ES2334682T3 - Nuevo uso para inhibidores de pde5. - Google Patents

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Abstract

Uso de un inhibidor de PDE5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la encefalopatía asociada a sepsis.

Description

Nuevo uso para inhibidores de PDE5.
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Campo técnico
La presente descripción se refiere a inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y al uso de tales compuestos en medicina, particularmente en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con o caracterizadas por distribución cerebral defectuosa de la sangre o reaccionabilidad (sic) deteriorada del flujo sanguíneo en el cerebro.
Técnica anterior
Las 3',5'-nucleótido-fosfodiesterasas (PDEs) cíclicas comprenden una gran clase de enzimas divididas en al menos 11 familias diferentes que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas unas de otras. A las enzimas comprendidas en cada familia se hace referencia comúnmente como isoenzimas, o isozimas. La diversidad ulterior entre las isoenzimas es resultado del corte y empalme y procesamiento diferencial posterior a la traducción de dichos productos génicos.
Las PDE5s se caracterizan por degradación hidrolítica selectiva y de alta afinidad del segundo mensajero nucleótido cíclico, guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP). Barnes et al. [Barnes PJ et al. (1995) Eur. Resp. J. 8:457] descri-
ben la implicación de PDE5 en la degradación de cGMP en las células musculares lisas de las vías aéreas y los vasos.
Una serie completa de sustancias inhibidoras de PDE5 se conocen por la técnica anterior y se describen como sustancias potentes y eficaces para el tratamiento de la disfunción eréctil. V.g. los inhibidores de PDE5 sildenafil, vardenafil y tadalafil están disponibles comercialmente para el tratamiento de la disfunción eréctil. Por inducción de la relajación de la vasculatura en el interior del cuerpo cavernoso del pene, dichas sustancias aumentan el flujo sanguíneo, induciendo con ello tuminiscencia (sic) del pene. La relajación de la vasculatura se inicia por la liberación de NO desde neuronas adrenérgicas que activa subsiguientemente la guanidil-ciclasa de las células musculares lisas de los vasos del cuerpo cavernoso. Una vez activada, la guanidil-ciclasa sintetiza el segundo mensajero cGMP que media en la relajación de la célula. Los inhibidores de PDE5 previenen la degradación del cGMP por la fosfodiesterasa-5, prolongando con ello e intensificando los efectos de cGMP. Debido a sus efectos sobre la relajación de los vasos sanguíneos, los inhibidores de PDE5 han sido propuestos como un fármaco "ideal" para otras indicaciones clínicas. Así, se ha demostrado en varios modelos animales y recientemente en varias pruebas clínicas que los inhibidores de PDE5 reducen los síntomas de la hipertensión pulmonar y el inicio de la insuficiencia del lado derecho del corazón [Michelakis et al. (2003) Circulation 108:2066; Ghofrani et al. (2003) J Am Coll Cardiol 42:158; Ghofrani et al. (2002) Lancet 360:895; Ghofrani et al. (2003) AJRCCM 167 (8):1139]. Adicionalmente, a pesar del hecho de que el modo de acción no está claro -se ha demostrado que el inhibidor de PDE-5 sildenafil (Viagra®) induce neurogénesis y promueve la recuperación funcional después de derrame cerebral en las ratas [Zhang et al. (2002) Stroke 33:2675-2680; Zhang et al (2003) Circ. Res. 92(3): 308]. En un modelo de insuficiencia cardiaca congestiva en el perro, se ha demostrado que la administración crónica de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 suprime la producción renal de endotelina-1 [Yamamoto et al. (2002) Clin Sci (Londres) 103:258S]. Adicionalmente, se ha demostrado que sildenafil relaja las arterias coronarias epicárdicas de los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias [Halcox et al. (2002) J Am Coll Cardiol 40:1232] y algunos estudios con animales sugieren que sildenafil podría ser útil en la gastropatía diabética (Bianco et al. (2002) Diabetes Care 25:1888] en la cual la expresión y actividad de nNOS parece ser reducida (Watkins et al. (2000) J Clin Invest 106:373). Se ha sugerido la utilización de inhibidores de PDE5 en varias indicaciones como trastorno del despertar sexual de las mujeres, angina e insuficiencia cardiaca congestiva [Nehra et al. (2001) World J Urol. 19 (1):115; Reffelmann et al. Circulation (2003) 108(2): 239].
EP 10977911 describe que sildenafil y otras sustancias inhibidoras de PDE5 pueden emplearse para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, y Prasad et al. [Prasad et al. (2000) New England Journal of Medicine 343:1342] postulan un papel beneficioso de sildenafil en la hipertensión pulmonar primaria. EP 758653 expone que los inhibidores de PDE5 son útiles para el tratamiento de bronquitis, asma crónica e hipertensión.
En WO 03/051346 se ha descrito el uso de inhibidores de PDE-5 como fármaco de "re-adaptación" especialmente en pacientes de COPD. Esto significa que los inhibidores de PDE5 mejoran el balance espacial entre la perfusión y la ventilación sanguíneas dentro del pulmón, reduciendo con ello la cantidad de las denominadas áreas V/Q bajas (lo que significa perfusión alta pero ventilación nula o reducida) y áreas V/Q altas (lo que significa baja perfusión pero alta ventilación). Este mecanismo de "re-adaptación" está siendo extendido a otras enfermedades tales como asma y diabetes mellitus.
A pesar del hecho de que los efectos de los inhibidores de PDE5 sildenafil y vardenafil sobre el reconocimiento de objetos -memoria de las ratas (Prickaerts J, van Staveren WC, Sik A, Markerink-van Ittersum M, Niewohner U, van der Staay FJ, Blokland A, de Vente J. Effects of two selective phosphodiesterase type 5 inhibitors, sildenafil and vardenafil, on object recognition memory and hippocampal cyclic GMP levels in the rat. Neuroscience. 2002; 113(2):351-61) y sobre la atención auditiva selectiva y el reconocimiento verbal de los humanos sanos han sido descritos, no se ha demostrado diferencia alguna en la perfusión cerebral, v.g. la velocidad del flujo sanguíneo en la arteria cerebral media derecha después de tratamiento con fosfodiesterasa-5. Asimismo, la migraña inducida por sildenafil no pudo correlacionarse con un flujo sanguíneo cerebral modificado (Kruuse C, Thomsen LL, Birk S. Olesen J. Migraine can
be induced by sildenafil without changes in middle cerebral artery diameter. Brain, 2003, enero; 126 (Pt 1): 241-7).
Los pacientes de COPD hipoxémicos, que se sabe desarrollan hipertensión pulmonar secundaria (Presberg KW, Dincer HE. Pathophysiology of pulmonary hypertension due to lung disease. Curr Opin Pulm Med. marzo 2003; 9(2):131-8) se ha demostrado que están deteriorados, además de en su función pulmonar, en sus capacidades cognitivas tales como consecución verbal, atención, pensamiento deductivo y procesamiento auditivo central (Antonelli Incalzi R, Marra C, Giordano A, Calcagni ML, Cappa A, Basso S, Pagliari G, Fuso L. Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease-a neuropsychological and spect study. J Neurol. 2003 Mar; 250(3):325-32; Cunningham DR, Cunningham CA, Vise LK. The effects of chronic hypoxemia on central auditory processing in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ear Hear. 1985 Nov/Dec; 6 (6):297-303.). Adicionalmente, se ha descrito una perfusión reducida de áreas corticales en tales pacientes (Antonelli et al., 2003). Hasta ahora, la terapia de tales pacientes está limitada a una pequeña mejora restringida en la función pulmonar, en tanto que no está disponible terapia alguna para tratar los síntomas arriba descritos, que están asociados con capacidad cerebral deteriorada. La capacidad cerebral deteriorada basada en la aptitud reducida de la vasculatura cerebral para proporcionar una perfusión adecuada, puede estar asociada, junto a COPD, con una diversidad de enfermedades como p.ej. hipertensión pulmonar primaria o tromboembólica, o diabetes mellitus.
EP 1317924, EP 0985671, WO 01/27112, WO 98/38168, WO 02/89808 y Circulation Research, vol. 92, no. 3, p. 308-313 describen las aptitudes de los inhibidores de PDE5 para funcionar de modo distinto que por reactividad vascular cerebral mejorada en el contexto de esta invención.
EP 1317924 describe estuches, y aspectos de los mismos, para reducir o eliminar el dolor asociado con la administración de dosis múltiples de un inhibidor de PDE5, tal como Sildenafil, para el tratamiento de la preeclampsia, derrame
cerebral, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, enfermedad de Párkinson y otros trastornos degenerativos.
WO 02/089808 describe el uso de inhibidores de PDE5 en general, y en particular de imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en posición 2 para producir un medicamento para mejorar la cognición, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la retentividad de memoria, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de la cognición, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje y/o trastornos de retentividad de la memoria.
WO 01/27112 describe el uso de 5-(5-heterociclil-sulfonilpirid-3-il sustituido en posición 2)-dihidropirazolo[4,3-D]-pirimidin-7-onas como inhibidores de fosfodiesterasas para el tratamiento de derrame cerebral, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple.
EP 0985671 describe nuevos derivados de piridocarbazol que tienen un efecto inhibidor altamente selectivo de GMP-fosfodiesterasa (a la que se hace referencia en lo sucesivo simplemente como cGMP-PDE); un proceso para producir la misma; agentes preventivos y/o remedios para la hipertensión pulmonar, enfermedades cardiacas isquémicas o enfermedades contra las cuales son eficaces los efectos inhibidores de cGMP-PDE, caracterizados porque contienen como ingrediente activo al menos uno de estos derivados; y compuestos intermedios útiles para producir los derivados de piridocarbazol.
WO 98/38168 describe derivados de isoquinolinona, un proceso para preparar los mismos y su uso como inhibidores de fosfodiesterasas para el tratamiento de (sic), que son útiles para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades tales como insuficiencia cardiaca crónica, angina, hipertensión pulmonar y disfunción eréctil.
Circulation Research, vol. 92, no. 3, p. 308-313 describe el aumento de la angiogénesis post-derrame cerebral después de la administración de Sildenafil.
Descripción de la invención
Las prostaglandinas y el óxido nítrico juegan un papel central en la regulación de la distribución del flujo sanguíneo macro- y microcirculatorio. La interferencia con ambos sistemas mediadores puede estar asociada con disfunción cerebrovascular. La selectividad para la circulación pulmonar se ha demostrado tanto para el iloprost inhalado (análogo de prostaciclina de acción prolongada) como para el inhibidor oral de la fosfodiesterasa-5 sildenafil en el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar crónica. Ambas sustancias provocaban una reducción significativa de la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular. A pesar de reacciones sistémicas y pulmonares equipotentes de iloprost y sildenafil, se observaron sorprendentemente efectos opuestos en lo que respecta al tono cerebral vascular: con sildenafil, la reactividad microvascular cerebral mejoraba notablemente (hacia la normalización) mientras que empeoraba gradualmente con iloprost.
La presente descripción se refiere por tanto al nuevo uso de los inhibidores de PDE5 en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con o basadas en el deterioro o la disfunción del acoplamiento neurovascular. El acoplamiento neurovascular describe el fenómeno de la regulación de la perfusión regional microvascular bajo demanda neuronal (v.g. actividad regional del cerebro).
De acuerdo con esta invención, "inhibidor de PDE5" hace referencia a un inhibidor selectivo de PDE, que inhibe preferentemente la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) cuando se compara con otros tipos conocidos de fosfodiesterasa, v.g. tipo 1,2,3, 4, etc (PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, etc). De acuerdo con esta invención, un inhibidor de PDE que inhibe preferentemente PDE5 hace referencia a un compuesto que tiene un valor CI_{50} más bajo para PDE5 (es decir, el valor CI_{50} para la inhibición de PDE5 es aproximadamente 10 veces menor que el valor CI_{50} para la inhibición de otros tipos conocidos de fosfodiesterasa, v.g. tipo 1,2,3, 4, etc) y por consiguiente es más potente para inhibir PDE5.
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Métodos para determinar la actividad y selectividad de un inhibidor de fosfodiesterasa son conocidos por las personas expertas en la técnica. En este contexto pueden mencionarse, por ejemplo, los métodos descritos por Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10:69-92, (1979), Giembycz et al. (Br J Pharmacol 118:1945-1958, 1996) y el ensayo de proximidad de centelleo de las fosfodiesterasas, de Amersham Pharmacia Biotech.
Sustancias que pueden incluirse entre los inhibidores de PDE5, por ejemplo, son las descritas y reivindicadas en las solicitudes de patente y patentes siguientes: WO 9626940, WO 9632379, EP 0985671, WO 9806722, WO 0012504, EP 0667345, EP 0579496, WO 9964004, WO 9605176, WO 9307124, WO 9900373, WO 9519978, WO 9419351, WO 9119717, EP 0463756, EP 0293063, WO 0012503, W09838168, WO 9924433, DE 3142982 y
US 5294612.
Compuestos que pueden mencionarse como ejemplos de Inhibidores de PDE5 son 3-etil-8-[2-(4-morfolinilmetil)bencil-amino]-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]quinazolina-2-tiona, 1-(2-clorobencil)-3-isobutiril-2-propilindol-6-carboxamida, 9-bromo-2-(3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridil-metil)-4H-pirido-[3,2,1-jk]-carbazol-4-ona, 4-(1,3-benzo-dioxol-5-ilmetil-amino)-2-(1-imidazolil)-6-metiltieno-[2,3-d]pirimidina, 6-(2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-5-metil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 5-(4-metil-bencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-piridin-4-il-metil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(4-bromobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-bencil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 5-(3,4-dimetoxibencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(3,4-diclorobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-bifenil-4-ilmetil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(4-aminobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(hidroxifenilmetil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3[1-metil-4-fenilbutil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, N-4[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]fenilacetamida, 5-benzoil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,-3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-[4-(morfolina-4-sulfinil)-bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-(3-(morfolina-4-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, N-metil-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-bencenosulfonamida, N-(2-dimetilaminoetil)-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]benceno-sulfonamida, N-(2-hidroxietil)-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-bencenosulfonamida, 1-[3-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-benceno-sulfonil]piperidinacarboxilato de etilo, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-3-[1-etiheptil]-3,6-dihidro[1,2,3]-triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 3-[1-(1-hidroxietil)-4-fenilbutil]-5-[4-(morfolina-4-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-[6-fluoro-1-(fenilmetil)-1H-indazol-3-il]-2-furanmetanol, 1-bencil-6-fluoro-3[5-(hidroximetil)-furan-2-il]-1H-indazol, 2-(1H-imidazol-1-il)-6-metoxi-4-(2-metoxietilamino)quinazolina, 1-[[3-(7,8-dihidro-8-oxo-1H-imidazo[4,5-g]quinazolin-6-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina, 4-(3-chloro-4-metoxibencilamino)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)ftalazina-6-carbonitrilo, ácido 1-[6-cloro-4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)quinazolin-2-il]piperidin-4-carboxílico, (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahidropirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]-indol-1,4-diona (tadalafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metileno-dioxifenil)-pirazino-[2',-1':6,1]pirido-[3,4-b]indol-1,4-diona, 4-etoxi-2-fenilcicloheptilimidazol, (6-bromo-3-metoximetilimidazo-[1,2-a]pirazin-8-il)metilamina, 8-[(fenilmetil)tio]-4-(1-morfolin-il)-2-(1-piperazinil)pirimidino[4,5-d]pirimidina, (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluorometil)-bencil]-3,4,5,6a,7,8,9-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]-purin-4-ona, cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]sulfonil]-4-metilpiperazina, 2-(2-propoxifenil)purin-6(1H)-ona, 2-(2-propoxifenil)-1,7-dihidro-5H-purin-6-ona, 2-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-1-oxo-8-(2-pirimidinilmetoxi)-4-(3,4,-5-trimetoxifenil)-1,2-dihidro-[2,7]-naftiridin-3-carboxilato de metilo, 2-(4-aminofenil)-1-oxo-7-(2-piridinil-metoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2-dihidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo, 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazin-4(3H)-ona (vardenafil), 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)-1-piperazinil]-2(1H)-quinolinona (vesnarinona), 1-ciclopentil-3-metil-6-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-(5H)-ona, 1-ciclopentil-6-(3-etoxi-4-piridinil)-3-etil-1,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona, 6-o-propoxifenil-8-azapurin-6-ona, 3,6-dihidro-5-(o-propoxifenil)-7H-v-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona y 4-metil-5-(4-piridinil)tiazol-2-carboxamida y los derivados farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
En el contexto de la presente invención, a no ser que se indique otra cosa, un derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto activo significa una sal o solvato (v.g. hidrato) farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable de dicha sal, un N-óxido farmacéuticamente aceptable o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del último.
Los inhibidores de PDE5, que se prefieren en conexión con la invención, son compuestos seleccionados del grupo tadalafil, sildenafil, vardenafil, UK357903, E4010, E8010 y TA-1790, DA-8159 y solvatos, polimorfos y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
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Un inhibidor preferido de PDE5 es sildenafil (que es 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona), una sal farmacéuticamente aceptable de sildenafil o un solvato de la sal farmacéuticamente aceptable de sildenafil. En una realización preferida, el inhibidor de PDE5 es citrato de sildenafil (el compuesto citrato de [1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina. La preparación de sildenafil se describe en EP 0463756.
Otro inhibidor preferido de PDE5 es vardenafil [que es 1-{[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-astriazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil}-4-etilpiperazina], una sal farmacéuticamente aceptable de vardenafil o un solvato de la sal farmacéuticamente aceptable de vardenafil. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de vardenafil son hidrocloruro de vardenafil, el trihidrato de hidrocloruro de vardenafil y dihidrocloruro de vardenafil. El vardenafil es conocido por WO 99/24433.
Otro inhibidor preferido de PDE5 es tadalafil [que es (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-[3,4-(metil-enodioxi)fenil]pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona], una sal farmacéuticamente aceptable de tadalafil o un solvato de la sal farmacéuticamente aceptable de tadalafil. El tadalafil es conocido por WO 95/19978.
De acuerdo con esta invención, la expresión sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se refiere a sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, o ácido 1-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales -dependiendo de si se trata de un ácido mono-o polibásico y dependiendo de la sal que se desee -en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta. Adicionalmente, los compuestos activos mencionados pueden estar presentes también como enantiómeros puros o como mezclas de enantiómeros en cualquier relación de mezcla.
Adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se refieren también a sales con bases, v.g., sales de metal alcalino (de litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, que emplean también bases en las preparaciones de sal en una relación cuantitativa equimolar o desviaciones de ésta.
Basándose en los nuevos descubrimientos de que los inhibidores de PDE5 mejoran la reactividad cerebral vascular, los inhibidores de PDE5 son útiles en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, o respectivamente condiciones, asociados con o basadas en un deterioro o disfunción de la reactividad cerebral vascular y/o el acoplamiento neurovascular.
La descripción se refiere por tanto a un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad asociada con o basada en el deterioro o la disfunción de la reactividad vascular cerebral en un paciente afligido con dicha enfermedad que comprende el paso de administrar una cantidad farmacológicamente tolerable y terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PDE5 al paciente.
En el contexto de la invención, el término paciente hace referencia preferiblemente a un humano.
La reactividad cerebral vascular de acuerdo con la descripción hace referencia a la respuesta vascular después de estímulos vasodilatadores o vasoconstrictores y/o a cambios regionales en la actividad cerebral (v.g. estimulación visual, auditiva o sensorial). En particular, la misma se refiere a reactividad microvascular y acoplamiento neurovascular. El deterioro de la reactividad cerebral vascular puede determinarse por ejemplo con el método Doppler transcraneal como se describe en los ejemplos.
En un posible modo de acción de acuerdo con la presente descripción, el inhibidor de PDE5 puede mejorar la perfusión sanguínea dependiente de la demanda cerebral. Dado que existe un acoplamiento estrecho entre la actividad cortical vascular y la actividad de las células neuronales, los inhibidores de PDE5 mejorarán por tanto las aptitudes cerebrales tales como cognición, atención, aprendizaje, vigilancia, reaccionabilidad y resistencia.
La descripción se refiere por tanto a un método de tratamiento o profilaxis de la capacidad cerebral deteriorada en un paciente, capacidad cerebral que se selecciona del grupo de cognición, atención, aprendizaje, vigilancia, reaccionabilidad, reconocimiento verbal visual, capacidad de concentración, retentividad de memoria y resistencia. El método se caracteriza por administrar una cantidad farmacológicamente tolerable y terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PDE5 al paciente.
Los deterioros de la reactividad cerebral vascular de acuerdo con la descripción pueden encontrarse, por ejemplo en grupos de pacientes que sufren una o más de las condiciones siguientes: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad de las arterias periféricas, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca crónica, diabetes mellitus tipo II, sepsis, enfermedad de Alzheimer, encefalopatía séptica, encefalopatía arterioesclerótica, encefalopatía asociada a diabetes, encefalopatía tóxica, demencia vascular y neuronal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Párkinson, esclerosis múltiple o preeclampsia. Deterioro cognitivo adicional puede encontrarse por ejemplo en pacientes hipoxémicos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) [Antonelli Incalzi et al., J Neurol., marzo de 2003; 250(3):325-32 Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease-a neuropsychological and spect study).
La hipertensión pulmonar en conexión con la descripción puede referirse a hipertensión pulmonar primaria o secundaria. En una realización de acuerdo con la descripción, la hipertensión pulmonar se refiere a hipertensión crónica pre-capilar pulmonar.
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La descripción se refiere adicionalmente a un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad asociada con o basada en el deterioro o disfunción de la reactividad cerebral vascular en un paciente que sufre hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad de las arterias periféricas, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca crónica, diabetes mellitus tipo II, sepsis, enfermedad de Alzheimer, encefalopatía séptica, encefalopatía arterioesclerótica, encefalopatía asociada a diabetes, encefalopatía tóxica (v.g. secundaria a enfermedad hepática, abuso del alcohol o abuso de drogas), demencia vascular y neuronal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Párkinson, esclerosis múltiple o preeclampsia, que comprende el paso de administrar una cantidad farmacológicamente tolerable y terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PDE5 al paciente.
En una realización, la descripción se refiere a un método de tratamiento de la reactividad cerebral microvascular deteriorada en un paciente que sufre hipertensión pulmonar, en particular hipertensión pulmonar primaria.
En una realización, la descripción se refiere a un método de tratamiento de la reactividad microvascular cerebral deteriorada en un paciente que sufre enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
En una realización, la descripción se refiere a un método para tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad está asociada con demencia presenil. Preferiblemente, la enfermedad se selecciona del grupo de demencia vascular y/o neuronal, deterioros de acoplamiento neurovascular asociados a diabetes, deterioros de la función cerebral vascular secundarios a hipertensión arterial sistémica y/o arterioesclerosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Párkinson y enfermedad de Huntington.
En una realización, la descripción se refiere a un método para tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad está asociada con o basada en alteraciones post-isquémicas de la función cerebral. Preferiblemente, la enfermedad se selecciona del grupo de enfermedades basadas en ataques cerebrales, estenosis de las arterias extra-o intra-cerebrales o hemorragia cerebral.
En una realización, la descripción se refiere a un método para tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad está asociada con deterioros de la función cognitiva asociados a trastornos/disfunción microcirculatorios.
En una realización, la descripción se refiere a un método para tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona del grupo de encefalopatía séptica, encefalopatía arterioesclerótica, encefalopatía asociada a diabetes, encefalopatía tóxica, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía asociada con tiroiditis autoinmune (encefalitis de Hashimoto), tiroiditis autoinmune, microangiopatía cerebral), hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad de las arterias periféricas, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca crónica, sepsis, pre-eclampsia, y enfermedad celiaca.
Una disfunción cerebral difusa se presenta a menudo en la sepsis, y puede sobrevenir incluso antes de los síntomas de fallos orgánicos. La misma se define mejor como "Sepsis Associated Encephalopathy" (SAE), a fin de poner de relieve la ausencia de infección directa del sistema nervioso central. El fenotipo principal de la SAE es un estado mental alterado. La SAE es potencialmente reversible, pero ello empeora siempre el pronóstico. La patofisiología de la SAE no se conoce, y podría ser multifactorial. De hecho, la disfunción cerebral en la sepsis puede estar relacionada con la acción de toxinas de microorganismos, a los efectos de mediadores inflamatorios, a alteraciones metabólicas y a anormalidades en la circulación cerebral. En este momento no existe un tratamiento específico de la SAE, y el desenlace está basado en el tratamiento precoz y apropiado de la sepsis como un todo (Green et al. Sepsis associated encephalopathy (SAE): a review. Front. Biosci. 2004, mayo 01; 9:1637-41.).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los inhibidores de PDE5 pueden ser beneficiosos en la terapia de la SAE.
Así, en una realización especial, la descripción se refiere a un método para el tratamiento o la profilaxis de la encefalopatía asociada a sepsis (SAE).
La descripción se refiere adicionalmente al uso de un inhibidor de PDE5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con o basadas en el deterioro o la disfunción de la reactividad vascular cerebral, en particular para las enfermedades arriba mencionadas.
Como medicamento (al que se hace referencia también como preparación farmacéutica en lo sucesivo), el inhibidor de PDE5 se emplea o bien como tal, o preferiblemente en combinación con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos adecuados, v.g. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, microcápsulas, supositorios, parches (v.g. como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones. La preparación farmacéutica de la invención comprende típicamente una cantidad total de compuesto activo comprendida en el intervalo de 0,05 a 99% p (porcentaje en peso), más preferiblemente en el intervalo de 0,10 a 70% p, aún más preferiblemente en el intervalo de 0,10 a 50% p, estando basados todos los porcentajes en peso en la preparación total. Por la elección apropiada de los adyuvantes y/o excipientes, puede conseguirse una forma de administración farmacéutica (v.g. una forma de liberación retardada o una forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o para el comienzo de acción deseado.
La persona experta en la técnica está familiarizada con adyuvantes o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de disolventes, pueden utilizarse formadores de gel, bases de ungüentos y otros excipientes del compuesto activo, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes, conservantes, saborizantes, agentes tampón, agentes reguladores de la viscosidad, agentes tensioactivos, adyuvantes, aglomerantes, lubricantes, portadores, diluyentes, estabilizadores, o promotores de la permeación.
Formulaciones de tabletas para sildenafil, tadalafil y vardenafil están disponibles en el comercio bajo los nombres comerciales Viagra®, Cialis® y Levitra®, respectivamente.
La cantidad de inhibidor de PDE5, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la ruta de administración, el individuo objeto del tratamiento, y el trastorno o enfermedad particular que se esté tratando. Como monoterapia, un inhibidor de PDE5 se administra generalmente a adultos humanos por administración oral a una dosis de 1 a 100 mg diariamente. Como monoterapia, sildenafil, vardenafil y tadalafil se administran generalmente a adultos humanos por administración oral a una dosis de 1-100 mg diariamente.
Las formulaciones de tabletas disponibles comercialmente para sildenafil contienen 25, 50 ó 100 mg de sildenafil. Las formulaciones de tabletas disponibles comercialmente para vardenafil contienen 5, 10 ó 20 mg de vardenafil. Las formulaciones de tabletas disponibles comercialmente para tadalafil contienen 10 ó 20 mg de tadalafil.
Las preparaciones farmacéuticas se prescriben a menudo al paciente en "envases del paciente" que contienen el tratamiento completo en un solo envase. Los envases del paciente tienen la ventaja sobre las prescripciones tradicionales, en las que un farmacéutico divide el suministro a un paciente de un compuesto farmacéutico a partir de un suministro a granel, de que el paciente tiene siempre acceso al prospecto del envase contenido en el envase del paciente, que no está incluido normalmente en las prescripciones tradicionales. Se ha demostrado que la inclusión de un prospecto del envase mejora la aceptación por el paciente de las instrucciones del médico y, por consiguiente, conduce generalmente a un tratamiento más eficaz. Se comprenderá que la administración de la combinación de la invención por medio de un solo envase para el paciente, o envases para el paciente de cada compuesto componente, y que contienen un prospecto del envase con las instrucciones para el paciente respecto al uso correcto de la invención es una característica adicional deseable de la invención.
Ejemplos farmacológicos Ejemplo 1 Nuevo Modo Farmacológico de Acción de los Inhibidores de PDE5
Se ha demostrado -contrariamente a las expectativas de las personas expertas, que el efecto vasodilatador alcanzado con un inhibidor de PDE5 se extiende a la mejora de la cinética en los cambios del flujo sanguíneo después de estimulación del córtex por utilización de un paradigma de estimulación visual. Esto podría demostrarse por utilización de la tecnología ultrasonidos-Doppler que puede medir el flujo sanguíneo pulsátil dependiente del latido cardiaco dentro de la vasculatura basal cerebral con resolución muy alta. Con una estimación visual estándar, el Doppler es capaz, por tratamiento ultrasónico de la arteria cerebral posterior, de medir la regulación del flujo sanguíneo dependiente de la actividad. [Rosengarten et al. (2001) Neurovascular coupling in terms of a control system: validation of a second order linear system model. Ultrasound Med Biol. 27: 631-5; Babikian et al. (2000) Transcranial Doppler ultrasonography: year 2000 update. J Neuroimaging 10: 101-115].
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Ejemplo 2 Inhibidor de PDE5 para el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y secundaria
Una preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de PDE5 puede utilizarse para tratar pacientes con hipertensión pulmonar primaria y secundaria. Estos pacientes sufren, como lo demuestran claramente por primera vez los estudios de los autores de la presente invención con 11 pacientes de hipertensión pulmonar primaria (diagnosticados por rayos X de tórax, ensayo de la función pulmonar, ecocardiografía, escáner CT del pulmón, química clínica, y análisis inmunológico), un deterioro en la modulación dependiente de la demanda del flujo sanguíneo cerebral como se demuestra por estimulación visual del córtex y medidas simultáneas Doppler de ultrasonidos. Los aspectos hemodinámicas de la modulación del flujo sanguíneo cerebral pueden describirse por un modelo matemático (véase Rosengarten et al., Headache 2003; 43:458-463). Este modelo citado contiene un parámetro T que define las propiedades iniciales de respuesta rápida del flujo sanguíneo después de estimulación visual y tres parámetros (K, \zeta y \omega) que definen el ajuste retardado del flujo sanguíneo cerebelar. T se designa como el tiempo de retención o tiempo de tasa, K es la ganancia (que significa el cambio en la velocidad del flujo sanguíneo después de estimulación visual), \zeta es la atenuación (que representa la amortiguación debida a adelgazamiento de la pared de los vasos) y \omega es la frecuencia natural (que representa las propiedades oscilantes en el acoplamiento dinámico neurovascular). Los pacientes con hipertensión pulmonar primaria y secundaria presentan una alteración pulmonar entre la ventilación de los alvéolos y su perfusión. Una perfusión inadecuada de este tipo dependiente de la demanda ha sido demostrada también para la vasculatura próxima a los músculos. En esta invención, se demuestra que los pacientes con hipertensión pulmonar presentan un aumento en el tiempo de tasa (lo que significa que T es mayor) y una atenuación \zeta intensificada del flujo sanguíneo cerebral en la arteria cerebral posterior después de estimulación visual. Así, se demuestra que la micro-perfusión alterada mencionada observada en los pacientes con hipertensión pulmonar se extiende a la del cerebro. El tratamiento de los pacientes con sildenafil (50 mg, oral, una hora antes de la medida) reducía significativamente el parámetro de atenuación \zeta, alineando con ello el valor de los pacientes al de individuos voluntarios sanos (véase Fig. 1). Adicionalmente, el tiempo de retención prolongado (tiempo de tasa) en los pacientes se acorta por tratamiento con el inhibidor de PDE5 sildenafil. Estas medidas se han realizado 1 hora después de la toma de sildenafil, pero todas las respuestas a sildenafil oral duraban más de 120-150 min.
Estos efectos de sildenafil sobre los cambios de flujo sanguíneo cerebral estimulados visualmente se compararon con los efectos del análogo de prostaciclina inhalado iloprost, que se ha demostrado recientemente mejora la hipertensión pulmonar. En contraste con sildenafil, el tratamiento con iloprost (2,8 \mug inhalados en 4 min) empeora el tiempo de tasa deteriorado y la atenuación en los pacientes con hipertensión pulmonar (Fig. 1).
Así pues, sildenafil mejora la perfusión cerebral deficiente con la sangre con atenuación de una disfunción endotelial existente bajo la demanda de un suceso estimulante para el córtex y es por tanto superior a iloprost, por lo que podría utilizarse, al igual que sildenafil, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
1 
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100 Ejemplo 3 Inhibidor de PDE5 para el tratamiento de la encefalopatía séptica
Para validar el uso de los inhibidores de PDE5 en el tratamiento de la patofisiología asociada con esta enfermedad, los autores de la invención utilizan ratas anestesiadas, que se cateterizan inicialmente y se someten a condiciones de respiración artificial. La modulación del flujo sanguíneo cerebral provocada por estimulación eléctrica repetitiva de la planta de una pata de las ratas se mide por tecnología ultrasónica Doppler, y los potenciales neuronales sensoriales provocados (SEPs) por EEG. Se realizan medidas de la línea base antes de la aplicación de LPS a las ratas para inducir sepsis. Cuatro horas y media después de la inducción de la sepsis, se miden los mismos parámetros (SEP, flujo sanguíneo provocado) (para el esquema experimental véase Fig. 2). Los LPS inducen cambios acusados en la forma y amplitud de los SEP. Al mismo tiempo, el flujo sanguíneo en la región de las neuronas activadas se reduce acusadamente. Sorprendentemente, la administración de sildenafil restablece en gran medida la amplitud del SEP así como el flujo sanguíneo cerebral inducido por estímulo (véase Fig. 3).
2 
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3

Claims (4)

1. Uso de un inhibidor de PDE5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la encefalopatía asociada a sepsis.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de 3-etil-8-[2-(4-morfolinilmetil)bencilamino]-2,3-dihidro-1H-imidazo-[4,5-g]quinazolina-2-tiona, 1-(2-clorobencil)-3-isobutiril-2-propilindol-6-carboxamida, 9-bromo-2-(3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetil)-4H-pirido-[3,2,1-jk]-carbazol-4-ona, 4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetilamino)-2-(1-imidazolil)-6-metiltieno-[2,3-d]pirimidina, 6-(2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il)-5-metil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 5-(4-metil-bencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,-3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-piridin-4-ilmetil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(4-bromo-bencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-bencil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(3,4-dimetoxibencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(3,4-diclorobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 5-bifenil-4-ilmetil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(4-aminobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(hidroxifenilmetil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-3-[1-metil-4-fenilbutil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, N-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]fenilacetamida, 5-benzoil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-[4-(morfolina-4-sulfinil)-bencil]-3,6-dihidro[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-(3-(morfolina-4-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, N-metil-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-bencenosulfonamida, N-(2-dimetilaminoetil)-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]benceno-sulfonamida, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-benceno-sulfonamida, 1-[3-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]benceno-sulfonil]piperidinacarboxilato de etilo, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-[1-etiheptil]-3,6-dihidro[1,2,3]-triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 3-[1-(1-hidroxi-etil)-4-fenilbutil]-5-[4-(morfolina-4-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 5-[6-fluoro-1-(fenilmetil)-1H-indazol-3-il]-2-furanmetanol, 1-bencil-6-fluoro-3[5-(hidroximetil)-furan-2-il]-1H-indazol, 2-(1H-imidazol-1-il)-6-metoxi-4-(2-metoxietil-amino)-quinazolina, 1-[[3-(7,8-dihidro-8-oxo-1H-imidazo-[4,5-g]quinazolin-6-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-4-metil-piperazina, 4-(3-chloro-4-metoxibencilamino)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)ftalazina-6-carbonitrilo, ácido 1-[6-cloro-4-(3,4-metilendioxibencilamino)quinazolin-2-il]piperidin-4-carboxílico, (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-1,2,3,4,6,7, 12,12a-octahidropirazino-[2',-1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (tadalafil), (6R,12-aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino-[2',1':6,1]pirido-[3,4-b]indol-1,4-diona, 4-etoxi-2-fenilcicloheptilimidazol, (6-bromo-3-metoximetilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilamina, 8-[(fenilmetil)tio]-4-(1-morfolinil)-2-(1-piperazinil)pirimidino[4,5-d]pirimidina, (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-bencil]-3,4,5,6a,7,8,9-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]-purin-4-ona, cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,-6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona (sildenafil), 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina, 2-(2-propoxifenil)-purin-6(1H)-ona, 2-(2-propoxifenil)-1,7-dihidro-5H-purin-6-ona, 2-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-1-oxo-8-(2-pirimidinilmetoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2-dihidro-[2,7]-naftiridin-3-carboxilato de metilo, 2-(4-aminofenil)-1-oxo-7-(2-piridinilmetoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2-dihidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo, 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (vardenafil), 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)-1-piperazinil]-2(1H)-quinolinona (vesnarinona), 1-ciclopentil-3-metil-6-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-(5H)-ona, 1-ciclopentil-6-(3-etoxi-4-piridinil)-3-etil-1,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona, 6-o-propoxifenil-8-aza-purin-6-ona, 3,6-dihidro-5-(o-propoxifenil)-7H-v-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona y 4-metil-5-(4-piridinil)tiazol-2-carboxamida y los derivados farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de sildenafil, vardenafil, tadalafil, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un solvato de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de citrato de sildenafil, hidrocloruro de vardenafil, el trihidrato de hidrocloruro de vardenafil y dihidrocloruro de vardenafil.
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