 Ｏ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ・Ｃ4 Ｈ4
Ｏ・Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，７．３；Ｎ，１２．６２
％； 実測値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，６．９６；Ｎ，１２．７
３％；
【０１９８】２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニ
コチンアミドと代えて、２−｛３−〔４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１５１〜１６１℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｎ5 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)1.5・（Ｈ2
Ｏ)0.3； 計算値：Ｃ，５５．７９；Ｈ，７．０４；Ｎ，１４．７
８％； 実測値：Ｃ，５５．８３；Ｈ，６．９２；Ｎ，１４．６
９％；
【０１９９】３−〔４−（２−ジフルオロメトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代え
て、そして、シュウ酸を含むアルコール溶液から再結晶
することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−〔４
−（２−ジフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミノ｝ニコチンアミドシュウ酸塩； m.p.：１３４〜１３５℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｆ2 Ｎ5 Ｏ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ・（Ｃ
4 Ｈ4 Ｏ)0.33 ； 計算値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，７．３；Ｎ，１２．６２
％； 実測値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，６．９６；Ｎ，１２．７
３％；
【０２００】３−〔４−（２−トリフルオロメトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代え
て、そして、シュウ酸を含むアルコール溶液から再結晶
することによって、２−｛３−〔４−（２−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピ
ルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドシュウ
酸塩； m.p.：１４３〜１４５℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ28Ｆ3 Ｎ5 Ｏ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ； 計算値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．９
３％； 実測値：Ｃ，５３．４２；Ｈ，５．６２；Ｎ，１２．８
１％；
【０２０１】３−〔４−（２−エトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、そして、
シュウ酸から再結晶することによって、２−｛３−〔４
−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドシュ
ウ酸塩； m.p.：１３８〜１４０℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ33Ｎ5 Ｏ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ； 計算値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．９
６％； 実測値：Ｃ，５９．６３；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．７
２％；
【０２０２】３−｛４−〔２，４−ジ（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル〕−ピペラジン−１−イ
ル｝プロピル−アミンと代えて、２−｛３−｛４−
〔２，４−ジ（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル〕ピペラジン−１−イル｝−プロピルアミノ｝−
Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１０５〜１１８℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ31Ｆ6 Ｎ5 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)3； 計算値：Ｃ，４４．６２；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．４
１％； 実測値：Ｃ，４６．８４；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．６
６％；
【０２０３】３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロ
ピルアミンと代えて、２−（３−｛４−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
−１−イル｝プロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコ
チンアミド塩酸塩； m.p.：１２２℃（分解）； 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2.5・（Ｃ
4 Ｈ8 Ｏ)0.1； 計算値：Ｃ，４９．７０；Ｈ，５．９４；Ｎ，１２．３
８％； 実測値：Ｃ，５０．２６；Ｈ，６．２０；Ｎ，１２．５
９％；
【０２０４】３−｛４−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロ
ピルアミン及び２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
ニコチンアミドと代えて、２−（３−｛４−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペ
ラジン−１−イル｝プロピルアミノ）−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチルニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１６１〜１７７℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)1.75 ・
（Ｃ4 Ｈ8 Ｏ)0.1； 計算値：Ｃ，５５．７９；Ｈ，７．０４；Ｎ，１４．７
８％； 実測値：Ｃ，５５．８３；Ｈ，６．９２；Ｎ，１４．６
９％；
【０２０５】３−〔４−（２−イソプロポキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、
２−｛３−〔４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルニコチンアミド塩酸塩； 元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｆ3 Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・（Ｃ4H
10Ｏ)0.3・（Ｈ2 Ｏ)0.4； 計算値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，７．７９；Ｎ，１３．２
６％； 実測値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，７．７９；Ｎ，１２．０
２％；
【０２０６】３−〔４−（２−ネオペントキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、
２−｛３−〔４−（２−ネオペントキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１１１〜１２６℃； 元素分析：Ｃ26Ｈ39Ｎ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ； 計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，７．９９；Ｎ，１３．６
８％； 実測値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，７．９３；Ｎ，１３．４
０％；
【０２０７】３−〔４−（２−シクロプロピルメトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代
えて、２−｛３−〔４−（２−シクロプロピルメトキシ
フェニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミド｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドシュウ酸塩； m.p.：１１７〜１２３℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ35Ｎ5 Ｏ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ・（Ｈ2
Ｏ)0.65 ； 計算値：Ｃ，６０．１２；Ｈ，７．１６；Ｎ，１２．９
８％； 実測値：Ｃ，６０．１３；Ｈ，６．９４；Ｎ，１２．８
２％；
【０２０８】３−｛４−〔２−（２−プロピニルオキ
シ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン
と代えて、そして、シュウ酸を含むアルコール溶液から
再結晶することによって、２−｛３−〔４−（２−（２
−プロピニルオキシ）フェニル）−ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ドシュウ酸塩； m.p.：１４９〜１５０℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ31Ｎ5 Ｏ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ； 計算値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．６
９％； 実測値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，６．６１；Ｎ，１３．５
３％；
【０２０９】｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル｝−（メチル）アミンと
代えて、２−（｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル｝（メチル）アミノ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩； m.p.：８０℃（分解）； 元素分析：Ｃ23Ｈ33Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)3； 計算値：Ｃ，５３．０２；Ｈ，６．９６；Ｎ，１３．４
４％； 実測値：Ｃ，５３．０１；Ｈ，７．３２；Ｎ，１３．５
４％；
【０２１０】４−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１−プロパンチオールと代えて、
２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピルチオ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチ
ンアミド塩酸塩； m.p.：１７７〜１８２℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ30Ｎ4 Ｏ2 Ｓ・（ＨＣｌ)3； 計算値：Ｃ，５０．４３；Ｈ，６．３５；Ｎ，１０．６
９％； 実測値：Ｃ，５０．８２；Ｈ，６．６５；Ｎ，１０．４
３％；
【０２１１】４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンア
ミドと置換することによって、４−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルア
ミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１７２℃（分解）； 元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)3・（Ｈ2 Ｏ)
1.6； 計算値：Ｃ，４９．３２；Ｈ，７．００；Ｎ，１３．０
７％： 実測値：Ｃ，４９．３８；Ｈ，６．８３；Ｎ，１２．７
２％；
【０２１２】Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−クロロニコ
チンアミドと代えて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミノ｝ニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１２８〜１３６℃； 元素分析：Ｃ26Ｈ39Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2.5； 計算値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，７．６７；Ｎ，１２．８
５％； 実測値：Ｃ，５７．１８；Ｈ，７．５６；Ｎ，１２．７
０％；
【０２１３】４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ピリ
ミジンカルボキサミドと代えて、そして、シュウ酸を含
むアルコール溶液から再結晶することによって、４−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−
１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−
ピリミジンカルボキサミドシュウ酸塩； m.p.：１０３〜１１２℃； 元素分析：Ｃ21Ｈ30Ｎ6 Ｏ2 ・（Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4)2 ・（Ｃ
2 Ｈ6 Ｏ)0.3； 計算値：Ｃ，５１．９０；Ｈ，６．０９；Ｎ，１４．２
０％； 実測値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．８
４％；
【０２１４】３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、２−｛３
−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ド塩酸塩； 元素分析：Ｃ21Ｈ28ＦＮ5 Ｏ・（ＨＣｌ)2・Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，５２．９４；Ｈ，６．７７；Ｎ，１４．７
０％； 実測値：Ｃ，５３．１３；Ｈ，６．６３；Ｎ，１４．５
４％；
【０２１５】３−〔４−（２−シクロプロピルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、
２−｛３−〔４−（２−シクロプロピルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１２４〜１３３℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ33Ｎ5 Ｏ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2 Ｏ)
0.25 ； 計算値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，７．６６；Ｎ，１４．２
０％； 実測値：Ｃ，５９．７２；Ｈ，７．４３；Ｎ，１４．２
３％；
【０２１６】３−〔４−（２−エチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、２−｛３−
〔４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩
酸塩； m.p.：７９〜８１℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ33Ｎ5 Ｏ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2
Ｏ)0.7； 計算値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，７．６２；Ｎ，１４．５
５％； 実測値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，７．４９；Ｎ，１４．４
１％；
【０２１７】３−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、Ｎ，
Ｎ−ジメチル−２−｛３−〔４−（２，３−ジメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝ニコ
チンアミド塩酸塩； m.p.：９４〜１００℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ5 Ｏ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)0.95 ； 計算値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，８．０６；Ｎ，１５．５
９％； 実測値：Ｃ，６１．５４；Ｈ，７．６６；Ｎ，１５．６
４％；
【０２１８】３−〔４−（２−メチルチオフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−２−｛３−〔４−（２−メチルチオフェニ
ル）−ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝ニコチ
ンアミド塩酸塩； m.p.：１３７〜１４３℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ31ＳＮ5 Ｏ・（ＨＣｌ)2・（Ｃ4 Ｈ8
Ｏ)0.1・（Ｈ2 Ｏ)0.4； 計算値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，６．９６；Ｎ，１３．９
８％； 実測値：Ｃ，５３．７９；Ｈ，７．００：Ｎ，１３．９
８％；
【０２１９】３−〔４−（２−シアノフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピルアミンと代えて、２−｛３−
〔４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩
酸塩； m.p.：１２９℃（分解）； 元素分析：Ｃ22Ｈ28Ｎ6 Ｏ・（ＨＣｌ)3・（Ｈ2
Ｏ)1.3； 計算値：Ｃ，５０．４２；Ｈ，６．６０；Ｎ，１５．４
０％； 実測値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，６．１６；Ｎ，１５．４
４％；
【０２２０】３−〔４−（２−オキサゾール−２−イル
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミンと代
えて、２−｛３−〔４−（２−オキサゾール−２−イル
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩； m.p.：１０２〜１０４℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ6 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2 Ｏ)
1.25 ・Ｃ2 Ｈ6 Ｏ； 計算値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，６．５６；Ｎ，１５．６
３％； 実測値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，６．６４；Ｎ，１５．６
５％；
【０２２１】実施例２２ ２−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミド 以下に、式（８）（ここで、ｔは、１であり、Ｒ3 は、
ジメチルアミノカルボニルであり、Ｒ4 は、５位におい
てメチルであり、そしてＲ10は、アミノである）の化合
物の製造方法を述べる。
【０２２２】５−メチル−２−ニトロ安息香酸（１０
ｇ、５５．２mmol）及び塩化オキサリル（６mL、６８．
８mmol）のメチレンクロリド１００mL中の混合物を、ア
ルゴン下、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残
渣を、トルエンを加えて共濃縮（２回）した。残渣を、
ジオキサン６０mLに溶解し、この溶液を、水性ジメチル
アミン（８．２ｇ、４０ w/w％、７２．７mmol）及び水
酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５mmol）のジオキサン２
０mL中の混合物に、０℃で、滴下した。混合物を、室温
で１時間攪拌し、次に、水中に注いだ。混合物を、酢酸
エチル（２×１５０mL）により抽出し、乾燥（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し、ろ過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ，５−トリメチル
−２−ニトロベンズアミド（１１ｇ、５２，８mmol）を
得た。
【０２２３】Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−ニトロベン
ズアミド（１１ｇ、５２．８mmol）及び５％パラジウム
−炭素（１ｇ）を、エタノール１００mLと混合した混合
物を、水素雰囲気下、１８時間攪拌した。更に５％パラ
ジウム−炭素（１ｇ）を加え、混合物を、約８時間攪拌
した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、
４％エタノール／メチレンクロリドを溶離剤とするフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミド（８
ｇ、４４．９mmol）を得た。m.p.９８〜９９℃。
【０２２４】５−メチル−２−ニトロ安息香酸を、異な
る出発物質と代えた以外は、実施例２２に記載したよう
にして、式（８）の以下の化合物を調製した。
【０２２５】５−クロロ−２−ニトロ安息香酸と代え
て、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミド、m.p.９７〜９８℃；２−ニトロ安息香酸と代え
て、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、m.p.
５３〜５４℃；４，５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香
酸と代えて、２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンズアミド、m.p.９４〜１０３℃；３−メ
チル−２−ニトロ安息香酸と代えて、２−アミノ−Ｎ，
Ｎ−３−トリメチルベンズアミド、m.p.９５〜９６℃；
そして３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸と代えて、２
−アミノ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミ
ドを、油状物として得た。
【０２２６】実施例２３ ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド 以下に、式（８）（ここで、ｔは、０であり、Ｒ3 は、
ジメチルアミノカルボニルであり、そしてＲ10は、ヒド
ロキシである）の化合物の製造方法を述べる。
【０２２７】アセチルサルチロイルクロリド（３．４
ｇ、１７mmol）とＴＨＦ１２０mLとの混合物を、４０％
ジメチルアミン水性溶液（６６mmol）３０mLに滴下し
た。混合物を、室温で３時間攪拌し、次に水酸化ナトリ
ウム（４ｇ、０．１mmol）を加えた。この混合物を、室
温で約６０時間攪拌し、次に水２０mL中に注ぎ、１N 塩
酸により酸性とし、そして酢酸エチルにより抽出した。
抽出物を、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣
を、６％メタノール／メチレンクロリドを溶離剤とする
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（２．４ｇ、１４．５３mmol）を得た。m.p.１４５〜１
５２℃。
【０２２８】実施例２４ ２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド 以下に、式（８）（ここで、ｔは、０であり、Ｒ3 は、
ジメチルアミノカルボニルであり、そしてＲ10は、メル
カプトである）の化合物の製造方法を述べる。
【０２２９】２，２’−ジチオサリチル酸（６．１ｇ、
２０mmol）を、メチレンクロリド１００mL及びＤＭＦ２
滴に懸濁し、次に塩化オキサリル（３．９mL、４５mmo
l）を、滴下により加えた。混合物を、３０分間攪拌
し、次に濃縮乾固した。残渣を、トルエンを加えて共濃
縮（２回）し、ＴＨＦ３０mLに溶解した。この溶液を、
ジメチルアミン（３０mL、４０％水溶液、６６mmol）の
ＴＨＦ１０mL溶液に加えた。混合物を、室温で約１２時
間攪拌し、次に濃縮乾固した。残渣を、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液及び酢酸エチルに分配した。有機層を分離
し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして蒸発乾固させた。
残渣を、４％メタノール／メチレンクロリドを溶離剤と
するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−
２，２’−ジチオサリチルアミド（５．６ｇ、１５．５
３mmol）を得た。m.p.１１８〜１２２℃。
【０２３０】Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
−２，２’−ジチオサリチルアミド（４．１ｇ、１１．
３mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ、１０５．
７mmol）のエタノール５０mL中の混合物を、室温で約１
２時間攪拌した。この混合物を、濃縮乾固して、２−メ
ルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
【０２３１】実施例２５ ２−トリフルオロアセチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンズアミド 以下に、式（８）（ここで、ｔは、０であり、Ｒ3 は、
ジメチルアミノカルボニルであり、そしてＲ10は、トリ
フルオロアセチルアミノである）の化合物の製造方法を
述べる。
【０２３２】ジメチルアミン（３０ｇ、２７０mmol）及
び水酸化ナトリウム（７．２ｇ、１８０mmol）のジオキ
サン６０mL中の混合物を、攪拌し、２−ニトロベンゾイ
ルクロリド（２３．８mL、１８０mmol）をジキサン１０
０mLに溶解した溶液を、滴下により加えた。この混合物
を、室温で、約１２時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム
飽和溶液１００mL及び酢酸エチル１５０mLに分配した。
水層を、酢酸エチル（２×１００mL）により抽出し、酢
酸エチルを合わせて、食塩水により洗浄し、乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣を、４％メタノール／メ
チレンクロリドを溶離剤とするフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
２−ニトロベンズアミド（２０ｇ、１０３mmol）を得
た。m.p.７４〜７６℃。
【０２３３】Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミ
ド（４．７６ｇ、２４．５mmol）及び１０％パラジウム
−炭素（４７０mg）のエタノール１００mL中の混合物
を、水素下、大気圧下で、約１２時間攪拌した。混合物
をろ過し、濃縮乾固して、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンズアミド（４ｇ、２４．２mmol）を得た。m.p.５
３〜５４℃。
【０２３４】２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミ
ド（３．６ｇ、２１．８mmol）をピリジン５０mLに溶解
した溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物
（４．０mL、２９mmol）を、滴下により加えた。この混
合物を、４℃で約６０時間、熟成させ、次に濃縮乾固し
た。残渣を、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び酢酸エチル
に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥して、２−ト
リフルオロアセチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズア
ミドを得た。
【０２３５】２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミ
ドを、２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンズアミドと代えた以外は、実施例２５に記載されてい
るようにして、２−トリフルオロアセチルアミノ−３−
メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
【０２３６】実施例２６ ２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベン
ズアミド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐ及びｔは、それぞれ０で
あり、Ｘは、ＮＨであり、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨで
あり、Ｒ1 は、メトキシであり、Ｒ2 は、水素であり、
そしてＲ3 は、ジメチルアミノカルボニルである）の化
合物の製造方法を述べる。
【０２３７】実施例１０で調製した３−〔４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−１−プロパ
ノール（２４ｇ、９５．８７mmol）をトリエチルアミン
２５mL及びメチレンクロリド３００mLに溶解した溶液
を、約０℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロリド
（８．８mL）を滴下により加えた。この混合物を、約０
℃で１時間攪拌し、次に室温で０．５時間攪拌した。混
合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、１５分間攪拌
した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×
１５０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮し
て、３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル＝メタンスルホナート（２１ｇ、６
３．６３mmol）を得た。
【０２３８】３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル＝メタンスルホナート（２
ｇ、６．０６mmol）、実施例２２で調製した２−アミノ
−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１ｇ、６．０６mmo
l）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、１５mmol）のアセト
ニトリル５０mL中の混合物を、還流下、３０時間加熱し
た。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有
機層を乾燥（Ｋ2 ＣＯ3）し、濃縮した。残渣を、６％
メタノール／メチレンクロリドを溶離剤とするフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズア
ミド（１．５ｇ、３．７８mmol）を得た。
【０２３９】２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンズアミド（０．５５ｇ、１．３９mmol）
を、５％メタノール／メチレンクロリド２mLに溶解した
溶液を、１M 塩酸−メタノール溶液１．４mLにより酸性
とし、次にエーテルを加えて、沈殿物を得た。上清を、
デカンテーションして、沈殿物をエーテルで洗浄し、集
め、乾燥し、２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンズアミド塩酸塩（０．５６ｇ、１．２７
mmol）を得た。 m.p.：７４〜７９℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)0.5； 計算値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，７．７５；Ｎ，１２．６
８％； 実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，７．８５；Ｎ，１３．０
２％。
【０２４０】３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１−プロパノール、メタンスルホ
ニルクロリド及び／又は２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ベンズアミドを、異なる出発物質と代えた以外は、実施
例２６に記載したようにして、式（Ｉ）の以下の化合物
を調製した。
【０２４１】３−〔４−（２−ニトロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕−１−プロパノール及び２−アミノ−
Ｎ，Ｎ−５−トリメチルベンズアミドと代えて、２−
｛３−〔４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベン
ズアミド塩酸塩； m.p.：１９８〜２００℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ5 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2； 計算値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，６．４７；Ｎ，１４．０
５％； 実測値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，６．７１；Ｎ，１３．９
３％；
【０２４２】２−アミノ−Ｎ，Ｎ−５−トリメチルベン
ズアミドと代えて、２−｛３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミド塩酸塩； 元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｎ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)1.5； 計算値：Ｃ，６０．８１；Ｈ，８．０８；Ｎ，１１．８
２％； 実測値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，７．７０；Ｎ，１１．７
７％；
【０２４３】２−アミノーＮ，Ｎ，６−トリメチルベン
ズアミドと代えて、２−｛３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
Ｎ，Ｎ，６−トリメチルベンズアミド塩酸塩； m.p.：６６〜７０℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｎ4 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2 Ｏ） 計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，７．８２；Ｎ，１２．０
８％； 実測値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，７．６２；Ｎ，１１．８
１％；
【０２４４】２−アミノアセトフェノンと代えて、２−
｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミノ｝アセトフェノン塩酸塩； m.p.：１７２〜１８１℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3 Ｏ2 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．９６
５％； 実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，７．４９；Ｎ，１０．２
３％；
【０２４５】２−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミドと代えて、２−｛３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルチオ｝Ｎ，Ｎ−
ジメチルベンズアミド塩酸塩； m.p.：１７４〜１７７℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ3 Ｏ2 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，７．３２；Ｎ，８．９８
％； 実測値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，６．９３；Ｎ，９．００
％；そして
【０２４６】２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミドと代えて、２−｛３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチルベンズアミド塩酸塩； m.p.：１６０〜１６２℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ3 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2； 計算値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，７．０７；Ｎ，８．９３
％； 実測値：Ｃ，５８．５４；Ｈ，６．９６；Ｎ，８．７２
％。
【０２４７】１−クロロ−３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロパンを、２−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドと反応
させた以外は、実施例２６に記載したようにして、５−
クロロ−２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルベンズアミド塩酸塩を得た。 m.p.：１００〜１６０℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ31ＣｌＮ4 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2
Ｏ)0.75 ； 計算値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，７．０２；Ｎ，１１．６
５％； 実測値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，６．９４；Ｎ，１１．４
８％。
【０２４８】実施例２７ ２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，３−トリメチ
ルベンズアミド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐは、０であり、ｔは、１
であり、Ｘは、ＮＨであり、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨ
であり、Ｒ1 は、メトキシであり、Ｒ2 は、水素であ
り、Ｒ3 は、ジメチルアミノカルボニルであり、そして
Ｒ4 は、３位のメチルである）の化合物の製造方法を述
べる。
【０２４９】実施例２２で調製した２−トリフルオロア
セチルアミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド
（５８４．２mg、２．１３mmol）及び水酸化ナトリウム
（１１０mg、２．７mmol）のＤＭＦ１０mL中の混合物
を、５０℃で２０分間加熱し、次に１−クロロ−３−
〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロパン（６４７mg、２．１３mmol）を加えた。こ
の混合物を、８０℃で１８時間加熱し、次に水に注ぎ、
酢酸エチル（３×５０mL）により抽出した。抽出液を合
わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして
濃縮した。残渣を、６％メタノール／メチレンクロリド
を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，
Ｎ，３−トリメチルベンズアミド（１００mg、０．２４
mmol）を得た。
【０２５０】２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，
Ｎ，３−トリメチルベンズアミド（７０mg、０．１７mm
ol）を、５％メタノール／メチレンクロリド０．５mLに
溶解した溶液を、１M 塩酸のメタノール溶液０．６mLに
より酸性とし、次に酢酸エチルを加えて、沈殿物を得
た。上清をデカンテーションし、沈殿物を、エーテルに
より洗浄し、集めて、乾燥して、２−｛３−〔４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
アミノ｝−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド塩酸塩
（７５mg、０．１５mmol）を得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｎ4 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2 Ｏ)
0.5； 計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，７．５７；Ｎ，１１．３
８％； 実測値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，７．６８；Ｎ，１０．９
９％。
【０２５１】２−トリフルオロアセチルアミノ−Ｎ，
Ｎ，３−トリメチルベンズアミドを２−トリフルオロア
セチルアミノ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミドと代えた以外は、実施例２７に記載したようにし
て、３−メトキシ−２−｛３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を得た。 m.p.：１０８〜１０９℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2 Ｏ)
1.25 ； 計算値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，７．４３；Ｎ，１０．７
３％； 実測値：Ｃ，５５．０９；Ｈ，７．７１；Ｎ，１０．３
４％。
【０２５２】実施例２８ ２−（３−クロロプロピル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ベンズアミド 以下に、式（９）（ここで、ｔは、０であり、Ｌは、ク
ロロであり、Ｘは、ＮＨであり、そしてＲ3 は、ジメチ
ルアミノカルボニルである）の化合物の製造方法を述べ
る。
【０２５３】実施例２２で調製した２−アミノ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンズアミド（１．１５ｇ、６．９７mmo
l）、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４６mmol）及
び１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．７mL、７mmo
l）のＤＭＦ１０mL中の混合物を、室温で１６時間攪拌
し、次に７０℃で更に４時間攪拌した。この混合物を、
水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）により抽出した。
抽出物を合わせ、食塩水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4 ）し、濃縮して、２−（３−クロロプロピル）アミノ
−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、粗生物混合物とし
て得た。
【０２５４】２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミ
ドを、異なる出発物質と代えた以外は、実施例２８に記
載したようにして、式（１３）の以下の化合物を調製し
た。
【０２５５】２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンズアミドと代えて、２−（３−クロロプ
ロピル）アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンズアミドを、粗生物混合物として；メタンスルホ
ニルクロリドと代えて、２−（３−メシルオキシプロピ
ル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、粗生物
混合物として；及び２−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチ
ルベンズアミド及びメタンスルホニルクロリドと代え
て、２−（３−メシルオキシプロピル）アミノ−Ｎ，
Ｎ，５−トリメチルベンズアミドを、粗生物混合物とし
て得た。
【０２５６】実施例２９ ２−｛３−〔４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンズアミド 以下に式（Ｉ）（ここで、ｐ及びｔは、それぞれ０であ
り、Ｘは、ＮＨであり、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨであ
り、Ｒ1 は、メトキシであり、Ｒ2 は、５位のクロロで
あり、そしてＲ3 は、ジメチルアミノカルボニルであ
る）の化合物の製造方法を述べる。
【０２５７】実施例２で調製した１−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）ピペラジン（３６５mg、１．６mm
ol）、実施例２８で調製した２−（３−クロロプロピ
ル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（粗生物混
合物３８５mg）、炭酸カリウム（５５０mg、３．９８mm
ol）及びヨウ化ナトリウム（２４０mg、１．６mmol）の
アセトニトリル２０mL中の混合物を、還流下、１８時間
加熱した。混合物を、水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０
mL）により抽出した。抽出物を合わせ、食塩水により洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して、濃縮した。残渣を、６
％メタノール／メチレンクロリドを溶離剤とするフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２
−｛３−〔４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルベンズアミド（２８０mg、０．６５mmol）を得
た。
【０２５８】２−｛３−〔４−（５−クロロ−２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミ
ノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２６５mg、０．
６１mmol）を、５％メタノール／メチレンクロリド０．
４mLに溶解した溶液を、１M 塩酸−メタノール溶液２mL
により酸性とし、次にエーテルを加えて、沈殿物を得
た。上清を、デカンテーションし、沈殿物を、エーテル
により洗浄し、集め、乾燥して、２−｛３−〔４−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
塩酸塩（２７０mg、０．５７mmol）を得た。 m.p.：９０〜１３５℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ31ＣｌＮ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)
0.5； 計算値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，６．９８；Ｎ，１１．７
６％； 実測値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，６．８０；Ｎ，１１．７
２％。
【０２５９】３−〔４−（５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン及び／又は２−（３−クロロプロピ
ル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、異なる
出発物質と代えた以外は、実施例２９に記載したように
して、式（Ｉ）の以下の化合物を調製した。
【０２６０】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び２−（３−メシルオ
キシプロピル）アミノ−５−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ベンズアミドと代えて、２−（３−｛４−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン
−１−イル｝プロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベン
ズアミド塩酸塩； m.p.：１６１〜１７０℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｆ3 Ｎ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，５５．１９；Ｈ，６．１１；Ｎ，１２．８
８％； 実測値：Ｃ，５４．９９；Ｈ，６．０４；Ｎ，１２．６
５；
【０２６１】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
及び２−（３−クロロプロピル）アミノ−４，５−ジメ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドと代えて、４，
５−ジメトキシ−２−｛３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，
Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩； m.p.：７９〜８２℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)
0.25 ； 計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，７．６０；Ｎ，１１．２
６％； 実測値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，７．７５；Ｎ，１１．３
５％；
【０２６２】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩と代えて、２−｛３−〔４−（４
−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズア
ミド塩酸塩； m.p.：２０８〜２１０℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ31ＦＮ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2
Ｏ)0.2； 計算値：Ｃ，６０．７７；Ｈ，７．１８；Ｎ，１２．３
３％； 実測値：Ｃ，６０．６３；Ｈ，７．１２；Ｎ，１２．２
６％；
【０２６３】１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び２−（３−メシルオキシプロピル）
アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミドと代え
て、２−｛３−〔４−（４−フルオロ−２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミド塩酸塩； m.p.：９９〜１１５℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ33ＦＮ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，７．５１；Ｎ，１１．６
０％； 実測値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，７．１６；Ｎ，１１．６
３％；
【０２６４】１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン及び２−（３−メシルオキシプロピル）
アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミドと代え
て、２−｛３−〔４−（５−フルオロ−２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミド塩酸塩； 元素分析：Ｃ24Ｈ33ＦＮ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)
0.75 ； 計算値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，７．４８；Ｎ，１１．７
１％； 実測値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，７．２４；Ｎ，１１．６
２％；
【０２６５】１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンと代えて、２−｛３−〔４−（５−フル
オロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕
−プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩
酸塩； m.p.：８２〜９３℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ31ＦＮ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2
Ｏ)0.5； 計算値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，７．２３；Ｎ，１２．１
８％； 実測値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，７．１２；Ｎ，１１．９
７％；
【０２６６】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び２−（３−メシルオ
キシプロピル）アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズ
アミドと代えて、２−（３−｛４−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−
イル｝プロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベン
ズアミド塩酸塩； m.p.：５８〜６５℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ33Ｆ3 Ｎ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)
1.5； 計算値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，６．８８；Ｎ，１０．３
４％； 実測値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，６．５４；Ｎ，１０．３
６％；及び
【０２６７】１−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル〕ピペラジン及び２−（３−メシルオ
キシプロピル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
と代えて、２−（３−｛４−〔２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝プロピ
ルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩を得
た。 m.p.：７３〜１０９℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ31Ｆ3 Ｎ4 Ｏ2 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，６．６０；Ｎ，１０．８
０％； 実測値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，６．３０；Ｎ，１０．８
１％。
【０２６８】実施例３０ ２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−メチ
ルピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−
ジメチルニコチンアミド ヨージド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐは、１であり、ｔは、０
であり、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｃ
Ｈであり、Ｒ1 は、メトキシであり、Ｒ2 は、水素であ
り、Ｒ3 は、ジメチルアミノカルボニルであり、そして
Ｒ5 は、メチルである）の化合物の製造方法を述べる。
【０２６９】実施例２１で調製した２−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２５
６mg、０．６４mmol）及びヨードメタン（０．０５mL、
０．８３mmol）のエタノール８mL中の混合物を、室温で
約１２時間攪拌した。更に、ヨードメタン（０．０５m
L、０．８３mmol）を加え、混合物を、室温で更に１４
時間攪拌した。更に、ヨードメタン（０．０４mL、０．
６４mmol）を加えて、混合物を、約４時間攪拌した。こ
の混合物を、水性炭酸カリウムにより塩基性とし、次に
メチレンクロリドにより抽出した。抽出液を、食塩水に
より洗浄し、濃縮した。残渣を次に、ジエチルエーテル
と共に粉砕した。ジエチルエーテルを、蒸発により留去
し、残渣を、酢酸エチルに溶解し、過剰量の塩酸メタノ
ール溶液により処理し、濃縮乾固した。残渣を、メチレ
ンクロリドから再結晶し、結晶を、ジエチルエーテルと
共に、数回粉砕し、乾燥して、２−｛３−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−メチルピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ドヨージド塩酸塩（１２０mg、０．２１mmol）を得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ34ＩＮ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ； 計算値：Ｃ，４７．９６；Ｈ，６．１２；Ｎ，１２．１
２％； 実測値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，６．６８；Ｎ，１０．８
０％。
【０２７０】２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルニコチンアミドを、２−（｛３−〔４−（２
−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル｝（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミ
ドと代えた以外は、実施例３０に記載したようにして、
２−（｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−メ
チルピペラジン−１−イル〕プロピル｝−（メチル）ア
ミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドヨージドを得
た。 m.p.：７７〜８３℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ37ＩＮ4 Ｏ2 ； 計算値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，６．７５；Ｎ，１０．１
４％； 実測値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，６．６９；Ｎ，１０．５
０％。
【０２７１】実施例３１ ２−（｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−メ
チルピペラジン−１−イル〕プロピル｝（メチル）アミ
ノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドヨージド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐは、１であり、ｔは、０
であり、Ｘは、Ｎ（ＣＨ3 ）であり、Ｙ及びＺは、それ
ぞれＣＨであり、Ｒ1 は、メトキシであり、Ｒ2 は、水
素であり、Ｒ3 は、ジメチルアミノカルボニルであり、
そしてＲ5 は、メチルである）の化合物の製造方法を述
べる。
【０２７２】実施例２６で調製した２−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２７０
mg、０．６８mmol）及び水素化ナトリウム（３５mg、６
０％、０．８８mmol）のＤＭＦ２mL中の混合物を、５０
℃で１５分間加熱し、次にヨードメタン（０．１２５m
L、２mmol）を加えた。混合物を、５０℃で１７時間攪
拌し、水１０mLに注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）によ
り抽出した。抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ
2 ＣＯ3 ）し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドか
ら再結晶して、２−（｛３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−メチルピペラジン−１−イル〕プロピル｝
（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドヨ
ージド（２２４．１mg、０．４１mmol）を得た。 m.p.：７７〜８２℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ37ＩＮ4 Ｏ2 ； 計算値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，６．７５；Ｎ，１０．１
４％； 実測値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，６．６９；Ｎ，１０．５
０％。
【０２７３】実施例３２ ２−｛３−〔４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニ
コチンアミド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐ及びｔは、それぞれ０で
あり、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨ
であり、Ｒ1 は、ヒドロキシであり、Ｒ2 は、水素であ
り、そしてＲ3 は、ジメチルアミノカルボニルである）
の化合物の製造方法を述べる。
【０２７４】実施例２１で調製した２−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（０．
５４ｇ、１．３６mmol）及びシアン化ナトリウム（０．
３３ｇ、６．８mmol）のＤＭＳＯ１２mL中の混合物を、
還流下、１４時間加熱し、次に水で希釈し、そしてジエ
チルエーテルにより２回抽出した。水層を、メチレンク
ロリドにより２回抽出し、メチレンクロリド層を合わ
せ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ
過し、そして濃縮した。残渣を、８％メタノール／メチ
レンクロリドを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、２−｛３−〔４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−プロピル
アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（０．１３
４ｇ、０．３５mmol）を、油状物として得た。遊離の塩
基を、フマル酸を含むアルコール溶液から再結晶して、
ジ（２−｛３−〔４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルニコチンアミド）フマル酸塩を得た。 m.p.：１８５〜１８６℃； 元素分析：Ｃ21Ｈ30Ｎ5 Ｏ2 ・（Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4) 0.5； 計算値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，７．０８；Ｎ，１５．８
６％； 実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，７．０８；Ｎ，１５．７
３％。
【０２７５】実施例３３ ５−クロロ−２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルニコチンアミド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐは、０であり、ｔは、１
であり、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｃ
Ｈであり、Ｒ1 は、メトキシであり、Ｒ2 は、水素であ
り、Ｒ3 は、ジメチルアミノカルボニルであり、そして
Ｒ4 は、５位のクロロである）の化合物の製造方法を述
べる。
【０２７６】実施例２１で調製した２−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩
（０．２８７ｇ、０．６６mmol）のＤＭＦ６mL中の混合
物を、５０℃に加熱し、Ｎ−クロロスクシンイミド
（０．１ｇ、０．７３mmol）を加えた。混合物を、５５
℃で４時間攪拌し、水で希釈し、Ｋ2 ＣＯ3 により塩基
性として、沈殿物を得た。沈殿物を、ジエチルエーテル
により抽出し、エーテル層を、食塩水により２回洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して、濃縮した。残渣を、５％
メタノール／メチレンクロリドを溶離剤とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロ
ロ−２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ニコチンアミド（０．１８８ｇ、０．４３５mmol）を、
油状物として得た。
【０２７７】５−クロロ−２−｛３−〔４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミ
ノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（０．１８８
ｇ、０．４３５mmol）をメチレンクロリドに溶解した溶
液を、過剰量の塩酸メタノール溶液により処理し、濃縮
乾固した。残渣を、ジエチルエーテルと共に粉砕し、次
に乾燥して、５−クロロ−２−｛３−〔４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミ
ノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩（０．１
８ｇ、０．３３mmol）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ30ＣｌＮ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)3・（Ｃ4
Ｈ8 Ｏ)0.3； 計算値：Ｃ，４９．０８；Ｈ，６．２８；Ｎ，１２．３
３％； 実測値：Ｃ，４８．７０；Ｈ，６．４６；Ｎ，１１．９
３％．
【０２７８】２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルニコチンアミド塩酸塩を、２−｛３−〔４−
（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチ
ンアミド塩酸塩と代えた以外は、実施例３３に記載した
ようにして、５−クロロ−２−｛３−〔４−（４−フル
オロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩
酸塩を得た。 m.p.：２２３〜２２４℃； 元素分析：Ｃ22Ｈ29ＦＣｌＮ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ； 計算値：Ｃ，５４．３２；Ｈ，６．２１；Ｎ，１４．３
９％； 実測値：Ｃ，５４．１８；Ｈ，６．２０；Ｎ，１４．１
９％。
【０２７９】実施例３４ ２−｛３−〔４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルニコチンアミド 以下に式（Ｉ）（ここで、ｐ及びｔは、それぞれ０であ
り、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨで
あり、Ｒ1 は、メトキシであり、Ｒ2 は、４位において
ブロモであり、そしてＲ3 は、ジメチルアミノカルボニ
ルである）の化合物の製造方法を述べる。
【０２８０】実施例２１で調製した２−｛３−〔４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロ
ピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（０．
２１ｇ、０．５３mmol）をメチレンクロリドに溶解した
溶液を、過剰量の塩酸メタノール溶液により処理し、減
圧下、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ６mLに溶解し、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（０．１０１ｇ、０．５７mmol）を
加えた。混合物を、室温で、約２４時間攪拌し、水で希
釈し、そしてＫ2 ＣＯ3 により塩基性とした。塩基性と
した混合物を、酢酸エチルにより抽出し、酢酸エチル層
を、食塩水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過
し、そして濃縮した。残渣を、５％メタノール／メチレ
ンクロリドを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、２−｛３−〔４−（４−ブロ
モ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
（０．１９ｇ、０．４０mmol）を、油状物として得た。
【０２８１】２−｛３−〔４−（４−ブロモ−２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミ
ノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（０．１９ｇ、
０．４０mmol）をメチレンクロリドに溶解した溶液を、
過剰量の塩酸メタノール溶液により処理し、濃縮乾固し
た。残渣を、酢酸エチルと共に粉砕し、乾燥して、２−
｛３−〔４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルニコチンンアミド塩酸塩を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ30ＢｒＮ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・Ｈ2
Ｏ； 計算値：Ｃ，４６．９６；Ｈ，６．３７；Ｎ，１１．６
０％； 実測値：Ｃ，４６．５６；Ｈ，６．３７；Ｎ，１１．６
０％。
【０２８２】実施例３５ ２−｛３−〔４−（４−シアノ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
−ジメチルニコチンアミド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐ及びｔは、それぞれ０で
あり、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨ
であり、Ｒ1 は、メトキシであり、Ｒ2 は、４位におい
てシアノであり、そしてＲ3 は、ジメチルアミノカルボ
ニルである）の化合物の製造方法を述べる。
【０２８３】実施例３４で調製した２−｛３−〔４−
（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチン
アミド（２４０mg、０．５mmol）及びシアン化銅（Ｉ）
（６０mg、０．６６mmol）の無水ＮＭＰ２mL中の混合物
を、窒素雰囲気下、２００℃で、２０時間加熱した。混
合物を濃縮し、残渣を、水／アンモニウム混合物と合わ
せた。この混合物を、メチレンクロリドにより抽出し、
メチレンクロリド層を、食塩水により洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、アセトニト
リルに溶解し、溶液を、過剰量の塩酸メタノール溶液に
より処理し、濃縮した。残渣を、１０％アセトニトリル
／酢酸エチルから結晶化して、２−｛３−〔４−（４−
シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
ド塩酸塩（４５mg、０．１１mmol）を得た。 m.p.：６１〜６４℃； 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ6 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2・Ｃ4 Ｈ8 Ｏ
・（Ｈ2 Ｏ)1.2； 計算値：Ｃ，５５．７６；Ｈ，６．５１；Ｎ，１６．９
６％； 実測値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，６．７８；Ｎ，１５．５
０％。
【０２８４】実施例３６ ２−｛３−〔４−（２−アミノフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル
ベンズアミド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐは、０であり、ｔは、１
であり、Ｘは、ＮＨであり、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨ
であり、Ｒ1 は、アミノであり、Ｒ2 は、水素であり、
Ｒ3 は、ジメチルアミノカルボニルであり、そしてＲ4
は、５位においてメチルである）の化合物の製造方法を
述べる。
【０２８５】実施例２６で調製した２−｛３−〔４−
（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミド（５
８０mg、１．３６mmol）及び１０％パラジウム−炭素
（７０mg）のエタノール１５mL中の混合物を、水素下、
室温で、約１２時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮し
て、２−｛３−〔４−（２−アミノフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，５−トリメ
チルベンズアミドを得た。
【０２８６】実施例３７ ２−｛３−〔４−（２−アセチルアミノフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，５−ト
リメチルベンズアミド 以下に、式（Ｉ）（ここで、ｐは、０であり、ｔは、１
であり、Ｘは、ＮＨであり、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨ
であり、Ｒ1 は、アセチルアミノであり、Ｒ2は、水素
であり、Ｒ3 は、ジメチルアミノカルボニルであり、そ
してＲ4 は、５位のメチルである）の化合物の製造方法
を述べる。
【０２８７】実施例３６で調製した２−｛３−〔４−
（２−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルベンズアミド（３
９８mg、１．０１mmol）をピリジン１０mLに溶解した溶
液を、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．
０８mL、１．０３mmol）を、緩徐に加えた。混合物を、
０℃で２時間攪拌し、次に濃縮乾固した。残渣を、飽和
重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルに分配した。有機層を
分離し、乾燥（Ｋ2 ＣＯ3 ）し、濃縮乾固した。残渣
を、５％メタノール／メチレンクロリドを溶離剤とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
２−｛３−〔４−（２−メチルスルホニルアミノフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，
Ｎ，５−トリメチルベンズアミド塩酸塩を得た。 m.p.：２０７〜２０９℃； 元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｎ5 Ｏ3 Ｓ・（ＨＣｌ)2・（Ｈ2
Ｏ)0.5； 計算値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，６．９０；Ｎ，１２．６
１％； 実測値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，６．７４；Ｎ，１２．５
６％。
【０２８８】メタンスルホニルクロリドを、異なる出発
物質と代えた以外は、実施例３７に記載したようにし
て、式（Ｉ）の以下の化合物を調製した。トリフルオロ
酢酸無水物と代えることによって、２−｛３−〔４−
（２−トリフルオロアセチルアミノフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，５−トリメ
チルベンズアミド塩酸塩； 元素分析：Ｃ25Ｈ32Ｆ3 Ｎ5 Ｏ2 ・（ＨＣｌ)2； 計算値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，６．０７；Ｎ，１２．４
１％； 実測値：Ｃ，５３．４４；Ｈ，６．３１；Ｎ，１２．２
０％；そして
【０２８９】無水酢酸と代えることによって、２−｛３
−〔４−（２−アセチルアミノフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル
ベンズアミド塩酸塩を得た。 m.p.：１１３〜１４２℃； 元素分析：Ｃ25Ｈ35Ｎ5 Ｏ2 ・ＨＣｌ・（Ｈ2 Ｏ)0.5： 計算値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，７．７２；Ｎ，１４．５
０％； 実測値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，７．７０；Ｎ，１４．３
９％。
【０２９０】実施例３８ 以下に、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬処方
物について述べる。
【０２９１】経口処方物 代表的な経口投与用溶液に、以下の成分を含有させた： 式（Ｉ）の化合物 １００−１０００mg クエン酸一水和物 １０５mg 水酸化ナトリウム １８mg 香料 水 適宜加えて１００mlとした。
【０２９２】静脈内投与用処方物 代表的な静脈内投与用溶液に、以下の成分を含有させ
た： 式（Ｉ）の化合物 １０−１００mg デキストロース一水和物 適宜加えて等張とした。 クエン酸一水和物 １．０５mg 水酸化ナトリウム ０．１８mg 注射水 適宜加えて１．０mlとした。
【０２９３】錠剤処方物 式（Ｉ）の化合物の代表的な錠剤剤型には、以下の成分
を含有させた： 式（Ｉ）の化合物 １％ 微結晶セルロース ７３％ ステアリン酸 ２５％ コロイドシリカ １％
【０２９４】実施例３９ ウサギ及びラットより単離した組織でのα1 アドレナリ
ン作動性受容体のインビトロ（in vitro）における機能
試験 以下には、ラットより単離した大動脈平滑筋及びウサギ
より単離した膀胱平滑筋のα1 アドレナリン作動性受容
体により仲介される収縮に対する被検化合物の相対的効
果を測定するためのインビトロ試験について述べる。
【０２９５】ラットから胸大動脈を単離し、直ちに、ク
レブス液（濃度はmMで表した；ＮａＣｌ：１１８．５；
ＮａＨＣＯ3 ：２５；デキストロース：５；ＫＣｌ：
４．８；ＣａＣｌ2 ：２．５；ＭｇＳＯ4 ：１．２；Ｋ
Ｈ2 ＰＯ4 ：１．２；コカイン：０．０３；コルチコス
テロン：０．０３；プロプラノロール：０．００１；ア
スコルビン酸：０．１；及びインドメタシン：０．０１
を含む）に浸した。大動脈から他の組織を取り除き、長
さ約３mmの断片のリングを最近位のセグメントより切り
出した。大動脈リングを組織浴１０mL中に垂直につる
し、３７℃に保持したクレブス溶液中に浸し、９５％Ｏ
2 及び５％ＣＯ2 混合ガスを一定に通気した。１ｇの静
止張力をそれぞれの大動脈リングに負荷し、以降、試験
期間を通じて定期的に、１ｇの静止張力を保持するよう
再調節した。
【０２９６】ウサギの膀胱を空にしウサギより単離し
た。膀胱から他の組織を取り除き、次に、尿道上部から
膀胱に至る部約１／３までより膀胱頸組織の横断面リン
グを切り出した。膀胱頸を縦の筋肉線維に平行に切断
し、筋組織の平断面を得、次にこの平断面を縦の筋肉に
平行に切断して、数片の平らな細片（flat strip）を得
た。膀胱組織の細片を組織浴１０mL中に垂直につるし、
３３℃に保持したクレブス溶液に浸し、９５％Ｏ2 及び
５％ＣＯ2 混合ガスを一定に通気した。それぞれの膀胱
細片に、５ｇの静止張力を負荷した。細片は１ｇの静止
張力まで弛緩させ、以降、試験期間を通じて定期的に、
１ｇの静止張力を保持するよう再調節した。
【０２９７】大動脈リング又は膀胱細片標本を６０分間
平衡状態にし、その間、浴液は、１５分ごとに交換し
た。次に、組織をノルエピネフリン（０．１〜１０μM
）を含有する浴液に曝し、定常状態の収縮が得られる
と、組織をノルエピネフリンを含有しない浴液に曝し、
３０分間、５分当り２回、液を交換した。大動脈リング
をノルエピネフリンに曝し、膀胱細片は、フェニレフリ
ンに、濃度蓄積様式で曝した。つまり、単離した組織を
閾値濃度のノルエピネフリン又はフェニレフリンを含む
浴液に、定常状態の収縮反応が得られるまで曝し、次
に、最大又ほぼは最大の反応が得られるまで、アゴニス
ト濃度を０．５log づつ蓄積的に上昇させた。ノルエピ
ネフリンは、大動脈リングのα1 アドレナリン作動性受
容体に仲介される収縮を、濃度に依存して惹起した。フ
ェニレフリンは、膀胱細片のα1 アドレナリン作動性受
容体により仲介される収縮を、濃度に依存して惹起し
た。
【０２９８】次に、組織をアゴニストを含有しない溶液
に曝し、３０分間、５分当り２回、溶液を交換した。基
底値の張力を制定し、１ｇに調節した後、組織を被検化
合物を含有する浴溶に曝し、６０分間、１５分ごとに溶
液を交換した。被検化合物の存在下で、再び、組織を最
大又はほぼ最大の反応が得られるまで、アゴニスト濃度
を上昇させる蓄積的濃度様式により、ノルエピネフリン
又はフェニレフリンのいずれかに曝した。
【０２９９】被検化合物の非存在下及び存在下におい
て、同等の反応を惹起させるのに必要なアゴニストの濃
度比（ＣＲ）を求めた。濃度比、被検化合物の試験濃度
（モル）及びその相関を下記式； ＰＡ2 ＝−ｌｏｇ〔（被検化合物）／ＣＲ−１〕 により、α1 アドレナリン作動性受容体における各被検
化合物の解離定数（ｐＡ2 ）の−ｌｏｇを、大動脈組織
及び膀胱組織の両方について測定した。
【０３００】実施例３９に記載したようにして、式
（Ｉ）の化合物を試験し、ウサギより単離した膀胱平滑
筋のα1 アドレナリン作動性受容体により仲介される収
縮を、選択的に阻害することを認めた。反対に、ＢＰＨ
の治療には禁忌であるとされてきたα1 アドレナリン受
容体アンタゴニストであるプラゾシンは、ラットより単
離した大動脈平滑筋のα1 アドレナリン作動性受容体に
より仲介される収縮を、選択的に阻害した。
【０３０１】実施例４０ ヒトより単離した組織におけるα1 アドレナリン作動性
受容体のインビトロにおける機能試験 以下に、ヒトより分離した動脈及び膀胱平滑筋のα1 ア
ドレナリン作動性受容体により仲介される収縮に対する
被検化合物の相対的効果を測定するためのインビトロ試
験について述べる。
【０３０２】ヒトの動脈性血管を死後採取し、直ちに冷
生理食塩水に浸した。除去より２４時間以内に単離した
動脈組織を、クレブス液（濃度はmMで表した。ＮａＣ
ｌ：１１８．５；ＮａＨＣＯ3 ：２５；デキストロー
ス：５；ＫＣｌ：４．８；ＣａＣｌ2 ：２．５；ＭｇＳ
Ｏ4 ：１．２；ＫＨ2 ＰＯ4 ：１．２；コカイン：０．
０３；コルチコステロン：０．０３；プロプラノロー
ル：０．００１；アスコルビン酸：０．１；及びインド
メタシン：０．０１を含む）中に入れた。動脈からその
他の組織を除去し、次に、切断して長さ約３mmの横断面
リングとした。動脈リングを組織浴１０mLに垂直につる
し、３７℃に保持したクレブス液に浸し、９５％Ｏ2 及
び５％ＣＯ2 混合ガスを一定に通気した。それぞれのリ
ングに１〜１．５ｇの静止張力を負荷し、以降、試験期
間を通じて定期的に、１ｇの静止張力を保持するよう再
調節した。
【０３０３】ヒト前立腺及び膀胱頸平滑筋組織を根治的
膀胱前立腺切除術又は根治的前立腺切除術後に得、直ち
にクレブス液に浸した。前立腺及び膀胱組織からその他
の組織を除去し、次に、長さ０．８〜１．２cm、幅３〜
５mmの組織細片を切り出し、組織浴１０mL中に垂直につ
るし、３７℃に保持したクレブス液中に浸し、９５％Ｏ
2 及び５％ＣＯ2 混合ガスを一定に通気した。それぞれ
の筋肉片に、０．７５〜１ｇの静止張力を負荷し、以
降、試験期間を通じて定期的に、１ｇの静止張力を保持
するよう再調節した。
【０３０４】動脈リング、並びに前立腺及び膀胱頸細片
標本を、６０分間平衡状態にし、その間、浴液を１５分
ごとに交換した。次に、組織をノルエピネフリン（１〜
１０μM ）を含有する浴液に曝し、定常状態の収縮が得
られると、組織をノルエピネフリンを含まない浴液に曝
し、浴液を、３０分間、５分当り２回交換した。動脈リ
ング、並びに前立腺及び膀胱頸細片標本を、蓄積濃度様
式によりノルエピネフリンに曝した。つまり、単離した
組織を閾値濃度のノルエピネフリンを含む浴液に、定常
状態の収縮反応が得られるまで曝し、次に、最大又はほ
ぼ最大の反応が得られるまで、ノルエピネフリン濃度
を、０．５log づつ蓄積的に上昇させた。ノルエピネフ
リンは、大動脈リング、並びに前立腺及び膀胱頸の細片
標本のα1アドレナリン作動性受容体に仲介される収縮
を、濃度に依存して惹起した。
【０３０５】次に、組織をノルエピネフリンを含有しな
い溶液に曝し、３０分間、５分当り２回溶液を交換し
た。基底値張力を制定し、１ｇに再調節した後、組織を
被検化合物を含有する浴溶に曝し、６０分間、１５分ご
とに溶液を交換した。被検化合物の存在下で、再び、組
織を、最大又はほぼ最大の反応が得られるまで、ノルエ
ピネフリン濃度を上昇させる蓄積的濃度様式により、ノ
ルエピネフリンに曝した。
【０３０６】被検化合物の非存在下及び存在下におい
て、同等の反応を惹起させるのに必要なノルエピネフリ
ンの濃度の比（ＣＲ）を求めた。濃度比、被検化合物の
試験濃度（モル）、及びその相関を下記式： ＰＡ2 ＝−ｌｏｇ〔（被検化合物）／ＣＲ−１〕 により、α1 アドレナリン作動性受容体における各被検
化合物の解離定数（ｐＡ2 ）の−ｌｏｇを、動脈リン
グ、並びに前立腺及び膀胱頸細片標本について測定し
た。
【０３０７】実施例４０に記載したようにして、式
（Ｉ）の化合物を試験し、ヒトより単離した前立腺及び
膀胱頸平滑筋のα1 アドレナリン作動性受容体により仲
介される収縮を、択的に阻害することを認めた。反対
に、プラゾシンは、ヒトより単離した前立腺／膀胱頸平
滑筋及び動脈平滑筋両方のα1 アドレナリン作動性受容
体により仲介される収縮を、非選択的に阻害した。
【０３０８】実施例４１ ラットのインビボ（in vivo)血圧試験 以下に、正常血圧及び本態性高血圧ラットにおける血圧
に対する被検化合物の効果を測定するためのインビボ試
験について述べる。
【０３０９】正常血圧又は本態性高血圧ラット（０．２
５〜０．４５kg）を、１８時間絶食させ、エーテルによ
り麻酔した。右大腿静脈を露出し、被検物質のボラス投
与用の液体充填ポリエチレンカニューレを挿入した。右
大腿動脈を露出し、平均動脈圧（ＭＡＰ）をモニターす
るための外部圧力変換器と接続した液体充填ポリエチレ
ンカニューレを挿入した。
【０３１０】ラットを、拘束台に配置し、麻酔から回復
させた。３０分の安定時間の後、被検化合物又は賦形剤
を静脈内投与し、血圧を投与後少なくとも４時間、持続
的にモニターした。
【０３１１】実施例４１に記載したようにして、式
（Ｉ）の化合物を試験し、血圧低下効果について、プラ
ゾシンよりはかなり低い効果を有することを認めた。
【０３１２】実施例４２ ラットのインビボ傾斜（Tilt）−応答試験 以下に、正常血圧ラットにおける、垂直傾斜に対する基
底血圧レベルの反射的保持に対する、被検化合物の阻害
特性を測定するためのインビボ試験について述べる。
【０３１３】正常血圧ラット（０．２５〜０．４５kg）
を１８時間絶食させ、エーテルにより麻酔した。右大腿
静脈を露出し、被検物質のボラス投与用の液体充填ポリ
エチレンカニューレを挿入した。右大腿動脈を露出し、
平均動脈圧（ＭＡＰ）をモニターするための外部圧力変
換器と接続した液体充填ポリエチレンカニューレを挿入
した。
【０３１４】ラットを、拘束台に仰臥位に固定し、麻酔
から回復させた。３０分の安定時間の後、被検化合物又
は賦形剤を静脈内投与し、投与１５、３０及び４５分後
に、３０〜６０度の角度で、ラットを仰臥位から垂直方
向に傾けながら、血圧を持続的にモニターした。
【０３１５】実施例４２に記載したようにして、式
（Ｉ）の化合物を試験し、垂直傾斜に対する基底血圧レ
ベルの反射的保持の阻害について、プラゾシンよりはか
なり低い効果を有することを認めた。
【０３１６】実施例４３ イヌのインビボ血圧及び尿道内圧試験 以下に、麻酔したイヌでの、下腹部神経刺激により誘発
される尿道内圧の上昇、及びフェニレフリンにより誘発
される拡張期血圧の上昇に対する被検化合物の相対的効
果を測定するためのインビボ試験について述べる。
【０３１７】雑種のイヌ（１０〜２０kg）を、１２〜１
８時間絶食させ、ペントバルビタールナトリウム（３５
mg/kg 、静脈内投与）により麻酔した。気管内チューブ
を挿入し、その後、肺に室内の空気を機械的に通気させ
た。右大腿静脈を露出し、２本のポリエチレンカニュー
レを挿入したが、１本は、ペントバルビタールナトリウ
ム（５〜１０mg/kg/hr）の持続注入投与用、もう１本
は、被検物質のボラス投与用である。右大腿動脈を露出
し、腹部大動脈内に、拡張期大動脈圧（ＤＡＰ）をモニ
ターするための外部圧力変換器と接続した液体充填ポリ
エチレンカニューレを挿入した。腹部正中線腹部切開に
より膀胱を露出し、２２ゲージの針により、尿を除去し
た。スタブ切開を介して、前立腺尿道内圧（ＩＵＰ）を
モニターするための外部圧力変換器と接続した水充填バ
ルーンカテーテルを膀胱に挿入した。右下腹部神経（Ｈ
ＧＮ）を慎重に露出し、神経刺激用ダストル電極に取り
つけた。
【０３１８】本標本は、少なくとも３０分間安定化さ
せ、試験プロトコールの開始前少なくとも１５分間、安
定な基底ＩＵＰを有していたはずである。ＨＧＮを刺激
（２０〜５０Ｖ、１０Hz、１０秒間１０msecのパルスト
レイン）して測定可能なＩＵＰの上昇を惹起させ、次
に、フェニレフリン（ＰＥ）をボラス注射（０．５−
０．６μg/kg、静脈内投与）により投与して、測定可能
なＤＵＰの上昇を惹起させた。ＨＧＮの刺激及びＰＥの
ボラス注射は、ＩＵＰ及びＤＡＰが、３回連続して、再
現可能な上昇を示すまで、５分ごとに繰り返した。賦形
剤（０．１〜０．３mL/kg ）を投与し、２０分後に、Ｈ
ＧＮ刺激及びＰＥボラス注射を繰り返した。被検化合物
を次に投与し、２０分後に、ＨＧＮ刺激及びＰＥボラス
注射を繰り返した。ＩＵＰ及びＤＡＰ上昇の最大又はほ
ぼ最大の阻害が得られるまで投与量を増加しながら、被
検化合物を約２０分ごとに投与した。
【０３１９】実施例４３に記載したようにして、式
（Ｉ）の化合物を試験し、ＨＧＮ刺激により誘発される
ＩＵＰ上昇を選択的に阻害することを認めた。反対に、
プラゾシンは、同様の形態でＩＵＰ及びＤＡＰの上昇を
阻害した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/82 239/42 295/12 Ａ 413/12 ２１３ //(Ｃ０７Ｄ 413/12 213:82 263:32） (72)発明者 トッド・リチャード・エルワーズィ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94301、 パロ・アルト、ウエブスター・ストリート 1044 (72)発明者 デビッド・ジョン・モーガンズ・ジュニア アメリカ合衆国、カリフォルニア 94024、 ロス・アルトス、ビスタ・グランディ・ア ベニュー 781 (72)発明者 ユルグ・ローランド・プフィスター アメリカ合衆国、カリフォルニア 94024、 ロス・アルトス、オーク・アベニュー 1500 (72)発明者 デビッド・ブルース・レプケ アメリカ合衆国、カリフォルニア 95035、 ミルピタス、サウス・テンプル・ドライブ 406 (72)発明者 エリック・ブライアン・シューグラン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウンテン・ビュー、デル・アベニュー 442 (72)発明者 ヘレン・イェン−ヒュー・ウ アメリカ合衆国、カリフォルニア 95129、 サン・ホセ、スライダ・ドライブ 6361

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｐは、０又は１であり；ｔは、０、１又は２で
    あり；Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6 （ここで、Ｒ6 は、水素
    又は（Ｃ1-6 ）アルキルである）であり；Ｙ及びＺは、
    独立して、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1 は、水素、ヒドロキ
    シ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1-4 ）アルキ
    ルチオ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミ
    ノ、メチルスルホニルアミノ、（Ｃ1-6 ）アルキル、
    （Ｃ3-6 ）シクロアルキル、（Ｃ3-6 ）シクロアルキル
    （Ｃ1-4 ）アルキル、オキサゾール−２−イル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-4 ）アルキル、ヘ
    テロアリール（Ｃ1-4 ）アルキル、（Ｃ1-6 ）アルキル
    オキシ、（Ｃ3-6 ）シクロアルキルオキシ、（Ｃ3-6 ）
    シクロアルキル（Ｃ1-4 ）アルキルオキシ、２−プロピ
    ニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、
    アリール（Ｃ1-4 ）アルキルオキシ又はヘテロアリール
    （Ｃ1-4）アルキルオキシ（ここで、アルキルは、場合
    により１〜３個のハロ原子により置換されており、そし
    てアリール又はヘテロアリールは、場合によりハロ及び
    シアノから独立して選択される置換基の１個又は２個に
    より置換されている）であり；Ｒ2 は、水素、ヒドロキ
    シ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-6 ）アルキル又は（Ｃ1-6 ）
    アルキルオキシ（ここで、アルキルは、場合により１〜
    ３個のハロ原子により置換されている）であり；Ｒ3
    は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 （ここで、Ｒ7 は、（Ｃ1-6 ）アル
    キル、（Ｃ3-6 ）シクロアルキル、ジ（Ｃ1-4 ）アルキ
    ルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4 ）アルキル−Ｎ−（Ｃ1-4 ）ア
    ルキルオキシアミノ、（Ｃ1-4 ）アルキル（（Ｃ1-4 ）
    アルキルオキシ）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペ
    リジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジ
    ン−１−イルである）であり；Ｒ4 は、ハロ、ヒドロキ
    シ、シアノ、（Ｃ1-6 ）アルキル又は（Ｃ1-6 ）アルキ
    ルオキシであり；そしてＲ5 は、（Ｃ1-6 ）アルキルで
    ある）で示される化合物；又はその薬剤学的に許容しう
    る塩若しくはそのＮ−オキシド。
  2. 【請求項２】 ｐが、０であり、ｔが、０又は１であ
    り、Ｘが、ＮＨであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ1 が、メ
    チルチオ、メチルスルホニルアミノ、（Ｃ1-4）アルキ
    ル、シクロプロピル、オキサゾール−２−イル、（Ｃ
    1-3 ）アルキルオキシ又はシクロプロピルメトキシ（こ
    こで、アルキルは、場合により１〜３個のハロ原子によ
    り置換されている）であり；Ｒ2 が、水素、フルオロ又
    はメチルであり；Ｒ3 が、ジメチルアミノカルボニル又
    はＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニルであり；
    そしてＲ4 が存在する場合、Ｒ4 が、ハロ、シアノ及び
    メチルから選択される５位の置換基である請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 ｔが、０であり、Ｙが、Ｎであり、そし
    てＲ1 が、メチルチオ、ｎ−プロピル、シクロプロピ
    ル、オキサゾール−２−イル、メトキシ、トリフルオロ
    メトキシ、２−（２，２，２−トリフルオロ）エトキシ
    又はシクロプロピルメトキシである請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 ２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
    −ジメチルニコチンアミドである請求項３記載の化合物
    又はその薬剤学的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 ２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−Ｎ，Ｎ
    −ジメチルニコチンアミド塩酸塩である請求項４記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 ２−（３−｛４−〔２−（２，２，２−
    トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
    ル｝プロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
    ドである請求項３記載の化合物又はその薬剤学的に許容
    しうる塩。
  7. 【請求項７】 ２−（３−｛４−〔２−（２，２，２−
    トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
    ル｝プロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミ
    ド塩酸塩である請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ２−（３−｛４−〔２−（２，２，２−
    トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
    ル｝プロピルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシニコ
    チンアミドである請求項３記載の化合物又はその薬剤学
    的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 ２−（３−｛４−〔２−（２，２，２−
    トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピペラジン−１−イ
    ル｝プロピルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシニコ
    チンアミド塩酸塩である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ２−｛３−〔４−（２−メトキシ−４
    −メチルフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルア
    ミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドである請求項
    ３記載の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】 ２−｛３−〔４−（２−メトキシ−４
    −メチル−フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
    アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドシュウ酸塩
    である請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２−｛３−〔４−（２−メチルチオフ
    ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
    Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドである請求項３記載の
    化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 ２−｛３−〔４−（２−メチルチオフ
    ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
    Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩である請求項１
    ２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ２−｛３−〔４−（２−ｎ−プロピル
    フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
    Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドである請求項３記載の
    化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】 ２−｛３−〔４−（２−ｎ−プロピル
    フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−
    Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩である請求項１
    ４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ２−｛３−〔４−（２−シクロプロピ
    ルメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
    アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドである請求
    項３記載の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩。
  17. 【請求項１７】 ２−｛３−〔４−（２−シクロプロピ
    ルメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
    アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドシュウ酸塩
    である請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ２−｛３−〔４−（２−オキサゾール
    −２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
    アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドである請求
    項３記載の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩。
  19. 【請求項１９】 ２−｛３−〔４−（２−オキサゾール
    −２−イルフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル
    アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド塩酸塩であ
    る請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 特に、良性前立腺肥厚により惹起され
    る下部尿路閉塞に直接又は間接的に関連する疾患の治療
    のための医薬組成物であって、薬剤学的に許容しうる賦
    形剤と組み合わせて請求項１〜１９項のいずれか１項記
    載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 式（Ｉ）： 【化２】 （式中、ｐ、ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4
    及びＲ5 は、請求項１と同義であるが）で示される化合
    物；並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びそのＮ−オ
    キシドを製造する方法であって、 （Ａ）ｐが、０であり、そしてＹ及びＺの一方又は両方
    が、Ｎである場合、（ｉ）式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ9 は、ヒドロキシ、メルカプト又は−ＮＨＲ
    6 であり、そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ6 は、それぞれ、請
    求項１と同義であるが、ただし、ヒドロキシである、Ｒ
    1 及び／又はＲ2 は、それぞれが、Ｐ1 保護基により保
    護されている）で示される化合物を、式（２）： 【化４】 （式中、Ｌは、脱離基であり；Ｙ及びＺは、上記と同義
    であり、そしてｔ、Ｒ3及びＲ4 は、請求項１と同義で
    あるが、ただし、Ｙ及びＺの一方又は両方は、Ｎであ
    り、そして存在するそれぞれのヒドロキシ基は、Ｐ1 保
    護基により保護されている）で示される化合物と反応さ
    せ、次いで、存在するＰ1 保護基を除去し； （Ｂ）Ｙ及びＺが、それぞれ、ＣＨである場合、（ｉ）
    式（３）（ここで、Ｒ9 は、ヒドロキシである）の化合
    物を、式（７）： 【化５】 （式中、Ｌは、脱離基であり、そしてＲ1 及びＲ2 は、
    それぞれ、請求項１と同義であるが、ただし、存在する
    それぞれのヒドロキシ基は、Ｐ1 保護基により保護され
    ている）で示される化合物に変換し；次いで（ii）式
    （７）の化合物を、式（８）： 【化６】 （式中、Ｒ10は、ヒドロキシ、メルカプト、−ＮＨＲ6
    又は−ＮＨＰ3 （ここで、Ｐ3 は、保護基である）であ
    り、そしてｔ、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ、請求項１と
    同義であるが、ただし、ヒドロキシであるそれぞれのＲ
    4 基は、Ｐ1 保護基により保護されている）で示される
    化合物と反応させ、次いで、存在するＰ1及びＰ3 保護
    基を除去し； （Ｃ）Ｙ及びＺが、それぞれ、ＣＨである場合、（ｉ）
    式（８）の化合物を、３−ブロモ−１−プロパノールと
    反応させて、式（１０）： 【化７】 （式中、Ｘ、ｔ、Ｒ3 及びＲ4 、それぞれ、請求項１
    と同義であるが、ただし、ヒドロキシであるそれぞれの
    Ｒ4 は、Ｐ1 保護基により保護されている）で示される
    化合物を得； （ii）式（１０）の化合物を変換して、式（９）： 【化８】 （式中、Ｌは、脱離基である）で示される化合物を得； （iii ）式（９）の化合物を、式（５）： 【化９】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、請求項１と同義で
    あるが、ただし、存在するそれぞれのヒドロキシ基は、
    Ｐ1 保護基により保護されている）で示される化合物と
    反応させ、次いで、存在するＰ1 及びＰ3 保護基を除去
    し； （Ｄ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 は、水素で
    ある）の化合物を、ハロゲン化して、式（Ｉ）（ここ
    で、Ｒ2 は、ハロである）の化合物を得； （Ｅ−１）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｙ及びＺの
    一方又は両方は、Ｎであり、そしてｔは、０である）の
    化合物を、ハロゲン化して、式（Ｉ）（ここで、Ｙ及び
    Ｚの一方又は両方は、Ｎであり、そしてＲ4 は、ハロで
    ある）の化合物を得； （Ｅ−２）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｙ及びＺ
    は、それぞれ、ＣＨであり、そしてｔは、０である）の
    化合物を、ハロゲン化して、式（Ｉ）（ここで、Ｙ及び
    Ｚは、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ4 は、ハロであ
    る）の化合物を得； （Ｆ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、メトキ
    シである）の化合物を、脱メチルして、式（Ｉ）（ここ
    で、Ｒ1 は、ヒドロキシである）の化合物を得； （Ｇ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 又はＲ4
    は、ハロゲンである）の化合物を、シアノ化−脱ハロゲ
    ンして、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2 又はＲ4 は、それぞ
    れ、シアノである）の化合物を得； （Ｈ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、ニトロ
    である）の化合物を、還元して、式（Ｉ）（ここで、Ｒ
    1 は、アミノである）の化合物を得； （Ｉ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、アミノ
    である）の化合物を、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無
    水物又はメタンスルホニルクロリドと反応させて、式
    （Ｉ）（ここで、Ｒ1 は、それぞれアセチルアミノ、ト
    リフルオロアセチルアミノ又はメチルスルホニルアミノ
    である）の化合物を得； （Ｊ）場合により、式（Ｉ）（ここで、ｐは、０であ
    る）の化合物を、アルキル化して、式（Ｉ）（ここで、
    Ｒ5 は、（Ｃ1-6 ）アルキルである）の化合物を得； （Ｋ）場合により、式（Ｉ）（ここで、Ｒ6 は、水素で
    ある）の化合物を、アルキル化して、式（Ｉ）（ここ
    で、Ｒ6 は、（Ｃ1-6 ）アルキルである）の化合物を
    得； （Ｌ）場合により、式（Ｉ）の化合物を、酸化して、そ
    のＮ−オキシド誘導体を得； （Ｍ）場合により、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘
    導体を、還元して、非酸化型とし； （Ｎ）場合により、式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許
    容しうる塩に変換し；そして （Ｏ）場合により、塩の形の式（Ｉ）の化合物を、非−
    塩の形に変換する ことを特徴とする方法。
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