HUT73843A - [3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy]-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy]-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT73843A
HUT73843A HU9503178A HU9503178A HUT73843A HU T73843 A HUT73843 A HU T73843A HU 9503178 A HU9503178 A HU 9503178A HU 9503178 A HU9503178 A HU 9503178A HU T73843 A HUT73843 A HU T73843A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
piperazin
compounds
propylamino
Prior art date
Application number
HU9503178A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503178D0 (en
Inventor
David Ernest Clarke
Todd Richard Elworthy
David John Morgans
Juerg Roland Pfister
David Bruce Repke
Eric Brian Sjogren
Helen Yen-Hui Wu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9503178D0 publication Critical patent/HU9503178D0/hu
Publication of HUT73843A publication Critical patent/HUT73843A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Találmányunk új [3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil-amino]-piridin-, pirimidin- és benzol-származékokra, mint op-adrenoceptor antagonistákra, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásukra és előállítási eljárásukra vonatkozik.
Az ct]-adrenoceptor serkentése a prosztata és az alsó húgyúti sima izmok összehúzódását idézi elő és a vizeletkiürítéssel szembeni megnövekedett ellenálláshoz vezet. Ennek megfelelően az cc]-adrenoceptor antagonisták az elzáródásos uropátiákkal közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő állapotok - különösen a jóindulatú prosztata hiperpláziával (BPH) kapcsolatos elzáródás - kezelésére alkalmazhatók [Lepor H.: The Prostate Supplement 3, 75-84 (1990)]. Az ai-adrenoceptorok továbbá a vaszkuláris sima izmok összehúzódási állapotát közvetítik. Az otí-adrenoceptor antagonisták fenti hatásaik révén antihi-pertenzív szerként alkalmazhatók.
A BPH kezelésére javasolt legtöbb ai-adrenoceptor antagonístát eredetileg antihipertenzív szerként fejlesztették ki. A specifikusan BPH kezelésére kifejlesztett αι-adrenoceptor antagonisták vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. Ezért az ismert aj-adrenoceptor antagonistáknak BPH kezelésére történő felhasználásakor a hipotenzió és/vagy a normál vérnyomásnak a testhelyzet változásakor történő fenntartását (poszturális hipotenzió) biztosító mechanizmus gátlása nemkívánatos mellékhatásnak minősül. Ezért igény mutatkozott olyan antagonisták kifejlesztése iránt, amelyek a prosztata és/vagy alsó húgyúti traktus sima izmaiban az otí-adrenoceptor hiperaktivitást szelektíven csökkentik anélkül, hogy a vérnyomást befolyásolnák vagy poszturális hipotenziót idéznének elő.
Találmányunk tárgya egyrészről (1) általános képletű vegyületek p értéke 0 vagy 1; t értéke 0, 1 vagy' 2;
X jelentése -Ο-, -S- vagy -NR6- , ahol
R° jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Y és Z jelentése egymástól függetlenül -CH= vagy -N= ;
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, amino-, ciano-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, acetil-amino-, trifluor-acetil-amino-, metilszulfonilamino-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-,
3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-, oxazol-2-il-, aril-, heteroaril-, aril-(l-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 2-propinil-oxi-, ariloxi-, heteroariloxi-, aril-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, mimellett az alkilcsoportok adott esetben egy-három halogénatommal helyettesítve lehetnek, és az aril- vág heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy két halogénatommal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve lehetnek;
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, mimellett az alkilcsoportok adott esetben egy-három halogénatommal helyettesítve lehetnek;
R3 jelentése -C(O)R7 csoport, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, di-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-( 1-4 szénatomos alkoxi)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-(l-4 szénatomos alkoxi)-amino-, pirrolidin- Ι-il-, piperidin-1-il-, morfolin-4-ilvagy piperazin-1 -il-csoport;
R4 jelentése halogénatom, hidroxil-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R? jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik.
Találmányunk tárgya továbbá hatóanyagként valamely (I) általános képle tű vegyületet és egy vagy több megfelelő excipienst tartalmazó gyógyászati készítmények.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az alsó húgyúti traktus elzáródásával közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő betegségek kezelésére - különösen jóindulatú prosztata hiperplázia által okozott elzáródás kezelésére - oly módon, hogy az ilyen kezelésre rászoruló állatnak (egyénnek) gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag alkalmas sóját vagy N-oxidját adjuk be.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik előállítására.
A leírásban és igénypontokban szereplő definíciók jelentése az alábbi, feltéve, hogy más nem közlünk.
Az alkilcsoport kifejezésen - az 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportokban - egyenes- vagy elágazóláncú, a megadott számú szénatomot tartalmazó, adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített telített szénhidrogéncsoportok értendők. így pl. az adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport metil-tio-, etil-tio-,
2.2.2- trifluor-etil-tio-csoport stb.; az adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport pl. metil-, trifluor-metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-csoport stb.; az adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport pl. metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, etoxi-,
2.2.2- trifluor-etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekunder butoxi-. tercier butoxicsonort stb. lehet.
' A
A cikloalkilcsoport kifejezésen - a 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-( 1-4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportokban - telített monociklikus a megadott számú szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők, így a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil vagy ciklohexilcsoport; és a 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport pl. ciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentiloxi- vagy ciklohexiloxi-csoport stb. lehet.
Az arilcsoport kifejezésen - az aril-, aril-(l-4 szénatomos alkil)-, ariloxiés aril-( 1-4 szénatomos alkoxi)-csoportokban - 6-14 szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogénekből le származtatható szerves csoportok értendők, amelyek monociklikus vagy kondenzált karbociklikus aromás gyűrűk lehetnek (pl. fenil-, naftil-, antracenil-, fenantrenilcsoport stb.). Az arilcsoportok adott esetben egy vagy két halogén atommal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve lehetnek.
A heteroarilcsoport kifejezésen - a heteroaril-, heteroaril-( 1-4 szénatomos alkil)-, heteroariloxi- és heteroaril-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportokban -
5-14 atomot, közöttük egy-öt nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó szerves csoportok értendők. A heteroarilcsoportok monociklikus, kondenzált heterociklikus, valamint kondenzált karbociklikus és heterociklikus aromás gyűrűk lehetnek (pl. tienil-, foril-, pirrolil-, pirimidinil-, izoxazolil-, indolil-, benzofbjtienii-, izobenzofuranil-, purinil-, izokinolil-, pteridinil- perimidinil-, imidazolil-, piridil-, pirazolil-, pirazinilcsoport stb.). A heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy két halogén-atommal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve lehetnek.
A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
A kilépő csoport kifejezés a szintetikus szerves kémiában használatos és szokásos kilépő csoportokra vonatkozik. Az alkilezési körülmények között lecserélhető atomokról vagy csoportokról van szó, pl. halogénatomok, alkil- vagy arilszulfoniloxicsoportok (pl. meziloxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, tozil-oxi-csoport) vagy tienil-oxi-, dihalogén-foszfmil-oxi-, tetrahaiogénfoszfa-oxi-csoport stb.
A leírásban használt állat kifejezés emberre, egyéb emlősökre (pl. kutya, macska, nyúl, szarvasmarha, ló, birka, kecske, sertés, őz stb.) és nem-emlősökre (pl. madarak stb.) vonatkozik.
A betegség kifejezésen az állat vagy részei egészségestől eltérő állapotai értendők, beleértve a baleset vagy humán- vagy állatgyógyászati kezelések által okozott állapotokat (pl. a gyógyászati kezelések során fellépő mellékhatások okozta károsodások).
Az adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy a megjelölt esemény vagy körülmény vagy bekövetkezik vagy nem következik be; a szabadalmi leírás mindazokra az esetekre és körülményekre kiterjed, amelyekben a megjelölt eset vagy körülmény bekövetkezik, illetve nem következik be. így pl. az adott esetben egy-három halogénatommal helyettesített alkilcsoport vagy az adott esetben egy vagy két halogénatommal és/vagy cianocsoporttal helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport kifejezés azt jelenti, hogy az említett alkil-, aril- illetve heteroarilcsoportok vagy' helyettesítve vannak vagy nem hordozzák a felsorolt helyettesítőket. Találmánmyunk ez esetben a helyettesített és helyettesítetlen csoportokra egyaránt kiterjed.
A védőcsoport kifejezésen a szintetikus szerves kémiában ismert és használatos védőcsoportok értendők, amelyek egy multifunkcionális vegyületben valamely reakcióképes hely blokkolására szolgálnak abból a célból, hogy valamely reakció a megvédetlen helyen szelektíven játszódjék le; a védőcsoportokkal szemben támasztott követelmény, hogy a szelektív reakció teljesséválása után könnyen eltávolíthatók legyenek.
A védő ágens kifejezésen olyan vegyületek értendők, amelyek valamely multifunkcionális vegyülettel a reakcióképes nitrogénatomon védöcsoport kialakítása közben reagálnak.
.: .··. ···; ···; ; . ’·: ·*..·. · ··· ·· «·
A védett kifejezés azt jelenti, hogy megjelölt vegyületben egy vagy több reakcióképes hely védőcsoport által védve van.
A védőcsoport eltávolítása kifejezés azt jelenti, hogy a védőcsoportot a szelektív reakció lejátszódása után lehasítjuk.
A gyógyászatilag alkalmas kifejezés azt jelenti, hogy a megjelölt anyag gyógyászati készítmények előállítására alkalmas, biztonságos, nem-toxikus, sem biológiai sem más szempontból nem káros és a humán-, valamint állatgyógyászatban egyaránt alkalmazható.
A gyógyászatilag alkalmas sók kifejezésen a kívánt gyógyászati hatással rendelkező és a gyógyászatban alkalmazható sók értendők. E célra szervetlen savakkal (pl. hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, salétromsav, foszforsav, kénsav stb.) vagy szerves savakkal (pl. ecetsav, benzol szulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, p-klór-benzolszulfonsav, fahéjsav, citromsav, ciklopentánpropionsav, i,2-etándiszulfonsa\\ etánszulfonsav, fumársav, glükoheptánsav, glükonsav, glutaminsav, glikolsav, hexánsav, heptánsav, o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, hidroxi-naftoesav, tejsav, laurilkénsav, maleinsav, almasav, malonsav, mandulasav, metánszulfonsav, 4-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-én-1 -karbonsav, 4,4'-metilén-bisz(3-hidroxi-2-én- 1-karbonsav), mukonsav, 2-naftalinszulfonsav, oxálsav, 3-fenilpropionsav, propionsav, piroszölősav, szalicilsav, sztearinsav, borostyánkősav, borkősa\·, tercier butil-ecetsav, p-toluolszulfonsav, trimetil-ecetsav stb.) képezett savaddíciós sók értendők.
A gyógyászatilag alkalmas sók kifejezés a savas protonokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett bázisaddiciós sóit is inagábanfoglalja. A sóképzéshez szervetlen bázisként pl. alumínium-hidroxid, kalcium-hidroxid, káiium-hidroxid, nátrium-karbonát és nátrium-hidroxid, míg szerves bázisként pl. dietanol-amin, etanol-amin, N-metil-glükamin, trietanol-amin, tromethamin stb. alkalmazható.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai az Y és/vagy Z helyén levő -N~ atomot oxidált formában (azaz O <— N) tartalmazó vegyületek értendők. Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A gyógyászatilag hatékony mennyiség kifejezésen a hatóanyag olyan mennyisége értendő, amely a kezelésre rászoruló állatnak beadva a betegség kezelésére alkalmas.
A q.s. kifejezés a megjelölt funkció eléréséhez szükséges mennyiségre vonatkozik (pl. az oldat kívánt térfogatra - azaz 100 % - történő kiegészítése).
A betegség kezelése az alábbi tevékenységeket jelöli:
(1) a betegség veszélyének kitett, azonban a betegség tüneteit még nem mutató állaton a betegség megelőzése;
(2) a betegség gátlása (azaz kifejlődésének megállítása);
(3) a betegség enyhítése (azaz a betegség regressziójának előidézése).
Az (I) általános képletű vegyületeket általában a Chemical Abstracts szabályainak megfelelő nomenklatúra szerint nevezzük el; bizonyos esetekben azonban célszerűségi okokból az általános szabálytól eltérünk. így pl. a t = 0, X helyén -NH- csoportot, R1 helyén metoxicsoportot és R2 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek elnevezése a következő: ha Y jelentése -N= , Z jelentése -CH= és R3 jelentése dietilaminokarbonil-csoport, úgy N.N-dietil-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-nikotinamid;
ha Y jelentése -CH= , Z jelentése -N= és R3 jelentése dietilaminokarbonil-csoport, úgy N.N-dietil~4-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino]-nikotinamid;
ha Y és Z jelentése -CH= és R jelentése dietilaminokarbonil-csoport, úgy N,N-dietil-2-{3-[4-(2-metoxi-íenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-benzamid;
ha Y és Z jelentése -N= és RJ jelentése dietilaminokarbonil-csoport, úgy N,N-dietil-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-pirimidin-5-karboxamid;
ha Y jelentése -N= , Z jelentése -CH= és R3 jelentése pirrolidin-l-il-karbonil-csoport, úgy 2- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amino} -N-pirrolidin-1 -. -il-nikotinamid; és ha Y jelentése -N= , Z jelentése -CH= és R3 jelentése morfolin-4-il-karbonil-csoport, úgy 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino} -N-morfolin-4-iI-nikotinamid.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek előnyösek. így pl. előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben p értéke 0; t értéke 0 vagy 1; X jelentése -NH-; Y jelentése -CH= vagy -N= ; Z jelentése -CH= ; R1 jelentése metil-tio-, metil szulfonilamino-, 1-4 szénatcmos alkil-, ciklopropil-, oxazol-2-il-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy ciklopropil-metoxi-csoport (a fenti csoportok alkilrésze adott esetben három halogénatommal helyettesítve lehet); R“ jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport; R jelentése dimetilaminokarbonil- vagy' N-metil-N-metoxi-aminokarbonil-csoport és R jelentése az 5-helyzetben levő halogénatom, ciano- vagy metilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben p értéke 0; t értéke 0; X jelentése -NH-; Y jelentése -N= ; Z jelentése -CH= ; R' jelentése metil-tio-, η-propil-, ciklopropil-, oxazol-2-il-, metoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi- vagy ciklopropil-metoxi-csoport; R jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport és R3 jelentése dimetilaminokarbonil- vagy N-metil-N-metoxi-aminokarbonil-csoport.
Farmakológia és gyakorlati alkalmazhatóság
A találmányunk szerinti vegyületek co-adrenoceptor farmakológiáját az irodalomból ismert módszerekkel határozzuk meg. In vitro teszt segítségével mér-
jük a teszt-vegyületeknek az izolált patkány aorta és izolált nyúl húgyhólyag sima izom ai-adrenoceptor által közvetített összehúzódására kifejtett relatív hatását (39. példa). In vitro teszt segítségével mérjük továbbá a teszt-vegyületeknek az izolált humán artéria, prosztata és húgyhólyag sima izom aradrenoceptor által közvetített összehúzódásra kifejtett relatív hatását (40. példa). In vivő teszt során mérjük a teszt-vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását normotenzív és spontán hipertenzív patkányon (41. példa). További in vivő teszt során mérjük a teszt-vegyületeknek a hátonfekvésből a függőleges testhelyzetbe történő átmenetkor a bazális vérnyomás reflexszerű fenntartására kifejtett hatását (42. példa). További in vivő teszt segítségével mérjük a teszt-vegyületeknek az oii-adrenoceptor által közvetített vémyomásnövekedésre és intraureterális nyomásnövekedésre kifejtett relatív hatását (43. példa).
Összefoglalva megállapítható, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a fenti vizsgálatok szerint a prosztata és az alsó húgyúti traktus sima izmainak öszszehúzódó állapotát közvetítő a;-adrenoceptorokat gátolják. A találmányunk szerinti vegyületek a vizeletürítéssel szemben mutatott ellenállást az ismert otí-adrenoceptor antagonistákra jellemző vérnyomáscsökkentő és/vagy poszturális hipotenzív hatás kifejtése nélkül csökkentik. A találmányunk szerinti vegyületek ennek megfelelően elzáródásos uropátiákkal közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő állapotok - különösen jóindulatú prosztata hiperplázia által okozott elzáródás - kezelésére alkalmazhatók.
A gyógyászati készítmények adagolása
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyiségéi általában a gyógyszergyártásban szokásos kikészítési formákban önmagukban vagy más gyógyászati hatóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A gyógyászatilag hatékony mennyiség tág határokon belül változhat és általában a betegség súlyosságától, a beteg korától és egészségi állapotától, az alkalmazott hatóanyag ak·· ···· «·· • · · ··· · • · ·· «· tivitásától és más tényezőktől függ. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége naponként 0,1 pg/kg testtömeg és 1 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen 1-10 pg/kg/nap lehet. Egy 80 kg testtömegű kezelendő egyén napi dózisa általában 8 pg és 800 mg közötti érték, előnyösen 80 pg és 0,8 mg közötti érték.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyiségének megállapítása az adott betegség ismeretében a szakember kötelező tudásához tartozik.
Az (1) általános képlető vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket általában az alábbi módon adagolhatjuk: orális; szisztémás (pl. transzdermális, intranazális vagy kúp) vagy parenterális (pl. intramuszkuláris, intravénás vagy szubkutáns). A készítmények pl. tabletták, pilulák, kapszulák, félszilárd formák, porok, késleltetett hatóanyagleadású készítmények, oldatok, szuszpenziók, elixirek, aeroszolok vagy más szokásos gyógyszerformák alakjában állíthatók elő. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények általában valamely (I) általános képletű vegyületet és legalább egy gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmaznak. E célra nem-toxikus és az (I) általános képletű hatóanyagok gyógyászati aktivitását károsan nem befolyásoló excipienseket alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények szilárd, folyékony, félszilárd vagy - aeroszolok esetében - gázalakú excipienseket tartalmazhatnak. A megfelelő excipiensek megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
Szilárd gyógyászati excipiensként pl. keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin, maláta, rizs, liszt, kréta, szilikagél, magnézium-sztearát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, nátrium-klorid, szárított fölözött tej stb. alkalmazható. Folyékony és félszilárd excipiensként pl. víz, etanol, glicerin, propilénglikol vagy különböző olajok (ásványi, állati vagy növényi eredetű, vagy szintetikus olajok, pl. mogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj, szezámolaj stb.) jö-
hetnek tekintetbe. Folyékony hordozóanyagként - különösen injekciós oldatokban - előnyösen vizet, konyhasó-oldatot, vizes dextróz-oldatot és glikolokat alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek aeroszolokban történő diszpergálásához komprimált gázokat alkalmazhatunk. Az e célra alkalmas inért gázok közül pl. a nitrogént, szén-dioxidot, nitrogén-oxidokat stb. említjük meg. További megfelelő gyógyászati hordozóanyagok és alkalmazásuk az alábbi irodalmi helyen került ismertetésre: A.R. Alfonso: Remington Pharmaceutical Sciences (1985),
17. kiadás, Easton, Pa.: Mack Publishing Company.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma a készítmény típusától, az adagolási egység nagyságától, az excipiensek típusától és más tényezőktől függően tág határokon belül változhat. A végső felhasználásra szolgáló készítmények hatóanyagtartalma általában 0,000001-10,0 tömeg %, előnyösen 0,00001-1,0 tömeg %; a készítmények maradék részét az excipiens(ek) teszi(k) ki.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózis-egységek formájában folyamatos kezeléssel vagy ad libitum, a tünetek megfelelő enyhüléséig adagolhatjuk. Az előnyös gyógyszerformák előállítását a 38. példában ismertetjük.
A találmányunk szerinti vegyületek előállítása
Azon (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben p értéke 0 és Y és Z közül az egyik vagy mindkettő -N= atomot képvisel, az I. reakciósémán mutatjuk be.
A képletekben R9 jelentése hidroxilcsoport, merkaptocsoport vagy -NHR6 csoport és ΐ, X, Y, Z, R1, R2, R’, R4 és R6 jelentése a korábbiakban megadott, azzal a feltétellel, hogy Y és Z közül legalább az egyik -N= atomot képvisel és a (2) és (3) általános képletű kiindulási anyagokban levő hidroxilcsoportok P1 védőcsoport által védettek.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 0 és Y és Z közül legalább az egyik - N= atomot képvisel, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet egy (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd - amennyiben védett hidroxilcsoport van jelen - a P1 védőcsoportot eltávolítjuk. A (2) és (3) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen megfelelő bázis, előnyösen nitrogéntartalmú bázis (pl. trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin stb.) vagy valamely karbonátsó (pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, cézium-karbonát stb., előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. xilol, toluol, Ν,Ν-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidin, N-metil-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon vagy ezek elegye) végezhetjük el. Előnyösen nempoláros aprotikus szerves oldószerben (pl. xilol, toluol, benzol stb.), különösen előnyösen xilolos közegben, 80-180 °C-on, előnyösen 100-140 °C-on, különösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A reakcióidő 4-48 óra.
A (2) és (3) általános képletű kiindulási anyagokban levő hidroxilcsoportokat megfelelő P1 védöcsoporttal (pl. benzil-, ρ-metoxi-benzil-, 1-naftil-metil-csoport, stb. előnyösen benzilcsoport) meg kell védeni. A (2) és (3) általános képletű vegyület közötti szelektív reakció lejátszódása után a P1 védőcsoportot eltávolítjuk. A védőcsoportok eltávolítását olyan módszerekkel végezzük el, hogy a kívánt védőcsoporttól megszabadított terméket megfelelő kitermeléssel nyerjük. A védőcsoportok és eltávolításuk részletes leírása az alábbi irodalmi helyen került ismertetésre: T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1981). így pl. a benzil-védőcsoportot előnyösen katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A hidrogénezést megfelelő katalizátor (pl. 10 %'X
-os palládium-szén, palládium-hidroxid, palládium-acetát stb., előnyösen 10 %-os palládium-szén) alkalmazása mellett, ammónium-formiát jelenlétében, megfelelő oldószerben (előnyösen valamely alkohol, mint pl. etanol, metanol, izopropanol vagy alkoholok elegyei, előnyösen metanol), 50-66 °C-on, előnyösen 63 °C és 66 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. Alternatív módon a hidrogénezést hidrogéngázzal 0-50 psi, előnyösen 10-20 psi, különösen előnyösen kb. 15 psi nyomáson, 20-50 °C-os hőmérsékleten, előnyösen 23-27 °C-on, különösen előnyösen 23 °C-on hajthatjuk végre. Azon (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben Y és Z közül legalább az egyik -N= atomot képvisel, a 21. példában ismertetjük.
Az R9 helyén aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket [a továbbiakban (3a) általános képletű vegyületek] oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (5) általános képletű, adott esetben helyettesített 4-fenil-piperazint (ahol R és R- jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy a jelenlevő hidroxilcsoportok P1 védőcsoporttal védettek) valamely (4) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R jelentése -ΝΉΡ” csoport, ahol P jelentése védőcsoport, vagy ftálimidocsoport), majd a védőcsoportot eltávolítjuk. A (4) és (5) általános képletű vegyület reakcióját megfelelő bázis (előnyösen nitrogéntartalmú bázisok vág}7 karbonát-sók, különösen előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, acetonitril, N-metil-pirrolidinon, vagy a fenti oldószerek elegyei, előnyösen dimetil-formamid), 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-80 °C-on, különösen előnyösen kb. 80 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 1-8 óra. A védőcsoport eltávolítását bármely olyan módszerrel elvégezhetjük, amely a kívánt terméket megfelelő kitermeléssel biztosítja. Az (5) általános képletű vegyületekben levő hidroxilcsoportokat megfelelő védőcsoporttal meg kell védeni. Védett hidroxilcsoportok ; ....
jelenléte esetén a P2 védőcsoportot olyan körülmények között kell eltávolítani, hogy a P1 védőcsoport ne hasadjon le.
A P2 helyén levő benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A hidrogénezést megfelelő katalizátor (pl. 10 %-os palládium-szén, palládium-hidroxid, palládium-acetát stb. előnyösen 10 %-os palládium-szén) jelenlétében, előnyösen 20-40 °C-on, különösen 30 °C alatti hőmérsékleten és 0-100 psi nyomáson, előnyösen 15-50 psi, különösen előnyösen kb. 35 psi nyomáson végezhetjük el. A reakcióidő 2-24 óra. Az R8 helyén levő ftálimidocsoportot előnyösen hidrazinolízissel távolíthatjuk el. A reakciót megrfelelő oldószerben (előnyösen valamely alkohol, mint pl. etanol, metanol, izopropanol vagy alkoholok elegyei stb., előnyösen etanol), 20-100 °C-on, előnyösen 50-80 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hidrazinnal végezhetjük el. A reakcióidő 2-24 óra.
A (3a) általános képletű vegyületeket alternatív módon úgy állíthatjuk elő, hogy (i) valamely (5) általános képletű vegyületet akrilamiddal reagáltatunk, majd (ii) a kapott (6) általános képletű 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propionamidot (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy a jelenlevő hidroxilcsoportok P1 védőcsoport által védettek) redukáljuk.
Az (5) általános képletű vegyület és akrilamid reakcióját megfelelő oldószerben (előnyösen víz, valamely alkohol vagy amid, pl. víz, metanol, etanol, dimetil-formamid vagy ezek elegye, előnyösen víz) 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-80 °C-on, különösen előnyösen kb. 80 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-6 óra. A propionamid redukcióját megfelelő kémiai redukálószerrel végezhetjük el. E célra pl. borán-tetrahidrofurán komplexet, borán-di16 metilszulfíd elegyet, lítium-alumínium-hidridet, nátrium-borohidridet bór-trifluorid-éteráttal stb., előnyösen borán-tetrahidrofurán komplexet alkalmazhatunk. A reakciót megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofurán, tercier butil-metil-éter, etilénglikol, dimetil-éter, toluol vagy ezek elegyei, előnyösen tetrahidrofurán) 60 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60-80 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakcióidő 4-10 óra.
Az Rs helyén -NHR6 csoportot (ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, go hogy valamely (5) általános képletű vegyületet R helyén -NHP~ csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyülettel alkilezünk, és utána a védőcsoportot lehasítjuk. Az alkilezést megfelelő alkilezőszerrel (pl. metil-jodid, allil-bromid, n-hexil-jodid stb.) erős bázis (pl. nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-hexametil-diszilazid, előnyösen nátrium-hidrid) jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. dimetil-formamid, tetrahidrofurán, etilénglikol, ezek elegyei stb., előnyösen dimetil-formamid) 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-25 °C-on, különösen előnyösen 20 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-65 óra. Az R9 helyén -NHR6 képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületek [a továbbiakban (3b) általános képletű vegyületek] előállítását a 7., 8., 9. és 11. példában mutatjuk be.
Az R9 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket [a továbbiakban (3c) általános képletű vegyüeltek] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (5) általános képletű vegyületet megfelelő bázis (előnyösen valamely nitrogéntartalmú bázis vagy karbonátsó, előnyösen kálium-karbonát) és valamely jodidsó, pl. nátrium-jodid, lítium-jodid, tetraalkil-ammónium-jodidok, mint pl. tetrametil-ammónium-jodid stb., előnyösen nátrium-jodid) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. acetonitril, dimetil-formamid, N-metil17
-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid, toluol, oldószer-elegyek stb., előnyösen acetonitril), 80 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-90 °C-on, különösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben 3-bróm-l-propanollal reagáltatunk. A reakcióidő 1-8 óra. A (3c) általános képletű vegyületek előállítását a 10. példában mutatjuk be.
Az R9 helyén merkaptocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket [a továbbiakban (3d) általános képletű vegyületek] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (3c) általános képletű vegyületet egy (7) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben L jelentése kilépő csoport és Rl és R2 jelentése a fent megadott, mimellett a jelenlevő hidroxilcsoportok P1 védőcsoport által védettek), a kapott (7) általános képletű vegyületet valamely tioésztersóval (pl. kálium-tio-acetát, kálium-tio-benzoát stb., előnyösen kálium-tio-acetát) reagáltatjuk, majd az alkanoilcsoportot lehasítjuk. Az alkanoil-védőcsoportot a tioésztersóval lejátszódó reakció teljesséválása után hasítjuk le (pl. tioacetáttal vagy tiobenzoáttal történő reagáltatás után az acetil- illetve benzoilcsoportot eltávolítjuk), így pl. a (3d) általános képletű vegyületet előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy a (7) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben (pl. metílén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, nitro-metán, dimetil-formamid, oldószerelegyek stb., előnyösen dimetil-formamid) 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C-on, különösen előnyösen kb. 50 °C-on, 12-50 órán át kálium-tio-acetáttal reagáltatjuk, majd a kapott termékből az acetilcsoportot megfelelő kémiai redukálószenei (pl. nátrium-borohidrid, lítium-alumínium-hidrid, lítium-borohidrid stb.) megfelelő alkoholos oldószerben (pl. 2-etoxi-etanol, etanol, izopropanol, metanol, ezek elegyei stb.. előnyösen metanol), 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-25 °C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on 1-24 órán át végzett kezeléssel lehasítjuk. Az alkanoilcsoportot továbbá vizes bázissal (pl. vizes nátrium-hidroxid- vagy vizes kálium-hidroxid-oldattal stb.) 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on 1-24 órán át végzett kezeléssel is lehasíthatjuk.
A (3 c) általános képletű vegyületet a kívánt kilépő csoport bevitelére alkalmas szerrel (pl. metánszulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid, tionil-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-oxi-klorid stb.) történő reagáltatással alakíthatjuk (7) általános képletű vegyületté. így pl. az L helyén mezil-oxi-csoportot tartalmazó (7) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy a (3 c) általános képletű vegyületet megfelelő inért szerves oldószerben (pl. metilén-klorid, diklór-metán, piridin stb., előnyösen metilén-klorid) 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-10 °C-on, különösen előnyösen kb. 0 °C-on 30-120 percen át metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A (3d) általános képletű vegyületek előállítását a 12. példában mutatjuk be.
Az (5) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített anilint bisz(klór-etil)-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő bázis (általában nitrogéntartalmú bázisok vagy karbonátsók, előnyösen kálium-karbonát) és adott esetben jodidsók (pl. nátrium-jodid, lítium-jodid, tetraalkil-ammónium-jodidok, mint pl. tetrametil-ammónium-jodid stb., előnyösen nátrium-jodid) jelenlétében, megfelelő oldószerben (előnyösen alkoholok vagy éterek, pl. n-butanol, tercier butanol, 2-metoxi-etil-éter (diglim), ezek elegyei stb., előnyösen n-butanol), 50 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-160 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A reakcióidő 2-24 óra. Az adott esetben helyettesített anilinek kereskedelmi forgalomban beszerezhető anyagok vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az (5) általános képletű vegyületeket adott esetben helyettesített N-(2-anilino-etil)-2-oxazolidinonból állíthatjuk elő. Az oxazolidont megfelelő oldószerben (előnyösen vizes sav vagy víz, vagy ezek elegyei stb., pl. ecetsav, propion• · · · * · · · · · · • ♦ · · · * · · · · · • · · · · · sav, víz, oldószerelegyek, előnyösen ecetsav) 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-40 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on fölös mennyiségű, általában 1-20 mólekvivalens savval, különösen előnyösen kb. 15 mólekvivalens hidrogén-bromiddal keverjük. Ezután a kapott megfelelő N-(2-bróm-etil)-N'-fenil-l,2-etándiamin-dihidrobromidot megfelelő oldószerben (előnyösen valamely alkohol, pl. etanol, metanol, izopropanol vagy ezek elegyei stb., előnyösen etanol) inért atmoszférában (pl. argon, nitrogén stb.), 50-85 °C-on, előnyösen 78-85 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben, 10-40 órán át történő melegítéssel ciklizáljuk.
Az (5) általános képletű vegyületben levő hidroxilcsoportokat oly módon védhetjük meg, hogy a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet megfelelő védő reagenssel (pl. benzil-bromid, benzil-klorid, 4-metoxi-benzil-klorid, 1-bróm-metil-naftalin stb., előnyösen benzil-bromid) reagáltatjuk. így pl. a P1 helyén benzilcsoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidroxilcsoporttal helyettesített 1-tercier butoxikarbonil-4-fenil-piperazint benzil-bromiddal reagáltatjuk, majd a tercier butoxikarbonil-csoportot eltávolítjuk. A benzil-bromiddal történő reagáltatást előnyösen megfelelő bázis (célszerűen nitrogéntartalmú bázisok vagy karbonátsók, előnyösen cézium-karbonát) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon, tetrahidrofurán, dimetil-éter, ezek elegyei stb., előnyösen dimetil-formamid), inért atmoszférában (pl. nitrogén, argon stb.), 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on, 1-24 órán át végezzük. A tercier butoxikarbonil-csoportot savval (pl. sósav, rrifluor-ecetsav stb.), megfelelő oldószerben (pl. metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, ezek elegyei stb., előnyösen metilén-klorid), 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on
1-10 órán át történő kezeléssel hasíthatjuk le. Az (5) általános képletű vegyületek előállítását az 1-5. példában mutatjuk be.
Az R8 helyén -NP2H csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő védetlen 3-bróm-propil-amint megfelelő bázis (előnyösen valamely nitrogénbázis vagy karbonátsó, előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében 1-1,3 mólekvivalens megfelelő aminocsoportot védő ágenssel (pl. klór-hangyasav-benzil-észter, klór-hangyasav-tercier butil-észter, di-tercier butil-dikarbonát stb., előnyösen klór-hangyasav-benzil-észter) reagáltatjuk. így pl. a P2 helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy a védetlen amint kálium-karbonát jelenlétében, inért szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogének vagy ezek vízzel képezett elegyei, vagy halogénezett szénhidrogének, mint pl. toluol, 5:1 - 1:5 arányú toluol-víz elegy, metilén-klorid, kloroform, megfelelő oldószer-elegyek stb., előnyösen kb. 1:2 arányú toluol-víz elegy) 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5-10 °C-on, különösen előnyösen kb. 5 °C-on klór-hangyasav-benzil-észterrel reagáltatjuk. Az R8 helyén ftálimidocsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető.
A.z L helyén klóratomot és R5 helyén -C(O)R7 csoportot (ahol R7 jelentése di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, N-(l-6 szénatomos alkil)-N-(l-6 szénatomos alkoxi)-ammo-, pirrolidinil- Ι-il-, piperidin- 1-il-, morfolin-4-il-vagy piperazin-1-il-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületeket a megfelelő savklorid és a megfelelő amin (pl. di-( 1-4 szénatomos alkil)-amin, N,O-dimetil-hidroxilamin-hidroklorid, pirrolidin stb.) reakciójával állítjuk elő. A reakciót megfelelő oldószerben (előnyösen éterek vagy halogénezett szénhidrogének, mint pi. tetrahidro-furán, dietil-éter, metilén-klorid, diklór-etán vagy ezek elegyei, előnyösen tetrahidrofurán) 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. 0 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 30-120 perc.
A (2) általános képletű vegyületek készítésénél felhasznált savkloridokat a megfelelő sav (pl. 2-klór-nikotinsav, 4-klór-nikotinsav, 4-klór-piridazin-5-karbonsav, 4-hidroxi-piridazin-5-karbonsav stb.) és a megfelelő klórozószer (pl. oxalil-klorid, tionil-klorid, foszfor-triklorid stb., előnyösen oxalil-klorid) reakciójával, adott esetben 0,01-0,05 % dimetil-formamid vagy hasonló oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót megfelelő oldószerben (előnyösen aromás szénhidrogének vagy halogénezett szénhidrogének, pl. metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, toluol, ezek elegyei stb., előnyösen metilén-klorid) 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-100 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. A reakcióidő 1-8 óra.
Az L helyén klóratomot és R3 helyén -C(O)R7 csoportot (ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport) tartalmazó (2) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-klór-nikotinsav-kloridot a megfelelő szerves lítium-kupráttal [pl. lítium-di-(l-6 szénatomos alkil)-kuprát vagy di-(3-6 szénatomos cikloalkil)-kuprát] reagáltatjuk. A reakciót megfelelő inért szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán, dietil-éter, metilén-klorid, 1,2-dimetoxi-etán (diglim) vagy ezek elegyei, előnyösen tetrahidrofurán), -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. -40 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 30-120 perc. A szerves lítiurn-kuprátot valamely réz-halogenid [előnyösen réz(I)jodid] és 2 mólekvivalens megfelelő szerves lítium-vegyület -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -40 °C-on végzett reakciójával állíthatjuk elő. A reakcióidő 30-120 perc.
Az R3 helyén -C(O)R7 csoportot (ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport) tartalmazó (2) általános képletű vegyületeket a megfelelő 2-klór-nikotinsav-klorid és a megfelelő szerves ónvegyület reakciójával könnyen előállíthatjuk. A reakciót megfelelő palládiumkatalizátor [pl. bisz(benzonitril)palládium(II)klorid, tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(O) stb., előnyösen bisz(benzonitril)palládium(II)klorid] jelenlétében, megfelelő aprotikus oldószerben (pl. hexametilfoszforsavamid, N-metil-pirrolidinon, dimetil-formamid vagy ezek elegyei stb., előnyösen hexametilfoszforsavamid) 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-40 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 2-24 óra. Alternatív módon a szerves ónvegyülettel történő reagáltatást n-butil-lítium és réz(I)jodid jelenlétében, megfelelő oldószerben (előnyösen valamely éter vagy metoxicsoporttal helyettesített szénhidrogén, pl. tetrahidrofurán, dietil-éter, diglim vagy ezek elegyei stb., előnyösen tetrahidrofurán) -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. -40 °C-on is végrehajthatjuk. A reakció-idő 30-120 perc. A (2) általános képletű vegyületek előállítását a 13-20. példában mutatjuk be.
Az Y és Z helyén -CH= csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (7) általános képletű vegyületet valamely (8) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R10 jelentése hidroxilcsoport, merkaptocsoport, vagy -NHR6 vagy -NHP’ csoport, ahol P3 jelentése valamely védőcsoport, és t, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a feltétellel, hogy az R4 helyén levő hidroxilcsoport P1 védőcsoport által védett), majd a jelenlevő P! és P3 védőcsoportot lehasítjuk. Az R10 helyén hidroxil- vagy merkaptocsoportot vagy -NHR6 csoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót előnyösen megfelelő bázis (előnyösen nitrogénbázis vagy karbonátsó, különösen előnyösen cézium23 vagy kálium-karbonát) és adott esetben valamely jodidsó (pl. nátrium-jodid, lítium-jodid, tetraalkil-ammónium-jodidok, mint pl. tetrametil-ammónium-jodid stb., előnyösen nátrium-jodid) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. acetonitril, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid, ezek elegyei stb., előnyösen acetonitril), 80 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-110 °C-on, különösen előnyösen kb. 100 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 8-48 óra.
Az P?° helyén -NHP3 csoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót erős bázis (pl. nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítiumhexametildiszilazid stb., előnyösen nátrium-hidrid) jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. dimnetil-formamid, tetrahidrofurán, etilénglikol vagy ezek elegyei stb., előnyösen dimetil-formamid), 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-80 °C-on, különösen előnyösen kb. 80 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-30 óra. Védőcsoportként előnyösen trifluor-acetil-, benzolszulfonil-, acetil-, tercier butoxikarbonil-csoport stb., előnyösen trifluor-acetil-csoport jöhet tekintetbe. A védőcsoport az alkalmazott reakciókörülmények között általában lehasad. A védőcsoportot szükség esetén enyhe bázissal (pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, cézium-karbonát stb.), megfelelő oldószerben (előnyösen vizes alkoholok vagy alkoholok elegyei, különösen előnyösen vizes metanol) 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on, különösen kb. 25 °C-on történő kezeléssel hasíthatjuk le. A reakcióidő 1-24 óra.
Az R10 helyén aminocsoportot, R3 helyén -C(O)R7 csoportot és R7 helyén dí-(I-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidin-Ι-il-, piperidin-l-il-, morfolin-4-ilvagy piperazin-!-il-csoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy adott esetben helyettesített 2-nitio-benzoesav-kloridot a megfelelő ammnal [pl. di-(l-4 szénatomos alkil)-amin, pirrolidin stb.] reagáltatunk, majd a kapott 2-nitio-benzamidot hidrogénezzük. Az aininnal ··
történő reagáltatást megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dioxán, tetrahidrofurán, piridin, metilén-klorid vagy ezek elegyei stb., előnyösen dioxán) 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-25 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 30-120 perc. A hidrogénezést megfelelő katalizátor (pl. 5 %-os palládium-szén, palládium-hidroxid, palládium-acetát stb., előnyösen 5 %-os palládium-szén) jelenlétében, 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-40 °C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on, 15-50 psi, előnyösen 15-30 psi, különösen előnyösen kb. 15 psi nyomáson hajthatjuk végre. A reakcióidő 4-24 óra.
A 2-nitro-benzoesav-kiondot a megfelelő 2-nitro-benzoesav és klórozószer (pl. oxalil-klorid, tionil-klorid, foszfor-triklorid stb , előnyösen oxalil-klorid), adott esetben 0,1-0,5 % dimetil-formamid vagy más oldószer jelenlétében végzett reakciójával állítjuk elő. A reakciót megfelelő oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének vagy észterek, mint pl. metilén-klorid, diklór-etán, etil-acetát vagy ezek elegyei stb., előnyösen metilén-klorid) inért atmoszférában (pl. nitrogén, argon stb.) 15 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-40 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-8 óra.
Hasonlóképpen, az R10 helyén hidroxilcsoportot és R3 helyén -C(O)R7 csoportot [ahol R7 jelentése di-(l-4 szénatomos alkil)-ammo-, pirrolidin-l-il-. piperidin-1-il-, morfolin-4-il- vagy piperazin-1-il-csoport] tartalmazó (8) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az adott esetben helyettesített acetil-szaliciloil-kloridot a megfelelő aminnal reagáltatjuk, majd a kapott 2-acetoxi-benzamidot dezacetilezzük. A dezacetilezést megfelelő bázissal (pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb.), 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 1-48 óra.
Hasonlóképpen, az R10 helyén merkaptocsoportot és R3 helyén -C(O)R7 csoportot [ahol R7 jelentése di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidin-l-il-, piperidin-l-il-, morfolin-4-il- vagy piperazin-l-il-csoport] tartalmazó (8) általános képletű vegyületeket 2,2'-ditio-szalicilsav-klorid és megfelelő amin reakciójával, majd a kapott 2,2'-ditioszalicilsavamid redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót nátrium-borohidriddel, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on. különösen előnyösen kb. 25 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő
1- 24 óra.
Az R10 helyén aminocsoportot és R’ helyén -C(O)R7 csoportot (ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport) tartalmazó (8) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő
2- nitro-benzoesav-kloridot megfelelő szerves lítium-kupráttal [pl. lítium-di-(l-4 szénatomos alkil)-kuprát vagy di-(3-6 szénatomos alkil)-kuprát] reagáltatjuk, majd a kapott 2-nitro-fenil-ketont hidrogénezzük. A szerves kupráttal történő reagáltatást megfelelő oldószerben (előnyösen valamely éter, pl. tetrahidrofurán, dietil-éter, etilénglikol-dimetil-éter, tercier butil-metil-éter vagy ezek elegyei stb., előnyösen tetrahidrofurán) -90 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen
-40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. -40 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 12-120 perc. A hidrogénezést a 2-nitro-benzamidok redukciójánál leírtak szerint végezhetjük el.
Hasonlóképpen, az R10 helyén hidroxilcsoportot és R3 helyén -C(O)R7 csoportot (ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot) tartalmazó (8) általános képletű vegyületeket a megfelelő acetil-sza1 iciloil-klorid és szerves lítium-kuprát reakciójával, majd a kapott 2-acetoxifenil-keton dezacetilezésével állíthatjuk elő. A dezacetilezést a 2-acetoxi-benzamidok dezacetilezése kapcsán leírtak szerint hajthatjuk végre. Hasonlóképpen, az Ri0 helyén merkaptocsoponot és R helyén -C(O)R csoportot (ahol R'jelentése 1-4
·♦·· ···«
szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport) tartalmazó (8) általános képletű vegyületeket a megfelelő 2,2’-ditioszalicilsav és a megfelelő szerves lítium-kuprát reakciójával, majd a kapott 2,2'-ditio-fenil-keton redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót a 2,2'-ditioszalicilsavamidokkal kapcsolatban leírt módon hajthatjuk végre.
Az R10 helyén -NHR6 csoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyületeket az R‘° helyén aminocsoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyületek megfelelő alkilezőszerrel bázis jelenlétében történő reagáltatásával állíthatjuk elő. Az R10 helyén -NHP3 csoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R10 helyén aminocsoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyület és 1-1,5 mólekvivalens megfelelő, aminovédőcsoport bevitelére képes szer (pl. trifluor-ecetsavanhidrid, benzolszulfonil-klorid, ecetsavanhidrid stb., előnyösen trifluor-ecetsavanhidrid) reakciójával állíthatjuk elő. így pl. a P1 helyén trifluor-acetil-csoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyületet a megfelelő védetlen amin és trifluor-ecetsavanhidrid megfelelő bázis (pl. piridin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin stb., előnyösen piridin) -10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen, 0-20 °C-on végzen reakciójával állíthatjuk elő. A reakcióidő 1-14 óra. A (8) általános képletű vegyületek előállítását a 22-25. példában mutatjuk be.
Az Y és Z helyén -CH= csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (8) általános képletű vegyületet 3-bróm-l-propanollal reagáltatunk; a kapott (10) általános képletű vegyületet [ahol X, t, R'1 és R4 jelentése az (Ij általános képletnél megadott, azzal a feltétellel, hogy az R4 helyén levő hidroxilcsoport P‘ védőcsoport által védett] (9) általános képletű vegyületré alakítjuk (mely képletben L jelentése kilépő csoport); a (9) általános képletű vegyületet egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a jelenlevő P és P védőcsoportokat lehasítjuk.
• · *
Az (5) és (9) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen megfelelő bázis (általában nitrogénbázisok vagy karbonátsók, előnyösen kálium-karbonát) és adott esetben jodid-só (pl. nátrium-jodid, lítium-jodid, tetraalkil-ammónium-jodidok, mint pl. tetrametil-ammónium-jodid stb., előnyösen nátrium-jodid) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. acetonitril, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid vagy ezek elegyei stb., előnyösen acetonitril), 80 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-110 °C-on, különösen kb. 100 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 8-48 óra.
A (10) általános képletű vegyületnek (9) általános képletű vegyületté történő átalakítását a kilépő csoport bevitelére alkalmas szer (pl. metánszulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid, tionil-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-oxi-klorid stb.) segítségével végezhetjük el. A (8) általános képletű vegyület és 3-bróm-1-propanol reakcióját megfelelő inért szerves oldószerben (pl. acetonitril, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid, toluol vagy ezek elegyei stb., előnyösen acetonitril) végezhetjük el. A reakciót 80 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100-140 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-8 óra. A (9) általános képletű vegyületek előállítását a 28. példában mutatjuk be. Az Y és Z helyén -CH^ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását a 26., 27. és 29. példában ismertetjük.
További eljárások
Az R? helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket megfelelő, R‘ helyén mtrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrogénezésével állíthatjuk elő. A hidrogénezést katalizátor (pl. 10 %-os palládium-szén, palládium-hidroxid, palládium-acetát stb., előnyösen 10 %-os palládium-szén) jelenlétében, alkoholos közegben (pl. etanol, metanol, alkoholok elegyei stb., előnyösen etanol) 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen
20-30 °C-on, különösen előnyösen kb. 25 °C-on hajthatjuk végre. A hidrogénezést 15-40 psi, előnyösen 15-30 psi, különösen előnyösen kb. 15 psi nyomáson hajthatjuk végre. A reakcióidő 4-24 óra. Az R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását a 36. példában ismertetjük.
Az R1 helyén acetil-amino-, trifluor-acetil-amino- vagy metilszulfonilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és ecetsavanhidrid, trifluor-ecetsavanhidrid illetve metánszulfonil-klorid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót megfelelő inért szerves oldószerben (pl. piridin, 2,6-dimetil-piridin, diklór-metán, trietil-amin vagy ezek elegyei stb., előnyösen piridin) 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-10 °C-on, különösen előnyösen kb. 0 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 30-180 perc. Az R1 helyén metilszulfonilamino-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítását a 37. példában mutatjuk be.
Az R' helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, p=0 jelentésnek megrfelelő (I) általános képletű vegyületet inén szerves oldószerben (pl. etanol, acetonitril, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon vagy ezek elegyei stb., előnyösen etanol) megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk. A reakciót 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 12-72 óra. Az R? helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását a 30. példában mutatjuk be.
Az R6 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést erős bázis (pl. nátrium-hidrid, kálium-nidrid, lítium-hexametil-diszilazid stb., előnyösen nátrium··«« ····
-hidrid) jelenlétében, inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetil-éter, ezek elegyei stb., előnyösen dimetil-formamid) 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-25 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on végezhetjük el. A reakcióidő 1-65 óra.
Az R/ és Rö helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a fentiek szerint állítjuk elő azzal a változtatással, hogy 20-80 °C-on, előnyösen 50-70 °C-on, különösen előnyösen kb. 50 °C-on, 5-24 órán át alkilezünk. Az R3 és R6 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását a 31. példában mutatjuk be.
Az R1 és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R1 és/vagy R2 helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek demetilezésével állíthatjuk elő. A demetilezést standard módszerekkel, megfelelő demetilezőszerek (pl. nátrium-cianid, bór-tribromid, bór-triklorid stb., előnyösen nátrium-cianid) segítségével, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidinon, hexametilfoszfor-savtriamid, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán oldószer-elegyek stb., előnyösen dimetil-szulfoxid) 80 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100-160 °C-on, különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. A reakcióidő 2-24 óra. Az R! helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását a 32. példában mutatjuk be.
Az Y és Z közül az egyik vagy mindkét szimbólum helyén -N= atomot és R4 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Y és Z közül az egyik vagy mindkét szimbólum helyén -N= atomot tartalmazó és t=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő. A halogénezést megfelelő halogénezőszerekkel (pl. N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid stb.), 1 ekvivalens sav (pl. sósav, hidrogén-bromid • · · · ·· ····
stb.) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon, N-metil-pirrolidinon stb., előnyösen dimetil-formamid) 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-60 °C-on, különösen előnyösen kb. 55 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-12 óra. Az R4 helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítását a 33. példában mutatjuk be.
Az R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő. A halogénezést megfelelő halogénezőszerrel (pl. N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid stb.), legalább 6 ekvivalens sav (pl. sósav, hidrogén-bromid stb.) jelenlétében, megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon, N-metil-pirrolidinon, ezek elegyei stb., előnyösen dimetil-formamid) 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-60 °C-on, különösen előnyösen kb. 20 °C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-12 óra. Az R2 helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását a 34. példában mutatjuk be.
Az R2 vagy R4 helyén cianocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R2 vagy R4 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ciano-dehalogénezésével állíthatjuk elő. A reakciót réz(I)cianid segítségével, megfelelő mert szerves oldószerben (pl. N-metil-pirrolidinon, !,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon, dimetil-formamid vagy ezek elegyei stb.. előnyösen N-metil-pirrolidinon), inéit atmoszférában (pl. argon, nitrogén stb.), 150-220 °C-on, előnyösen 200 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő 8-24 óra. Az R2 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását a 35. példában mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a szabad (I) általános képletű bázis és a megfelelő gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves sav reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett addíciós sóit az (I) általános képletű szabad sav és a megfelelő gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves bázis reakciójával állíthatjuk elő. A gyógyászatilag alkalmas sók előállításához felhasználható szervetlen vagy szerves savakat és bázisokat a szabadalmi leírásban a definícióknál szabatosan meghatároztuk. Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy kiindulási anyagként vagy közbenső termékként sókat alkalmazunk.
Az (I) általános képletű szabad savakat vagy szabad bázisokat a megfelelő bázisokkal, illetve savakkal képezett addíciós sókból állíthatjuk elő. így pl. az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiból a bázist megfelelő bázissal (pl. ammónium-hidroxid-oldat, nátrium-hidroxid stb.) szabadíthatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett addíciós sóiból a savat megfelelő savval (pl. sósav stb.) történő kezeléssel szabadíthatjuk fel.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, oxidálatlan formában levő (I) általános képiem vegyületet inén szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. metilén-klorid) 0 °C körüli hőmérsékleten oxidálószerrel (pl. trifluor-perecetsav, permaleinsav, perbenzoesav. perecetsav, m-klór-perbenzoesav stb.) reagáltatjuk. Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagok N-oxidjainak felhasználásával állíthatjuk elő (azaz az I. reakcióséma szerint járunk el, azonban a (2) általános képletű vegyületek N-oxidjait alkalmazzuk).
Az ( I) általános képletű vegyületek oxidálatlan formáit az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjaiból inért szetves oldószerben (pl. acetonitril, etanol, vizes dioxán stb.) 0-80 °C-on redukálószenei (pl. kén, kén-dioxid, trifenil-foszτ ·*:
fin, lítium-borohidrid, nátrium-borohidrid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid stb.) történő kezeléssel állíthatjuk elő.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben p értéke 0 vagy 1;
t értéke 0, 1 vagy 2;
X jelentése -Ο- , -S- vagy' -NR6- , ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Y és Z jelentése egymástól függetlenül -CH= vagy -N= ;
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, amino-, ciano-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, acetil-amino-, trifluor-acetil-amino-, metilszulfonilamino-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-( 1-4 szénatomos alkil)-, oxazol-2-il-, aril-, heteroaril-, aril-(l-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 2-propinil-oxi-, ariloxi-, heteroariloxi-, aril-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy heteroaril-( 1 -4 szénatomos alkoxi)-csoport, mimelletr az alkilcsoportok adott esetben egy-három halogénatommal helyettesítve lehetnek, és az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy két halogénatommal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve lehetnek;
Rí jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, mimeliett az alkilcsoportok adott esetben egy-három halogénatommal helyettesítve lehetnek;
Rs jelentése -C(O)R7 csoport, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, di-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-( 1-4 szénatomos alkoxi)-ammo-, 1-4 szénatomos alkil-( 1-4 szénatomos alkoxi)-amino-, pirrolidin-1 -il-, piperidin- 1-il-, morfolin-4-il·: .···’··:···: :
• ··· · · · _· · · * * · ··· «· ·· «> ...
vagy piperazin-l-il-csoport;
R4 jelentése halogénatom, hidroxil-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik előállítására oly módon, hogy
A) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben p értéke és Y és Z közül az egyik vagy mindkettő -N= atomot képvisel, (i) valamely (3) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése hidroxilcsoport, merkaptocsoport vagy -NHR6 csoport és R1’ R2 és Ró jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy az R és/vagy R helyén levő hidroxilcsoport P1 védőcsoporttal védett) valamely (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben t, Y, Z, R’ és R4 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy Y és Z közül az egyik vagy mindkettő -N= atomot képvisel és a jelenlevő hidroxilcsoportok P1 védőcsoport által védettek), majd a jelenlevő P1 védőcsoportot lehasítjuk;
B) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben Y és Z jelentése -Chk- csoport, (i) egy R9 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet egy (7) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben L jelentése kilépő csoport és R! és R2 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy a jelenlevő hidroxilcsoportok P1 védőcsoporttal védettek); és (ii) a (7) általános képletű vegyületet valamely (8) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R10 jelentése hidroxilcsoport, merkaptocsoport, -NHR6 vagy -NHP’ csoport; P3 jelentése védöcsoport és t, R3 és R4 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy az R4 helyén levő hidroxilcsoport P‘ védőcsoporttal védett), majd a jelenlevő P1 és P’ védőcsoportokat eltávolítjuk;
C) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben Y és Z jelentése -CH= csoport, (i) valamely (8) általános képletű vegyületet 3-bróm-l-propanollal reagáltatunk;
(ii) a kapott (10) általános képletű vegyületet (mely képletben X, t, R1 és R4 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy az R4 csoportban helyén levő hidroxilcsoport P1 védőcsoport által védett) egy (9) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben L jelentése kilépő csoport);
(iii) a kapott (9) általános képletű vegyületet valamely (5) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy a jelenlevő hidroxilcsoportok P1 védőcsoporttal védettek), majd a jelenlevő P1 és P3 védőcsoportokat lehasítjuk;
D) kívánt esetben egy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet halogénezéssel a megfelelő, R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
E) kívánt esetben egy kapott, t=0 jelentésnek megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y és Z közül az egyik vagy mindkettő -N= atomot képvisel, halogénezéssel a megfelelő, R4 helyén halogénaiomot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben Y és Z közül az egyik vagy mindkettő az egyik -N= atomot képvisel;
F) kívánt esetben egy R1 helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet demetilezéssei a megfelelő, R‘ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
G) kívánt esetben egy R2 vagy R4 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ciano-dehalogénezéssel a megfelelő, R2 illetve R4 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
H) kívánt esetben egy R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű .: .·*. ··*: ···· ; : ΐ · » » ··· ·· *·. *»»· . .
vegyületet redukcióval a megfelelő, R1 helyén amínocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
I) kívánt esetben egy R1 helyén amínocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel vagy metánszulfonil-kloriddal történő reagáltatással a megfelelő, R1 helyén acetilamino-, trifluor-acetil-amino-, illetve metilszulfonilaminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
J) kívánt esetben egy p=0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületet alkilezéssel a megfelelő, R3 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
K) kívánt esetben egy R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezéssel a megfelelő, R6 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
L) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet N-oxid-származékává oxidálunk;
M) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület N-oxidját a a megfelelő oxidálatlan formában levő (I) általános képletű vegyületté redukáljuk;
N) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógy ászatilag alkalmas sóvá alakítjuk; és
O) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítunk.
1. példa l-[2-(difluor-metoxi)-fenil]-piperazin
Az alábbiakban az R helyén difluor-metoxi-csoportot és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
6,01 g (43,2 millimól) 2-nitro-fenol és 8,6 g (216 millimól) nátrium-hidroxid 50 ml dioxánnal és 50 ml vízzel képezett elegyét 70 °C-ra melegítjük és klór-difluor-metán gázt vezetünk be. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 8,21 g (43,4 millimól) l-(difluor-metoxi)-2-nitro-benzolt kapunk.
8,21 g (43,4 millimól) l-(difhior-metoxi)-2-nitro-benzol és 1,1 g 10 %-os palládium-szén 100 ml etanollal képezett elegyét hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten kb. 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 5,14 g (32,3 millimól) 2-(difluor-metoxi)-anilint kapunk.
5,14 g (32,3 millimól) 2-(difluor-metoxi)-anilin és 5,8 g (32,5 millimól) bisz(klór-etil)-amin-hidroklorid 50 ml n-butanollal képezett elegyét 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 8,9 g (64,5 millimól) kálium-karbonátot adunk, majd kb. 24 órán át AÚsszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 2 n sósavval extraháljuk, az extraktumot kb. 0 °C-ra hűtjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával és 5 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hidrogén-kloridos metanolból kristályosítjuk. 1,32 g (4,38 mii- limól) l-[2-(difluor-metoxi)-fenil]-piperazin-hidrokloridot kapunk, op.: 165-176 °C.
2. példa
- [2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin
Az alábbiakban az R helyén 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot és R” helyén hidrogénatomot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
3,89 g (20,4 millimól) 2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin, 3,64 g (20,4 millimól) bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid, 2,82 g (20,4 millimól) kálium-karbonát és 0,6 g (4,1 millimól) nátrium-jodid 10 ml 2-(metoxi-etil)-éterrel képezett elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és pH 9 értéken 20 ml vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 5 %-os metanol/metilén-klorid elegygyel végiehajtott eluálással tisztítjuk. A bázist hidrogén-kloridos alkoholból átkristályosítjuk. A kapott l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-hidroklorid 172-173 °C-on olvad.
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy 2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilin helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (5) általános képletű vegyületeket kapjuk. 2-(trifluor-metil)-anilint alkalmazva l-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint; 2-(trifluor-metoxi)-anilint alkalmazva l-[2-(trifluor-metoxi)-fenil]-piperazint; 2-n-propil-anilint alkalmazva l-(2-n-propil-fenil)-piperazint, op.: 213-215 °C; 2-neopentoxi-anilint alkalmazva 1 -(2-neopentoxi-fenil)-piperazint; 2-(2-propinil-oxi)-anilint alkalmazva l-[2-(2-propinil-oxi)-fenil]-piperazint; 2-ciklopropil-anilint alkalmazva l-(2-ciklopropil-fenil)-piperazin-dihidrokloridot, op.: 124-133 °C;
2-benzil-anilint alkalmazva l-(2-benzil-fenil)-piperazint; N-(2-amino-fenil)-acetamidot alkalmazva N-(2-piperazin- l-il-fenil)-acetamidot; N-(2-amino-fenil)-trifluoracetamidot alkalmazva N-(2-piperazin-1 -il-fenil)-trifluoracetamidot;
4- metil-2-metoxi-anilint alkalmazva 1 -(4-metil-2-metoxi-fenil)-piperazint, op.: 207-224 °C;
5- klór-2-metoxi-anilint alkalmazva l-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazint;
4- fluor-2-metoxi-anilint alkalmazva 1 -(4-fluor-2-metoxi-feml)-piperazin-dihidrokloridot, op.: 202-204 °C;
5- fluor-2-metoxi-anilint alkalmazva 1 -(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrokloridot, op.: 181-184 °C;
2-bróm-4-fluor-anilint alkalmazva l-(2-bróm-4-fluor-fenil)-piperazint;
2,4-di-(2,2,2-trifluor-etoxi)-anilint alkalmazva l-[2,4-di-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazint;
2-amino-bifenilt alkalmazva l-bifen-2-il-piperazint; és 2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-metil-anilint alkalmazva 1-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metil-fenil]-piperazint állítunk elő.
3. példa l-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin
7
Az alábbiakban R helyén oxazol-2-il-csoportot és R- helyén hidrogénatomot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
4,5 g (32,14 millimól) 2-fluor-benzoesav és 4,1 ml (48,2 millimól) oxalil-klorid 2 csepp dimetil-formamiddal és 40 ml metilén-kloriddal képezett elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd kb. 12 órán át keverjük. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk. A maradékot lassan 5,7 g (28 millimól) 2-bróm-etil-amin• « · • · ·
-hidrobromid és 21 ml (160 millimól) trietil-amin 200 ml benzollal képezett szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és további 12 órán át keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a vizes réteget elválasztjuk és kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,96 g (11,9 millimól) 2-fluor-l-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-benzolt kapunk.
4,5 g (27,3 millimól) 2-fluor-l-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-benzol és 7 g nikkel-peroxid-hidrát 40 ml benzollal képezett elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, szűrjük és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással, tisztítjuk. 0,5 g (3,07 millimól) 2-fluor-l-oxazol-2-il-benzolt kapunk.
3,56 g (20,0 millimól) N-benzil-piperazin és 25 ml tetrahidrofurán oldatát 0 °C-ra hűtjük és n-butil-lítiumot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen ár 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és lassan 1,1 g (6,75 millimól) 2-fluor-l-oxazol-2-il-benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 90 percen át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes réteget háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 10:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,805 g (2,52 millimól) 4-benzil-l-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazint kapunk.
0,906 g (2,84 millimól) 4-benzil-l-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin és 1 g 10 %-os palládium-szén 20 ml metanollal képezett elegyét hidrogén-atmoszférában (1 atm) szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet forgóbepáilón betöményítjük. 0,480 g (2,1 millimól) l-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazint kapunk.
4, példa l-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-piperazin
9
Az alábbiakban R helyén metoxicsoportot és R helyén benziloxicsoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
3,1 g (13,9 millimól) l-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid és 30 ml kb. 40 %-os vizes bróm-hidrogénsav elegyét 30 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradék metanolos átkristályosítása után 4,6 g (12,4 millimól) l-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrobromidot kapunk, op.: > 280 °C.
1,95 g (5,27 millimól) l-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrobromidot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és előbb 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd 1,35 g (6,2 millimól) di-(tercier butil)-pirokarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át erőteljesen keverjük, majd háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 1,46 g (4,5 millimól) cézium-karbonátot, majd 1,1 g (4,6 millimól) benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 3 órán át keverjük, majd 50 ml víz és 50 ml dietil-éter között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietiléteres extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott halványsárga olajat 20 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldathoz 10 ml trifluor-eceisavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 100 ml 5 mólos vizes kálium-karbonát-oldat és 100 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 100 ml metilén-klolriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,39 g (4,7 millimól) l-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-piperazint kapunk.
5. példa
-(2-izopropil-fenil)-piperazin
I 2
Az alábbiakban az R helyén izopropilcsoportot és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (5) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
1,4 g (5,6 millimól) N-[2-(2-izopropil-anilino)-etil]-2-oxazolindion és %-os ecetsavas bróm-hidrogénsav elegyét szobahőmérsékleten 25 órán át keverjük. A reakcióelegyet 80 ml metilén-kloriddal hígítjuk és félórán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot 20 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 50-60 °C-on nitrogén-atmoszférában kb. 65 órán át keverjük, majd nitrogén-atmoszférában kb. 90 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd az oldószert vákuumban forgóbepárlón eltávolítjuk. 1,167 g (4,09 millimól) l-(2-izopropil-fenil)-piperazin-hidrobromidot kapunk, op.: 240-241 °C.
6. példa
Benzil-(3-bróm-propil)-amino-formiát
Az alábbiakban védőcsoportként benziloxikarboml-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
547,5 g (2,5 mól) 3-(bróm-propil)-amin-hidrobromid, 500 ml toluol és
600 ml víz oldatát 6 °C-ra hűtjük, majd 1 liter 5 mólos (5 mól) vizes kálium-karbonát-oldatot és 1 liter (2,63 millimól) klór-hangyasav-benzil-észtert adunk hozzá egyidejűleg olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 16 °C alatt maradjon.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 80 percen át keverjük és 1,3 liter vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és egyszer 300 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 300 ml 1 n sósavval, egyszer 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 300 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot háromszor 1 liter hexánnal extraháljuk és az extraktumot vákuumban 50 °C-on bepároljuk. Folyadék alakjában 612,9 g (2,25 mól) benzil-(3-bróm-propil)-amino-formiátot kapunk.
7, példa
3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin
7
Az alábbiakban az R helyén metoxicsoportot, R' helyén hidrogénatomot és R9 helyén aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
459,2 g (1,82 mól), a 6. példa szerint előállított benzil-(3-bróm-propil)-amino-formiát, 377,9 g (1,65 mól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid és
456,8 g (3,31 mól) kálium-karbonát 3 liter dimetil-formamiddal képezett elegyét 81 °C-on 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 20 liter vízbe öntjük. Az elegyet háromszor 4 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat kétszer 1 liter vízzel és egyszer 1 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és 200 g szilikagéllel kezeljük. Az etil-acetátos oldatot szűrjük és 1 liter szűrletet lassan 200 ml 5,5 n (2,75 mól) etanolos hidrogén-kloridhoz adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a 23 °C-ot ne haladja meg. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd szűrjük. A leszűrt anyagot háromszor 500 ml etil-acetáttal mossuk, levegőáramban 17 órán át, majd vákuumban 60 °C-on keresztül szárítjuk. 496 g (1,09 millimól) benzil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino-formiát-dihidrokloridot kapunk. Op.: 174-176 °C.
481 g (1,05 mól) benzil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil• ·*« • · · · · · • · · · · · • · · · « ·
-amino-formiát-dihidroklorid, 630 ml (5,5 n, 3,15 mól) kálium-karbonát és 4 liter etil-acetát elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet egyszer 630 ml vízzel mossuk, 200 g szilikagéllel kezeljük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 385,9 g (1,01 mól) benzil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amino-formiátot kapunk.
384,4 g (1 mól) benzil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-iI]-propiI-amino-formiát és 38,4 g 10 %-os palládium-szén 3,5 liter, nitrogén felett tisztított etanollal képezett elegyét atmoszférikus nyomáson 80 percen át hidrogénezzük, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 230,8 g (0,93 mól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amint kapunk.
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban l-(2-metoxi-fenil)-piperazin helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-[2,4-di-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-[2,4-di-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il }-propil-amint;
l-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-(5-fluor-2-metoxi-fenilj-piperazin-1 -il }-propil-ámint;
l-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-[5-klór-2-metoxi-fenilj-piperazin- 1-il }-propil-ámint;
l-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-[2,4-dimetoxi-fenil]-piperazin-1 -il} -propil-amint;
1-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin alkalmazása esetén 3-(4-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il(-propil-ámint;
l-(2-metil-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-[2,metil-fenil]-piperazin-l-1} -propil-amint;
·«·· ·*··
l-(2,6-dimetiI-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-[2,6-dimetil-fenil]-pipeazin-1 -il} -propil-amint;
l-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piperazm alkalmazása esetén 3-{4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil-amint;
l-[2-(trifluor-metoxi)-fenil]-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-[2-(trifluor-metoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil-amint;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-'amint;
l-(4-fluor-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint;
1-fenil-piperazin alkalmazása esetén 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil-amint; l-(3-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amint;
l-(2-bróm-4-fluor-feniI)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-bróm-4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint;
l-(2-etoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-etoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint;
l-(2-izopropil-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-izopropil-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amint;
l-(2-etil-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-etil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint;
l-(4-metil-2-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(4-metil-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint;
l-(2-benzil-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-benzil-fenil)-piperazin-l-ilj-propil-amint;
l-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-piperazm alkalmazása esetén 3-[4-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint;
• ·· ·*«·«·*· .
• · · * · · · • · · · · · · • · · · · · l-(2-neopentiloxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-neopentiloxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amint;
l-bifen-2-il-piperazin alkalmazása esetén 3-(4-bifen-2-il-piperazin-l-il)-propil-amint;
l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metil-fenil]-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metil-fenil]-piperazin-l-il}-propil-amint;
l-(2-propil-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-propil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint; és l-[2-(2-propinil-oxi)-fenil]-piperazin alkalmazása esetén 3-{4-[2-(2-propinil-oxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil-amint állítunk elő.
8. példa
3-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il)-propil-amin
Az alábbiakban R1 helyén fluoratomot, R2 helyén hidrogénatomot és R9 helyén aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítását mutatja be.
2,84 g (10,6 millimól) N-(3-bróm-propil)-ftálimid, 2,35 g (10,84 millimól) l-(2-fluor-fenil)-piperazin-hidroklorid és 1,53 g (11 millimól) kálium-karbonát 20 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 70 °C-on 4,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd víz és dietil-éter között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 8:1 arányú hexán/etil-acetát elegyből kristályosítjuk. 3,04 g (8,3 millimól) 3-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-l-ilJ-propil-ftálimidet kapunk.
1,87 g (5,09 millimól) 3-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil-ftálimid és 305 mg (6,11 millimól) hidrazin-hidrát 10 liter etanollal képezett elegyét ·· ·· ···« °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 4 ml etil-acetáttal és 60 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az elegyet szűrjük és az oldószereket eltávolítjuk. 574 g (2,42 millimól) 3-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint kapunk.
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon járuk el, azonban l-(2-fluor-fenil)-piperazin-hidroklorid helyett a megfelelő kiindulási amin okát alkalmazzuk. Az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-(2-ciklopropil-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-ciklopropil-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amint;
l-(2-etil-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-etil-fenil)-piperazin-l-ilJ-propil-amint;
l-(2,3-dimetil-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2,3-dimetil-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amint;
l-(2-metil-tio-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-metil-tio-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amint;
l-(2-ciano-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint; és l-(2-oxazol-2-il)-fenil-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amint állítunk elő.
9, példa 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-propil-amin
Az alábbiakban az R! helyén metoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R9 helyén aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
g (96,2 millimól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid, 7,5 g (106 millimól) akrilamid és 20 ml (5 mólos, 100 millimól) kálium-karbonát 110 ml • · · · ·« · · » * ·’ ·· ··* * « vízzel képezett elegyét 80 °C-on 2 órán át keverjük. A képződő szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrőn levő anyagot háromszor 30 ml vízzel mossuk és vákuumban 85 °C-on 16 órán át szárítjuk. 22,67 g (86,1 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propionamidot kapunk. Op.: 145-146 °C.
g (11,4 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propionamidot ml frissen desztillált tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 17,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplexet (17,5 millimól) adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 26 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet enyhe visszafolyatás közben (67 °C) 6,5 órán át forraljuk, majd 1, 3,5 és 5 óra múlva további 6 ml, 4 ml, illetve 4 ml borán-tetrahidrofurán komplexet adunk hozzá. Az elegyet 22 °C-ra hűtjük, majd 2 ml 6 n (120 millimól) sósavat adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a 35 °C-ot ne haladja meg. Az elegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a 60 °C-ot ne haladja meg. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 25 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk és színjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 2,5 g (10 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amint kapunk.
10. példa
3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-1-propanol
7
Az alábbiakban az R helyén metoxicsoportot, R helyén hidrogénatomot és R9 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
10,5 ml (116 millimól) 3-bróm-propanol, 21 g (109,23 millimól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 16,4 g (109 millimól) nátrium-jodid, 38 g (275 millimól) kálium-karbonát és 300 ml acetonitril elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalma- • · 4 «««> Ι·4« a *· · · · · · * ··· » · · zása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, 5 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 24,5 g (97,86 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-propánok kapunk, op.: 88-89 °C.
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban l-(2-metoxi-fenil)-piperazin helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: l-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil )-piperazin-1 -il]-1 -propánok;
1-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-(4-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenii]-piperazin-l-il}-l-propanolt, op.: 94-96 °C;
l-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenilj-piperazin- 1-il]-1-propánok;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenilj-piperazin-1 -il]-1 -propánok;
N-(2-piperazin-l-il-fenil)-trifluor-acetamid alkalmazása esetén 3-[4-(2-trifluor-acetilamino-fenil)-piperazin-1 -il]-1 -propánok;
I-(2-nitro-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-I-il]-1-propanolt; és
N-(2-piperazin-l-il-fenil)-acetamid alaklamzása esetén 3-[4-(2-acetilamino-fenil)-piperazin- 1-il]-1 -propánok állítunk elő.
11. példa {3-[4-(2-metoxi-feml)-piperazin- l-il]-propil }-(metil)-amin
Az alábbiakban az R helyén metoxicsoportot, R' helyén hidrogénatomot ··' • ··' és R3 helyén metil-amino-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
980 mg (2,56 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino-formiát (a 7. példa szerint állítjuk elő) és 5 ml dimetil-formamid oldatát 0 °C-ra hűtjük és 200 mg (5,12 millimól) nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 20 percen át keverjük, majd 0,2 ml (3,07 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 60 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk és háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 5 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 710 mg (1,79 millimól) {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-(metil)-amino-formiátot kapunk.
500 mg (1,26 millimól) {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-(metil)-amino-formiát és 92 mg 10 %-os palládium-szén 15 ml etanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában kb. 15 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 264 mg (1 millimól) {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-(metil)-amint kapunk.
12, példa
3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-propán-tiol
Az alábbiakban az R! helyén metoxicsoportot, R“ helyén hidrogénatomot és R3 helyén merkaptocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
2,16 g (8,6 millimól), a 10. példa szerint kelőállított 3-[4-(2-metoxi-feml)-.piperazin-l-il]-l-propanol 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 0 °C-ra hütjük, majd 1,45 ml (10,5 millimól) trietil-amin és 0,74 ml (9,5 millimól) metánszulfonil-klorid 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 45 percen át keverjük. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 1,18 g (10,3 millimól) kálium-tioacetát és 65 mg (0,4 ml) nátrium-jodid 20 ml dimetil-formamiddal képezett elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet vákuumban nitrogénnel átöblítjük és 50 °C-on 20 órán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd víz és 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,43 g (4,6 millimól) 3-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-tio-acetátot kapunk.
495 mg (1,61 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-tio-acetát és 291 ml (7,7 millimól) nátrium-borohidrid 15 ml etanollal képezett elegyét kb. 12 órán át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük és a szűrőn levő anyagot szárítjuk. 315 mg (1,18 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-propán-tiolt kapunk.
13. példa
2-klór-N,N-dimetil-nikotinamid
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH= csoportot és R3 helyén dimetilaminokarbonilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
kg (6,35 mól) 2-klór-nikotinsav és 575 ml (7,88 millimól) tionil-klorid ml dimetil-formamiddal és 3,2 liter toluollal képezett elegyét lassan 70 °C51
-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet kb. 40 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd 3,2 liter 40 %-os vizes dimetil-amin-oldatot (25,5 mól) adunk hozzá 10 °C-on olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 28 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 1 liter toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 liter etil-acetátban oldjuk és lassan 4 liter hexánt adunk hozzá: csapadék válik ki. A reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd további 1 liter hexánt adunk hozzá. Az elegyet jégfurdőn 2 órán át hűtjük és szűrjük. A szűrőn levő szilárd anyagot egyszer 1 liter 20 % etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegygyel mossuk és levegőáramban szárítjuk. 924,5 g (5,01 mól) 2-klór-N,N-dimetil-nikotinamidot kapunk, op.: 66-67 °C.
A 13. példában leírtak szerint járunk el, azonban dimetil-amin és/vagy
2-klór-nikotinsav helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: morfolin alkalmazása esetén 2-klór-N-morfolin-4-il-nikotinamidot; pirrolidin alkalmazása esetén 2-klór-N-pirrolidin-l-il-nikotinamidot; dietil-amin alkalmazása esetén 2-klór-N,N-dietil-nikotinamidot; Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amm-hidroklorid alkalmazása esetén 2-klór-N-metoxi-N-metil-nikotinamidot;
2,6-diklór-nikotinsav alkalmazása esetén 2,6-diklór-N,N-dimetil-nikotinamidot;
2-klór-4,6-dimetil-nikotinsav alkalmazása esetén 2-klór-N,N,4,6-tetrametil-nikotinamidot;
diizopropil-amin és 4-klór-nikotinsav alkalmazása esetén N,N-diizopropil-4-klór-nikotinamidot; és
4-klór-nikotinsav alkalmazása esetén 4-klór-N,N-dimetil-nikotinamidot állítunk elő.
14. példa
2-klór-5-jód-N,N-dimetil-nikotinamid
Az alábbiakban a t = 1 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH= csoportot, R3 helyén dimetiiaminokarbonil-csoportot és R4 helyén az 5-helyzetben jódatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
7,17 g (51,5 millimól) 2-hidroxi-nikotinsav és 100 ml dimetil-formamid oldatát kb. 64 órán át 12,76 g (56,7 millimól) N-jód-szukcinimiddel kezeljük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kb. 70 ml diklór-etánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz lassan 15 ml (20,8 millimól) tionil-kloridot adunk és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet addig desztilláljuk, míg kb. 70 ml desztillátum gyűlik össze. A maradékot szobahőmérsékletre hűtjük és 70 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 0 °C-ra hütjük és 23 ml (156 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 4,6 g (56 millimól) dimetilamin-hidrokloridot adagolunk be és a reakcióelegyet kb. 0 °C-on félórán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klond között megosztjuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 5,17 g (16,7 millimól) 2-klór-5-jód-N,N-dimetiI-nikotinamidot kapunk.
15. példa
2-klór-5-ciano-N,N-dimetil-nikotinamid
Az alábbiakban a t = 1 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH= csoportot, R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R4 helyén az 5-helyzetben cianocsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
• · ·
1,54 g (5 millimól), a 14. példa szerint előállított 2-klór-5-jód-N,N-dimetil-nikotinamidot és 20 ml 0,5 mólos dimetil-formamidos (10 millimól) lítium-cianidot vákuumban desztillálunk. A maradékot 0,2 ml (1,25 millimól) 1,4,7,10-tetraoxaciklododekán és 50 ml benzol elegyében szuszpendáljuk és az elegyet nitrogén-atmoszférában addig desztilláljuk, mig 5 ml előpárlat gyűlik össze. A szuszpenziót hülni hagyjuk, majd 2,44 g (2,1 millimól) tetrakisz/trifenil-foszfin/palládium(O)-t adunk hozzá. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 40 °C-on egy héten át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,57 g (2,72 millimól) 2-klór-5-ciano-N,N-dimetil-nikotinamidot kapunk, op.: 148-153 °C.
16. példa
2-klór-N,N, 5-trimetil-nikotinamid
Az alábbiakban a t = 1 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH= csoportot, R1 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R4 helyén az 5-helyzetben metilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
0,385 g (1,24 millimól) 2-klór-5-jód-N,N-dimetil-nikotinamid (a 14. példa szerint állítjuk elő) és 10 ml tetrahidrofurán oldatát az illékony gázok eltávolítása céljából desztilláljuk. A visszamaradó oldatot -90 °C-ra hütjük, majd 3-5 perc alatt 1,9 ml (2,48 millimól) tercier butil-lítiumot adunk hozzá. Ezután 0,23 ml (3,72 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet vizes nátrium-karbonát-oldat (pH 10) és hexán között megosztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktu54 mot konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,152 g (0,78 millimól) 2-klór-N,N,5-trimetil-nikotinamidot kapunk. Op.: 117-119 °C.
17, példa
4-klór-N,N-dimetil-5-pirimidin-karboxamid
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, Y és Z helyén -N= atomot és R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
g (172 millimól) N,N',N-metilidin-trisz-formamid, 26 ml (172 millimól) dietil-malonát és 3,2 g (17 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét 180 °C-on másfél órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet dietil-éterrel erőteljesen keverjük. A kiváló csapadékot izoláljuk és 150 ml vízben oldjuk. Az oldatot lehűlni hagyjuk. A kiváló csapadékot szárítjuk.
g (41,7 millimól) 4-hidroxi-5-pirimidin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 187-188 °C.
1,5 g (8,9 millimól) 4-hidroxi-5-pirimidin-karbonsav-etil-észter és 1,2 g (21,4 millimól) kálium-hidroxid 10 ml etanollal képezett elegyét nitrogén-atmoszférában 75 °C-on kb. 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, kb. 0 °C-ra hűtjük és 12 mólos sósavval pH 1 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,88 g (6,3 millimól) 4-hidroxi-5-pirimidin-karbonsavat kapunk.
0,88 g (6,3 millimól) 4-hidroxi-5-piriinidin-karbonsav, 5 csepp dimetil-formamid és 6 ml tionil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A maradék, 0,62 g (7,6 millimól) dimetilamin-hidroklorid és 4,5 ml (31,5 millimól) trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal képezett elegyét °C-on félórán át keverjük. Az elegyet vízbe és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az elegyet kétszer 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón betöményitjük. Olaj alakjában 0,66 g (3,6 millimól) 4-klór-N,N-dimetil-5-pirimidin-karboxamidot kapunk.
18, példa
-acetil-2-klór-piridin
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH= csoportot és R3 helyén acetilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
g (0,127 mól) 2-klór-nikotinsav, 13,3 ml (0,152 mól) oxalil-klorid, 2 csepp dimetil-formamid és 200 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten kb. 14 órán át keverjük. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldatot lehűtjük és 100 ml jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 300 ml metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
8,8 g (49,5 millimól) 2-klór-nikotinsav-kloridot kapunk.
8,8 g (49,5 millimól) 2-klór-nikotinsav-klorid, 5,5 ml (40 millimól) tetrametil-ón, 0,385 g bisz/benzonitril/palládium(II)klorid és 20 ml hexametil-foszforamid elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet 50 ml 10 %-os kálium-fluorid-oldattal keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. Az elegyet négyszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 3.1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 4,2 g (27 millimól) 3-acetil-2-klór-piridint kapunk.
19, példa
2-klór-3-piridil-ciklopropil-keton
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, Z helyén -CH= csoportot és R2 helyén ciklopropilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
0,5 g (1,51 millimól) ciklopropil-tributil-ón és 3 ml tetrahidrofurán elegyét -78 °C.ra hűtjük, majd 0,604 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítiumot (1,51 millimól) adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on félórán át keverjük. 0,142 g (0,75 millimól) réz(I)jodid tetrahidrofüránnal képezett elegyét -40 °C-ra hűtjük és a ciklopropil-tributil-ónt tartalmazó elegyet hozzáadjuk. Az elegyet 45 percen át keverjük, majd 0,265 g (1,51 millimól) 2-klór-nikotinsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet -40 °C-on másfél órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, szűrjük és a vizes fázist kétszer 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 85:15 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,15 g (0,83 millimól) 2-klór-3-piridil-ciklopropil-ketont kapunk.
20, példa
-(2-klór-3 -piridil)-2,2-dimetil-propán-1 -on
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, Z helyén -CH= csoportot és R’ helyén tercier butilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
1,18 g (6,2 mól) réz(I)jodid és 5 ml tetrahidrofürán elegyét -40 °C-ra hűtjük, majd 8,85 ml (1,4 mólos, 12,4 millimól) tercier butil-lítiumot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át keverjük, majd 2 g (11,3 millimól) 2-klór-nikotinsav• · · · · · ·«· · · *· ·· ·
-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet -40 °C-on másfél órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, kétszer 10 mi vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 85:15 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 1,735 g (8,8 millimól) l-(2-klór-3-piridil)-2,2-dimetil-propán-l-ont kapunk.
21, példa
2- {3 - [4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino} -N,N-dimeíil-nikotinamid-hidroklorid
Az alábbiakban a p = t = 0 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csoportot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH= csoportot, R1 helyén metoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén dimetilaminokarkbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
174,3 g (0,94 mól), a 13. példa szerint előállított 2-klór-N,N-dimetil-nikotinamid, 224 g (0,9 mól) a 7. példa szerint előállított 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propil-amin, 250,5 g (1,81 mól) kálium-karbonát és 4 liter xilol elegyét 39 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk (133-136 °C). A reakcióelegyet 50 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd 1 liter vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 500 ml vízzel és kétszer 250 ml telített konyhasó-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 6 liter etil-acetátban oldjuk, az oldatot háromszor 1 liter vízzel és kétszer 250 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrön levő anyagot 1 liter etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szürleteket kb. 4,8 literre pároljuk be. Ezután 175 ml 3,8 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot (0,67 mól) adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át állni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrön levő anyagot négyszer 500 ml etil-acetáttal mossuk és vá- •4*0 ···· • · · · · · « · · · · · • · · · · · kuumban 79 °C-on 18 órán át szárítjuk. 259,4 g (0,6 mól) 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot kapunk. Op.: 204-206 °C.
Analízis: C22H31N5O2.HCI képletre számított: C%=60,89; H%=7,43; N%=16,14;
talált: C%=61,04; H%=7,46; N%=15,96;
A fenti eljárással analóg módon járunk el, azonban N,N-dimetil-2-klór-nikotinamid és/vagy 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
3-(4-fenil-piperazm-l-il)-propil-amin alkalmazása esetén
2- [3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil-amino]-N,N-dimetil-nikotinamid-hidiOkloridot, op.: 100 °C (bomlás);
analízis: C2iH31N5O2.(HCl)2 képletre számított: C%=58,03; H%=5,51; N%=13,98; talált: C%=55,54; H%=7,24; N%=14,32;
3- [4-(4-fluor-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2- {3-[4-(4-fluor-.fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 63-68 °C:
analízis: C2iH3oFN50.(HCl)2 képletre számított: C%=52,49; H%=6,98; N%=13,54; talált: C%-52,53; H%=6,84; N%=13,30;
3- [4-(3-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 75 °C (bomlás);
analízis: C22H3iN5O2 (HCI^ó képletre
számított: C%=53,71; H%=6,98; N%=13,62;
talált: C%=53,62; H%=7,11; N%=13,56;
3-[4-(2-bróm-4-fluor-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2- { 3 -[4-(2-bróm-4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino } -N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.: 122-125 °C;
analízis: C2iH27FBrN5O (CtH 2()4)2 képletre
számított: C%=46,59; H%=4,85; N%=10,87;
talált: C%-46,48; H%=4,84; N%=10,80;
3-[4-(2-metil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-(2-metil-feml)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotmamid-hidrokloridot, op.: 68 °C (bomlás);
analízis: C22H31N5O2 (HCl^á (H2O)ij5 képletre
számított: C%=52,88; H%=7,36; N%=14,02;
talált: C%=52,99; H%=7,70; N%= 14,07;
3-(4-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2- {3 - [4-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino} -N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 88-125 °C;
analízis: C23H33N5O HCT(H2O)0 5 képletre
számított: C%=62,64; H%=8,00; N%= 15,88;
talált: C%=62,39; H%=7,82; N%=15,62;
3-[4-(2-trifluormetil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után
2-{3-[4-(2-trifluormetil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimeti!-nikotinamid-oxalátot, op.: 133-134 °C, ·«·· ·a · ♦ analízis: CoíEEgFgNsO/CQlLO.i)] 5 képletre számított: C%=52,63; H%=5,48; N%= 12,27;
talált: C%=52,85; H%=5,58; N%=12,21;
3-[4-(2-propil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-(2-propil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.: 127-128 °C;
analízis: C24H35N5O2.C2H2O4 képletre számított: C%=62,51; H%=7,46; N%= 14,02;
talált: C%=62,50; H%=7,33; N%=13,95;
3-[4-(2-izopropil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-(2-izopropil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.. 119-121 °C; analízis: C24H35N5O (C2H2O4)2,5 képletre számított: C%=54,88; H%=6,35; N%=ll,03;
talált: C%=54,82; H%=6,34; N%=ll,01;
3-(4-bifen-2-il-piperazin-l-il)-propil-amin alkalmazása esetén
2- [3-(4-bifen-2-il)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-mkotinamid-hidrokloridot, op.: 196-197 °C;
analízis: C27H33N5O (HC1)2 (H2O)0,25 képletre számított: C%=62,78; H%=6,83; N%=13,55;
talált: C%=65,57; H%=7,04; N%= 13,27;
3- [4-(2-benzil-fenil)-piperazin-l-i!]-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos oxálsax'-oldatból ktörténő átkristályosítás után 2-{3-[4-(2-benzil-fenil)-piperazin-]-il]-propil-arnino}-N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátor, op.: 127-130 °C;
analízis: C28H35N5O C2H2O4 képletre számított: C%=65,79; H%=6,81; N%=!2,79;
talált: C%=65,91; H%=6,72; N%= 12,71;
• · «
61
2-klór-N-morfolin-4-il-nikotinamid alkalmazása esetén
2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N-morfolin-4-il-mkotinamid-hidrokloridot, op.: 69-70 °C;
analízis: C24H33N5O3 (HC1)3 képletre
számított: C%=52,51; H%=6,61; N%=12,76;
talált: C%=52,53; H%=6,94; N%=13,77;
2,6-diklór-N,N-dimetil-nikotinamid alkalmazása esetén 6-klór-2-{3-[4-(2-metoxi-
-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino }-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 233-234 °C;
analízis: C22H30 CIN5O2.HCI képletre
számított: C%=56,41; H%=6,67; N%= 14,95;
talált: C%==56,64; H%=6,64; N%=15,13;
3-[4-(5-fluor-2-meioxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 124-128 °C;
analízis: C22H30FN5O2 (HC1)2 (C2H60)o,5 képletre
számított: C%=50,42; H%=6,62; N%= 12,78;
talált: C%-50,44; H%-6,94; N%= 12,72;
3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos borkősav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amino ] -N,N-dimetil-nikotinamid-tartarátot, op.: 59-75 °C;
analízis: C22H30CIN5O2 C4H6O6 H2O képletre
számított: C%=53,65; H%=6,23; N%=12,03;
talált: C%-50,45; H%=6,54; N%=12,23;
2-klór-3-piridil-ciklopropil-keton alkalmazása esetén, alkoholos maleinsav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil
-amino}-3-piridil-keton-maleátot, op.: 159-161 °C; analízis: C23H30N4O2 C4H4O4 képletre
számított: C%=63,51; H%=6,71; N%=10,97;
talált: C%=63,52; H%=6,59; N%=10,86;
3-(4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2- { 3-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino }-N,N-dimetil-nikotin- amid-hidrokloridot, analízis: C23H33N5O2 (HC1)2 (C4H80)o,5 képletre
számított: C%=55,19; H%=7,05; N%=13,99;
talált: C%=52,90; H%=7,39; N%=12,24;
2-klór-N-pirrolidin-l-il-nikotinamid alkalmazása esetén
2- {3-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino }-N-pirrolidin-1 -il-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 223-224 °C;
analízis: C24H33N5O2.HC1 képletre
számított: C%=65,66; H%=7,44; N%=15,22;
talált: C%=62,49; H%=7,55; N%=15,15;
l-(2-klór-3-piridil)-2,2-dimetil-propán-l-on alkalmazása esetén, alkoholos maleinsav-oldatból történő átkristályosítás után l-(2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- l-ii]-propil-amino }-3-piridil)-2,2-dimetil-propán- 1-on-maleátot, op.: 122-126 °C;
analízis: CS4H34N4O? C4H4O4 (H2O)0,4 képletre
számított: C%=62,99; H%=7,32; N%= 10,49;
talált: C%=63,01; H%=7,37; N%=10,55;
3-[4-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, majd a védöcsoport lehasítása után 2-{3-[4-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op. . 165 °C (bomlás);
analízis: C22H31N5O3 (HC1)3 képletre
számított: C%=50,53; H%=6,55; N%=13,39;
talált: C%=50,68; H%=6,56; N%=13,02;
2-klór-N,N-dietil-nikotinamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino} -Ν,Ν-dietil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 125 °C (bomlás);
analízis: C24H35N5O2 (HC1)2 (H20)o,7 képletre
számított: C%=56,39; H%=7,57; N%=13,70;
talált: C%-56,40; H%=7,66; N%= 13,63;
3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 228-229 °C;
analízis: C22H30 FN5O2 HC1 képletre
számított: C%=54,32; H%=6,21; N%= 14,39;
talált: C%=54,18; H%=6,20; N%=14,19;
2-klór-5-ciano-N,N-dimetil-nikotmamid alkalmazása esetén 5-ciano-2-{ 3-(4-(2-
-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.: 126-128 °C;
analízis: C23H30N6O2 (CjíLOüi.s képletre
számított: C%=56,01; H%=5,97; N%= 15,07;
talált: C%=55,72; H%=6,02; N%=14,88;
2-klór-N,N,5-trimetil-nikotinamid és 3-(4-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metil-fenil]-piperazin-l-il}-propil-amin alkalmazása esetén 2-{3-(4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metil-fenil]-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-trimetil-nikotinamid-hidrobromidot, op.: 207-208 °C;
analízis: C25H34F3N5O2 HBr (H2O)0,25 képletre
számított: C%=51,86; H%=6,18; N%=12,01;
talált: C%=51,84; H%=6,13; N%=12,02;
3-acetil-2-klór-piridin alkalmazása esetén 3-acetil-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-piridin-hidrokloridot, op.: 190-191 °C;
analízis: C21H28N4O2 (HCl)i ? képletre
számított: C%=61,19; H%=7,14; N%=13,59;
talált: C%=61,35; H%=7,16; N%=13,69;
2-klór-N,N-dimetil-nikotinamid-N-oxid alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazm-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-N-oxid-oxalátot, op.: 67-70 °C; analízis: C22H31N5O3 C2H2O4 C4H8O H2O képletre
számított: C%=55,25; H%=6,80; N%=13,20;
talált: C%=55,26; H%=6,50; N%=13,24;
2-klór-N,N,4,6-tetrametil-nikotinamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino} -N,N,4,6-tetrametil-nikotinamid-hidrokloridot, op.; 72-83 c'C;
analízis: C24H35N5O2 (HC1)3 képletre
számított: C%=53,88; H%=7,16; N%=13,09;
talált: C%=54,17; H%-7,13; N%=12,85;
3-[4-(4-metil-2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-(4-metil-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-mkotinamid-oxalátot, op.: 90-97 °C;
analízis: C23H33N5O2 C7H2O4 C4H4O H2O képletre
számított: C%=57,58; H%=7,3; N%= 12,62;
talált: C%=57,53; H%=6,96; N%=12,73;
2-klór-N-metoxi-N-metil-nikotinamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-iI]-propil-amino}-N-metoxi-N-metil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 151-161 °C;
analízis: C22H31N5O3 (HCl)ip (FLO^s képletre
számított: C%=55,79; H%=7,04; N%= 14,78;
talált: i C%=55,83; H%=6,92; N%=14,69;
3-[4-(2-difluormetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-(2-difluormetoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amino } -N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.: 134-135 °C;
analízis: C22H29F2N5O C2H2O4 (641^0)0,33 képletre
számított: C%-57,58; H%=7,3; N%= 12,62;
talált: C%=57,53; H%=6,96; N%=12,73;
3-[4-(2-trifluormetoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-(2-trifluormetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.: 143-145 °C;
analízis: C22H28F3N5O2 C2H2O4 képletre
számított: C%=52,53; H%=5,58; N%= 12,93;
talált: C%=53,42; H%=5,62; N%=12,81;
3-[4-(2-etoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén, oxálsavas átkristályosítás után 2-{3-[4-(2-etoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.: 138-140 °C;
analízis: C23H33N5O2 C2H2O4 képletre
számított: C%=59,87; H%-7,03; N%=13,96;
talált: C%=59,63; H%=7,03; N%=13,72;
3-{4-[2,4-di-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil-amin alkalmazása esetén 2-{3-[4-[2,4-di-(2,2,2-trifluoretoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-Ν,Ν-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 105-118 °C;
analízis: C25H3iF6N5O3 (HC1)3 képletre
számított: C%=44,62; H%=5,09; N%=l0,41;
talált: C%=46,84; H%=5,42; N%= 10,66;
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil-arnino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 122 °C (bomlás);
analízis: C23H30F3N5O2 (HC1)2.5 (C4H80)o,i képletre
számított: C%=49,70; H%=5,94; N%=12,38;
talált: C%=50,26; H%=6,20; N%=12,59;
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoxi)-feml-piperazin és 2-klór-N-metoxi-N-metil-nikotin- amid alkalmazása esetén
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoretoxi)-feml]-piperazin-l-il]-propil-amino}-N-metoxi-N-metil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 161-177 °C;
analízis: C23H30F3N5O3 (HCl)b75 (C4H8O)0,i képletre
számított: C%=55,79; H%-7,04; N%=14,78;
talált: C%=55,83; H%=6,92; N%=14,69;
3-[4-(2-izopropoxi-fenil)-piperazm-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén 2-(3-(4-(2-izopropoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, analízis: C24H35F3N5O2 (HC1)2 (C4H10O)0,3 (H2O)0,4 képletre
számított: C%=57,33; H%-7,79; N%-13,26;
talált: C%=57,40; H%-7,79; N%=12,02;
3-[4-(2-neopentoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén 2-(3-(4-
-(2-neopentiloxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-
67
-hidrokloridot, op.: 111-126 °C;
analízis: C26H39N5O? HC1 képletre
számított: C%=60,99; H%=7,99; N%=13,68;
talált: C%=60,82; H%=7,93; N%=13,40;
3-[4-(2-ciklopropil-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-(2-ciklopropil-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.: 117-123 °C;
analízis: C25H35N5O2 C2H2O4 (Η2Ο)0;65 képletre
számított: C%=60,12; H%=7,16; N%=12,98;
talált: C%=60,13; H%=6,94; N%= 12,82;
3-{4-[2-(2-propinil-oxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil-amin alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után 2-{3-[4-[2-(2-propinil-oxi)-fenil]-piperazin-1-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-oxalátot, op.: 149-150 °C;
analízis: C24H31N5O2 C2H2O4 képletre
számított: C%=61,04; H%=6,50; N%= 13,69;
talált: C%=60,93; H%=6,61; N%=13,53;
{3 -[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -(metil)-amin alkalmazása esetén
2- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propi 1} -(metil)-amino-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 80 °C (bomlás);
analízis: C23H33N5O2 (HC1)3 képletre
számított: C%=53,02; H%=6,96; N%= 13,44;
talált: C%=53,01; H%=7,32; N%= 13,54;
4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-1 -propán-tiol alkalmazása esetén
2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-iI].propil-tio}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 177-182 °C;
analízis: C22H30N4O2S (HC1)3 képletre
68
számított: C%=50,43; H%=6,35; N%= 10,69;
talált: C%=50,82; H%=6,65; N%=10,43;
4-klór-N,N-dimetil-nikotinamid alkalmazása esetén 4-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 172 °C (bomlás);
analízis: C22H31N5O2 (HC1)3 (H2O)i 6 képletre
számított: C%=49,32; H%=7,00; N%=13,07;
talált: C%=49,38; H%=6,83; N%= 12,72;
N,N-diizopropil-4-klór-nikotinamid alkalmazása esetén 4-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-diizopropil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 128-136 °C;
analízis: C26H39N5O2 (HC1)2.5 képletre
számított: C%=57,32; H%=7,67; N%=12,85;
talált: C%=57,18; H%=7,56; N%=12,70;
4-klór-N,N-dimetil-5-pirimidin-karboxamid alkalmazása esetén, alkoholos oxálsav-oldatból történő átkristályosítás után 4-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilJ-propil-amino}-N,N-dimetil-5-pirimidin-karboxamid-oxalátot, op.: 103-112 °C; analízis: C2iH3oN602 (C2H2O4)2 (C2H6O)0,3 képletre
számított: C%=51,90; H%=6,09; N%= 14,20;
talált: C%=51,36; H%=5,96; N%=13,84;
3-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén 2-{3-(4-(2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, analízis: C21H28FN5O (HC1)2 H2O képletre
számított: C%=52,94; H%=6,77; N%= 14,70;
talált: C%=53,13; H%=6,63; N%= 14,54;
3-[4-(2-ciklopropil-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-(2-ciklopropil-feml)-piperazin-l-il]-propil-aniino}-N,N-dimetiI-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 124-133 °C;
analízis: C24H33N5O (HC1)2 (Η2Ο)0,?5 képletre
számított: C%=59,68; H%=7,66; N%= 14.20;
talált: C%=59,72; H%=7,43; N%=14,23;
3-[4-(2-etil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-(2-etil-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 79-81 °C;
analízis: C23H33N5O (HC1)2 (H20)o,7 képletre
számított: C%=57,42; H%=7,62; N%=14,55;
talált: C%=57,47; H%=7,49; N%= 14,41;
3-(4-(2.3-dimetil-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2- {3-(4-(2,3-dimetil-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amino }-N,N-dimetiI-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 94-100 °C;
analízis: C23H33N5O HC1 (H20)o,95 képletre
számított: C%=61,50; H%=8,06; N%= 15,59;
talált: C%=61,54; H%=7,66; N%= 15,64;
3-(4-(2-metil-tio-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-(4-(2-metil-tio-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 137-143 °C;
analízis: C22H3iSN5O (HC1)2 (C4HsO)o.t (H2O)C,4 képletre
számított: C%=53,71; H%=6,96; N%= 13,98;
talált. C%=53,79; H%=7,00; N%=13,98;
3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-(4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 129 °C (bomlás);
• · analízis: C22H28N6O (HC1)-? (H2O)is képletre számított: C%=50,42; H%=6,60; N%= 15,40;
talált: C%=50,64; H%=6,16; N%= 15,44; és
3-[4-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amin alkalmazása esetén
2-{3-[4-(2-oxa2oI-2-il-fenil)-piperazin-l-iIl-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot, op.: 102-104 °C;
analízis: C24H3oN602· (HC1)2 (H2O)ij25 C2H6O képletre számított: C%=54,36; H%=6,56; N%=15,63;
talált: C%=54,38; H%=6,64; N%=15,65 állítunk elő.
22. példa
2-amino-N,N,5-trimetiI-benzamid
Az alábbiakban a t = 1 jelentésnek megfelelő, R helyén dimetilaminokarbonil-csoportot, R4 helyén az 5-helyzetben metilcsoportot és R10 helyén aminocsoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
g (55,2 millimól) 5-metil-2-nitro-benzoesav és 6 ml (68,8 mól) oxalil-klorid 100 ml metilén-kloriddal képezett elegyét argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal együtt kétszer bepároljuk. A maradékot 60 ml dioxánban oldjuk és az oldatot
8,2 g 40 tömeg %-os (72,7 millimól) vizes dimetilamin és 2,2 g (55 millimól) nátrium-hidroxid 20 ml dioxánnal képezett elegyéhez csepegtetjük 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízbe öntjük. Az elegyet kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 11 g (52,8 millimól) N,N,5-trimetil-2-nitro-benzamidot kapunk.
g (52,8 millimól) N,N,5-trimetil-2-nitro-benzamid és 1 g 5 %-os palládium-szén 100 ml etanollal képezett elegyét hidrogén-atmoszférában 18 órán át keverjük. További 1 g 5 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és az elegyet kb. 8 órán át keverjük. Szűrés után a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 4 % etanolt tartalmazó etanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 8 g (44,9 millimól) 2-amino-N,N,5-trimetil-benzamidot kapunk, op.: 98-99 °C.
A 22. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban
5-metil-2-nitro-benzoesav helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (8) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
5-klór-2-nitro-benzoesav alkalmazása esetén 2-amino-5-klór-N,N-dimetil-benzamidot, op.: 97-98 cC;
2- nitro-benzoesav alkalmazása esetén 2-amino-N,N-dimetil-benzamidot, op.: 53-54 °C;
4,5-dimetoxi-2-nitro-benzoesav alkalmazása esetén 2-amino-4,5-dimetoxi-N,N-dimetil-benzamidot, op.: 94-103 °C;
3- metil-2-nitro-benzoesav alkalmazása esetén 2-amino-N,N,3-trimetil-benzamidot, op.: 95-96 °C, és
3-metoxi-2-nitro-benzoesav alkalmazása esetén 2-amino-3-metoxi-N,N-dimetil-benzamidot (olaj) állítunk elő.
23, példa
2-hidroxi-N,N-dimetil-benzamid □
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, R helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R10 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
3,4 g (17 millimól) acetil-szaliciloil-klorid és 120 ml tetrahidrofurán elegyét 30 ml 40 %-os vizes dimetilamin-oldathoz (66 millimól) csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 4 g (0,1 millimól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten kb. 60 órán át keverjük, majd 20 ml vízbe öntjük, 1 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 6 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,4 g (14,53 millimól) 2-hidroxi-N,N-dimetil-benzamidot kapunk, op.: 145-152 °C.
24, példa
2-merkapto-N,N-dimetil-benzamid
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R10 helyén merkaptocsoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
6.1 g (20 millimól) 2,2'-ditio-szalicilsavat 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk 2 csepp dimetil-formamid jelenlétében, majd 3,9 ml (45 millimól) oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékot toluollai együtt kétszer bepároljuk, majd a maradékot 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot 30 ml 40 %-os vizes dimetilamin-oldat (66 millimól) és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 4 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 5,6 g (15,53 millimól) N,N-dimetil-N',N'-dimetil-2,2'-ditioszalicilamidot kapunk, op.: 118-122 °C.
4.1 g (11,3 millimól) N,N-dimetil-N',N'-dimetil-2,2'-ditioszalicilamid és 4 g (105,7 millimól) nátrium-borohidrid 50 ml etanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet szárazrapárolva 2-mer · « · · · « kapto-N,N-dimetil-benzamidot kapunk.
25, példa
2-trifluoracetilamino-N,N-dimetil-benzamid
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R10 helyén trifluoracetilamino-csoportot tartalmazó (8) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
g (270 millimól) dimetilamin és 7,2 g (180 millimól) nátrium-hidroxid 600 ml dioxánnal képezett elegyéhez keverés közben 23,8 ml (180 millimól) 2-nitro-benzoil-klorid és 100 ml dioxán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 150 mi etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 4 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 20 g (103 millimól) N,N-dimetil-2-nitro-benzamidot kapunk, op.: 74-76 °C.
4,76 g (24,5 millimól) N,N-dimetil-2-nitro-benzamid és 470 mg 10 %-os palládium-szén 100 ml etanollal képezett elegyét atmoszférikus nyomáson kb. 12 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazrapároljuk. 4 g (24,2 millimól) 2-amino-N,N-dimetil-benzamidot kapunk, op.: 53-54 °C.
3,6 g (21,8 millimól) 2-amino-N,N-dimetil-benzamid és 50 ml piridin oldatát 0 °C-ra hütjük, majd 4,0 ml (29 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 °C-on kb. 60 órán át állni hagyjuk,, majd szárazrapároljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Ily módon 2-trifluoracetilamino-N,N-dimetil-benzamidot kapunk.
A 25. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban
2-amino-N,N-dimetil-benzamid helyett 2-amino-3-metoxi-N,N-dimetil-bemzamidot alkalmazunk. Ily módon 2-trifluoracetilammo-3-metoxi-N,N-dimetil-benzamidot kapunk.
26. példa
2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid
Az alábbiakban a p = t = 0 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csopor1 7 tót, Y és Z helyén -CH= csoportot, R helyén metoxicsoportot, R' helyén hidrogénatomot és R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását ismertetjük.
g (95,87 millimól), a 10. példában leírt módon előállított 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-propanol, 25 ml trietil-amin és 300 ml metilén-klorid oldatát kb. 0 °C-ra hűtjük, majd 8,8 ml metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kb. 1 órán át 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten félórán keresztül keverjük. Az elegyet telített nátrium-karbonát-oldatba öntjük és 15 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 150 ml telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
g (63,63 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-metánszulfonátot kapunk.
g (6,06 millimól) 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-metánszulfonát, 1 g (6,06 millimól), a 22. példa szerint előállított 2-amino-N,N-dimetil-benzamid, 2,1 g (15 millimól) kálium-karbonát és 50 ml acetonitril elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 6 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,5 g (3,78 millimól) 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil• « · ♦ · · ·
75
-amino}-N,N-dimetil-benzamidot kapunk.
0,55 g (1,39 millimól) 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid és 2 ml 5 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid elegy oldatát 1,4 ml 1 mólos metanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd étert adunk hozzá; csapadék válik ki. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot éterrel mossuk és szárítjuk. 0,56 g (1,27 millimól) 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid-hidroklondot kapunk, op.: 74-79 °C.
Analízis: C22H32N4O2 HCI (H20)o,5 képletre
számított: C%=62,50; H%=7,75; N%=12,68;
talált: C%=62,27; H%=7,85; N%=13,02.
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban
3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propanol, metánszulfonil-klorid és/vagy
2- amino-N,N-dimetil-benzamid helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
3- [4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-l-propanol és 2-amino-N,N,5-trimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-ill-propil-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 198-200 °C;
analízis: C23H31N5O3 (HC1)2 képletre
számított: C%=55,42; H%=6,47; N%=14,05;
talált: C%=55,11; H%=6,71; N%=13,93;
2-amino-N,N,5-trimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid-hidrokloridot;
analízis: C24H34N4O2 HCI (H2O)i 5 képletre
számított: C%=60,81; H%=8,08; N%=11,82;
talált: C%=60,99; H%=7,70; N%= 11,77;
2-amino-N,N,6-trimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)• · ·
-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,6-trimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 66-70 °C;
analízis: C24H34N4O2 (HC1)2 (H2O) képletre számított: C%=62,12; H%=7,82; N%=12,08;
talált: C%=61,82; H%=7,62; N%=11,81;
2-amino-acetofenon alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-metoxi-feniI)-piperazin-l-il]-propil-amino}-acetofenon-hidrokloridot, op.: 172-181 °C;
analízis: C22H29N3O2 HC1 H2O képletre számított: C%=62,62; H%=7,64; N%=9,965;
talált: C%=62,65; H%=7,49; N%=10,23;
2-merkapto-N,N-dimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-tio} -N,N-dimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 174-177 °C;
analízis: C23H3JSN3O2 HCÍ H2O képletre számított: C%=59,03; H%=7,32; N%=8,98;
talált: C%=58,95; H%=6,93; N%=9,00; és
2-hidroxi-N,N-dimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propoxi}-N,N-dimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 160-162 °C; analízis: C23H31ON3O2 (HCÍ)? képletre számított: C%=58,72; H%=7,07; N%=8,93;
talált: C%=58,54; H%=6.96; N%=8,72 állítunk elő.
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban l-klór-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propánt 2-amino-5-klór-N,N-dimetil-benzamiddal reagáltatunk. A. kapott 5-klór-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid-hidrokiorid 100-108 °C-on olvad; analízis: C23H31CIN4O2 (HC1)2 (H2O)0,75 képletre
V »* **·· ··*· · • V · · · · • ··· ♦ · · • <·*««· számított: C%=57,38; H%=7,02; N%=11,65;
talált: C%=57,47; H%=6,94; N%=11,48;
27, példa
2- { 3 - [4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- 1-il] -propil-amino } -N,N, 3 -trimetil-benzamid
Az alábbiakban ap = Oést=l jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csőportot, Y és Z helyén -CH= csoportot, R helyén metoxicsoportot, R helyén hidrogénatomot, R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R4 helyén a 3-helyzetben metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
584,2 g (2,13 millimól), a 22. példa szerint előállított 2-trifluoracetilamino-N,N,3-trimetil-benzamid és 110 mg (2,7 millimól) nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 50 °C-on 20 percen át keverjük, majd 647 mg (2,13 millimól) l-klór-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 °C-on 18 órán át melegítjük, majd vízbe öntjük és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és 6 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 100 mg (0,24 millimól) 2- {3 -[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino } -Ν,Ν, 3 -trimetil-benzamidot kapunk.
mg (0,17 millimól) 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,3-trimetil-benzamid és 0,5 ml 5 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid oldatát 0,6 ml 1 mólos metanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetátot adunk hozzá; csapadék válik ki. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot éterrel mossuk, összegyűjtjük és szárítjuk. 75 mg (0,15 millimól) 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,3-trimetil-benzamid-hidrokloridot kapunk.
Analízis: C24H34N4O? (HC1)2 (H?0)o,5 képletre számított: C%-58,53; H%-7,57; N%=11,38;
talált: C%=58,52; H%=7,68; N%=10,99.
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 2-trifluoracetilamino-N,N,3-trimetil-benzamid helyett 2-trifluoracetilamino-3-metoxi-N,N-dimetil-benzamidot alkalmazunk. A kapott 3-metoxi-2-{3-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid-hidroklorid 108-109 °C-on olvad.
Analízis: C24H34N4O3 (HC1)2 (H2O)i 25 képletre számított: C%=55,22; H%=7,43; N%= 10,73;
talált; C%=55,09; H%=7,71; N%= 10,34.'
28, példa
2-(3-klór-propil)-amino-N,N-dimetil-benzamid
Az alábbiakban a t = 0 jelentésnek megfelelő, L helyén klóratomot, X helyén -NH- csoportot és R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot tartalmazó (9) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
1,15 g (6,97 millimól) a 22. példa szerint előállított 2-amino-N,N-dimetil-benzamid, 1,44 g (10,46 millimól) kálium-karbonát és 0,7 ml (7 millimól)
1- bróm-3-klór-propán 10 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át, majd 70 °C-on további 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített exrraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Nyers keverék formájában 2-(3-klór-piOpil)-amino-N,N-dimetil-benzamidot kapunk.
A 28. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban
2- amino-NT,N-dimetil-benzamid helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (13) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
·· · • · · · · * ·»· V· ·· ·· ·
2-amino-4,5-dimetoxi-N,N-dimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-(3-klór-propil)-amino-4,5-dimetoxi-N,N-dimetil-benzamidot (nyers keverék);
metánszulfonil-klorid alkalmazása esetén 2-(3-meziloxi-propil)-amino-N,N-dimetil-benzamidot (nyers keverék); és
2-amino-N,N,5-trimetil-benzamid és metánszulfonil-klorid alkalmazása esetén 2-(3-meziloxi-propil)-amino-N,N,5-trimetil-benzamidot (nyers keverék) állítunk elő.
29. példa 2-{3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzainid
Az alábbiakban a p = t = 0 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csoportót, Y és Z helyén -CH= csoportot, R helyén metoxicsoportot, R helyén az
5-helyzetben klóratomot és R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
365 mg (1,6 millimól), a 2. példa szerint előállított, l-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin, 385 g, a 28. példa szerint előállított 2-(3-klór-propil)-amino-N,N-dimetil-benzamid (nyers keverék), 550 mg (3,98 millimól) kálium-karbonát és 240 mg (1,6 millimól) nátrium-jodid 20 ml acetonitrillal képezett elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattai mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 6 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 280 mg (0,65 millimól) 2-{3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamidot kapunk.
265 mg (0,61 millimól) 2-{3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid és 0,4 ml 5 %-os metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid elegy oldatát 2 ml 1 mólos metanolos hidrogén-kloriddal • · ♦ megsavanyítjuk, majd étert adunk hozzá; csapadék válik ki. A felülúszót dekantáljuk és a csapadékot éterrel mossuk, összegyűjtjük és szárítjuk. 270 mg (0,57 millimól) 2-{3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid-hidrokloridot kapunk, op.: 90-135 °C.
Analízis: C23H31C1N4O2 HC1 (H20)o;5 képletre számított; C%=57,98; H%=6,98; N%=11,76;
talált: C%=57,79; H%=6,80; N%=11,72.
A 29. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk ei, azonban
3-[4-(5-klór-2-metoxi)-fenil]-piperazin és/vagy 2-(3-klór-propil)-amino-N,N-dimetil-benzamid helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
1- (2-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenil]-piperazin és 2-(3-meziloxi-propil)-amino-5-ciano-Ν,Ν-dimetil-benzamid alkalmazása esetén
2- {3-[4-[2-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 161-170 °C;
analízis: C25H30F3N5O2 HC1 H2O képletre számított: C%=55,19; H%=6,11; N%= 12,88;
talált: C%=54,99; H%=6,04; N%=12,65;
l-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 2-(3-klór-propil)-amino-4,5-dimetox’-N,N-d’metil-benzamid alkalmazása esetén 4,5-dimetoxi-2-(3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ií]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 79-82 °C; analízis: C25H36N4O4 HC1 (H20)o,25 képletre számított: C%=60,35; H%=7,60; N%-11,26;
talált: C%=60,18; H%-7,75; N%-11,35;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid alkalmazása esetén 2-(3-(4-(4-fluor-2-metoxi-feni!)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 208-210 °C;
analízis: C23H31FN4O2 HC1 (H20)o,2 képletre
számított: C%=60,77; H%=7,18; N%=12,33;
talált: C%=60,63; H%=7,12; N%=12,26;
l-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 2-(3-meziloxi-propil)-amino-N,N,5-trimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 99-115 °C; analízis: C24H33FN4O? HC1 H2O képletre
számított: C%=59,64; H%=7,51; N%=ll,60;
talált: C%=59,76; H%=7,16; N%=11,63;
l-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin és 2-(3-meziloxi-propil)-amino-N,N,5-trimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(5-fluor-2-metoxi-feml)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid-hidrokloridot;
analízis: C24H33FN4O2 HC1 (H20)o.75 képletre
számított: C%=60,24; H%=7,48; N%=11,71;
talált: C%=60,17; H%=7,24; N%=11,62;
l-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin alkalmazása esetén 2-{3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-ammo}-N,N-dimetil-benzamid-hidrokloridot op.: 82-93 °C;
analízis: C23H31FN4O2· HC1 (H20)o.j képletre
számított: C%=60,05; H%=7,23; N%=12,18;
talált: C%=59,68; H%=7,12; N%= 11,97;
l-[2-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenil]-piperazin és 2-(3-meziloxi-propil)-amino-N,N,5-trimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-(3-14-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenii]-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 58-65 C;
analízis: C25H33F3N4OO HC1 (H2O)L5 képletre
számított: C%-55,40; H%=6,88; N%= 10,34;
talált: C%=55,20; H%=6,54; N%= 10,36; és l-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin és 2-(3-meziloxi-propil)-amino-N,N-dimetil-benzamid alkalmazása esetén 2-{3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 73-109 °C;
analízis: C24H3iF3N4O2 HC1 H2O képletre számított: C%=55,54; H%-6,60; N%=10,80;
talált: C%=55,54; H%=6,30; N%=10,81.
30. példa
2- {3-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -metil-piperazin-1 -il]-propil-amino }-N,N-dimetil-nikotinamid-iodid
Az alábbiakban a p = 1 és t = 0 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csoportot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH= csoportot, R1 helyén metoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén dimetiiaminokarbonil-csoportot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
256 mg (0,64 millimól), a 21. példa szerint előállított 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid és 0,05 ml (0,83 millimól) metil-jodid 8 ml etanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük. További 0,05 mi (0,83 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet kb. 14 órán át keverjük. Ezután további 0,04 ml (0,64 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet kb. 4 órán ár keverjük, majd az elegyet vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot konyhasó-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a dietil-étert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, fölös mennyiségű metanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá és szá83 razrapároljuk. A maradékot metilén-kloridból átkristályosítjuk, a kristályokat dietil-éterrel többször eldörzsöljük, majd szárítjuk. 120 mg (0,21 mól) 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -metil-piperazin-1 -il]-propil-amino} -N,N-dimetil-nikotinamid-jodid-hidrokloridot kapunk.
Analízis: C23H34IN5O2 HC1 képletre számított: C%=47,96; H%=6,12; N%=12,12;
talált: C%=47,19; H%=6,68; N%=10,80.
A 30. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban
2- { 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino} -N,N-dimetil-nikotinamid helyett 2-[{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}(metil)-aminoj-N,N-dimetil-benzamidot alkalmazunk. A kapott 2-[{3-[4-(2-metoxi-fenil)-l-metil-piperazin- l-il]-propil}-(metil)amino]-N,N-dimetil-benzamid-jodid 77-83 °C-on olvad.
Analízis: C25H37IN4O2 képletre számított: C%=54,35; H%=6,75; N%=10,14;
talált: C%=54,36; H%=6,69; N%=10,50.
31, példa v 2-[{ 3-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -metil-piperazin-1 -il]-propil}(metil)amino]-N,N-dimetil-benzamid-jodid
Az alábbiakban a p = 1 és t = 0 jelentésnek megfelelő, X helyén -N(CH3)csoportot, Y és Z helyén -CH= csoportot, R1 helyén metoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R? helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
270 mg (0,68 millimól), a 26. példa szerint előállított 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-benzamid és 35 mg 60 %-os (0,88 millimól) nátrium-hidrid 2 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 50 °C
-οη 15 percen át melegítjük, majd 0,125 ml (2 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 50 °C-on 17 órán át keverjük, majd 10 ml vízbe öntjük és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridból átkristályosítjuk. 224,1 mg (0,41 millimól) 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -metil-piperazin-1 -il]-propil} (metil)amino]-N,N-dimetil-benzamid-jodidot kapunk, op.: 77-82 °C.
Analízis: C25H37IN4O2 képletre számított: C%=54,35; H%=6,75; N%=10,14;
talált: C%=54,38; H%=6,69; N%=10,50.
32, példa
2- {3 -[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino } -N,N-dimetil-nikotinamid .Az alábbiakban a p-i22 0 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csoportot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH= csoportot, R; helyén hidroxilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R’ helyén dimetilaminokarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
0,54 g (1,36 millimól), a 21. példa szerint előállított 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid és 0,33 g (6,8 millimól) nátrium-cianid 12 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 14 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos fázisokat vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 8 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klond eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,134 g (0,35 millimól)
2-{3-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamidot kapunk.
A szabad bázist alkoholos fumársav-oidatból átkristályosítjuk. A kapott di-2-{3-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-fumarát 185-186 °C-on olvad.
Analízis: C21H30N5O? (C4Hí404)o,5 képletre számított: C%=62,57; H%=7,08; N%=15,86; talált: C%=62,44; H%=7,08; N%=15,73.
33, példa
5-klór-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid
Az alábbiakban a p = 0 és t = 1 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csoportot, Y helyén -N= atomor, Z helyén -CH= csoportot, R1 helyén metoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R1 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R4 helyén az 5-helyzetben klóratomot tartalmazó (I) általános képiem vegyüld előállítását mutatjuk be.
0,287 g (0,66 millimól), a 21. példa szerint előállított 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propi!-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidroklorid és 6 ml dimetil-formamid elegyét 50 °C-ra melegítjük és 0,1 g (0,73 millimól) N-klór-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 55 °C-on 4 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist konyhasó-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 5 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,188 g (0,435 millimól) 5-klór-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamidot kapunk.
0,188 g (0,435 millimól) 5-klór-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetíl-nikotinamidotmetilén-kloridban oldunk, az oldathoz fölös mennyiségű metanolos hidrogén-kloridot adunk és szárazrapároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük és szárítjuk. 0,18 g (0,33 millimól) 5-klór-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino} -N,N-dimetil-nikotinarnid-hidrokloridot kapunk.
Analízis: C22H30CIN5O2 (HC1)3 (C4H80)o.3 képletre számított: C%-49,08, H%=6,28; N%=12,33;
talált: C%=48,70; H%=6,46; N%=11,93.
A 33. példában leírtak szerint járunk el, azonban 2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amíno) -Ν,Ν-dimetiI-nikotinamid-hidroklorid helyett
2- {3 - [4-(4-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ii]-propil-amino} -N,N-dimetiI-nikotinamid-hidrokloridot alkalmazunk. A kapott 5-klór-2-{3-[4-(4-fluor-2-meioxi-fenil)-piperazin- l-il]-propil-amino} -N,N-dimetil-nikotinamid-hidroklorid 223-224 °C-on olvad.
Analízis: C22H29FCIN5O2 HC1 képletre számított: C%=55,32; H%=6,21; N%=14,39;
talált: C%=54,18; H%=6,20; N%=14,19.
34, példa
2- {3-[4-(4-bróm-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil-amino} -Ν,Ν-dimetil-nikotinamid
Az alábbiakban a p = r 777 0 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csoportot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH7 csoportot, R! helyén metoxicsoportot, R2 helyén a 4-helyzetben brómatomot és R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
0,21 g (0,53 millimól), a 21. példa szerint előállított 2-{3-[4-(2-metoxi
-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamidot metilén-kloridban oldunk, fölös mennyiségű metanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot 6 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,101 g (0,57 millimól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 24 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A meglúgosított elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos réteget konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 5 % metanolt tartalmazó metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,19 g (0,40 millimól) 2-{3-[4-(4-bróm-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilJ-propil-amino} -Ν,Ν-dimetil-nikotinamidot kapunk.
0,19 g (0,40 millimól) 2-{3-[4-(4-bróm-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilJ-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamidot metilén-kloridban oldunk, az oldathoz fölös mennyiségű metanolos hidrogén-kloridot adunk és szárazrapároljuk. A maradékot etil-acetáttal kezeljük, majd szárítjuk. Ily módon 2-{3-[4-(4-bróm-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamidot kapunk. Analízis: C22H3oBrN502 (HC1)2 H2O képletre számított: C%=46.96; H%=6,37; N%= 11,60;
talált: C%=46,56; H%=6,37; N%-11,60.
35, példa
2-{3-[4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-ammo}-N,N-dimetil-nikotinamid
Az alábbiakban ap = t = 0 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csoportot, Y helyén -N= atomot, Z helyén -CH^ csoportot, R1 helyén metoxicsoportot, R“ helyén a 4-helyzetben cianocsoportot és R helyén dimetilaminokarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
240 mg (0,5 millimól), a 34. példa szerint előállított 2-{3-[4-(4-bróm-2
-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid és 60 mg (0,66 millimól) réz(I)cianid 2 ml vízmentes N-metil-pirrolidinonnal képezett elegyét 200 °C-on nitrogén-atmoszférában 20 órán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk s a maradékot vizes ammónium-hidroxidban felvesszük. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos réteget konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetomtrilben oldjuk, az oldatot fölös mennyiségű metanoios hidrogén-kloriddal kezeljük és bepároljuk. A maradékot 10 % acetonitrilt tartalmazó acetonitril/etil-acetát elegyből kristályosítjuk. 45 mg (0,11 millimól) 2-{3-[4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokloridot kapunk, op.: 61-64 °C.
Analízis: C^NA (HC1)2 C4H8O (H2O)li2 képletre számított: C%=55,76; H%=6,51; N%=16,96;
talált: C%=53,66; H%=6,78; N%=15,50.
36, példa
2- {3 -[4-(2-amino-fenil)-piperazm-1 -il]-propil-amino j -N,N, 5-trimetil-benzamid
Az alábbiakban a p = 0 és t = 1 jelentésnek megfelelő, X helyén -NHcsoportot, Y és Z helyén -CH= csoportot, R1 helyén aminocsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R helyén az 5-helyzetben metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
580 mg (1,36 miilimól), a 26. példa szerint előállított 2-{3-[4-(2-nitro-feml)-piperazm-l-il]-propiI-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid és 70 mg 10 %-os palládium-szén 15 ml etanollal képezett elegyét hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. Ily módon 2-{3-[4-(2-amino-fenil)-piperazin-l-il]-propi!-amino}-N,N,5-tri metil-benzamidot kapunk.
37. példa
2-{3-[4-(2-acetilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-tri-metil-benzamid
Az alábbiakban ap = Oést = 1 jelentésnek megfelelő, X helyén -NH- csőportot, Y és Z helyén -CH= csoportot, R helyén acetilamino-csoportot, R helyén hidrogénatomot, R3 helyén dimetilaminokarbonil-csoportot és R4 helyén az 5-helyzetben metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
398 mg (1,01 millimól), a 36. példa szerint előállított 2-{3-[4-(2-amino-fenil)-piperazm-l-il]-propil-amino}-N,N,5-tri-metil-benzamid és 10 ml piridin oldatát 0 °C-ra hűtjük és 0,08 ml (1,03 millimól) metánszulfonil-kloridot adunk lassan hozzá. Az elegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékot telített kálium-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 5 % metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott 2-{3-[4-(2-metilszulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid-hidroklorid 207-209 °C-on olvad.
Analízis: C24H35N3O3S (HC1)2 (H2O)0.5 képletre számított: C%=51,89; H%=6,90; N%=12,61;
talált: C%=51,94; H%-6,74; N%=12,56.
A 37. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: trifluor-ecetsavanhidrid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-trifluoracetilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid-hidrokloridot, analízis: C25H32F3N5O2 (HC1)2 képletre számított: C%=53,19; H%~6,07; N%=12,41;
talált: C%=53,44; H%=6,31; N%= 12,20; és ecetsavanhidrid alkalmazása esetén 2-{3-[4-(2-acetilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N,5-trimetil-benzamid-hidrokloridot, op.: 113-142 °C;
analízis: ϋ25Η35Ν5θ2 HCI (H20)o,5 képletre számított: C%=62,16; H%=7,72; N%=14,50;
talált: C%=61,77; H%=7,70; N%= 14,39.
38, példa
Az alábbiakban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
Orális készítmény
Alábbi összetételű, orális adagolásra szolgáló oldatot készítünk:
Komponens Mennyiség
(I) általános képletű vegyület 100-1000 mg
Citromsav-monohidrát 105 mg
N átrium-hidroxid 18 mg
Ízesítőanyag
Víz q.s. 100 ml-re
Intravénás készítmény
Alábbi összetételű, intravénásán adagolható oldatot készítünk:
Komponens Mennyiség
(I) általános képletű vegyület 10-100 mg
Izotóniás dextróz-monohidrát-oldat q.s.
Citromsav-monohidrát 1,05 mg
Nátrium-klorid 0,18 mg
Injekciós célokra alkalmas víz q.s. 1,0 ml-re
Tabletta
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség
(I) általános képletű vegyület 1 %
Mikrokristályos cellulóz 73 %
Sztearinsav 25 %
Kolloid kovasav 1 %
39. példa oii-adrenoceptor in vitro funkcionális teszt, izolált nyúl- és patkányszöveten
Az alábbiakban a teszt-vegyületeknek izolált patkány aorta simaizom és izolált nyúl húgyhólyag simaizom cci-adrenoceptor által közvetített összehúzódására kifejtett relatív hatását mérjük.
Patkányból a mellkasi aortát izoláljuk és azonnal Krebs-oldatba mártjuk (az oldat - mM koncentrációban - az alábbi komponenseket tartalmazza: NaCl 118,5; NaHCO3 25; dextróz 5; KC1 4,8; CaCb 2,5; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; kokain 0,03; kortikoszteron 0,03; propranolol 0,001; aszkorbinsav 0,1 és indometacin 0,01). Az aortákról a külső szöveteket eltávolítjuk, majd a testközéphez legközelebb eső szegmensből kb. 3 mm hosszúságú keresztmetszet-gyűrűt vágunk ki. Az aorta gyűrűket függőlegesen 10 ml szövetfürdőben szuszpendáljuk, majd Krebs-oldatban 37 °C-on tartjuk és 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel folyamatosan levegőztetjük. Minden egyes aorta gyűrűre 1 g feszítést fejtünk ki, majd a kísérlet folyamán időnként 1 g maradékfeszültség értékre állítjuk vissza.
A húgyhólyagokat kiürítjük és a nyulakból izoláljuk. A hólyagokat a külső szövettől megszabadítjuk, majd egy hólyagnyakszövet keresztmetszeti gyűrűt a húgycső felett hozzávetőlegesen a hólyag felé egyharmad távolságban kivágunk.
A hólyagnyakat a hosszirányú izomrostokkal párhuzamosan vágva az izomszövet lapos metszetét kapjuk, majd a lapos metszetet a hosszirányú izommal párhuzamosan vágva több lapos csíkot nyerünk. A hólyagszövetcsíkokat 10 ml szövetfiirdőbe függőlegesen merítjük, 33 °C-os Krebs-oldatban tartjuk és 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázelegyben folyamatosan levegőztetjük. Minden húgyhólyagcsíkra 5 g feszítést fejtünk ki. A csíkokat addig pihentetjük, míg a maradék feszültség 1 g értékre csökken, majd a kísérlet folyamat a maradék feszítést időnként 1 g értékre állítjuk vissza.
Az aorta-gyűrű vagy húgyhólyagcsík készítményeket 60 percig kiegyensúlyozzuk, miközben a fürdőoldatot 15 percenként cseréljük. A szöveteket ezután 0,1-10 uM norepinefrint tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki. Mihelyt a norepinefrint nemtartalmazó fürdőoldat hatásának kitett szövet állandó összehúzódást mutat, az oldatot 30 percen keresztül 5 percenként kétszer cseréljuük. Az aortagyürüket norepinefrin hatásának, míg a húgyhólyagcsíkokat fenilefrin hatásának tesszük ki, kumulatív koncentrációban. Ennek megfelelően az izolált szövetet a norepinefrin vagy fenilefrin küszöbkoncentrációját tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki állandó összehúzódás-válasz eléréséig, majd az agonista szer koncentrációját kumulatíven 0,5 lóg növekménnyel a maximális vagy közel maximális válasz eléréséig növeljük. A norepinefrin az aortagyűrűk koncentrációtól függő, ai.-adrenoceptor által közvetített összehúzódását idézi elő. A fenilefrin a húgyhólyagcsíkok koncentrációtól függő, «ι-adrenoceptor által közvetített összehúzódását idézi elő.
A szöveteket agonista szert nemtartalmazó oldat hatásának tesszü ki; az oldatot 30 percen át 5 percenként kétszer cseréljük. Az alapvonal feszítést meghatározzuk és 1 g értékre állítjuk vissza, majd a szövetet a teszt-vegyületet tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki, és az oldatot 60 percen át 15 percenként cseréljük. A teszt-vegyület jelenlétében a szövetet ismét norepinefrin vagy fenilefrin hatásának tesszük ki. kumulatív koncentrációban, és az agonista szer koncentrációját maximális vagy közel maximális válasz eléréséig növeljük.
Meghatározzuk a teszt-vegyület távollétében és jelenlétében ekviaktív válasz kiváltásához szükséges agonista szer koncentráció arányát (CR). A koncentráció arány, a teszt-vegyület moláris koncentrációja és az alábbi összefüggés (teszt-vegyület)
p. V = - lóg - ~
CR - 1 ismeretében minden teszt-vegyületnek az αι-adrenoceptorra vonatkozó disszociációs állandójának (pA2) negatív logaritmusát meghatározzuk, az aorta szövetre és húgyhólyagszövetre egyaránt.
Az (I) általános képletű vegyületek hatását a jelen példa szerinti módszerrel meghatároztuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek az izolált nyúl húgyhólyag simaizom cq-adrenoceptor által közvetített összehúzódásait szelektíven gátolják. Ezzel szemben a BPH kezelésére orvosok által előirt prazosin szabadnevű aradreiioceptor antagonista izolált patkány aorta simaizom ctradrenoceptor által közvetített összehúzódásait szelektíven gátolja.
40. példa cp-adrenoceptor in vitro funkcionális teszt, izolált emberi szöveten
Az alábbi in vitro teszt során mérjük a találmányunk szerinti vegyületeknek humán izolált artéria és húgyhólyag simaizom αι-adrenoceptor által közvetített összehúzódására kifejtett relatív hatását.
A post-mortem nyert humán artériás vérereket azonnal hideg fiziológiás konyhasó-oldatba merítjük. Az izolált artériás sejteket az eltávolítástól számított 24 órán belül Krebs-oldatba helyezzük (az oldat mM koncentrációban az alábbi komponenseket tartalmazza: NaCl 118,5; NaHCCh 25; dextroz. 5; KC! 4,8;
CaCb2,5; MgSO.t 1,2; KH2PO.; 1.2; kokain 0,03; kortikoszteron 0,03; propanolol 0,001; aszkorbinsav 0,1 és indometacin 0,01). Az artériákat a külső szövetektől megszabadítjuk, majd kb. 3 mm hosszúságú keresztmetszet-gyűrűket vágunk ki. Az artériagyűrűket függőlegesen 10 ml szövetfürdőben felfüggesztjük. 37 l!C-on tartott Krebs-oldatban tartjuk és 95 % oxigént és 5 % széndioxidot tartalmazó gázelegyben folyamatosan levegőztetjük. Minden gyűrűre 1-1.5 g maradék feszítést fejtünk ki, majd a maradék feszítést a kísérlet folyamán időnként I g értékre állítjuk vissza.
Radikális cisztoprosztatektómia vagy radikális prosztatektómia után kapott humán prosztata és hólyagnyak simaizom szövetet azonnal Krebs-oldatba merítünk. A prosztata- és hólyagszövetet a külső szövetektől megszabadítjuk, majd 0.8-1,2 cm hosszúságú és 3-5 mm szélességű szövetcsíkokat vágunk ki és a kapott csíkokat 10 ml szöverf'ürdőben függőlegesen felfüggesztjük, Krebs-oldatban tartjuk és 37 °C-on 95 % oxigént és 5 % széndioxidot tartalmazó gázclegyben állandóan levegőztetjük. Minden izomcsíkra 0.75-1 g maradék feszítést fejtünk ki, majd a maradék feszítést a kísérlet folyamán időnként 1 g értékre állít juk vissza.
Az artériagyűrű, valamint a prosztata és hólyagnyakcsík készítményeket 60 percig kiegyensúlyozzuk, mialatt a fürdőoldatot 15 percenként cseréljük. A szövetet 1-10 μΜ norepinefrint tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki. majd állandó összehúzódás fellépése után a szövetet norepinefrint nemtartalmazó oldat hatásának tesszük ki. az oldatot 30 percen át 5 percenként kétszer cseréljük. Az. artériagyűrű, valamint a prosztata és hólyagnyakcsík készítményeket norcpinefrin hatásának tesszük ki, kumulatív koncentrációban. Az izolált szövetet állandó öszszehúzódás-válasz eléréséig tesszük ki a norepinefrint küszöbkonccntrációban tartalmazó fürdőoldat hatásának, majd a norcpinefrin koncentrációi kumulatf' en 0,5 lóg növekményekkel maximális vagy közel maximális válasz fellépéséig nö véljük. A norepinefrin az artériagyűrű, valamint a prosztata és hólyagnyakcsík készítmények ai-adrenoceptor által közvetített, koncentrációfüggő összehúzódását idézi elő.
A szövetet ezután norepinefrint nemtartalmazó oldat hatásának tesszük ki, az oldatot 30 percen át 5 percenként kétszer cseréljük. Az alapvonal feszítés elérése után 1 g értékre állítjuk vissza, a szövetet a teszt-vegyületet tartalmazó fürdőoldat hatásának tesszük ki, az oldatot 60 percen át 15 percenként cseréljük. A teszt-vegyüietjelenlétében a szövetet ismét kumulatív koncentrációban norepinefrin hatásának tesszük ki és a norepinefrin koncentrációt maximális vagy közel maximális válasz eléréséig növeljük.
Meghatározzuk a teszt-vegyüiet jelenlétében és távollétében az ekviaktív válaszok kiváltásához szükséges norepinefrin koncentráció arányt (CR). A koncentráció arány, a teszt-vegyüiet moláris koncentrációja és az alábbi összefüggés (teszt-vegyüiet) pA2 = - lóg
CR - 1 ismeretében minden teszt-vegyiiletnek az ai-adrenoceptorra vonatkozó disszociácíós állandójának (pA2) negatív logaritmusát meghatározzuk az aortagyűrű, valamint prosztata és hólyagnyakcsík készítményekre egyaránt.
Azt találtuk, hogy a 40. példában leírt vizsgálat szerint az (I) általános képletű vegyületek humán izolált prosztata és hólyagnyak izomsejt aradrenoceptor által közvetített összehúzódásait szelektíven gátolják. Ezzel szemben a prazosin a humán izolált prosztata/hólyagnyak simaizom és az izolált artériás simaizom o;-adrenoceptor által közvetített összehúzódását nem-szelektív módon uátolja.
41, példa
Patkány in vivő vérnyomás-teszt
Az alábbiakban leírt in vivő teszt segítségével mérjük a teszt-vegyületeknek normotenzív és spontán hipertenzív patkányok vérnyomására kifejtett hatását.
Normotenzív vagy spontán hipertenzív patkányokat (0.25-0,45 kg) 18 órán át éheztetünk és étén él érzéstelenítünk. A jobb femorális vénát izoláljuk és folyadékkal töltött polietilén kanült vezetünk be, a teszt-vegyülctek bólus beadagolása céljából. A jobb femorális artériái izoláljuk és külső nyomás transzducerhcz kapcsolt, folyadékkal töltött polietilén kanült vezetünk be, az átlagos artériás vérnyomás (MAP) nyomonkövetése céljából.
Az állatokat az érzéstelenítés halasának elmúlásáig pihentetjük. Harminc perces stabilizációs időszak után a teszt-vegyületet vagy a hordozót i.v. beadjuk és a vérnyomást az adagolás után legalább 4 órán át folyamatosan mérjük.
A 41. példában ismertetett teszt szerint az (I) általános képletű vegyületek a prazosinnál lényegesen gyengébb vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki.
42. példa
Billenés-válasz teszi
Az alábbiakban normotenzív patkányokon végzett in vivő teszt segítségével mérjük a teszt-vegyületeknek a függőleges billentésre reagálva az alapvémyomás reflex széni fenntartását gátló hatását.
Nonnotenzív patkányokat (0.25-0,45 kg) 18 órán át éheztetünk és éténél érzéstelenítünk. A jobb femorális vénát izoláljuk és a teszt-vegyület bólus adagolása céljából folyadékkal töltött polietilén kanült illesztünk be. A jobb femorális artériát izoláljuk és az átlagos artériás vérnyomás (MAP) nyomonkövetése céljából külső nyomás transzducerhcz kötött, folyadékkal töltött polietilén kanült illesztünk
A patkányokat hanyattfektetve pihentetjük, míg az érzéstelenítés hatása elmúlik. Az állatokat további 30 percen át állapotuk stabilizálódása céliából pihentetjük, majd a teszt-vegyül etet vagy a hordozót i.v. beadagoljuk és a vérnyomást folyamatosan ellenőrizzük, miközben a patkányokat a hanvattfekvö helyzetből 30-60 °-os szögben függőlegesen megbillentjük, az adagolás után 15, 30 és 45 perces időközökben.
A 42. példában leírt teszt szerint az (I) általános képletű vegyületek a függőleges billentésre reagálva az alap vérnyomás szint reflexszerű fenntartását lényegesen gyengébben gátolják, mint a prazosin.
43, példa
Kutya in χάνο vérnyomás és intrauretrális nyomás teszt
Az alábbiakban a teszt-vegyületeknek a hipogasztrikus idegingerlés által előidézett intrauretrális nyomásnövekedésre és a fenileinn által előidézett diasztólás vémyomásnövekedésre kifejtett relatív hatását mérjük, érzéstelenített kutyán.
Korcskutyákat (10-20 kg) 12-18 órán át éheztetünk és pemobarbitál-nátriumma! (35 mg/kg, i.v.) érzéstelenítünk. Endotracheáiis csövet illesztünk be, majd a tüdőket szobalevegővei mechanikusan szellőztetjük. A jobb femorális vénát izoláljuk és két polietilén kanüli vezetünk be; egyet a pemobarbitál-nátrium infúzió (5-10 mg/kg/óra) folyamatos beadagolása és a másikat a teszt-vegyület bólus-beadása céljából. A jobb femorális artériát izoláljuk és a diasztólás aortanyomás (DAP) nyomonkövetése céljából külső nyomástranszducerhez kapcsolt, folyadékkal töltött polietilén kanül segítségévei a hasi aortával kötjük össze. A hólyagot hasi középvonal metszéssel feltárjuk és a vizeletet 22 gauge tűn keresztül elvezetjük. A hólyagba a prosztata intrauretrális nyomás (ÍUP) nyomonkövetése céljából külső nyomástranszducerhez kapcsolt, vízzel töltött ballon katétert vezetünk. A jobb hipogasztrikus ideget (HGM) óvatosan izoláljuk és idegingerlés céljából Dastre-elektródhoz kapcsoljuk.
A készítményt legalább 30 percen át stabilizálódni hagyjuk; a kísérleti jegyzőkönyv megkezdése előtt legalább 15 percen át stabil alap prosztata mtrauretrális nyomást kel! elérni. A hipogasztrális ideg ingerlésével (20-50 V, 10 Hz, 10 msec pulzáló áram 10 másodpercen át) a prosztata intrauretrális nyomás mérhető növekedését biztosítjuk, majd mérhető disztólás artéria nyomásnövekedés biztosítása céljából bólus injekciót (0,5-0,6 gg/kg, i.v.) adunk be. A jobb hipogasztrikus ideg ingerlését és a PE bohis injekció beadását 5 percenként addig ismételjük. amíg a prosztata intrauretrális nyomás és a diasztólás aortanyomás három egymástkövető reprodukálható növekedését ei nem érjük. Hordozóanyagot í'0,1-0.3 mk'kg) adagolunk be. majd 20 perc múlva a hipogasztrikus ideg ingerlését és a. PE bólus injekció beadását megismételjük. A teszt-vegyületet beadjuk, maid 20 perc múlva a hipogasztrikus ideg ingerlését és a PE bólus injekció beadását megismételjük. A teszt-vegvületet kb. 20 percenként adagoljuk és a dózisi a prosztata intrauretrális nyomás és a diasztólás aorta nyomás növekedésének maximális vagy közel maximális gátlása eléréséig növeljük.
.A 43 példában leírt vizsgálat szerint az (1) általános képletű vegyületek s prosztata intrauretrális nyomásnak a hipogasztrikus ideg ingerlése által előidézett növekedését szelektíven gátolják. Ezzel szemben a prazosin a prosztata intrauretrális nyomás és a diasztólás aortanyomás növekedését hasonlóan gátolja, a hatás tehát nem szelektív.

Claims (22)

Szabadalmi igénypontok
1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben p értéke 0 vagy 1; t értéke 0, 1 vagy 2;
X jelentése -Ο-, -S- vagy -NR°-, ahol
Rö jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Y és Z jelentése egymástól függetlenül -CHX vagy -N77- ;
R1 jelenlése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, amino-. ciano-. (1-4 szénatomos alkil)-tio-, acetil-amino-. trifiuor-acetil-amino-, metilszulfonilamino-, 1-6 szénatomos alkil-. 3-6 szénatomos ctkioalki!-,
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben p ^0; t -= 0 vagy 1;
X jelentése -NH- ; Z jelentése -CH ; R1 jelentése metil-tio-, metilszulfonilainino-, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, oxazol-2-il-, 1-3 szénatomos alkoxivagy ciklopropil-metoxi-csoport, mimellett az alkilcsoport adott esetben három halogénatonimal helyettesítve lehet; R? jelentése hidrogénatom, íluoratom vagy metilcsoport; R' jelentése dimetilaminokaibonii- vagy N-metil-N-metoxi-aminokarbonil-csoport; és az adott esetben jelenlevő R’ csoport az 5-helyzetben levő halogénatom, ciano- vagy metilcsoport.
3. Λ 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben t értéke 0; Y jelentése -N^ és R' jelentése metil-tio-. η-propil-, ciklopropil-, oxazol-2-il-, metoxi-, trifhior-nietoxi-, 2-(2,2,2-iriíluor)-etoxi- vagy ciklopropil-metoxi-csoport.
3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-, oxazol-2-ϋ-, aril-. heteroaril-. anl-(l-4 szénatomos alkil)-, heteroaril-( 1-4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikioalkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 2-propinii-oxi-, ariloxi-, heteroariloxi-, anl-( 1-4 szénatomos alkoxi)- vagy heteroaril-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, mimellett az alkilcsoportok adott esetben egy-három halogénatommal helyettesítve lehetnek, és az aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben egy vagy két halogénatommal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve lehetnek;
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, mimellett az alkilcsoportok adott esetben egy-három halogénatommal helyettesítve lehetnek;
R’ jelentése -C(O)R7 csoport, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, di-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-( 1 -4 szénatomos alkoxi)-amino-. 1-4 szénatomos a!kil-( 1-4 szénatomos alkoxi)-amino-, pirrolidin-l-il-, pipet idin-1 -il-, inorfolin-4-ii100 vagy piperazin- 1-il-csoport;
R4 jelentése halogénatom, hidroxil-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése metoxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom és R' jelentése dimetilaminokarbonil-csoport, azaz a 2-j 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilj-propil-amino J-\,N-dnnetil-nikotinamid és gyógyászatilag alkalmas sói.
5. A 4. igénypont szerinti 2-{3-[4-(2-metoxi-f'enil)-piperazin-l-il]-propil-aminc !-N.X-dimetil-nikotinamid-hidroklorid.
6. 6. A 3. igénypont szerinti vegyület. amelyben R1 jelentése 2-(2,2,2-trifluorj-etoxi-csoport; R~jelentése hidrogénatom és R’ jelentése dimetilaminokarbonil-csoport, azaz, a 2- (3-(4-]2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil-amino)-\,N-dimelil-nikotinaniid és gyógyászatilag alkalmas sói.
7. Λ 6. igénypont szerinti 2-J 3-|4-[2-(2,2,2-irifluor-etoxi)-fcnil]-piperazinΙΟΙ
-l-il]-propil-amino j-N,N-dimetil-nikotinamid-hidrokiorid.
8. A 3. igénypont szerinti vegyület. amelyben R1 jelentése 2-(2,2,2-trifluoij-etoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése N-metil-N-metoxi-aminokarbonil-csoport, azaz a 2-|3-[4-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-feml]-piperazin-l-ilj-propil-aminoj-N-metil-N-metoxi-nikotmamid és gyógyászatilag alkalmas sói.
9. A 8. igénypont szerinti 2-{3-[4-[2-(2.2.2-trifluor-etoxi)-l'enil]-piperazin-1 -il]-propil-amino 1 -N-mctil-N-metoxi-nikotinamid-hidroklorid.
10. A 3. igénypont szerinti vegyület. amelyben R1 jelentése metoxicsoport; R‘jelentése a 4-helyzetben levő metilcsoport és R jelentése dimetilaminokarbonil-csoport, azaz a 2-13-[4-(2-metoxi-4-metil-fenil)-piperazin-I-ilj-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid és gyógyászatilag alkalmas sói.
11. A 10. igénypont szerinti 2-{3-[4-(2-metoxi-4-metil-fenil)-piperazin-l-ilJ-propil-aminoj-WN-dimetil-nikotinamid-oxalát.
12. A 3. igénypont szerinti vegyület. amelyben R! jelentése metil-lio-esoport: R jelentése hidrogénatom és R jelentése dimetilaminokarbonil-csoporl, azaz a 2- !3-[4-(2-inetil-tio-fenil)-piperazin-I -il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid és gyógyászatilag alkalmas sói.
13. A 12. igénypont szerinti 2-{3-14-(2-meiil-tio-fenil)-pipeiazin-1 -íll-propil-aininoj-N.N-dimetil-nikotinamid-hidroklorid.
14. A 3. igénypont szerinti vegyület. amelyben R’ jelentése n-propil-csoport; R jelentése hidrogénatom és R’ jelentése dimetilaininokarbonil-csoport. azaz a 2-{3-[4-(2-n-propil-fenil)-piperazin-l-il|-propil-amino }-N,N-dimetil-nikotmamid és gyógyászatilag alkalmas sói.
15. A 14. igénypont szerinti 2-J3-í4-(2-n-p’Opil-fcriil)-piperazin-l-ilj-propil-amino j-N.N-dimeíil-nikotinamid-liidroklorid.
16. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelcnte.se ciklopropil102
-metoxi-csoport; R“ jelentése hidrogénatom és R jelentése dimetilaminokarbonil-csoport, azaz a 2- í 3-[4-(2-cikIopropilmetoxi-fenil)-piperazin-l-ií]-propil-amino}-N,N-dimeiil-nikotinamid és gyógyászatilag alkalmas sói.
17. Λ 16. igénypont szerinti 2-{3-[4-(2-cikiopropilmetoxi-fenil)-piperazin-!-il]-piOpil-amino}-N,N-dimetil-nikotinainid-oxaiát.
18. A 3. igénypont szerinti vegyület. amelyben R1 jelentése oxazol-2-il-csoport; R~ jelentése hidrogénatom és R jelentése dimetilaminokarbonil-csoport, azaz a 2-{3-[4-(2-oxazol-2-il-fenií)-piperazin-l-il]-propil-amino}-N,N-dimetil-nikotinamid és gyógyászatilag alkalmas sói.
19. A 18. igénypont szerinti 2-{3-[4-(2-oxazol-2-il-fenil)-piperazin-!-ilJ-propil-amino -N.N-dimetil-nikotinamid-hidrokiorid.
20. Gyógyászati készítmény, különösen az alsó húgyúti traktus jóindulatú prosztata hiperplázia által okozott elzáródásával közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő betegségek kezelésére, azzal j e 1 1 e m e z v e , hogy gyógyászatiiag hatékony mennyiségben valamely, az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz
21. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben p. t X. Y. Z. R1, R'. R', R' és R 'jelentése az I. igénypontban megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóik és N-oxidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy2 (A) p 22 0 jelentésnek megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben Y és /. közül az egyik vagy mindkettő -N2 atomot képvisel.
(i) valamely (3) általános képletű vegyületet [mely képletben R; jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport vagv -NHR” és R1, R és R1’ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy az R! és/vagy R2 itelyén levő hidroxilcsoport! ok) P! védőcsoport(ok) által vcdett(ek) | valamely (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben ··· ϊ 03
L jelentése kilépő csoport, X, Y és Z a fenti'jelentésű, es t, R3 és R jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy Y és Z közül az egyik vagy mindkettő atomot képvisel és a jelenlevő hidroxilcsoport(ok) P1 védőcsoport(ok) által védett(ek)], majd a jelenlevő P1 védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk;
(Β) Y és Z helyen -CH= csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, (i) valamely (3) általános képletű vegyületet (mely képletben R9 jelentése hidroxilcsoport) egy (7) általános képletű vegyületté alakítunk [mely képletben L jelentése kilépő csoport és R‘ és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy a jelenlevő hidroxilcsouort(ok) P! védőcsoport(ok) által védetl(ek)]; és (ü) a kapott (7) általános képletű vegyületet valamely (8) általános képletű vegyülettei reagáltatjuk [mely képletben Rl(> jelentése hidroxilcsoport, merkaptocsoport, -NHR6 vagy -NHP'1 képletű csoport. P’ jelentése védöcsoport és t. R' és R4jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy az R4 helyén levő hidroxiicsoport(ok) P' vcdőcsoport(ok) által védett(ek)], majd a jelenlevő P1 és P' védócsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk;
(C) Y cs Z helyén -CH;· csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esete:;
(i) valamely (8) általános képletű vegyületet 3-bróm-l-propanollai reagállatunk;
(ii) a kapoti (10) általános képletű vegyületet [mely képletben X, t, R ’ és Rjelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltételiéi, hogy az.
R‘ helyen levő hidroxilcsoport(ok) P' védőcsoport(ok) által védett(ek)]
104 • ··· · · ν • · V « · · ··· ·« ·· ·» » r egy (9) általános képletű vegyületté alakírjuk (ahol !, jelenlése kilépő csoport);
(iii) a kapott (9) általános képletű vegyületet egy (5) általános képletű vegyületté reagáltatjuk [mely képletben R! és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott azzal a feltétellel, hogy a jelenlevő hidroxiicsoport(ok) P1 védöcsoport(ok) által védett(ek)], majd a jelenlevő P1 és P3 védöcsoportot vagy' -csoportokat lehasítjuk;
(D) kívánt esetben R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet halogénezzük;
(E-1) kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben Y és Z közül az egyik vagy mindkettő -N atomot képvisel és R' jelentése halogénatom, a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületet, amelyben Y és Z köziil az egyik vagy mindkettő -N- atomot képvisel és t értéke 0, halogénezzük;
(E-2) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben Y és Z jelentése -CH= csoport és R* jelentése halogénatom, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y és Z jelentése -CFE csoport és t értéke O, halogénezzük;
(F) kívánt esetben R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén metoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegy ületet demetilczzük;
(G) kívánt esetben R2 vagy R4 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R vagy R helyén halogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet ciano-dehalogénezzük;
(H) kívánt esetben R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általáno képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó ·· ···· ··»· (I) általános képletű vegyületet redukáljuk;
(I) kívánt esetben R1 helyén acetilamino-, trifluoracetilamino- vagy metilszulfomlaminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel vagy metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk;
(J) kívánt esetben R? helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő p =Ξ 0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületet alkilezzük;
(K) kívánt esetben R6 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezzük;
(L) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek N-oxid-származékainak előállítása esetén, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk;
(M) kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületek oxidálatlan formáinak előállítása esetén, a megfelelő N-oxid-származékot redukáljuk;
(N) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk; és (O) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítunk.
22. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása az alsó húgyúti traktus jóindulatú prosztata hiperplázia által okozott elzáródásaival közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő betegségek kezelésére, vagy az alsó húgyúti traktus jóindulatú prosztata hiperplázia által okozott elzáródásaival közvetlenül vagy közvetett módon összefüggő betegségek kezelésére alkalmas
gyógyászati készítmények előállítására. A bejelentő helyett a meghatalmazott: -ír- Tóth-ürbán László AciosKim.· 414í>205G—2-21 ' ‘ OTP számlaszám; 21(3-98055 14541-5'
HU9503178A 1994-11-08 1995-11-06 [3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy]-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT73843A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/336,368 US5688795A (en) 1994-11-08 1994-11-08 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503178D0 HU9503178D0 (en) 1996-01-29
HUT73843A true HUT73843A (en) 1996-09-30

Family

ID=23315765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503178A HUT73843A (en) 1994-11-08 1995-11-06 [3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy]-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5688795A (hu)
EP (1) EP0711757A1 (hu)
JP (1) JPH08208614A (hu)
KR (1) KR960017658A (hu)
CN (1) CN1136039A (hu)
AR (1) AR002244A1 (hu)
AU (1) AU3459995A (hu)
BR (1) BR9505107A (hu)
CA (1) CA2162089A1 (hu)
CO (1) CO4520230A1 (hu)
CZ (1) CZ291095A3 (hu)
FI (1) FI955376A (hu)
HU (1) HUT73843A (hu)
IL (1) IL115844A0 (hu)
MA (1) MA23717A1 (hu)
NO (1) NO954453L (hu)
NZ (1) NZ280396A (hu)
PE (1) PE10997A1 (hu)
PL (1) PL311261A1 (hu)
SG (1) SG70950A1 (hu)
TR (1) TR199501387A2 (hu)
ZA (1) ZA959268B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
EP0984777B1 (en) * 1997-05-12 2003-09-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
IT1293804B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US20020193383A1 (en) * 1997-08-01 2002-12-19 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Comoany 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US6218396B1 (en) 1998-02-20 2001-04-17 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
US6355801B1 (en) * 1999-11-08 2002-03-12 Schering Corporation Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine
DK1337518T3 (da) 2000-11-20 2009-10-19 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinforbindelser som antagonister for serotonin-5-HT2-receptoren
EP1339682A1 (en) 2000-11-30 2003-09-03 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective $g(a)1-adrenoceptor blockers
AU2003243089B2 (en) 2002-06-19 2010-01-07 Biovitrum Ab (Publ) Novel compounds, their use and preparation
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
WO2005112538A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Universidade Federal Do Rio De Janeiro-Ufrj Use of adrenergic n-phenylpiperazine antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them.
EP2077262A4 (en) * 2006-10-23 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE
EP2202228B1 (en) * 2007-10-15 2014-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds and use of the same
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US20110039892A1 (en) * 2008-04-23 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
MX2010011652A (es) * 2008-04-23 2010-12-06 Takeda Pharmaceutical Derivados de iminopiridina y uso de los mismos.
CN101585781B (zh) * 2009-07-08 2012-08-08 北京颖新泰康国际贸易有限公司 一种邻氨基-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备方法
CN103387531A (zh) * 2012-05-10 2013-11-13 广州医学院 酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在抗良性前列腺增生中的应用
CN114163383A (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 江苏丰山集团股份有限公司 一种烟嘧磺隆中间体烟酰胺和磺酰胺的绿色生产工艺
CN115611802B (zh) * 2022-12-02 2023-03-14 北京迪泰医药科技有限公司 一种3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
BE787126A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrimidines substituees, procedes de preparation de ces composes et medicaments contenant lesdits composes
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPS49133380A (hu) * 1973-04-25 1974-12-21
US4616017A (en) * 1984-06-04 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
GB2163150B (en) * 1984-07-19 1988-05-25 Sandoz Ltd 3-aminopropoxyaryl derivatives
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
MA23717A1 (fr) 1996-07-01
NZ280396A (en) 1997-05-26
CZ291095A3 (en) 1996-09-11
ZA959268B (en) 1997-01-31
SG70950A1 (en) 2000-03-21
IL115844A0 (en) 1996-01-31
FI955376A0 (fi) 1995-11-08
CN1136039A (zh) 1996-11-20
NO954453L (no) 1996-05-09
PL311261A1 (en) 1996-05-13
PE10997A1 (es) 1997-04-26
BR9505107A (pt) 1997-09-09
CO4520230A1 (es) 1997-10-15
AR002244A1 (es) 1998-03-11
KR960017658A (ko) 1996-06-17
JPH08208614A (ja) 1996-08-13
FI955376A (fi) 1996-05-09
AU3459995A (en) 1996-05-16
EP0711757A1 (en) 1996-05-15
NO954453D0 (no) 1995-11-07
TR199501387A2 (tr) 1996-07-21
US5688795A (en) 1997-11-18
HU9503178D0 (en) 1996-01-29
CA2162089A1 (en) 1996-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73843A (en) [3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy]-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
AU681075B2 (en) Antiproliferative quinazolines
EP0748800B1 (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
AU769465B2 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
WO2017101803A1 (zh) 一种新型egfr和alk激酶的双重抑制剂
PT95389B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados pirazolicos com accao anti-inflamatoria
CZ289093B6 (cs) Acetamidové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DK158225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
JPH04235173A (ja) キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
FI83511C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat.
JP2515434B2 (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬
KR20100016593A (ko) 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP3076786B2 (ja) 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物
KR20100046064A (ko) 인다졸 아크릴산 아미드 화합물
FI106374B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
EP0105397B1 (de) Schwefelhaltige Indolderivate
US4585773A (en) Isoindolinyl-alkyl-piperazines
EP0900789A2 (en) Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same
EP0206225A2 (de) Indolderivate
ITMI20082336A1 (it) Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita&#39; antiproliferativa
JPS58159480A (ja) 新規なフエニルピペラジン誘導体
PL102327B1 (pl) A method of producing new 2-anilinoxazolines

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee