JP2001172182A - 肺高血圧症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
種のサイクリックグアノシン3’,5’−モノホスフェー
トホスホジエステラーゼ5型(cGMP PDE5)阻害薬を、
肺高血圧症治療のための使用する。
Description
ナフィルを含むある種のサイクリックグアノシン3’,
5’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ5型(cGMP
PDE5)阻害薬(以下、PDE5阻害薬という)の、肺高血
圧症治療のための使用に関する。
書によれば、我々は、cGMP PDE5酵素の阻害薬である化
合物は男性勃起障害(MED、インポテンス)及び女性性
的障害の治療に効力のある有効な化合物であることを見
出した。この発見が化合物シルデナフィル(5−[2−エ
トキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニ
ル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−
ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オ
ン)(バイアグラ(VIAGRA)(登録商標))の開発につ
ながり、当該化合物はMEDのための初の経口的に有効な
治療薬として傑出した成功を収めたことが立証されてい
る。
とは、肺動脈圧が正常値を超えて上昇し、生命の脅威と
なりかねない血液動態(haemodynamic)変化の後遺症を
もたらしうる病理状態のことである。肺高血圧症の症状
は、わずかな身体運動での息切れ呼吸困難、疲労、めま
い発作及び意識消失などである。既知の原因がないのに
発生した肺高血圧症は原発性肺高血圧症といわれる。原
発性(primary)肺高血圧症は稀で、世界で100万人中約
2人に発生する。
りずっと一般的で、他の医学的状態、すなわち、うっ血
性心不全、慢性低酸素性肺障害(例えば慢性閉塞性肺疾
患)、炎症性又はコラーゲン血管疾患(例えば強皮症及
び全身性エリテマトーデス)、左右シャント形成を伴う
先天性心疾患、及び肺血栓塞栓症などの結果として発生
する。
ので、血管抵抗が疾患の有力な指標となる。肺血管抵抗
(PVR)と体血管抵抗(SVR)は以下のように算出する。 PVR=[(平均肺動脈圧−肺動脈楔入圧)/(拍出
量)]×80; SVR=[(平均動脈血圧−体静脈圧)/(拍出量)]×8
0
ずにPVRを選択的に低下させる因子は限られている。肺
高血圧症治療のために気管内又は気管支内に投与される
ホスホジエステラーゼ阻害薬の使用についてはWO95/09
636に記述されているが、使用されている化合物は特に
効力あるcGMP PDE阻害薬でも選択的cGMP PDE阻害薬で
もなかった。
発明は患者における肺高血圧症の治療又は予防方法を提
供する。前記治療又は予防方法は、患者を、 a)シルデナフィル; b)(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ
−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)
−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]イン
ドール−1,4−ジオン; c)2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1
−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7
−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリ
アジン−4−オン; d)
はそれらの医薬として許容しうる塩、溶媒和物若しくは
多形;又はそれらの医薬組成物で治療することを含む。
を治療又は予防するための医薬品製造における、 a)シルデナフィル; b)(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ
−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)
−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]イン
ドール−1,4−ジオン; c)2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1
−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7
−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリ
アジン−4−オン; d)
の医薬として許容しうる塩、溶媒和物、若しくは多形の
使用を提供する。
しくはクエン酸シルデナフィルである。 化合物a)、すなわちシルデナフィル、(5−[2−エト
キシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニ
ル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロ
ピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン)の製造
については、EP0463756の実施例12(引用することによ
り本明細書に援用する)を参照。
3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−
(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ
[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,
4−ジオン(IC−351)の製造については、公開国際出願
WO95/19978の実施例78及び95の化合物、並びに実施例
1、3、7及び8の化合物(いずれも引用することにより本
明細書に援用する)を参照。
−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニ
ル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミ
ダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バ
ルデナフィル(vardenafil))(1−[[3−(3,4−ジ
ヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ
[5,1−f]−アス−トリアジン−2−イル)−4−エト
キシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンと
しても知られる)の製造については、公開された国際出
願WO99/24433の実施例20、19、337及び336の化合物
(いずれも引用することにより本明細書に援用する)を
参照。
(引用することにより本明細書に援用する)を参照。 化合物e)の製造については、WO93/07124(引用するこ
とにより本明細書に援用する)を参照。
lla D P,J.Med.Chem.,2000,43,1257を参照。
以後、第一及び第二の態様で定義されたPDE5阻害薬を本
発明の化合物といい、その製薬学的塩、溶媒和物又は多
形もこれに含まれる。
RよりもPVRを大きく低下させることを明らかにしてい
る。
きるが、ヒトの治療においては、意図する投与経路及び
標準の製薬実施基準に基づいて選択された適切な製薬学
的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与するのが好ま
しいであろう。
モディファイされた放出、又は制御放出用として、錠
剤、カプセル、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁
液の形態で、経口、頬内又は舌下投与できる。これらは
香味剤又は着色剤を含んでいてもよい。錠剤は、微結晶
性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンの
ような賦形剤、デンプン(好ましくはトウモロコシ、ジ
ャガイモ又はタピオカデンプン)、デンプングリコール
酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム(crosca
rmellose sodium)、及びある種の複合ケイ酸塩のよう
な崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化
結合剤を含み得る。さらに、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリン及びタルクのよ
うな潤滑剤も含まれてよい。同様の種類の賦形剤はゼラ
チンカプセルの充填剤として使用することもできる。こ
れに関する好適な賦形剤は、ラクトース、デンプン、セ
ルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールな
どである。水性懸濁液及び/又はエリキシル用に本発明
の化合物は、様々な甘味剤又は香味剤、着色剤又は染
料;乳化剤及び/又は懸濁剤;水、エタノール、プロピ
レングリコール及びグリセリン、並びにそれらの組合せ
のような希釈剤と組み合わせることができる。
が好適な経路である。患者に嚥下障害や経口投与後の薬
物吸収障害があるような状況下では、薬物は非経口、舌
下又は頬内投与されてもよい。
きる。例えば海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、くも
膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮
下投与、又は注入技術によって投与できる。このような
非経口投与には無菌水溶液の形態が最もよく使用され
る。該水溶液には、例えば溶液を血液と等張にするのに
足る塩又はブドウ糖などの他の物質が含まれ得る。該水
溶液は必要であれば適切に緩衝される(好ましくはpH3
〜9)。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は当業
者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
投与することもできる。吸入製剤は活性化合物を肺領域
に直接送達するので、経口送達製剤よりも速効性がある
という利点を有する。当該実施の形態ではエアゾールの
粒径は好ましくは0.5μm〜5μmである。該エアゾール
は適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、ト
リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2−テト
ラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプ
タフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の適切なガスを
使用して、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー又はネブラ
イザから発生させるのが都合がよい。加圧エアゾールの
場合、用量単位の決定は計測した量を送達するためのバ
ルブを備えることによって行う。好適な実施の形態にお
いて、本発明の化合物は吸入によって投与される。
及び気管支内投与を含む。そのような吸入器に使用する
活性成分の溶液は従来法によって製造できる。通常、活
性成分を水に溶解し、これを好ましくはpHを調整するク
エン酸塩、乳酸塩又はリン酸塩緩衝液のような標準緩衝
系を用いてpH3〜8、更に好ましくはpH4〜7に緩衝する。
製剤のエアゾール化を改良するためにエタノールを最大
30%の濃度まで加えてもよい。製剤の化学安定性を改良
するために追加の安定剤が必要な場合もある。すなわち
メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムもし
くはトコフェロールのような抗酸化剤、又はエチレンジ
アミン四酢酸のような金属キレート化剤などである。
は最終的に滅菌して無菌最終生成物を製造できる。ある
いは、多回用量計量ネブライザ、吸入器又はアトマイザ
を使用することもできる。
剤受容性を高めてもよい。溶解度増強剤、例えばカフェ
インを加えて活性薬物の溶解度を改善することもでき
る。ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合、本発
明の化合物の1日量は通常500mg未満であろう(1回又は
分割投与で)。従って、例えばシルデナフィルの錠剤又
はカプセルは、必要に応じて一時に1個又は2個以上投与
するために50mg未満の活性化合物を含み得る。いずれに
しても、医師が個々の任意の患者にとって最適と思われ
る実際の用量を決定するが、これは特定の患者の年齢、
体重及び応答によって変化するであろう。上記の用量は
平均的ケースの例である。当然ながら、これより高い又
は低い用量範囲が有益な個々の場合もあり得るが、これ
らも本発明の範囲内に含まれる。当業者であれば、ある
状態の治療において、本発明の化合物を“要求に応じ
て”(すなわち必要に応じて又は目的に応じて)、1回
量として摂取しうることは理解されよう。
管は本発明の化合物の作用に対して海綿体よりも感受性
が高いことを明らかにしている。陰茎海綿体において、
算出静脈内投与量12μg/kgのシルデナフィルは神経誘
発性圧力上昇の50%最大増強(ED50)を生じた(Carter
A J,Ballard S A,及びNaylor A M,The Jour
nal of Urology,(1998)第160巻,242−246ページ
参照)。これに対し、わずか1.5μg/kgで低酸素性肺
血管収縮の逆転に関して最大応答を生じた(以下の生物
学的研究参照)。これは、どちらの作用もPDE5の阻害に
よって媒介されたと考えられるという点で驚くべきこと
である。従って、肺高血圧症を治療するための本発明の
化合物の好適な用量は最大50mg、更に好ましくは最大20
mg、更に好ましくは最大10mg、更に好ましくは1〜10mg
である。患者に対するこのような低用量の投与は副作用
のリスクを著しく削減する。
mg、更に好ましくは最大20mg、更に好ましくは最大10m
g、更に好ましくは1〜10mgの用量のシルデナフィル(好
ましくはクエン酸シルデナフィル)である。
に好適な塩であるが、他の医薬として許容しうる塩も使
用できる。あるいは、当該薬物は微粉状粉末として投与
できる。薬物を微粉化して粒径0.1〜5μmの範囲、好ま
しくは1μm未満とし、次いで適切なラクトース担体とブ
レンドする。該粉末は硬質ゼラチンカプセルに入れ、従
来の乾燥粉末用吸入器と共に使用できる。
50mg、更に好ましくは最大20mg、更に好ましくは最大10
mg、更に好ましくは1〜10mgの用量送達しなければなら
ない。しかしながら、投与される正確な用量は治療を受
ける患者、状態の重症度、投与様式、及び処方医に判断
によって異なるであろう。このように患者によって変動
があるため、以下に与えた用量はガイドラインにすぎ
ず、医師は患者にとって適切と考える治療を達成するた
めに化合物の用量を調整しうる。所望の治療程度を考慮
するに際しては、医師は患者の年齢や他の疾患又は状態
(例えば心臓血管疾患)の存在といった多様な因子のバ
ランスを取らなければならない。
mg、更に好ましくは最大20mg、更に好ましくは最大10m
g、更に好ましくは1〜10mgの用量のシルデナフィルであ
る。吸入投与用に好適な製剤は、エアゾールネブライザ
又はアトマイザで使用するためにメシル酸シルデナフィ
ルの水性製剤を含み、ネブライザ又はアトマイザは1投
与当たり20mg未満の用量のメシル酸シルデナフィルを提
供する。
(prostacyclins)(例えばエポプロステノール(Epopr
ostenol))、酸素、カルシウムチャンネル遮断薬(例
えば、ニフェジピン(Nifedipine)、ジルタゼム(Dilt
azem)、アムロジピン(Amlodipine))、エンドセリン
アンタゴニスト(ETa)、イロプロスト(iloprost)、
アデノシン及び/又は一酸化窒素と共に投与することも
できる。
天性心疾患をもって生まれた乳幼児の治療にも応用され
る。本発明の化合物はそのような患者の肺高血圧症の治
療に使用することができるため、緊急に必要な手術を患
者が手術創によりよく耐えられるようになるまで遅らせ
ることができる。本発明の化合物は術後又は呼吸窮迫症
候群もしくは新生児低酸素による肺高血圧症を有する小
児の治療にも使用できる。
サリーの形態で投与したり、又はゲル、ヒドロゲル、ロ
ーション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で
局所的に塗布することもできる。また本発明の化合物
は、例えば皮膚パッチの使用によって皮膚又は経皮投与
することもできる。本発明の化合物は、眼、肺、直腸経
路で投与することもできる。
み合わせて使用することもできる。シクロデキストリン
は薬物分子と包接及び非包接複合体を形成することで知
られる。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬
物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、
及び/又は安定性の性質を変更しうる。薬物−シクロデ
キストリン複合体は、一般的に大部分の投与形態及び投
与経路に有用である。薬物と直接複合体を形成させる代
わりに、シクロデキストリンは補助添加剤として、例え
ば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもでき
る。アルファ、ベータ、及びガンマ−シクロデキストリ
ンは最も広く使用されており、適切な例がWO−A−91/1
1172、WO−A−94/02518及びWO−A−98/55148に記載さ
れている。
う用語は、治療的、待期的及び予防的治療を含むことは
理解されよう。ある量の活性成分を含むこのような医薬
組成物の製造方法は当業者には周知である。あるいは先
例の文献を参照することによって決定されうる。
剤の実施例を提供する。これらの実施例は説明を目的と
したものであり、本発明の範囲を制限することを意図す
るものではない。
をセルロース(微結晶性)、二酸化ケイ素、ステアリン
酸(フュームド)とブレンドし、混合物を圧縮して錠剤
とする。
粉末製剤を以下のように製造した。微粉状薬物(1g)
を、吸入用に適切なラクトース、例えばファルマトース
(Pharmatose)(登録商標)、325メッシュ、(10g)と
ブレンドし、均一なブレンドとした。生成物を硬質ゼラ
チンカプセル(150mg)に充填し、市販の乾燥粉末吸入
器での使用に供した。同様の製剤がメシル酸シルデナフ
ィル及びシルデナフィル遊離塩基で製造されうる。
トリウム溶液を加えてpHを4.2に調整した。溶液をろ過
滅菌し、褐色ネブライザびんに無菌充填した。当該溶液
はこの後、10mgの活性薬物を投与するために市販のネブ
ライザ又はアトマイザと共に使用されうる。
ジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒド
ロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリ
ミジン−7−オン)メタンスルホン酸塩(メシル酸シル
デナフィル)の製造 5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イ
ルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチ
ル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−
オン(シルデナフィル、製造についてはEP0463756の実
施例12を参照)(100g、0.21mol)を煮沸アセトン(30
00ml)に溶解した。メタンスルホン酸(14.9ml、0.23
mol)を熱アセトン溶液に加えた。10秒以内に沈殿物が
形成された。混合物を冷却させ、48時間粒状化させた。
標記生成物をろ過により回収し、真空中で乾燥させて白
色結晶固体を得た(116.0g、96.8%)。
以下の試験によって実証した。
を選んだ。次に患者を評価して血液動態パラメータ(右
心カテーテル法による)、血液ガス分析(動脈線及び拍
動酸素(arterial line and pulse oximetry)測定
法による)を含むベースラインデータを確立した。次
に、患者に40ppmの一酸化窒素(NO)を5分間吸入させて
試験し、肺高血圧の可逆性を評価した。NOの5分以内に
血液動態パラメータを再評価し、さらに5〜20分後に評
価した。肺動脈圧の水準がベースライン(+−5%)に
戻ったら吸入の血液動態パラメータを再度評価し、患者
にシルデナフィルを血漿中濃度100、300及び500ng/ml
に制御する速度で連続注入した。数人の患者には二重盲
検法でシルデナフィルの代わりにプラセボを投与した。
血液動態パラメータは注入中ずっと記録した。
した。結果を図1に示すが、数人の患者でPVRに顕著な低
下が経験されたことが実証されており、この適応に対す
るシルデナフィルの有用性が確認される。さらに、この
結果からシルデナフィルのSVRに及ぼす影響はPVRに及ぼ
す影響よりもかなり低いことが分かる。
以下の試験によって示した。第一の試験は静脈内投与に
よる薬効を検査した。第二の試験は吸入投与による薬効
を検査した。
に選んだモデルは麻酔したイヌである。その理由はイヌ
とヒトの血液動態が類似しているということのほか、薬
理学的研究に使用する種と中毒学的研究に使用する種を
一致させるためでもある。
トバルビトン(サガタル(Sagatal)[登録商標]、30
〜45mg/kg)で麻酔し、サガタル(6mg/kg/h)を右大
腿静脈に注入しながら麻酔を維持した。イヌはまず口か
ら、次いで気管切開により挿管し、Ugo Basilleイヌ用
人工呼吸器を用いて人工的に呼吸させた。必要であれば
パンクロニウム(0.2mg/kg、60〜90分おき)を投与し
て呼吸反射を除去した。呼吸ガス(吸気O2及び終末呼気
CO2)をNormocap200(登録商標)呼吸ガスモニタ(Date
x Instrumentarium Corp.)でモニタした。麻酔深度
は動脈血圧と脈拍数を注意深くモニタすることによって
評価した。左大腿静脈と動脈にはそれぞれ投与用及び動
脈血圧記録用のカニューレを挿入した。右頚静脈にスワ
ン−ガンツ(Swan Ganz)カテーテルをカニューレ挿入
し、その先端を圧力モニタすることにより肺動脈の分枝
に位置させた。このカテーテルから肺動脈圧(PAP)と
肺動脈楔入圧を記録した。このカテーテルは心係数コン
ピュータ(Gould Instruments)にも接続した。拍出量
は室温で5ml食塩液を急速注入後の熱希釈法によって測
定した。全カテーテルはヘパリン添加食塩液で満たし
た。第II誘導ECGを右腕と左脚に皮下挿入した2本のステ
ンレス針から記録した。全てのトランスデューサと記録
電極はHSE前置増幅器に接続した。一次信号(PAP、動脈
血圧(ABP)及びECG)からのデータは全てPo−ne−mah
(登録商標)データ収集システムに記録した。これらの
信号から以下のパラメータ、すなわち収縮期、拡張期及
び中間(平均)血圧、収縮期、拡張期及び中間肺動脈
圧、肺動脈楔入圧(肺毛細血管圧)を得た。脈拍数は分
析アルゴリズムの確認チェックのため血圧とECG信号の
両方から記録した。
分析器(Radiometer Ltd.)を用いて血液ガスをモニ
タした。実験の間中ハートマン溶液を適当な速度で注入
して血液の酸/塩基平衡と体積を維持した。核心温度は
ハーバード恒温毛布(Harvard Homeothermic blanket)
によっておよそ38℃に維持した。準備手術の後、動物を
およそ30分間安定化させた。
により完全心周期からの平均値として10秒ごとに記録さ
れた。これらの値を含むコンピュータファイルが研究の
生データを構成する。制御期間中、吸気酸素は濃度40%
であった。吸気ガス混合物に、吸気酸素を10%に減少さ
せるのに足る速度で窒素を添加することにより低酸素を
生じさせた。低酸素状態を15分間維持し、この間に拍出
量を5分ごとに見積もった。この低酸素試験の後、動物
を30分間制御状態に戻し、その後次の試験に移った。動
物に低酸素試験を受けさせる前に全パラメータについて
3個のベースライン測定値を5分ごとに取った。これらの
ベースラインの読みで準備の安定性をチェックする。二
つの低酸素試験を何らかの化合物又はビヒクルを加える
前に実施した。
試験の15分前に開始される2分間の負荷注入、次いで低
酸素試験中とその後次の投与までの正常酸素状態の間持
続する維持注入で構成された。ビヒクルはシルデナフィ
ルに用いられたのと同じ注入速度で投与され、注入速度
は2ml/分を超えなかった。2mlの動脈血試料を投与前と
各注入終了直前に採取し、血漿を凍結して薬物含有量を
分析した。
までビヒクル[酢酸ナトリウム緩衝液(0.038M)]中
に溶解して作製した。イヌの体重1kg当たり1.5、4.
5、15及び45μgの4種類の用量を投与した。
Rへの影響が示されている。この結果によれば、PVRに及
ぼす最大の影響は1.5μg/kgの最低用量のときであ
る。SVPに及ぼす影響はPVPに及ぼす影響よりも著しく低
い。
同様に実施した。ただし、投与物はPenta−sonicネブラ
イザ(deVilbiss)を用いて呼吸回路の吸息肢(inspira
tory limb)に投与した。各吸入投与は、呼吸数15回/
分で低酸素試験の5分前に終了する溶液の定期噴霧で構
成された。シルデナフィルとビヒクルは群(すなわち全
8匹)当たり最大4匹のイヌに投与した。第一のビヒクル
実験終了時、シルデナフィルの吸入投与の後、追加の低
酸素試験を実施した。
までビヒクル[酢酸ナトリウム緩衝液(0.038M)]中
に溶解して作製した。イヌの体重1kg当たり30、80、230
及び770μgの4種類の用量を投与した。
投与の影響が示されている。この結果によれば、PVPに
及ぼす最大の影響は30μg/kgの最低用量のときであ
る。
に及ぼす影響を示す図である。
のPVRとSVRに及ぼす影響を示す図である。
PVRとSVRに及ぼす影響を示す図である。
Claims (20)
- 【請求項1】 患者における肺高血圧症の治療又は予防
のための医薬組成物であって、次の群から選ばれる有効
量のPDE5阻害薬: a)シルデナフィル; b)(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ
−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)
−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]イン
ドール−1,4−ジオン; c)2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1
−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7
−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリ
アジン−4−オン; d) 【化1】 ; e) 【化2】 ; f) 【化3】 ;及び g) 【化4】 又はそれらの医薬として許容しうる塩、溶媒和物若しく
は多形を含む、前記医薬組成物。 - 【請求項2】 PDE5阻害薬がシルデナフィルである、請
求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項3】 有効量が1日50mg未満である、請求項1又
は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 有効量が1日20mg以下である、請求項1又
は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 有効量が1日10mg以下である、請求項1又
は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 有効量が1日1〜10mgである、請求項1又
は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項7】 PDE5阻害薬が経口的に投与される、請求
項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 【請求項8】 PDE5阻害薬がクエン酸シルデナフィルで
ある、請求項7に記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 PDE5阻害薬が吸入される、請求項1〜6の
いずれか1項に記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 PDE5阻害薬がメシル酸シルデナフィル
である、請求項9に記載の医薬組成物。 - 【請求項11】 次の群から選ばれるPDE5阻害薬: a)シルデナフィル; b)(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ
−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)
−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]イン
ドール−1,4−ジオン; c)2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1
−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7
−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリ
アジン−4−オン; d) 【化5】 ; e) 【化6】 ; f) 【化7】 ;及び g) 【化8】 ;若しくはそれらの医薬として許容しうる塩、溶媒和物
又は多形の、肺高血圧症を治療又は予防するための医薬
品製造における使用。 - 【請求項12】 PDE5阻害薬がシルデナフィルである、
請求項11に記載の使用。 - 【請求項13】 有効量が1日50mg未満である、請求項1
1又は12に記載の使用。 - 【請求項14】 有効量が1日20mg以下である、請求項1
1又は12に記載の使用。 - 【請求項15】 有効量が1日10mg以下である、請求項1
1又は12に記載の使用。 - 【請求項16】 有効量が1日1〜10mgである、請求項11
又は12に記載の使用。 - 【請求項17】 PDE5阻害薬が経口的に投与される、請
求項11〜16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項18】 PDE5阻害薬がクエン酸シルデナフィル
である、請求項17に記載の使用。 - 【請求項19】 PDE5阻害薬が吸入される、請求項11〜
16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項20】 PDE5阻害薬がメシル酸シルデナフィル
である、請求項19に記載の使用。
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