MXPA00009614A - Combinacion efectiva para el tratamiento de la impotencia - Google Patents
Combinacion efectiva para el tratamiento de la impotenciaInfo
- Publication number
- MXPA00009614A MXPA00009614A MXPA/A/2000/009614A MXPA00009614A MXPA00009614A MX PA00009614 A MXPA00009614 A MX PA00009614A MX PA00009614 A MXPA00009614 A MX PA00009614A MX PA00009614 A MXPA00009614 A MX PA00009614A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- pyridin
- cgmp
- pyrazolo
- pyrimidin
- methyl
- Prior art date
Links
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 52
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N Cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 claims abstract description 41
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims abstract description 16
- -1 4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 42
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 40
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N Nicorandil Chemical group [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002497 Nicorandil Drugs 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanolate Chemical group COCC[O-] ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- NCNHKGZVJKQTMB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=NN(C)C=C21 NCNHKGZVJKQTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Loniten Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003632 Minoxidil Drugs 0.000 claims description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229960002310 Pinacidil Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002639 Sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 claims description 5
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WJQXYMDJKXVKMF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-6-methyl-2-pyridin-2-ylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(OCCOC)C(C=2N(C(=O)C3=NN(C(CC)=C3N=2)C=2N=CC=CC=2)C)=C1 WJQXYMDJKXVKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WVIJOTFGUDSCRC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(6-methoxypyridin-2-yl)-6-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCOC1=NC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(N(C(=O)C1=N2)C)=NC1=C(CC)N2C1=CC=CC(OC)=N1 WVIJOTFGUDSCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OXEJOLMYQWVXEX-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1N(N=C2C=1N=C(N(C2=O)C)C=1C(=NC=C(C=1)S(=O)(=O)N1CC[N+](CC1)([O-])CC)OCCOC)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C)C=1N(N=C2C=1N=C(N(C2=O)C)C=1C(=NC=C(C=1)S(=O)(=O)N1CC[N+](CC1)([O-])CC)OCCOC)C1=NC=CC=C1 OXEJOLMYQWVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- IVVNZDGDKPTYHK-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-(3,3-dimethylbutan-2-yl)-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)C(C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- VRPIIMWKENPTNQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-butoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-2,3-diethyl-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CC)C(CC)=C3N=2)C(OCCCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 VRPIIMWKENPTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- WKISNFXGTYNPOO-OAHLLOKOSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-[(2R)-1-methoxypropan-2-yl]oxypyridin-3-yl]-2-methyl-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(O[C@H](C)COC)C(C=2NC(=O)C3=NN(C)C(CC)=C3N=2)=C1 WKISNFXGTYNPOO-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 2
- VLHHWNOYPXZYEG-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-6-methyl-3-propyl-2-pyridin-2-ylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC=1N(C=2N=CC=CC=2)N=C(C(N2C)=O)C=1N=C2C(C(=NC=1)OCCOC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 VLHHWNOYPXZYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NKQNKUARYQKWCW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 NKQNKUARYQKWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXONORCTAOMTHZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1N(N=C2C=1N=C(N(C2=O)C)C=1C(=NC=C(C=1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)OCCOC)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C)C=1N(N=C2C=1N=C(N(C2=O)C)C=1C(=NC=C(C=1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)OCCOC)C1=NC=CC=C1 FXONORCTAOMTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 239000000306 component Substances 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 9
- 210000003899 Penis Anatomy 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000001880 sexual dysfunction Diseases 0.000 description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 6
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 5
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual Effects 0.000 description 3
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LDORHCBMWSQLIU-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1H-pyrimidin-2-one Chemical class N1C(=O)N=CC=C1C1=CC=CC=C1 LDORHCBMWSQLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001856 erectile Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 2
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 101710031992 pRL90232 Proteins 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 101710035540 plaa2 Proteins 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEOLOEUAGSPDLT-UHFFFAOYSA-N (2,6-diamino-4-piperidin-1-ylpyrimidin-1-ium-1-yl) sulfate Chemical compound NC1=[N+](OS([O-])(=O)=O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 OEOLOEUAGSPDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydro-5-(2-propoxyphenyl)-7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPZXUKYTCQQFE-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[carboxy(hydroxy)methyl]-3-hydroxy-3,3a-dihydro-2H-furo[3,2-b]furan-5-carboxylic acid Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2C1C(O)C2OC(C(O)=O)(C(O)C(O)=O)C=C2O1 IAPZXUKYTCQQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYJEBSUJDZJDE-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1H-pyridin-2-one Chemical class O=C1NC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FLYJEBSUJDZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINHQLFBBDHSEJ-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 LINHQLFBBDHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine Chemical compound CC1=C=CC=C[N]1 MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001866 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400001289 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N CROMAKALIM Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 229950004210 CROMAKALIM Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N Diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 102000014469 EC 4.6.1.2 Human genes 0.000 description 1
- 108010078321 EC 4.6.1.2 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 206010052639 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- AFJCNBBHEVLGCZ-UHFFFAOYSA-N Pinacidil Chemical compound O.CC(C)(C)C(C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 AFJCNBBHEVLGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 Theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 Theophylline Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 Vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKDMPREBVBOMS-UHFFFAOYSA-N [O].C1OC=CC=C1 Chemical compound [O].C1OC=CC=C1 FXKDMPREBVBOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940053550 agents used for ADHD and nootropics psychostimulants Xanthine derivatives Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending Effects 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000477 aza group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant Phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 102000034448 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006088 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-f]quinoxalin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=N1 HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics Xanthine derivatives Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960000841 minoxidil sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004703 negative regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic Effects 0.000 description 1
- WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical group O=C1N=CN=C2C=NN=C12 WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KMPIYXNEROUNOG-GWTDSMLYSA-M sodium;9-[(4aR,6R,7R,7aS)-7-hydroxy-2-oxido-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-6-yl]-2-amino-3H-purin-6-one Chemical compound [Na+].C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O KMPIYXNEROUNOG-GWTDSMLYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Esta invención se refiere al tratamiento de la disfunción eréctil con una combinación de (1) un compuesto seleccionado de los abridores de los canales de potasio y (2) un compuesto seleccionado de los compuestos que elevan los niveles de cGMP;el sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se prefiere como el elevador del cGMP, también se incluye composiciones y kits que comprenden tales compuestos.
Description
COMBINACIÓN EFECTIVA PARA EL TRATAMIENTO DE LA IMPOTENCIA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere al tratamiento de la impotencia que comprende coadministrar (1 ) un abridor de los canales de potasio y (2) un compuesto que eleva los niveles de 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). La combinación es particularmente adecuada para el tratamiento de pacientes que sufren de impotencia o disfunción eréctil.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La impotencia en la incapacidad para conseguir y/o mantener una erección suficiente para la penetración de la vagina y/o la relación sexual. Por ello, la impotencia se denomina también "insuficiencia eréctil" o "disfunción eréctil". Se ha estimado que 10-12 millones de hombres americanos de edades entre 18 y 75 años sufren de impotencia crónica, estando la gran mayoría de ellos por encima de los 55 años. En pene normalmente se pone erecto cuando cierto tejidos, en particular los cuerpos cavernosos de la porción central del pene, llegan a estar llenos de sangre, lo que hace que se pongan menos flácidos, y a su vez produce una erección. La importancia puede resultar de trastornos psicológicos (psicogénicos), de anomalías fisiológicas (orgánicas) o de una combinación de ambos. Así, en algunos varones la disfunción eréctil puede ser debida a ansiedad o depresión, con ningún deterioro aparente somático u orgánico. En otros casos, la disfunción eréctil se asocia con la arterosclerosis de las arterias que suministran sangre al pene. Y en otros casos más, la disfunción puede ser debida a descargas venosas o drenaje anormal en el que hay una pérdida desde las venas del pene de modo que no se puede obtener ni mantener la presión suficiente para una erección. Aún en otros casos más, la disfunción se asocia con una neuropatía o es debida a una lesión del nervio producida, por ejemplo, por cirugía o por una lesión pélvica. Típicamente, múltiples factores son responsables de la impotencia. Estudios farmacológicos, biofísicos y moleculares han revelado múltiples subtipos de los canales de iones de la membrana que forman los poros selectivos del potasio en la membrana plasmática de muchas células de mamíferos. Se puede clasificar la familia de los canales del K simplemente por sus respectivas propiedades de acceso. En otras palabras, una comparación de las propiedades farmacológicas y electrofisiológicas de los canales de potasio han llevado a una definición operacional para agrupar los diferentes subtipos en base principalmente a sus propiedades de acceso. Actualmente, los canales de potasio de conocidas secuencias de aminoácidos comprenden dos familias de proteínas poco relacionadas. Una de estas familias de canales se denomina, "de acceso por tensión", la otra familia de canales se denomina "de rectificación interior".
w?A* Se sabe que la estructura de la proteína de los canales de acceso por tensión está constituida por seis dominios que se extienden sobre la membrana en cada subunidad, cada uno de los cuales se regula por cambios en el potencial de la membrana B. Hille, "lonic Channels of Excitable Membranes" (Sinauer, Sunderland, Mass., 1992). Los canales de potasio de acceso por tensión, sufren cambios en el potencial de la membrana y mueven los iones de potasio en respuesta a esta alteración en el potencial de la membrana celular. Los estudios de clonación molecular sobre las proteínas de los canales de potasio han proporcionado información principalmente para los miembros de la familia de canales de potasio de acceso por tensión. Diferentes genes que codifican estas proteínas de la familia de los canales de potasio de acceso por tensión, han sido clonados usando genes de Drosophila derivados de ambos locus, los Shaker, Shaw y Shab; Wei, A. et al., Science (1990) Vol. 248 pp. 599-603. A diferencia de las proteínas de los canales de acceso por tensión con seis regiones que se extienden sobre la membrana, los canales de rectificación interior tienen sólo dos dominios que se extienden sobre la membrana, cada uno de ellos sensible a los cambios en la concentración neta de potasio. Dentro de esta clase de canales están los canales de potasio ATP-sensibles. Estos canales se clasifican por su sensibilidad a los flujos de concentración de ATP. Los canales de potasio ATP-sensibles o de acceso por ATP, son una importante clase de canales que liga la situación bioenergética de las células a los cambios en la función celular. Estos canales se bloquean con altas concentraciones intracelulares de ATP y se abren cuando disminuye el ATP. Lazdunski (1992); M. Lazdunski et al., "ATP-Sensitive K< + > Channels", Renal Physiol. Biochem. Vol. 17: pp. 118-120 (1994). Aunque los canales de potasio de acceso por ATP, fueron originalmente descritos en el tejido cardiaco, Noma, A. Nature (1983) Vol. 305 pp. 147-148, han sido descritos posteriormente en células beta pancreáticas, Cook et al., Nature (1984) Vol. 31 1 pp. 271-273, músculo liso vascular, Nelson, M. T. et al., Am. J. Physiol. (1990) Vol. 259 pp. C3-C18 y en los túbulos gruesos ascendentes del riñon, Wang. W. ef al. Am. J. Physiol. (1990) Vol. 258 pp, F244-253. Los canales de potasio ATP-sensibles o de acceso por ATP, desempeñan un importante papel en la fisiología humana. Los canales de potasio ATP-sensibles, como otros canales de potasio, regulan selectivamente la permeabilidad de las células a los iones potasio. Estos canales funcionan para regular la contracción y relajación del músculo liso abriendo o cerrando los canales en respuesta a la modulación de receptores o potenciales sobre la membrana celular. Cuando los canales de potasio ATP-sensibles se abren, el aumento de la permeabilidad de la membrana celular permite que más iones potasio emigren externamente, de forma que el potencial de la membrana tiende hacia valores más negativos. Cuando el potencial de la membrana tiende hacia valores más negativos, la abertura de los canales del calcio dependiente de la tensión se reduce, y esto reduce la entrada de los iones calcio dentro de la célula porque los canales del calcio se convierten en "cada vez menos abiertos" ya que el potencial de la membrana se hace más negativo. Consecuentemente, los fármacos que tienen actividad de apertura de los canales de potasio ATP-sensibles, fármacos conocidos como abridores de los canales de potasio, pueden relajar el músculo liso vascular y son útiles como agentes hipotensores y vasodilatadores coronarios. Se conoce ahora un número relativamente grande de compuestos que abren los canales de potasio ATP-sensibles de la membrana celular, particularmente en el músculo liso: sulfato de minoxidilo, diazóxido y nicorandilo son abridores bien conocidos de los canales de potasio. El sitio diana para estos agentes está presumiblemente sobre los mismos canales de potasio, pero puede estar también sobre una proteína reguladora asociada. Los abridores de los canales de potasio representan una serie muy diversa de compuestos todos los cuales tienen el efecto de abrir solamente un subconjunto de canales descritos como sensibles al ATP. Como se ha explicado antes, estos compuestos producen respuestas fisiológicas por aumentar la permeabilidad de la membrana al potasio, y esto lleva a la hiperpolarización de la membrana celular y a la desensibilización temporal frente a los estímulos eléctricos y químicos. Los abridores que tienen como objetivo estos canales han sido sintetizados como posibles fármacos en la hipertensión, angina de pecho, cardiopatía coronaria, asma, e incontinencia urinaria. Hay diferentes referencias que describen a los abridores de los canales de potasio.
látaklaUÉ Cook et al., "Potassium Channels: Structure, Classif ¡catión, Function and Therapeutic Potencial", ed. N. S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), p.p. 181-255; David W. Robertson eí al., Journal of Medicinal Chemistry, "Potassium Channel Modulators: Scientific Applications and Therapeutic Promise", vol. 33, No. 6, jun. 1990, pp. 1529-1541 ; Gillian Edwards et al., "Structure-Activity Relationships of K + Channel Openers", vol. 11 , No. 10, oct. 1990, pp. 417-422; Valerie A. Ashwood et al., "Synthesis and Antihypertensive Activity of Pyran Oxygen and Amide Nitrogen Replacement Analoges of the Potassium Channel Activator Cromakalim", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 34, nov. 1991 , pp. 3261-3257; Susan D. Longman et al., "Potassium Channel Activator Drugs: Mechanism of Action, Pharmacological Properties, and Therapeutic Potential", Medicinal Research Reviews, vol. 12, No. 2, mar. 1 , 1992, p. 73-148; y Karnail S. Atwal, "Modulation of Potassium Channels by Organic Molecules, " Medicinal Research Reviews, vol. 12 No. 6, nov. 1992, pp. 569-591. También son bien conocidos los agentes que elevan los niveles de cGMP y pueden trabajar por medio de alguno de varios mecanismos. Los agentes que inhiben selectivamente una enzima predominantemente implicada en la descomposición del cGMP, por ejemplo una cGMP-fosfodiesterasa (cGMP-PDE), constituyen un ejemplo. Otras fosfodiesterasas pueden hidrolizar también el cGMP, y los inhibidores de estas enzimas que incluyen compuestos tales como rolipram, zaprinast y derivados de la xantina tales como cafeína, teofilina y teobromina, pueden por consiguiente influir en los niveles de cGMP. Otros compuestos que aumentan los niveles de cGMP pueden hacerlo a través de diferentes mecanismos incluyendo la activación de la guanilato-ciclasa soluble o guanilato-ciclasa ligada a la membrana, o directamente como en el caso del péptido natriurético auricular, o indirectamente. Otros compuestos actúan para aumentar los niveles celulares de cGMP por modulación de las citoquinas. Otras clases de elevadores del cGMP incluyen los agonistas muscarínicos, que pueden elevar los niveles de cGMP sin alterar la actividad de la fosfodiesterasa. Algunas prostaglandinas tales como PGE-i son también conocidos elevadores del cGMP. Kanba et al., J. Neurochem., Vol. 57, No. 6, 1991. Los inhibidores de la fosfodiesterasa del 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina (cGMP-PDE) son ampliamente conocidos como agentes cardiovasculares para el tratamiento de condiciones tales como angina, hipertensión, e insuficiencia cardiaca congestiva. Más recientemente, se ha encontrado que los inhibidores de la cGMP-PDE son efectivos también para el tratamiento de la impotencia, principalmente por administración oral. Véase, por ejemplo, el documento PCT/EP94/1580, publicado como WO 94/28902. Se cree que tales compuestos pueden manifestar sus efectos terapéuticos por alcanzar altos niveles de cGMP a través de inhibir la fosfodiesterasa, con lo que se relajan y se expanden las células cavernosas y se bloquea la salida de la sangre del pene.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona un método para tratar la impotencia (también conocida en la técnica y denominada aquí como "disfunción eréctil del macho", especialmente en humanos, que comprende co-administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad efectiva de: (1 ) un compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio (denominados también activadores de los canales de potasio), y (2) un compuesto que eleva los niveles de cGMP (denominado aquí también elevador del cGMP). La referencia a un compuesto o agente dentro del alcance de (1 ) o (2) anteriormente, tal como la referencia a un abridor de los canales de potasio y/o a un elevador del cGMP, tanto en esta descripción como en las reivindicaciones adjuntas, se deberá entender en todo momento que incluye todas las formas activas de tales agentes, incluyendo la forma libre del mismo (por ejemplo, la forma de ácido o base libre) y también todas las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, polimorfos, hidratos, solvatos, isómeros, estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros), tautómeros, y así sucesivamente. También están incluidos los metabolitos activos tanto de los abridores de los canales de potasio como del elevador del cGMP, en cualquier forma.
Como elevador del cGMP, son preferidos los inhibidores de la cGMP-PDE. Son particularmente preferidos los inhibidores de la cGMP-PDE que son selectivos para las cGMP-PDE más que para las fosfodiesterasas del S'.d'-monofosfato cíclico de adenosina (las cAMP-PDE) y/o que son inhibidores selectivos de la isoenzima cGMP-PDEv. Tales inhibidores particularmente preferidos de la cGMP-PDE están descritos en las patentes de Estados Unidos 5,250,534, 5,346,901 , 5,272,147, y en la solicitud de patente internacional publicada como WO 94/28902 que designa, entre otros, a los Estados Unidos, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Las combinaciones preferidas de un abridor de los canales de potasio y un elevador del cGMP útiles aquí son "sinérgicas", lo que significa que el efecto terapéutico de co-administrar los compuestos seleccionados de (1 ) y (2), como se han definido antes, es superior al aditivo. De este modo, la co-administración de ambos agentes terapéuticos produce un efecto que es mayor que la suma de los efectos de cada uno de los agentes administrado solo. Tal sinergia es ventajosa porque permite que cada agente terapéutico sea administrado típicamente en una cantidad menor que si los efectos terapéuticos combinados fueran aditivos. Por ello, se puede efectuar la terapia en pacientes que, por ejemplo, no responden adecuadamente al uso de un componente a una dosis que se puede considerar de concentración máxima. Adicionalmente, administrando los componentes en cantidades inferiores en relación al caso en que los efectos combinados son aditivos, los efectos colaterales tales como cualquier priapismo o dolor en el sitio de la inyección, se pueden reducir o evitar en muchos casos. Tal sinergia se puede demostrar por los ensayos descritos más adelante. La sinergia de tales combinaciones preferidas se proporciona como una característica adicional de la invención, y por consiguiente, la invención proporciona un método para alcanzar un nivel sinérgico terapéuticamente efectivo de tratamiento de la impotencia, que comprende coadministrar a un mamífero que necesite tal tratamiento: (1 ) una cantidad de un primer compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio; y (2) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado entre los compuestos que elevan los niveles de cGMP. donde la cantidad del primer compuesto solo y la cantidad del segundo compuesto solo, son cada una de ellas insuficiente para alcanzar el nivel sinérgico terapéuticamente efectivo de tratamiento de la impotencia, pero donde el efecto combinado de las cantidades del primero y segundo compuestos es mayor que la suma de los niveles de los efectos terapéuticos del tratamiento de la impotencia alcanzables con las cantidades individuales del primero y segundo compuesto. Las combinaciones adicionales preferidas incluyen aquellas que se pueden tomar "sobre demanda", como opuestas a las que necesitan ser tomadas crónicamente. Tales combinaciones preferidas incluyen aquellas que modulan la respuesta sexual de tal forma que el paciente responde a la
idiMliklaaiataa.
estimulación sexual (por ejemplo, visual), como opuestas a las composiciones que actúan causando una erección en ausencia de estimulación sexual. Las combinaciones adicionales preferidas incluyen aquellas que son de "acción rápida", lo que significa que el tiempo desde la administración hasta el punto en que la respuesta sexual puede ser modulada, es menor de aproximadamente dos horas, preferiblemente menos de aproximadamente una hora, más preferiblemente del orden de media hora o menos, y aún más preferiblemente antes de 10 a 15 minutos. El término "co-admínistración" cuando se usa en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, por ejemplo en referencia a una combinación de un abridor de los canales de potasio y un inhibidor de la cGMP-PDE, significa que los componentes individuales se pueden administrar juntos como una composición si la vía de administración para cada componente es la misma. Por ello, la invención proporciona además una composición que comprende: (1 ) un primer compuesto, siendo seleccionado dicho primer compuesto entre los abridores de los canales de potasio; (2) un segundo compuesto que eleva los niveles de cGMP; y (3) un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un grupo preferido de composiciones son las sinérgicas. Tales composiciones sinérgicas, que se proporcionan como una característica adicional de la invención, comprenden: (1 ) una cantidad de un primer compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio; y (2) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado entre los compuestos que elevan los niveles de cGMP; donde la cantidad del primer compuesto solo y la cantidad del segundo compuesto solo, son cada una de ellas insuficiente para alcanzar un nivel sinérgico terapéuticamente efectivo de tratamiento de la impotencia, pero donde el efecto de una composición que comprende dichas cantidades de dichos primero y segundo compuestos es mayor que la suma de los niveles de los efectos terapéuticos del tratamiento de la impotencia alcanzables con las cantidades individuales de dichos primero y segundo compuestos; y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "co-administración" incluye también administrar cada uno de los compuestos (1) y (2) separadamente pero como parte del mismo programa o régimen de tratamiento terapéutico, y se contempla que la administración separada de cada compuesto, a diferentes tiempos y por diferentes vías, será recomendada algunas veces. Así pues, no es necesario que los dos compuestos se administren esencialmente al mismo tiempo o en cualquier orden. En una modalidad preferida, la administración se programa en el tiempo de forma que el pico del efecto farmacocinético de un compuesto coincida con el pico del efecto farmacocinético del otro. Si se co-administran por separado, se prefiera también que ambos compuestos (1 ) y (2) se administren en una forma de dosificación oral.
Cuando se hace referencia aquí a una "combinación" se hace referencia a la co-administración de un compuesto seleccionado de (1) y un compuesto seleccionado de (2), definido cada uno de ellos como anteriormente, bien en una composición o por separado, por ejemplo, por diferentes vías de administración. Las composiciones de esta invención son útiles también para el tratamiento de la disfunción sexual en los mamíferos hembras, incluyendo los humanos. Así, las composiciones son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de la disfunción sexual de las hembras incluyendo la disfunción orgásmica relacionada con trastornos del clítoris. Como en el caso de los mamíferos machos, se prefieren las composiciones que son sinérgicas, que se pueden tomar sobre demanda, y que modulan la respuesta sexual de las hembras. Los compuestos, composiciones y combinaciones (por ejemplo, de compuestos para administración separada) preferidos, para el tratamiento de la disfunción sexual de las hembras son los mismos que los descritos aquí para el tratamiento de la disfunción eréctil de los machos. Los métodos para el tratamiento de la disfunción sexual de las hembras son análogos a los presentados aquí para el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil en los animales machos. Puesto que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de la impotencia o de la disfunción sexual de las hembras por tratamiento con una combinación de compuestos que se pueden coadministrar por separado, la invención se refiere también a la reunión de las composiciones farmacéuticas separadas en la forma de un kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: (1) una composición que comprende un compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y (2) una composición que comprende un compuesto seleccionado entre los agentes que elevan los niveles de cGMP, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recipiente. Las cantidades de (1 ) y (2) son tales que, cuando se co-administran por separado, la condición de impotencia o la condición de disfunción sexual de las hembras se tratan y/o se remedian. El kít comprende medios para contener las composiciones separadas tal como un recipiente, un frasco dividido o un envase de papel metalizado dividido, donde cada compartimento contiene una pluralidad de formas de dosificación (por ejemplo, comprimidos) que comprenden (1 ) o (2). Alternativamente, en lugar de separar las formas de dosificación que contienen el ingrediente activo, el kit puede contener compartimentos separados cada uno de los cuales contiene una dosificación completa que a su vez comprende formas de dosificación separadas. Un ejemplo de este tipo de kit es un envase en blister donde cada blister individual contiene dos (o más) comprimidos, un comprimido (uno o más) que comprende la composición farmacéutica (1 ), y el segundo comprimido (uno o más), que comprende la composición farmacéutica (2). Típicamente el kit incluye instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosis, o cuando el médico prescriptor desea la valoración de los componentes individuales de la combinación. En el caso de la presente invención, un kit, por tanto comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: (1 ) una composición que comprende un compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación; (2) una composición que comprende un compuesto seleccionado entre los compuestos que elevan los niveles de cGMP, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación; y (3) un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación. Un ejemplo de tal kit, mencionado antes, es el llamado envase en blister. Las plaquetas de blister son bien conocidas en la industria del empaquetado y son ampliamente usadas para el empaquetado de las formas farmacéuticas de dosificación unitaria tales como comprimidos, cápsulas, y similares. Las plaquetas de blister, generalmente constan de una hoja de un material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de empaquetado se forman alveolos en la lámina de plástico. Los alveolos tienen el tamaño y
¡j*i¿a**¡mimm forma de los comprimidos o cápsulas a ser empaquetados. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en los alveolos y la hoja de material relativamente rígido se sella con la lámina de plástico por el lado de la lámina que es opuesto al lado en el que se han formado los alveolos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados en los alveolos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden sacar de la plaqueta de blister por la aplicación manual de una presión sobre los alveolos con lo que se forma una abertura en la hoja en el lugar del alveolo. El comprimido o cápsula se puede sacar entonces a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en la plaqueta, por ejemplo, en la forma de números cerca de los comprimidos o cápsulas con los que los números coinciden con los días del régimen durante el cual los comprimidos o cápsulas así especificados tienen que ser ingeridos. Otro ejemplo de tal recordatorio en un calendario impreso en la plaqueta, por ejemplo, como sigue "primera semana, lunes, martes, ...etc segunda semana, lunes, martes,.... "etc. Otras variaciones de recordatorios son fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas a ser ingeridos en un determinado día. También, una dosis diaria del primer compuesto puede constar de un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede constar de varios comprimidos o cápsulas, o viceversa. El recordatorio debe reflejar esto.
HL^ktau^ajiyanH, Otros componentes farmacéuticos pueden ser también opcionalmente incluidos como parte de las combinaciones útiles en esta invención siempre que no interfieran o afecten adversamente a los efectos de la combinación, abridor de los canales de potasio/elevador del cGMP. Las combinaciones adicionales preferidas incluyen (1 ) un inhibidor de la cGMP-PDE y algún abridor de los canales de potasio adecuadamente potente tal como nicorandilo; y (2) un inhibidor de la cGMP-PDE que es selectivo de la isoenzima PDEV. Los compuestos selectivos de la isoenzima. PDEV están descritos, por ejemplo, en el documento PCT/EP94/1580, publicado como WO 94/28902 y que designa, entre otros, a los Estados Unidos, y que se incorpora aquí como referencia. Los inhibidores de la cGMP-PDE preferidos, incluyen el sildenafilo que tiene la estructura:
y sus canales farmacéuticamente aceptables, y el compuesto que tiene la estructura:
a.V>.a«Él lÉi y sus sales farmacéuticamente aceptables. El segundo compuesto está descrito, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos, 5,272,147 y 5,426,107, ambas incorporadas aquí como referencia. Otros inhibidores de la cGMP-PDE preferidos, incluyen: 3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilp¡perazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(piridin-2-¡l)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pir¡midin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirímidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxídopiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-(2-metox¡etoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)pir¡din-3-il]-3-n-propil-2-(pir¡din-2-¡l)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡lsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-¡l]-3-n-propil-2-(pirid¡n-2-¡l)-met¡l-2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
(+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)metiletoxi)p¡ridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7-H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)-metiletoxi)pirid¡n-3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidín-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(6-metox¡piridin-2-il)metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-i-butox¡-5-(4-et¡lp¡perazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pir¡midin-7-ona; 5-[2-etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[1-piridin-2-il)et¡l]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; o sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal preferida farmacéuticamente aceptable de sildenafilo para uso en esta invención es la sal citrato, descrita en la solicitud copendiente de Estados Unidos No. 08/944,546 presentada el 7 de octubre de 1997 e incorporada aquí como referencia. También son preferidos los compuestos descritos en el documento PCT/EP95/00183, publicado como WO 95/19978 que designa, entre otros, a los Estados Unidos, y que se incorpora aquí como referencia, teniendo dichos compuestos la fórmula
-*•***- (0 y sus sales y solvatos, donde: R° representa hidrógeno, halógeno o alquilo C-i-ß; R1 representa hidrógeno, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo-alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-8. (cicloalquil C3-8)-alquilo C?-3, aril-alquilo C?. 3 o heteroaril-alquilo C?-3; R2 representa un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo bencénico y donde el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado y que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y R3 representa hidrógeno o alquilo C?-3 o R1 y R3 juntos representan una cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 miembros.
Un subconjunto preferido de compuestos que tienen fórmula la (también descrita en el documento WO 95/19978) incluye compuestos de la fórmula
(la)
y sus sales y solvatos, donde: R° representa hidrógeno, halógeno o alquilo C-i-ß; R1 representa hidrógeno, alquilo C-i-ß, halo-alquilo Cr6, cicloalquilo C3-8, (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-3, aril-alquilo C?-3 o heteroaril-alquilo C1.3; y R2 representa un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo bencénico y donde el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o parcial o totalmente ¡nsaturado y que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Un compuesto específico dentro de la fórmula (I) es: (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilend¡oxifenil)pirazino[2', 1': 6,1]-pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona. Los abridores de los canales de potasio preferidos, incluyen nícorandilo, diazóxido, cromacalim, levcromacalim, pinacidilo, lemacalim y mínoxidilo y también sus sales o isómeros farmacéuticamente aceptables. Los abridores de los canales de potasio especialmente preferidos, incluyen nicorandilo, diazóxido y minoxidilo. Las combinaciones específicas preferidas incluyen cualquiera de éstos en combinación con sildenafilo o con una de sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente la sal citrato. El más preferido es el citrato de sildenafilo en combinación con nicorandilo. Una variedad de abridores de los canales de potasio están descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 5,464,867; 5,466,712; 5,403,853; 5,403,854; 5,397,790; 5,401 ,753; 5,872,139; y 5,905,156, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. Las combinaciones específicas de un abridor de los canales de potasio y un elevador del cGMP útiles en esta invención, incluyen cualquier abridor de los canales de potasio en combinación con sildenafilo. Son preferidas las combinaciones de sildenafílo, especialmente citrato de sildenafilo, con un abridor de los canales de potasio, incluyendo cualquiera de los indicadores previamente.
*** ******** DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los inhibidores de la cGMP-PDE útiles en esta invención como elevadores del cGMP se pueden elegir ampliamente entre cualquiera de los ya conocidos en la técnica o posteriormente descubiertos y/o de aquí en adelante. Inhibidores adecuados de la cGMP-PDE incluyen los descritos en cualquiera de las siguientes patentes de los Estados Unidos, todas las cuales se incorporan aquí como referencia: una pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona sustituida en 5 como se describe en E.U.A. 4,666,908; un derivado de ácido griseólico como se describe en cualquiera de E.U.A. 4,634,706, 4,783,532, 5,498,819, 5,532,369, 5,556,975, y 5,616,600; un derivado de 2-fenilpurinona como se describe en E.U.A. 4,885,301 ; un derivado de fenilpiridona como se describe en E.U.A. 5,254,571 ; un derivado de pirimidina condensada como se describe en E.U.A. 5,047,404; un derivado de pirimidina condensada como se describe en
E.U.A. 5,075,310; un derivado de pirimidopirimidina como se describe en E.U.A. 5,162,316;
^- ,^-j****)*****^** un compuesto de purina como se describe en E.U.A. 5,073,559; un derivado de quinazolina como se describe en E.U.A. 5,147,875; un derivado de fenilpirímidona como se describe en E.U.A. 5,118,686; un derivado de imidazoquinoxalinona o su análogo aza como se describe en E.U.A. 5,055,465 y 5,166,344; un derivado de fenilpirimidona como se describe en E.U.A. 5,290,933; un derivado de 4-aminoquinazolina como se describe en E.U.A.
,436,233 ó 5,439,895; un derivado de 4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1 ,2-a]quinoxalina como se describe en E.U.A. 5,405,847; un derivado policíclico de guanina como se describe en E.U.A. 5,393,755; un compuesto heterocíclico con nitrógeno como se describe en E.U.A. 5,576,322; un derivado de quinazolina como se describe en E.U.A. 4,060,615; y una 6-heteroc¡clil-pirazolo[3,4-d]p¡rimid¡n-4-ona como se describe en E.U.A. 5,294,612. Otras descripciones de inhibidores de la cGMP-PDE incluyen las siguientes, todas las cuales se incorporan aquí como referencia: solicitud de patente europea (EPA), publicación No. 0428268; patente europea 0442204; solicitud de patente internacional, publicación no. WO 94/19351 ; solicitud de patente japonesa 5-222000; European Journal of Pharmacology, 251. (1994), 1 ; y solicitud de patente internacional, publicación no. WO 94/22855. La actividad de un compuesto en la apertura de los canales de potasio, y por tanto su idoneidad para uso en la presente invención, se puede determinar usando una serie de ensayos convencionales in vitro. Los abridores de los canales de potasio presentan actividad de apertura en los canales de potasio en relación con la membrana plasmática lemma como se demuestra por su influencia a concentraciones en el intervalo de 1 a 500 nM sobre diferentes preparaciones de músculo liso de acuerdo con los métodos descritos en Quast, Brit. J. Pharmaa, 91 , 569-578 (1987) o con métodos análogos a ellos. La inhibición de la cGMP-PDE de un compuesto se puede determinar también por ensayos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en el documento E.U.A. 5,250,534, incorporado aquí como referencia. Son preferidos los compuestos que son inhibidores selectivos de la cGMP-PDE en relación a la cAMP-PDE, y la determinación de tales compuestos está indicada también en el documento E.U.A. 5,250,534. Particularmente preferidos son los compuestos que inhiben selectivamente la isoenzima PDEV, como se describe en el documento antes mencionado PCT/EP94/01580, publicado como WO 94/28902. Como se ha descrito antes, los compuestos individuales de las combinaciones útiles de esta invención, generalmente se administran por separado, cada uno por su propia vía habitual y conocida y, en ciertos casos las vías de administración pueden ser diferentes. En modalidad preferida, la administración generalmente se programará en el tiempo de tal forma que ambos, el abridor de los canales de potasio y el elevador del cGMP coincidan, o casi coincidan, en alcanzar su máximo efecto farmacocinético. Las vías de administración pueden ser cualquiera de las conocidas en la técnica tales como oral, parenteral por medio de inyección local intracavernosamente o intrauretralmente, o transdérmica como por aplicación del componente activo en un gel u otra formulación semejante, tópicamente al pene. Se puede formular cada componente como es conocido en la técnica, usualmente junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, comprimidos para chupar, elixires, soluciones, o suspensiones para administración oral, en un vehículo inyectable adecuado para administración parenteral, o como una loción, pomada o crema para aplicación tópica. En una modalidad preferida, el elevador cGMP y el abridor de los canales de potasio son cada uno co-administrado oralmente, juntos o por separado. La dosis exacta administrada de cada componente, variará, naturalmente, dependiendo de los componentes específicos prescritos, del sujeto a ser tratado, de la severidad de la impotencia o de la disfunción sexual femenina, de la forma de administración y del criterio del médico prescriptor. Por ello, a causa de la variabilidad paciente-a-paciente, las dosis que se dan a continuación son una guía y el médico puede ajustar las dosis de los compuestos hasta llegar al tratamiento que el médico considera apropiado para el paciente, varón o mujer. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico debe buscar el equilibrio entre una serie de factores tales como la edad del paciente y la presencia de otras enfermedades o condiciones (por ejemplo, enfermedad cardiovascular). En general, el elevador del cGMP se administrará en un intervalo desde 0.5 a 200 mg al día, preferiblemente de 5 a 125 mg al día, más preferiblemente 25-100 mg al día. El abridor de los canales de potasio se administrará generalmente en una cantidad desde 0.01 mg a 50 mg al día, preferiblemente desde 0.5 a 10 mg al día. Si el elevador del cGMP es una prostaglandina, generalmente se administra intracavernosamente por inyección, en una cantidad desde 1 ng a 100 µg o intrauretralmente en una cantidad de 100 µg a 2 mg al día. Generalmente, la cantidad inyectada está en un volumen que usualmente no excede de 1 mi. El excipiente o diluyente es típicamente solución salina fisiológica estéril u otra solución de una sal fisiológicamente aceptable. También es posible la administración oral de prostaglandinas. Japanese Journal of Urology, 83 (10): 1655-1661 , (1992). Como se ha descrito previamente, la combinación de un elevador del cGMP y un abridor de los canales de potasio se puede administrar como una composición. Así, lo compuestos de esta invención se pueden administrar juntos en cualquier forma de dosificación convencional oral, parenteral, rectal o transdérmica, usualmente también junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Para administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, y similares. Los comprimidos que contienen excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con diferentes desintegrantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o almidón de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma de arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles para fines de compresión, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como agentes de llenado en cápsulas de gelatina blandas y duras; los materiales preferidos a este respecto incluyen también, lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con diferentes agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones similares de los mismos.
Con fines de administración parenteral, se pueden usar soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso, así como soluciones estériles acuosas de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden ser tamponadas adecuadamente, si fuera necesario, y el diluyente líquido se puede hacer previamente ¡sotónico con suficiente salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados se obtienen todos fácilmente por métodos farmacéuticos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica. Con fines de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (usualmente en una concentración de aproximadamente 0.1% a 5%), o bien similares a las soluciones parenterales anteriores. Los métodos de preparación de diferentes composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos, o serán evidentes a la vista de esta descripción para los expertos en la técnica. Para ejemplos de métodos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Editíon (1975). Una combinación de un abridor de los canales de potasio y un elevador del cGMP tal como un inhibidor de la cGMP-PDE, se puede ensayar in vivo en un modelo o de perro sabueso o de mono. La siguiente descripción es con respecto a los monos, pero los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que el ensayo se aplica igualmente a los perros sabuesos y se puede adaptar a ellos. Se utilizan monos machos adultos maduros, típicamente o Cercopithecus aethiops (mono verde) o Macaca fasciculata (cinomólogo) con un peso que varía de 4 a 8 kg. Los animales se anestesian con diazepam (2.5 mg), cloruro de quetamina 820 µg/kg i.m. suplementado según sea apropiado) y se les administra intracavernosamente el compuesto o compuestos de ensayo disueltos en solución salina (0.3 mi). Los animales se colocan en posición supina, se extiende el pene, y se coloca, alrededor de la raíz de la base, una banda de goma como un torniquete que se mantiene en el sitio durante tres minutos después de la inyección. Se inyecta la solución por medio de una aguja de 27G en uno de los cuerpos cavernosos y 5, 10, 25 30, 60 y 180 minutos después se estima visualmente y por palpitación la tumescencia (aumento de volumen) y la rigidez del pene. Para determinar el efecto umbral utilizando la solución inyectable, se usa una serie de animales cubriendo un apropiado intervalo de dosis para el compuesto o compuestos de ensayo. La combinación de un abridor de los canales de potasio y un elevador del cGMP se puede ensayar también clínicamente, típicamente por vía oral, en humanos así como en un modelo animal. Cada compuesto se administra individualmente a diferentes tiempos a una población de pacientes varones, siendo administrado cada compuesto en una cantidad que produce poca o ninguna respuesta, típicamente menos de una respuesta del 50%, como se mide por los parámetros de evaluación clínica de Rigiscan (véase Kaneko et al., J. Urol. 136, 1026-1029 (1986); y Ogric et al., J. Urol., 154, 1356-1359 (1995)) de rigidez y tumescencia, en conjunto con el cuestionario del International Index of Erectile Function (IIEF) que evalúa la satisfacción del paciente y del compañero. Por la expresión, administrar cada compuesto individualmente, se quiere decir que se administra un compuesto, seguido en un tiempo posterior por el segundo compuesto después de haber dejado un tiempo apropiado para la eliminación del primer compuesto. Después del periodo de eliminación para cada compuesto administrado individualmente, se co-administran los compuestos, de forma tal que ambos compuestos cooperan farmacocinéticamente, preferiblemente de forma que el pico del efecto farmacocinético debido a cada uno de ellos, coincida. La coadministración se evalúa según los parámetros de Rigiscan mencionados antes y por los cuestionarios del IIEF, con lo que se tiene una base para la comparación de los efectos de la co-administración con los de cada administración individual y para demostrar un efecto sinérgico. Los compuestos y combinaciones de esta invención generalmente se administran en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. En las formulaciones que siguen, "ingrediente activo" significa un compuesto o compuestos de esta invención.
FORMULACIÓN 1 Cápsulas de gelatina
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0.25-100 Almidón, NF 0-650 Almidón en polvo fluido 0-50 Silicona fluida 350 centistokes 0-15
Se prepara una formulación de comprimidos usando los ingredientes que siguen:
FORMUALCION 2 Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprim.do) Ingrediente activo 0.25-100 Celulosa microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, de condensación 10-650 Acido esteárico 5-15
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.
Alternativamente, comprimidos que contienen cada uno 0.25-100 mg de ingredientes activos se preparan como sigue:
FORMULACIÓN 3 Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 0.25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (como solución al 4 10% en agua) Carboximetilcelulosa sódica 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz con mallas del No. 45 U.S y se mezclan concienzudamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se pasan entonces por un tamiz con mallas del No. 14 U.S. Los granulos así producidos se secan a 50°C-60°C y se pasan por un tamiz con mallas del No. 18 U.S. La carboximetilcelulosa sódica, el almidón, el estearato de magnesio, y el talco, pasados previamente a través de un tamiz del No. 60 U.S., se añaden entonces a los granulos que, después de mezclados, se comprimen en una máquina de comprimir para dar comprimidos.
Claims (66)
1.- El uso de (1) un compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio solo o en combinación con (2) un compuesto que eleva los niveles de cGMP para la fabricación de un medicamento para tratar la impotencia en un paciente.
2.- El uso como se define en la reivindicación 1 , donde dicho elevador del cGMP es un inhibidor de la cGMP-PDE.
3.- El uso como se define en la reivindicación 1 , donde dicho elevador del cGMP es una prostaglandina.
4.- El uso como se define en la reivindicación 2, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es selectivo para la isoenzima cGMP-PDEv.
5.- El uso como se define en la reivindicación 4, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6.- El uso como se define en la reivindicación 5, donde dicha sal es la sal citrato.
7.- El uso como se define en la reivindicación 2, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE tiene la estructura
8.- El uso como se define en la reivindicación 2, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es: 3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡ridin-3-il]-2-(p¡rid¡n-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-et¡lp¡perazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(p¡ridin-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidín-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-et¡l-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(pirid¡n-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-(2-metoxietioxi)-5-(4-metilp¡perazin-1-¡lsulfonil)pir¡din-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihídro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazín-1-ilsulfonil)-2-(2-metox¡etoxi)pir¡din-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidín-7-ona; (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)metiletoxi)p¡ridín-3-il]-2-metil-2,6-d¡hidro-7-H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metox¡-1 (R)-metiletox¡)pir¡d¡n3-il]-2-(6-metil-pir¡din-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pírazolo[4,3-d]pirimid¡n-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfoníl)piridin-3-il]-3-etil-2-(6- ****^***** tm metoxipir¡din-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-i-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pirid¡n-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-p¡razolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[1 -piridin-2-il)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
9.- El uso como se define en la reivindicación 1 , donde dicho abridor de los canales de potasio se selecciona del grupo constituido por nicorandilo, cromacalim, levcromacalim, lamacalim, pinacidilo, diazóxido y minoxidilo o sus sales farmacéuticamente aceptables.
10.- El uso como se define en la reivindicación 9, donde dicho abridor de los canales de potasio es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11.- El uso como se define en la reivindicación 1 , donde dicho primer compuesto es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y dicho segundo compuesto es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12.- El uso como se define en la reivindicación 11 , donde dicho primer compuesto es nicorandilo y dicho segundo compuesto es citrato de síldenafilo.
13.- El uso como se define en la reivindicación 1 , donde (1 ) y (2) se administran cada uno de ellos oralmente.
14.- El uso como se define en la reivindicación 1 , donde (1 ) y (2) se administran juntos en el medicamento.
15.- El uso como se define en la reivindicación 1 , donde (1 ) y (2) se administran por separado.
16.- Una composición farmacéutica que comprende: (1) un primer compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio; (2) un segundo compuesto que eleva los niveles de cGMP; y (3) un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17.- Una composición como se define en la reivindicación 16, donde dicho elevador del cGMP es un inhibidor de la cGMP-PDE.
18.- La composición como se define en la reivindicación 17, donde dicho elevador del cGMP es una prostaglandina.
19.- La composición como se define en la reivindicación 17, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es selectivo para la isoenzima cGMP-PDEV.
20.- La composición como se define en la reivindicación 19, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
21.- La composición como se define en la reivindicación 20, donde dicha sal es la sal citrato.
22.- La composición como se define en la reivindicación 16, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE tiene la estructura o es una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
23.- La composición como se define en la reivindicación 16, donde' dicho inhibidor de la cGMP-PDE es: 3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilp¡perazin-1-¡lsulfonil)pir¡din-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)pir¡din-3-¡l]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-(2-metoxietioxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metox¡etoxi)p¡ridin-3-il]-3-n-propil-2-(pir¡d¡n-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona; (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metox¡-1 (R)metiletoxi)pirid¡n-3-il]-2-metil-2,6- d¡h¡dro-7-H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)-met¡letoxi)piridin-3-il]-2-(6-metil-pir¡din-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(6-metoxipiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-i-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etox¡-5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfonil)pirid¡n-3-il]-3-etil-2-[1-p¡ridin-2-il)et¡l]-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
24.- La composición como se define en la reivindicación 16, donde dicho abridor de los canales de potasio se selecciona del grupo constituido por nicorandilo, cromacalim, levcromacalim, lemacalim, pinacidilo, diazóxido y minoxidilo o sus sales farmacéuticamente aceptables.
25.- La composición como se define en la reivindicación 24, donde dicho abridor de los canales de potasio es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
26.- La composición como se define en la reivindicación 16, donde dicho primer compuesto es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y dicho segundo compuesto es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
27.- La composición como se define en la reivindicación 16, donde dicho primer compuesto es nicorandilo o dicho segundo compuesto es citrato de sildenafilo.
28.- El uso de un primer compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio solo o en combinación con un segundo compuesto seleccionado entre los compuestos que elevan los niveles de cGMP para la fabricación de un medicamento para alcanzar un nivel sinérgico terapéuticamente efectivo para tratamiento de impotencia en un mamífero en donde la cantidad del primer compuesto solo y la cantidad del segundo compuesto solo, es insuficiente para alcanzar el nivel sinérgico terapéuticamente efectivo para el tratamiento de la impotencia, pero donde el efecto combinado de las cantidades del primero y segundo compuestos es mayor que la suma de los niveles de los efectos terapéuticos del tratamiento de la impotencia alcanzables con las cantidades individuales del primero y segundo compuestos.
29.- El uso como se define en la reivindicación 28, donde dicho elevador del cGMP es un inhibidor de la cGMP-PDE.
30.- El uso como se define en la reivindicación 29, donde dicho elevador del cGMP es una prostaglandina.
31.- El uso como se define en la reivindicación 29, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es selectivo para la isoenzima cGMP-PDEv.
32.- El uso como de define en la reivindicación 31 , donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
33.- El uso como se define en la reivindicación 32, donde dicha sal es la sal citrato.
34.- El uso como se define en la reivindicación 29, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE tiene la estructura o es una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
35.- El uso como se define en la reivindicación 29, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es: 3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-¡lsulfon¡l)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(pir¡din-2-¡l)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirímidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)p¡ridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-(2-metoxietioxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-prop¡l-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(p¡ridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)metiletoxi)p¡ridin-3-¡l]-2-metil 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)- — ** --•— metiletoxi)piridin3-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-íl]-3-etil-2-(6-metoxipiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-¡-butox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pirid¡n-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona; o 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-¡l]-3-etil-2-[1-pir¡d¡n-2-¡l)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
36.- El uso como se define en la reivindicación 28, donde dicho primer compuesto se selecciona del grupo constituido por nicorandilo, cromacalim, levcromacalim, lemacalim, pinacidilo, diazóxido y minoxidilo o sus sales farmacéuticamente aceptables.
37.- El uso como se define en la reivindicación 36, donde dicho abridor de los canales de potasio es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
38.- El uso como se define en la reivindicación 28, que comprende (1 ) nicorandílo; y (2) sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
39.- El uso como se define en la reivindicación 28, donde dicho abridor de los canales de potasio (1 ) es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y (2) es citrato de sildenafilo.
40.- Una composición que comprende: (1 ) una cantidad de un primer compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio; (2) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado entre los compuestos que elevan los niveles de cGMP; donde la cantidad del primer compuesto solo y la cantidad del segundo compuesto solo son cada una de ellas insuficiente para alcanzar un nivel sinérgico terapéuticamente efectivo de tratamiento de la impotencia, pero donde el efecto de una composición que comprende dichas cantidades de dichos primero y segundo compuestos es mayor que la suma de los niveles de los efectos terapéuticos del tratamiento de la impotencia alcanzables con las cantidades individuales de dichos primero y segundo compuestos; y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
41.- La composición como se define en la reivindicación 40, donde dicho elevador del cGMP-PDE.
42.- La composición como se define en la reivindicación 41 , donde dicho elevador del cGMP es una prostaglandina.
43.- La composición como se define en la reivindicación 41 , donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es selectivo para la ¡soenzima cGMP-PDEV.
44.- La composición como se define en la reivindicación 43, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
45.- La composición como se define en la reivindicación 44, donde dicha sal es la sal citrato.
46.- La composición como se define en la reivindicación 40, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE tiene la estructura a4lai^iitka.aA o es una de las sales farmacéuticamente aceptables.
47.- La composición como se describe en la reivindicación 41 , donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es: 3-etil-5-[2(2-metoxíetoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡ridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimídin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-¡l]-2-(piridín-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-prop¡l-2-(pir¡d¡n-2-il)-metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)-2-(2-metoxietoxi)p¡ridin-3-il]-3-n-propíl-2-(pir¡d¡n-2-¡l)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirímidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpíperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metox¡-1 (R)-metiletoxi)pir¡din3-il]-2-(6-metíl-piridin-2-¡l)metil-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(6-metoxipiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-i-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[1 -piridin-2-il)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
48.- La composición como se define en la reivindicación 40, donde dicho primer compuesto se selecciona del grupo constituido por nícorandilo, cromacalim, levcromacalim, lemacalim, diazóxido y minoxídilo o sus sales farmacéuticamente aceptables.
49.- La composición como se define en la reivindicación 48, donde dicho abridor de los canales de potasio es nicoradilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
50.- La composición como se define en la reivindicación 49, donde dicho primer compuesto es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y dicho segundo compuesto es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
51.- La composición como se define en la reivindicación 50, donde dicho primer compuesto es nicorandilo y dicho segundo compuesto es citrato de sildenafilo.
52.- Un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: (1 ) una primera composición que comprende un compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio, más un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación; (2) una segunda composición que comprende un compuesto seleccionado entre los agentes que elevan los niveles de cGMP, más un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación; y (3) medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.
53.- El kit como se define en la reivindicación 52, donde dicho elevador del cGMP es un inhibidor de la cGMP-PDE.
54.- El kit como se define en la reivindicación 53, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es selectivo para la isoenzima cGMP-PDEv.
55.- El kit como se define en la reivindicación 54, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
56.- El kit como se define en la reivindicación 55, donde dicha sal es la sal citrato.
57.- El Kit como se define en la reivindicación 52, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE tiene la estructura o es una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
58.- El kit como se define en la reivindicación 53, donde dicho inhibidor de la cGMP-PDE es: 3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpíperazin-1-ilsulfonil)pir¡d¡n-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)pir¡din-3-il]-2-(pirid¡n-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimídin-7-ona; 5-[2-(2-metoxietox¡)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡ridin-3-il]-3-n-prop¡l-2-(pirid¡n-2-¡l)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazín-1 -ilsulfoníl)-2-(2-metoxietox¡)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piridin-7-ona; (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfoinil)-2-(2-metoxi-1(R)metiletoxi)p¡ridin-3-¡l]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazín-1 -ilsulfonil)-2-(2-metox¡-1 (R)-met¡letoxi)p¡r¡din-3-¡l]-2-(6-metil-piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pírazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(6-metox¡piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡r¡midin-7-ona; 5-[2-i-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2,3-dietil-2,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etílpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[1 -piridin-2-il)etil]-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
59.- Un kit como se define en la reivindicación 52, donde dicho primer compuesto se selecciona del grupo constituido por nicorandilo, cromacalim, levcromacalim, lemacalim, pinacidilo, diazóxido y minoxidilo o sus sales farmacéuticamente aceptables.
60.- Un kit como se define en la reivindicación 59, donde dicho primer compuesto es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
61.- Un kit como se define en la reivindicación 52, donde (1 ) es nicorandilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (2) es sildenafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
62.- Un kit como se define en la reivindicación 61 , donde dicha sal de sildenafilo es el citrato.
63.- Un kit como se define en la reivindicación 61 , donde (1) y (2) se administran cada uno de ellos oralmente.
64.- Un kit como se define en la reivindicación 52, adaptado para el tratamiento de la disfunción eréctil del varón o de la disfunción sexual femenina.
65.- El uso de (1) un compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio solo o en combinación con (2) un compuesto que eleva los niveles de cGMP para la fabricación de un medicamento para tratar la disfuncíón sexual femenina en un paciente.
66.- El uso de (1) un primer compuesto seleccionado entre los abridores de los canales de potasio solo o en combinación con (2) un segundo compuesto seleccionado entre los compuestos que elevan los niveles de cGMP para la fabricación de un medicamento para alcanzar un nivel sinérgico terapéuticamente efectivo para tratamiento de la disfunción sexual femenina en un mamífero donde la cantidad del primer compuesto solo y la cantidad del segundo compuesto solo, es insuficiente para alcanzar el nivel sinérgico terapéuticamente efectivo de tratamiento de la disfunción sexual femenina, pero donde el efecto combinado de las cantidades del primero y segundo compuestos es mayor que la suma de los niveles de los efectos terapéuticamente del tratamiento de la impotencia alcanzables con las cantidades individuales del primero y segundo compuesto.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/156,750 | 1999-09-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA00009614A true MXPA00009614A (es) | 2002-05-09 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6247249B2 (ja) | 眼障害のためのpde1阻害剤 | |
CA2450777C (en) | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia | |
US6436944B1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
US6300335B1 (en) | 4-aminoquinazoline derivative cGMP-PDE inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
EP1037616B1 (en) | COMBINATION OF ALPHA-1-ADRENERGIC ANTAGONISTS AND A CGMP PDEv INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF IMPOTENCE | |
AU2011315891B2 (en) | Compositions and methods of treating pulmonary hypertension | |
EP1059100A2 (en) | Combinations of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors | |
JP2010509399A (ja) | 有機化合物 | |
AU5597799A (en) | Treatment of BHP with cGMP elevators | |
KR101292508B1 (ko) | 백혈병의 치료를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 조합된 c-src 억제제의 용도 | |
JP2019502672A (ja) | 疼痛の治療のためのvap−1阻害剤 | |
KR20030027865A (ko) | 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는 약학 조성물 및 키트 | |
MXPA00009614A (es) | Combinacion efectiva para el tratamiento de la impotencia | |
US20060142282A1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
JP2002249446A (ja) | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 | |
Snow | Erectile dysfunction: a review and update | |
MXPA04012706A (es) | Tratamiento de combinacion para depresion y ansiedad. | |
JP2006516581A (ja) | 機能性消化不良を治療するための化学化合物の使用 |