JP2014516044A - 肺に投与するための活性成分を含有する生体適合性ナノポリマー粒子 - Google Patents

肺に投与するための活性成分を含有する生体適合性ナノポリマー粒子 Download PDF

Info

Publication number
JP2014516044A
JP2014516044A JP2014511854A JP2014511854A JP2014516044A JP 2014516044 A JP2014516044 A JP 2014516044A JP 2014511854 A JP2014511854 A JP 2014511854A JP 2014511854 A JP2014511854 A JP 2014511854A JP 2014516044 A JP2014516044 A JP 2014516044A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
biocompatible
nanopolymer
particles
active ingredient
nanopolymer particles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014511854A
Other languages
English (en)
Inventor
ベック−ブロイヒシッター，モーリッツ
シュメール，トーマス
ゲスラー，トビアス
キッセル，トーマス
Original Assignee
ユストゥス−リービッヒ−ウニヴェルジテート・ギーセン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユストゥス−リービッヒ−ウニヴェルジテート・ギーセン filed Critical ユストゥス−リービッヒ−ウニヴェルジテート・ギーセン
Publication of JP2014516044A publication Critical patent/JP2014516044A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、生体適合性ナノポリマー粒子を提供し、前記粒子は、生体適合性ポリマー、安定化剤および肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分からなり、肺高血圧症または勃起不全を治療するための製剤を製造するために使用され得る。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、肺高血圧症または勃起不全に対抗する活性成分を含有する生体適合性ナノポリマー粒子を提供し、このような生体適合性ナノポリマー粒子は、人間の肺高血圧症または勃起不全を治療するために肺に投与するのに適する。前記生体適合性ナノポリマー粒子は、肺に投与するために必ず必要な噴霧化特性を有し、使用された活性成分の意図された、制御された、遅延された、および長く持続する放出を可能にする。
［発明の背景となる技術］
本発明は、内科学、薬理学、ナノ技術および医療工学分野に関する。
［技術水準］
肺高血圧症または勃起不全の特定活性成分治療は、主に強い血管拡張剤の静脈注射投与または経口投与を含む。肺高血圧症は、肉体的な負荷収容能力を著しく制限する深刻かつ生命に脅威的な疾病である。右心機能障害が後続的に表われる肺血管圧および血管抵抗の上昇は、診断を受けた後に治療がない場合、平均的にわずか２．８年間のみ生存できることになるほど、著しく低い平均余命となる。
血管拡張剤には、たとえば、ホスホジエステラーゼ抑制剤の部類が属する。ホスホジエステラーゼは、細胞内伝達子（２次メッセンジャー）である環状アデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）の分解の原因となっている。ホスホジエステラーゼ−５は、ｃＧＭＰを選択的に分解し得る。ｃＧＭＰは、内皮弛緩要素である一酸化窒素（ＮＯ）によって活性化され、血管の弛緩に関与する２次メッセンジャーである。ホスホジエステラーゼ−５抑制剤がｃＧＭＰの不活性化を抑制するため、前記抑制剤は、一酸化窒素の血管拡張作用を強化させる。ホスホジエステラーゼ−５抑制剤は、元来、狭心症を治療するために開発されたが、今日では、主に勃起不全および肺高血圧症の治療に適用される。ホスホジエステラーゼ−５抑制剤の作用は、特にホスホジエステラーゼ−５抑制剤が強く発現する組織内で観察され得る。前記組織には、ホスホジエステラーゼ−５抑制剤が弛緩を引き起こす全身の血管および肺血管の平滑筋組織（ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒｅ）以外に、免疫能力のある細胞および血小板も属する。
肺高血圧および勃起不全を治療するためのホスホジエステラーゼ−５抑制剤のグループから選択された一種の活性成分は、シルデナフィル−クエン酸塩（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））であって、患者に対し毎日３回経口投与されるシルデナフィルである。しかし、シルデナフィルの経口投与は、重要な副作用と結び付く活性成分の全身アベイラビリティを誘導する。他のホスホジエステラーゼ抑制剤は、ホスホジエステラーゼ−３抑制剤およびホスホジエステラーゼ−４抑制剤である。
ホスホジエステラーゼ−３抑制剤（ＰＤＥ−３抑制剤）は、心筋において受容体の下方調節（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）により、カテコールアミンの反応がない場合に、急性心不全症を治療するために許容されたホスホジエステラーゼ抑制剤グループの中から選択された薬剤の下位グループである。今日までに許容されている薬剤は、アムリノン、シロスタゾール、ミリノンおよびエノキシモンである。イヌに投与するために、活性成分ピモベンダンが許容されている。ホスホジエステラーゼ−３の抑制により、２次メッセンジャーであるｃＡＭＰの増加が引き起こされる。その他に、ＰＤＥ−３抑制剤は、血管拡張性作用も有する。
ホスホジエステラーゼ−４抑制剤（ＰＤＥ−４抑制剤）は、酵素であるホスホジエステラーゼ−４を抑制する物質である。ホスホジエステラーゼ−４は、２次メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを分解する。そのために、ＰＤＥ−４抑制剤は、細胞内ｃＧＭＰ（環状グアノシン１リン酸）の濃度を増加させる。前記酵素は、他の何よりも肺内に存在する。ホスホジエステラーゼ−４抑制剤の典型は、ロリプラムである。ＰＤＥ−４抑制剤は、消炎作用をし、他の何よりも適用分野であるＣＯＰＤ、気管支喘息、うつ病および多発性硬化症のために調査された。しかし、これまでは、ただ一種の活性成分が薬剤として認可されている：ロフルミラスト（Ｄａｘａｓ（登録商標））。
肺高血圧症を治療するための他の活性成分は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤および刺激剤である。前記活性化剤グループには、たとえば、シタシグアおよびアタシグアトが属する；前記刺激剤グループには、たとえば、リオシグアト、ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３およびＣＦＭ−１５７１が属する。
さらには、エンドセリン受容体拮抗剤（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）も、肺高血圧症を治療するために使用される。前記拮抗剤としては、たとえば、ボセンタン、ジボセンタン、テゾセンタン、マシテンタン、シタキセンタン、アボセンタン、クラゾセンタン、アンブリセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタンがある。
肺高血圧症を治療するための他の活性成分は、プロスタノイドである。前記物質には、たとえば、プロスタサイクリン、トレプロスチニルおよびイロプロストが属する。
肺に活性成分を投与する一種の選択的な経路としては、吸入が当業者にとって公知になっており、このような吸入によると、望ましくない全身性の副作用が避けられ得る。活性成分を肺に直接的に投与することは、たとえば、肺高血圧症を治療する際に、プロスタサイクリンアナログイロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））について、示されているように、呼吸器疾患の治療を容易にする。しかし、肺活性成分堆積後の相対的に短い薬理作用期間は、吸入療法による頻繁な活性成分投与を要求し、特に、夜間に治療ギャップ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｇａｐｓ）を引き起こす吸入治療法の一つの大きな短所である。
たとえば、生体適合性ナノポリマー粒子といったコロイド性物質は、適合した肺活性成分の伝達システムとして公知となっている。生体適合性ナノポリマー粒子内部にカプセル化された薬剤を肺内部へ直接伝達することにより、所望する作用場所において薬理作用の延長を引き起こす長期間のそして制御された状態の活性成分放出が達成され得る。
生体適合性ナノポリマー粒子の製造方法の選択は、実際に使用されるポリマーの物理化学的なパラメータに、そして前記生体適合性ナノポリマー粒子内部に包装される活性成分に依存する。ポリマーの選択は、生体適合性および生物分解性といった基準によって決定される。また、生体適合性ナノポリマー粒子は、たとえば、伝達物質と薬剤の十分な連合、そして噴霧化の場合に発生する力に対する安定性といった他の標準も対応させなければならない。このような厳格な要求条件は、生体適合性ポリマーからなるナノ粒子性活性成分伝達システムによって満たされる。
溶媒蒸発法は、生体適合性ナノポリマー粒子のために適した製造方法として公知となっている。この方法は、安定化−添加剤を含有する水相有機ポリマー溶液の乳化を含む。使用された安定化剤が、使用された生体適合性ナノポリマー粒子剤形の物理化学的かつ生物学的な特性を変形させるという事実は、当業者にとって公知となっているが、噴霧化された剤形の空気力学的な特性および生体適合性ナノポリマー粒子の安定性に対する前記剤形パラメータの正確な意味は、未だ知られていない。
要約して述べると、先行技術は、肺高血圧症または勃起不全を治療するのに適した活性成分を開示しているが、肺に投与する場合には、前記活性成分の薬理作用がただ非常に短くのみ行われ、および／または、全身（経口、皮下、静脈注射等）に投与する場合には、重要な副作用と結び付く。また、先行技術は、生体適合性ナノポリマー粒子の噴霧化された剤形の空気力学的な特性および安定性との関連においても短所を有する。
［課題］
本発明の課題は、肺高血圧症または勃起不全のための活性成分を含有し、長期間の、そして制御された状態の活性成分放出を可能にし、そして、人間に投与するのに適した、肺高血圧症または勃起不全を治療するための、噴霧化が可能で、かつ吸入可能な製剤を提供することである。
［課題の解決］
肺高血圧症または勃起不全を治療するための製剤を提供しようとする課題は、本発明により、生体適合性ポリマーおよび安定化剤、そしてホスホジエステラーゼ抑制剤（ＰＤＥ抑制剤）グループまたはグアニル酸シクラーゼ活性化剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤またはエンドセリン受容体拮抗剤またはプロスタノイドから選択された活性成分からなる生体適合性ナノポリマー粒子によって解決される。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、乳化方法および後続する溶媒蒸発法によって製造されてよい。たとえば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなり、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子相に形成される薄い保護用安定化剤層は、噴霧化時に前記粒子の安定性を改善する。本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の懸濁液は、肺内に堆積するのに適したエアロゾルに変形されてよい。本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の物理化学的特性（たとえば、サイズ、表面電荷、活性成分ローディング等）は、噴霧化によって影響を受けない。肺高血圧症の活性成分のためのこのような新たな肺活性成分伝達システムによって達成される延長された活性成分放出は、従来使用されていた治療剤に対して活性成分投与の頻度を減らし、このような事実は、患者の生活の質および治療に対する信頼度を向上させる。要約して述べると、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、肺高血圧症または勃起不全の治療のための前途有望な治療剤である。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、生体適合性ポリマー、そしてホスホジエステラーゼ抑制剤（ＰＤＥ抑制剤）グループまたはグアニル酸シクラーゼ活性化剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤またはエンドセリン受容体拮抗剤またはプロスタノイドから選択された肺高血圧症または勃起不全を治療するための安定化剤および活性成分からなる。
生体適合性ポリマーは、たとえば、ポリエステル、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリカーボネート、ポリケタール、ポリ尿素、ポリウレタン、ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、星形ポリマー（ｓｔａｒ ｐｏｌｙｍｅｒ）または櫛形ポリマー（ｃｏｍｂ ｐｏｌｙｍｅｒ）である。ポリエステルは、好ましくは、線形のポリ（ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（ＰＬＧＡ−コポリマー）である。櫛形ポリマーは、好ましくは、電荷変形された分枝型のポリ（ビニルスルホネート−コ−ビニルアルコール）−グラフト−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ）またはスルホブチル−ポリビニルアルコール−グラフト−ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（ＳＢ−ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ）である。
制御された状態の活性成分放出（“ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ”）のために使用される生体適合性ナノポリマー粒子を製造するのに適したＰＬＧＡ−コポリマーがある。前記コポリマーは、たとえば、−しかし、あらゆるものを網羅するものではない−Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）−群から選択されたコポリマーを含む。本発明の好ましい一実施例において、生体適合性ナノポリマー粒子は、次のようなＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）物質、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ ＲＧ ５０：５０ Ｍｎ ２３００、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｒ２０２Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｒ２０２Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｒ２０３Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｒ２０３Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｒ２０７Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０２Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０３Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０４Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ６５３Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ７５２Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ７５２Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ７５３Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ７５５Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ７５６ＳまたはＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ８５８Ｓのうち、一種のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）−物質を含有する。特に好ましい一実施例において、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、ＰＬＧＡ−コポリマーであるＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０２Ｈを含有する。
生体適合性ナノポリマー粒子を製造するのに適したＰ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ−コポリマーは、たとえば、Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ２−１０、Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ４−１０、Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ６−５、Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ６−１０、Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ６−１５またはＰ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ８−１０である。
また、先行技術は、制御された状態の活性成分放出（“ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ”）のために適した生体適合性ナノポリマー粒子を製造するために使用され得る適切な安定化剤も記述している。本発明によると、安定化剤は、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤またはポリマーグループから選択される。非イオン界面活性剤は、たとえば、−しかし、あらゆるものを網羅するものではない−ツイン、スパンまたはプルロニックである。陰イオン界面活性剤は、たとえば、−しかし、あらゆるものを網羅するものではない−ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）であり、両性界面活性剤は、たとえば、−しかし、あらゆるものを網羅するものではない−レシチンである。適したポリマーは、たとえば、親水性ポリマーであるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリアクリレート、そしてプロテイン（たとえば、アルブミン）、セルロース、およびこれらのエステルといった天然ポリマーおよびエーテル、アミロース、アミロペクチン、キチン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、グリコーゲン、ポリアミノ酸（たとえば、ポリリシン）、デンプン、変形されたデンプン（たとえば、ＨＥＳ）、デキストランまたはヘパリンである。
好ましい一実施例において、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、以下において簡略にＰＶＡと称されるポリビニルアルコールを安定剤として含有する。ＰＶＡは、結晶質の水溶性プラスチック材料である。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子はまた、ホスホジエステラーゼ抑制剤（ＰＤＥ抑制剤）グループまたはグアニル酸シクラーゼ活性化剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤またはエンドセリン受容体拮抗剤またはプロスタノイドから選択された肺高血圧症または勃起不全のための活性成分も含有する。肺高血圧症または勃起不全を治療するのに適したＰＤＥ抑制剤には、他の何よりも、ホスホジエステラーゼ−５抑制剤（ＰＤＥ−５抑制剤）が属する。前記ＰＤＥ−５抑制剤は、ｃＧＭＰ分解酵素であるホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ−５）を抑制することにより、細胞内ｃＧＭＰ（環状グアノシン１リン酸）の濃度を高める物質である。前記物質は、他の何よりも、血管の拡張を引き起こす。ホスホジエステラーゼのアイソフォーム５のための選択性により、不特定に多様なホスホジエステラーゼを抑制するメチルキサンチンカフェイン、テオフィリン、テオブロミンといった非選択的なホスホジエステラーゼ抑制剤と、たとえば、活性成分であるシルデナフィル、タダラフィルおよびバデナフィルといったホスホジエステラーゼ−５の選択的な抑制剤の間には違いがあり得る。好ましい一実施例において、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、活性成分シルデナフィルを含有する。シルデナフィルは、化学式 ５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても当業者にとって公知となっている。特に好ましい一実施例においては、シルデナフィルとして遊離塩基が使用される。
ＰＤＥ抑制剤には、ＰＤＥ−５抑制剤以外にまた、ホスホジエステラーゼ−３抑制剤（ＰＤＥ−３抑制剤）およびホスホジエステラーゼ−４抑制剤（ＰＤＥ−４抑制剤）も属する。ＰＤＥ−３抑制剤は、カテコールアミンの反応がない場合、急性心不全を治療するために使用される。ホスホジエステラーゼ−３を抑制することにより、２次メッセンジャーｃＡＭＰが増加する。また、ＰＤＥ−３抑制剤は、血管拡張作用を有する。ＰＤＥ−４抑制剤は、酵素であるホスホジエステラーゼ−４を抑制する物質である。ホスホジエステラーゼ−４は、２次メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを分解する。そのため、ホスホジエステラーゼ−４抑制剤は、細胞内ｃＧＭＰ（環状グアノシン１リン酸）の濃度を増加させる。前記酵素は、他の何よりも、肺内に存在する。ＰＤＥ−４抑制剤は、消炎作用をする。
肺高血圧症を治療するための他の適した活性成分は、グアニル酸シクラーゼ活性化剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤およびエンドセリン受容体拮抗剤である。
グアニル酸シクラーゼ活性化剤は、たとえば、シナシグアトおよびアタシグアトである；グアニル酸シクラーゼ刺激剤は、リオシグアト、ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３およびＣＦＭ−１５７１である。エンドセリン受容体拮抗剤は、たとえば、ボセンタン、ジボセンタン、テゾセンタン、マシテンタン、シタキセンタン、アボセンタン、クラゾセンタン、アンブリセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタンである。
肺高血圧症を治療するための他の適した活性成分は、プロスタノイドであり、前記物質は、たとえば、プロスタサイクリン、トレプロスチニルおよびイロプロストが属する。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の特性化
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子が１０ｎｍ〜１０μｍの幾何学的平均粒径を有することにより、結果的に、前記粒子は優れた噴霧化がなされ得、安定化剤層の厚さは、０〜５０ｎｍである。しかし、このとき、前記安定化剤層の厚さは、生体適合性ナノポリマー粒子の幾何学的平均半径よりも大きくない。好ましい一実施例において、生体適合性ナノポリマー粒子は、より長期間の有効成分放出を可能にするために、５００ｎｍ〜５μｍの幾何学的平均粒度を有し、または前記粒子が大食細胞内部へ吸収されることを防止するために、５０ｎｍ〜２５０ｎｍの幾何学的平均粒径を有する。
また、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、好ましくは、負（−）の表面電荷および負のゼータ電位を有する。しかし、代替的に、前記生体適合性ナノポリマー粒子は、正（＋）の表面電荷および正のゼータ電位を有してよい。
本発明によれば、生体適合性ナノポリマー粒子は、肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分を０〜５０％（ｗ／ｗ）、そして、好ましい一実施例においては、１〜２０％（ｗ／ｗ）含有する。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、好ましくは、圧電、ジェット（ｊｅｔ）−、超音波−エアロゾル発生器、ソフト−ミスト−吸入器（ｓｏｆｔ−ｍｉｓｔ−ｉｎｈａｌｅｒ）、定量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ）または粉末式吸入器（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ）によって噴霧化されてよいが、言い換えると、肺内部への投与は、エアロゾル発生器を利用したエアロゾル（懸濁液、粉末）の吸入によって行われる。肺内部へ投与するための一種の他の可能性は、たとえば、カテーテル、気管支鏡または呼吸器療法装置（たとえば、チューブまたは気管カニューレ）を介した点滴注入方法である。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の製造
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、たとえば、エマルション法および、後続する溶媒蒸発法によって製造される。本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、生体適合性ポリマー、そして肺高血圧症または勃起不全を治療するための安定化剤および活性成分からなる。前記本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の生体適合性ポリマーは、たとえば、ポリエステル（ＰＬＧＡ，ＰＬＡ）、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリカーボネート、ポリケタール、ポリ尿素、ポリウレタン、ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、星形ポリマーまたは櫛形ポリマーである。本発明によれば、前記安定化剤は、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤またはポリマーグループから選択される。本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の活性成分は、ホスホジエステラーゼ抑制剤（ＰＤＥ抑制剤）グループまたはグアニル酸シクラーゼ活性化剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤またはエンドセリン受容体拮抗剤またはプロスタノイドから選択される。
代案的に、生体適合性ナノポリマー粒子はまた、ナノ−析出法（ｎａｎｏ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、塩析法（ｓａｌｔｉｎｇ−ｏｕｔ）、重合法または噴霧乾燥法によっても製造される。このような製造方法は、当業者にとって公知となっている。
粒子が蒸発法によって製造されると、まず、ポリマーは、肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分の添加下で、溶媒内で溶解される。このとき、粒子の５％の理論的な活性成分量を得るために使用される活性成分の濃度は、ポリマーを基準にした場合、７％〜２０％に達する。その後に続いて、有機相が安定化剤を含有する水相の一定容積に変換される。２つの相を混合し、超音波に露出させた後に続いて、有機溶媒が蒸発により除去され、懸濁液内において粒子が得られる。本発明により使用されるポリマーが、その中で少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）まで溶解することができるのに適した溶媒は、たとえば、−しかし、あらゆるものを網羅するものではない−ジクロルメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンジルアルコール、メチルエチルケトン、プロピレンカーボネートである。好ましい一実施例においては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が安定化剤として使用される。
好ましい一実施例においては、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の製造のために１〜１００ｇ／ｌの生体適合性ポリマーおよび０．１〜２５ｇ／ｌの安定化剤が使用される。特に、好ましい一実施例において、製造のための生体適合性ポリマーの濃度は５０ｇ／ｌであり、安定化剤の濃度は１０ｇ／ｌである。
使用される活性成分として、ＰＤＥ−５抑制剤であるシルデナフィルが使用されると、生体適合性ナノポリマー粒子の製造は、シルデナフィルの存在下に水相でｐＨ値が２〜１０の状態で行われる。シルデナフィルは、中性ｐＨ値においてｐＨに依存する溶解プロファイルおよび制限された溶解度を有する両性化合物である。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための一種の代案的な方法は、噴霧乾燥法である。この目的のために、０．１％〜１０％のポリマーが肺高血圧症または勃起不全のための活性成分、たとえば、ＰＤＥ−５抑制剤であるシルデナフィルを、（使用されたポリマーを基準にしたときに）１％〜２０％添加した状態で、または添加していない状態で、たとえば、塩化メチレンのように水と混合できない溶媒内で溶解される。その後に続いて、前記溶液が濾過後、たとえば、ナノ−噴霧乾燥機のような噴霧乾燥機を利用して、製造業者の指示に応じて噴霧乾燥される。代案的に、噴霧乾燥機を使用する前記噴霧乾燥法は、エマルション法の製造段階に次いで、前記エマルション法には、溶媒蒸発法、ナノ−析出法、塩析法または重合法が続く。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の用途
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、肺高血圧症または勃起不全を治療するための治療剤を製造するために使用されてよい。このとき、「生体適合性」という表現は、たとえば肺のような目標となる場所にある組織および細胞に対する適合性を意味する。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の作用は、前記粒子内に含有されている肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分を土台として、前記活性成分は、制御された状態で、連続してかつ４８時間までの期間にかけての長期間の間、肺において、または肺の気管支もしくは境界面において生体適合性ナノポリマー粒子から放出される。
構造的な細部事項、空間的な配置状態および処理段階を含め、特許請求の範囲、詳細な説明及び図面において示されるあらゆる特徴および長所は、単独でのみならず、多様に組み合わされた形でも、本発明に重要であり得る。
動的光散乱法（ＤＬＳ）によって決定される、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子のサイズ分布を示す図。黒線は粒子サイズの密度分布を示し、破線は粒子サイズの累積分布を示す。 噴霧器Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標） Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌを利用した噴霧時に示された、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の安定性を示す図。前記安定性は、本発明に係る粒子の最初の特性に対する最後の特性の割合（特性ｆ／特性ｉ）（Ａ）（ＰＤＩ＝多分散指数）として示されている。生体適合性ナノポリマー粒子の懸濁液の部分量は、噴霧工程において安定性分析のための噴霧の間に収集される。値は、平均値±標準偏差として指示された（ｎ＝４）。 本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子上に吸着されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）層の厚さが、ＰＶＡ濃度（ｃＰＶＡ）の関数（Ａ）として示されている図。 ＰＶＡ溶液内において製造された生体適合性ナノポリマー粒子のゼータ電位が、電解質−濃度の関数（Ｂ）として示されている図。 ３．３３＊ｃ１／２（濃度）に対するｌｎ｜ゼータ電位｜の上昇（ｋ）が、吸着されたポリマー層の厚さを指示し（Ｃ）、（Ｂ）および（Ｃ）の白色および黒色の正方形は、製造されたばかりの（Ｂ）あるいは噴霧された（Ｃ）生体適合性ナノポリマー粒子の特性を示し、（Ｃ）の直線は、実験データの線形フィットを示し（Ｒ２＞０．９９）、前記吸着されたＰＶＡ層が、代表的な伝送電子顕微鏡写真（Ｄ）において見ることができる（尺度＝２０ｎｍ）。値は、平均値±標準偏差として指示された（ｎ＝４）。 多様なｐＨ値（円＝ｐＨ４；正方形＝ｐＨ８）において、実施例１に係る１％ＰＶＡで製造される本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子のシルディナフィル含量を示す図。本シルディナフィル含量は、理論的なシルデナフィル含量に応じて示されている。値は、平均値±標準偏差として指示された（ｎ＝４）。 １０％の理論的なシルデナフィル含量を有する実施例１による多様な線形のＰＬＧＡ−コポリマー（ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３ＨまたはＲＧ５０４Ｈ）（Ａ）、または分枝型の（Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ）−コポリマー（Ｂ）で製造される、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子のシルディナフィル含量を示す図。値は、平均値±標準偏差として指示された（ｎ＝４）。棒上にある星印（＊）は、ＰＬＧＡ−コポリマーＲＧ５０２Ｈと比較される統計的に重要な差異を示している（ｐ＜０．０５）。 シルデナフィルを本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子から体外において放出させる放出プロファイルを示す図。前記生体適合性ナノポリマー粒子の懸濁液の部分量は、生体適合性ナノポリマー粒子からシルデナフィルを放出させる放出プロファイルに及ぼす噴霧化の影響を分析するために噴霧化中に収集される。個別に使用されたＰＬＧＡ−またはＰ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ−コポリマーは、図面の説明に相応して相違するシンボルによって示される。比較のために、遊離シルデナフィルの溶解プロファイル（黒色・正方形）がともに指示された。値は、平均値±標準偏差として指示された（ｎ＝４）。 実施例１．１に基づいて製造される（白色・円）製造されたばかりのナノ粒子に比べて、そして、実施例１．１に基づいて製造された後に続いて水溶液から噴霧乾燥される（複合粒子；黒色・円）製造されたばかりのナノ粒子に比べて、そして、遊離シルデナフィル（白色・四角形）に比べて、噴霧乾燥法によって製造される（ＲＧ５０２Ｈ粒子；黒色・三角形）粒子からの活性成分シルデナフィルの累積体外放出を示す図。値は、平均値±標準偏差として指示された（ｎ＝３）。
実施例
以下の実施例１および実施例２は、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の製造あるいは特性化を記述している。実施形態においては、ＰＤＥ−５抑制剤であるシルデナフィルが活性成分として使用され、それに相応するように一種のＰＤＥ−５抑制剤に対する例としてみなされなければならない。本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、以下において簡単な形態として粒子とも称される。ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（ＰＬＧＡ）は、以下において簡単にポリマーとも称される。
１．実施例１
１．１ エマルション法および後続する蒸発法を利用した、請求項１４による本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の製造
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子を、たとえば、室温において、当業者にとって公知となっているエマルション法および後続する溶媒蒸発法によって合成した。この目的のために、まず最初に、商業的に入手可能であり、かつ、たとえば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ドイツ・Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ所在）のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３ＨまたはＲＧ５０４Ｈとして関連され得る１〜１００ｇ／ｌのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（ＰＬＧＡ）またはポリ（ビニルスルホネート−コ−ビニルアルコール）−グラフト−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ）を肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分、たとえば、ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国・カリフォルニア州・Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ所在）から、遊離塩基として商業的に入手可能な、たとえば、ＰＤＥ−５抑制剤であるシルデナフィルを１％〜２０％添加した状態において、または添加していない状態において、たとえば、塩化メチレンのように水と混合され得ない溶媒内で溶解させた。本発明に係る生体適合性ナノ粒子の５％の活性成分の理論的な含量を得るために、使用されたポリマーを基準とした場合、活性成分を７％〜２０％使用した。その次に、２ｍｌの有機相（分散相）を、たとえば、１ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸によってｐＨ−８に設定され、たとえば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような表面安定化剤を０．１〜１５ｇ／ｌ分だけ含有する１０ｍｌの水相（定位相；ｃｏｎｓｔａｎｔ ｐｈａｓｅ）へと変換させた。ＰＶＡは、通常、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ドイツ・Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ所在）から、たとえば、Ｍｏｗｉｏｌ４−８８（登録商標）として購買することができる。２つの相を混合した後に、乳剤を超音波で処理した。その後に続いて、前記有機相を、回転蒸発器を利用した溶媒蒸発法によって徐々に除去した。粒子を製造直後に使用した。代案的には、前記製造に続いて、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の噴霧乾燥が続く。この目的のために、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子（０．２％〜２％）を濾過した後に、たとえば、ナノ−噴霧乾燥機Ｂ−９０（Ｂｕｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ、スイス）のような噴霧乾燥機を利用して、製造業者の指示に応じて噴霧乾燥させた。
１．２ 噴霧乾燥法を利用した、請求項１５による本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の製造
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子を、たとえば、噴霧乾燥法を利用して製造した。この目的のために、商業的に入手可能であり、かつ、たとえば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ドイツ・Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ所在）のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０２Ｈとして関連され得る０．１％〜１０％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（ＰＬＧＡ）を肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分、たとえば、ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国・カリフォルニア州・Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ所在）から、遊離塩基として商業的に入手可能な、たとえば、ＰＤＥ−５抑制剤であるシルデナフィルを（使用されたポリマーを基準とした場合）１％〜２０％添加した状態において、または添加していない状態において、たとえば、塩化メチレンのように水と混合され得ない溶媒内で溶解させた。その後に続いて、前記溶媒を濾過後に、たとえば、ナノ−噴霧乾燥機Ｂ−９０（Ｂｕｃｈｉ， Ｆｌａｗｉｌ、スイス）のような噴霧乾燥機を利用して、製造業者の指示に応じて噴霧乾燥させた。
２．実施例２
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の特性化
実施例１．１または１．２により製造された生体適合性ナノポリマー粒子を、以下における実施例２、ポイント２．１〜２．４に記載された方法および結果を利用して特徴化した。この目的のために、前記ナノポリマー粒子を製造直後に使用し、または、たとえば、Ａｅｒｏｇｅｎ （Ｄａｎｇａｎ， Ｇａｌｗａｙ、アイルランド）のＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標） Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌのような噴霧器を利用した噴霧直後に、製造業者の指示に従って使用した。
２．１ 本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の直径、サイズ分布および表面電荷
エマルション法および実施例１．１以下に記述されたところのような後続の溶媒蒸発法により製造される、製造されたばかりの生体適合性ナノポリマー粒子を、ポリマー濃度（５〜１００ｇ／ｌ）およびＰＶＡ濃度（１〜５０ｇ／ｌ）を多様に組み合わせた状態において、前記粒子の特性である直径、サイズ分布および表面電荷と関連して調査した。生体適合性ナノポリマー粒子の流体力学的な直径およびサイズ分布（多分散性−ＰＤＩ；ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）を動的光散乱法（ＤＬＳ；ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）を利用して測定した。表面電荷のための尺度としてのゼータ電位は、たとえば、ゼータサイザーＮａｎｏＺＳ／ＺＥＮ３６００（ドイツ、Ｈｅｒｒｅｎｂｅｒｇ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を利用したレーザードップラー風力測定法（ＬＤＡ；Ｌａｓｅｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ Ａｎｅｍｏｍｅｔｒｙ）によって決定される。すべての測定は、２５℃の温度において部分標本として実施され、前記部分標本を、ＤＬＳのために濾過され再蒸留された水によって、あるいはＬＤＡのための１．５６ｍＭのＮａＣｌによって希釈した。すべての測定を、生体適合性ナノポリマー粒子を製造した直後に、少なくとも１０回反復される３回の決定として実施した。この場合、ｎは、以下において決定の回数を指示する。
０．１未満の値を有する粒子サイズ分布、すなわち、多分散指数（ＰＤＩ；ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ ｉｎｄｉｃｅｓ）は、ＰＬＧＡ濃度が５０ｇ／ｌで一定に維持される状態において、ＰＶＡ濃度が５ｇ／ｌ以上である場合に検出され、またはＰＶＡ濃度が１０ｇ／ｌで一定に維持されている状態において、ＰＬＧＡ濃度が１０〜５０ｇ／ｌである場合に発見された。ＤＬＳを利用して決定される、製造されたばかりの生体適合性ナノポリマー粒子のサイズ分布は、図１に示されている。生体適合性ナノポリマー粒子のサイズは、１００〜４００ｎｍである（図１の黒線）。５０ｇ／ｌのＰＬＧＡ濃度および１０ｇ／ｌのＰＶＡ濃度で製造された生体適合性ナノポリマー粒子は、１９５．１±９．６ｎｍの平均粒径サイズ（平均値±標準偏差、ｎ＝４）、０．０７８±０．００２の狭いサイズ分布、すなわち、小さな多分散指数（ＰＤＩ）（平均値±標準偏差、ｎ＝４）および５，７±０．８ｍＶの負の表面電荷（平均値±標準偏差、ｎ＝４）、すなわち、負のゼータ電位を有する。
噴霧化後に生体適合性ナノポリマー粒子の安定性に対する尺度として、直径、サイズ分布および表面電荷を調査するために、活性成分シルデナフィル（遊離塩基）の理論的な含量が５％（ｗ／ｗ）である、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子を実施例１．１に従って製造し、噴霧器Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標） Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌを利用した噴霧化前に、そして噴霧化後に特徴化した。この目的のために、前記生体適合性ナノポリマー粒子の噴霧化された懸濁液を収集し、Ｄａｉｌｅｙ等（Ｄａｉｌｅｙ ＬＡ， Ｋｌｅｅｍａｎｎ Ｅ， Ｗｉｔｔｍａｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．： Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ−ｆｒｅｅ， ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ａｅｒｏｓｏｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ， ＤＥＡＰＡ−ＰＶＡＬ−ｇ−ＰＬＧＡ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． ２０（１２）， ２０１１−２０２０（２００３）； Ｄａｉｌｅｙ ＬＡ，Ｓｃｈｍｅｈｌ Ｔ， Ｇｅｓｓｌｅｒ Ｔ ｅｔ ａｌ．： Ｎｅｂｕｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ： ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ． Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ． ８６（１）， １３１−１４４（２００３））に記述されたところのように、定性的に調査した。前記生体適合性ナノポリマー粒子の懸濁液を５ｌ／ｍｉｎの空気流率において噴霧化し、顕微鏡用スライドガラスを設置することにより、噴霧器のＴ字型マウスピース（ｍｏｕｔｈｐｉｅｃｅ）のすぐ前に収集し、このような状況は、顕微鏡用スライドガラス上におけるエアロゾル液体粒の浸漬を可能にする。このことから、結果的に表示される凝結流体を追加分析の目的で収集した。前記噴霧化された生体適合性ナノポリマー粒子の安定性を、前述されたところのように、ＤＬＳおよびＬＤＡを利用して調査した。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、１９７．１±１．７ｎｍの平均サイズ、０．０７４±０．００５のＰＤＩを有する狭いサイズ分布、そして−５．１±０．３ｍＭのゼータ電位を有する負の表面電荷を有する。粒子サイズ、ＰＤＩおよびシルデナフィル含量のようなパラメータ（２．３参照）は、図２に、噴霧化前および後の値の商として示されている。前記図は、噴霧化が前述したパラメータに対して重大な影響を及ぼさないということを示している。
２．２ 本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の安定化剤の層厚
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の安定化剤としての機能をする、吸着されたＰＶＡ層の厚さを、ＤＬＳ−およびゼータ電位−測定を利用してポイント２．１以下に記述されたところのように、電解質−濃度の関数として決定した。適した決定方法は、当業者にとって公知となっている。ＤＬＳ測定と関連して、前記吸着されたＰＶＡ層の厚さ（δ）は、下記一般式（１）によるコーティングされていない（ｄ０）およびコーティングされた（ｄａｄｓ）生体適合性ナノポリマー粒子の粒子サイズの比較から導出した。
ゼータ電位測定から得られた層厚を、当業者にとって公知となっているＧｏｕｙ−Ｃｈａｐｍａｎ−近似式（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ）を利用して計算し、前記近似式は、静電気電位の減少を、下記一般式（２）による表面からの間隔の関数として記述している。
前記一般式において、ψｘは、表面からの間隔がｘであるときの電位であり、ψ０は、表面電位であり、そしてｋ−１は、デバイ長（Ｄｅｂｙｅ ｌｅｎｇｔｈ）である。電解質−濃度（ＮａＣｌ）の増加は、デバイ長を減少させる。ゼータ電位は、滑り面における静電気電位として規定され、前記滑り面における静電気電位からは、ゼータ電位がただ生体適合性ナノポリマー粒子の固定された水性層外部においてのみ発生するという事実が推定される。方程式（２）から方程式（３）が得られる。
ゼータ電位（ψｘ）がＮａＣｌの多様な濃度（０，０．１，０．２，０．５，１，２および５ｍＭ）において測定され、ｋに対して３．３３・ｃ１／２に相応するように図示されると（この場合、ｃは電解質のモル濃度である）、濃度上昇は、吸着されたポリマー層の厚さを補償する。
図３は、製造されたばかりの粒子（白色の正方形）だけでなく、噴霧化された粒子（黒色の正方形）のために、生体適合性ナノポリマー粒子上に吸着されたＰＶＡ層の厚さを示している。図３Ａにおいて、前記ＰＶＡ層の厚さは、使用されたＰＶＡ濃度に依存して示されている。前記層厚は、製造されたばかりの粒子に対してだけでなく、噴霧化された粒子に対しても、１０〜２０ｎｍに達する。このような結果は、伝送電子顕微鏡（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ）写真によっても確認される。この目的のために、銅グリッド（たとえば、Ｓ１６０−３、Ｐｌａｎｏ， Ｗｅｔｚｌａｒ、ドイツ）を生体適合性ナノポリマー粒子の希釈された懸濁液の薄い層でコーティングした。その次に、生体適合性ナノポリマー粒子を前記グリッド上で乾燥させ、伝送電子顕微鏡（ＴＥＭ、たとえば、ＪＥＭ−３０２０ＴＥＭ、ＪＥＯＬ、Ｅｃｈｉｎｇ、ドイツ）を利用して３００ｋＶの加速電圧において照射した。図３Ｄは、本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の代表的なＴＥＭ−写真を示しており、この写真においては、ＰＶＡ層（実施例１による製造時に使用された濃度は１０ｇ／ｌである）を明確に確認することができる。前記粒子のゼータ電位、より詳細に述べると、表面電荷は、テストされたすべてのＮａＣｌ濃度において負であった（図３Ｂ参照）。図３Ｃに示された直線は、実験データの線形フィット（ｌｉｎｅａｒ ｆｉｔ）を示している。
２．３ 本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子中に含まれる活性成分の含量
実施例１に従って製造された生体適合性ナノポリマー粒子のＰＤＥ−５抑制剤の含量を決定するために、たとえば、１ｍｌの生体適合性ナノポリマー粒子の懸濁液を１６８７３ｘｇにおいて３０分間、２５℃で遠心分離させた。その後に続いて、上澄み液を慎重に除去し、そのうちカプセルに包まれていないＰＤＥ−５抑制剤の量を決定した。遠心分離から得られるペレットを冷凍乾燥し、計量した後に続き、たとえば、ＰＬＧＡおよびシルデナフィルのための溶媒として適したクロロホルムの形態で溶解した。溶解されなかった部分（安定化剤）を遠心分離によって分離させた。その後に続いて、カプセルに包まれているＰＤＥ−５抑制剤の量を決定するために、有機相から部分標本を除去した。ＰＤＥ−５抑制剤の濃度を分光光度計（たとえば、Ｕｌｔｒｏｓｐｅｃ（登録商標）３０００、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）を利用するＵＶ／Ｖｉｓ分光学によって決定した。すべての部分標本の吸着を、２９１ｎｍの波長において測定した。生体適合性ナノポリマー粒子（ＰＬＧＡ−ＢＮＰＰ）内に含有されているＰＤＥ−５抑制剤（ＰＤＥ５Ｈ）の含量を、検量線を参照して計算し、下記一般式（４）において規定した。
活性成分シルデナフィル（遊離塩基）の理論的な含量が５％（ｗ／ｗ）である本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子を、実施例１に基づき、１％のＰＶＡで製造して特徴化した。シルデナフィルにおいて占める本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子の実際含量は、４．０５±０．１５％（ｗ／ｗ）であり、ｐＨ値に依存する理論的な活性成分含量の関数として、図４に図示されている。それにより、最大２％（ｗ／ｗ）を含有するｐＨ４（黒色・円）において、前記粒子の活性成分含量は、最大５．５％（ｗ／ｗ）を含有するｐＨ８（黒色・正方形）よりもはるかにより少ない。
理論的な活性成分含量が１０％である場合に、選択された線形のＰＬＧＡ−コポリマーまたは分枝型Ｐ（ＶＡ−ＶＳ）−ｇ−ＰＬＧＡ−コポリマーに依存する活性成分含量は、図５に示されている。線形のＰＬＧＡ−コポリマーにおいて、前記本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子は、５〜５．５％（ｗ／ｗ）のシルデナフィルを含有する最大含量を有し、前記粒子は、実施例１に基づいてＰＬＧＡ−コポリマーＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標） ＲＧ５０２Ｈで製造された（Ａ）。分枝型Ｐ（ＶＡ−ＶＳ）−ｇ−ＰＬＧＡ−コポリマーにおいて、シルデナフィルの含量は、有機ポリマー溶液の粘性およびポリマー電荷に応じて５％〜８％（ｗ／ｗ）（Ｂ）である。
シルデナフィル含量は、粒子サイズおよびＰＤＩといったパラメータ（２．１参照）とともに、図２に、噴霧化前および後の値の商として示されている。前記図は、噴霧化がシルデナフィル含量に対して重大な影響を及ぼさないということを示している。
２．４ 本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子からの活性成分の放出
活性成分ＰＤＥ−５抑制剤を体外から（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）放出させるための調査を、リン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）内において、たとえば、７．４のｐＨ値で、５００分間、３７℃において実施した。本研究を、５％（ｗ／ｗ）の理論的なＰＤＥ−５抑制剤含量を有する生体適合性ナノポリマー粒子で実施した。前記生体適合性ナノポリマー粒子の懸濁液の部分標本をガラスチューブへ移し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４＋０．１％ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）からなる媒質で希釈した。後続する培養は、３７℃において、部分標本の攪拌下で行われた。実験的なアッセイ（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｓｓａｙ）に並行して、ＰＤＥ−５抑制剤を同一条件下で媒質内において単独で培養した。部分量を事前に決定された時点で除去し、遠心分離した。ＰＤＥ−５抑制剤の放出をＫｏｒｓｍｅｙｅｒ−Ｐｅｐｐａｓ方程式を参照して、下記一般式（５）
Ｍｔ／Ｍ∞＝ｋ．ｔｎ （５）
に基づいて算出し、前記式においてＭｔ／Ｍ∞は、部分的な物質放出であり、ｔは放出時間であり、ｋは活性成分−ポリマー−システムに対して特徴的な運動定数であり、ｎは活性成分放出のメカニズムを特徴化する指数である。
本発明に係る生体適合性ナノポリマー粒子から体外においてＰＤＥ−５抑制剤であるシルデナフィルを放出する過程は、５００分までの時間にわたって行われる（図６参照）。このとき、ポリマーＲＧ５０２Ｈを含有する粒子からの放出は、９０分までにわたって行われ、ポリマーＰ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ８−１０を含有する粒子からの放出は、５００分までの時間にわたって行われる；ポリマーＰ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ２−１０、Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ４−１０およびＰ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ６−１０を含有する本発明に係る他の粒子からの放出時間は、９０〜５００分である（図６参照）。この時間中には、９５％を超過するシルデナフィルが本発明に係る粒子から放出された。このとき、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標） Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌを利用した噴霧化は、シルデナフィルの放出率に対して何らの影響も及ぼさなかった。実施例１．１による製造工程に続く噴霧乾燥も、シルデナフィルの放出運動力学に何らの影響も及ぼさなかった（図７参照；白色・円（噴霧乾燥されていない）と比較される黒色・円（噴霧乾燥された））。
代案的に、実施例１．２に基づく噴霧乾燥法によって製造され、６％のシルデナフィル含量を有する本発明に係る粒子からの放出に対する調査をリン酸緩衝生理食塩水内において、たとえば、７．４のｐＨ値において０．１％のナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）を添加して、７００分間、３７℃で実施した。部分標本を図７に指示された時点で除去し、遠心分離し、そして、シルデナフィルの累積放出をＵＶ／Ｖｉｓ−分光法によってポイント２．３以下に記述されたところのように決定した。
本発明に係る生体適合性粒子を実施例１．２に基づく噴霧乾燥法によって製造すると（ＲＧ５０２Ｈ粒子）、活性成分であるシルデナフィルの放出は、４８０分までの時間にわたって行われる一方（図７参照；黒色・三角形）、実施例１．１に基づいて製造され（白色・円）、代案的に、続いて噴霧乾燥されるシルデナフィル粒子（複合粒子；黒色・円）は、９０分までの時間にわたって放出される（図７参照）。

Claims (21)

  1. 肺動脈高血圧症または勃起不全を治療するための製剤を製造するための生体適合性ナノポリマー粒子であって、
    前記粒子は、生体適合性ポリマーおよび安定化剤および肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分からなることを特徴とする、生体適合性ナノポリマー粒子。
  2. 前記生体適合性ポリマーは、ポリエステル、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリカーボネート、ポリケタール、ポリ尿素、ポリウレタン、ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、星形ポリマーまたは櫛形ポリマーから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  3. 前記ポリエステルは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（ＰＬＧＡ）であることを特徴とする、請求項２に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  4. 前記櫛形ポリマーは、ポリ（ビニルスルホネート−コ−ビニルアルコール）−グラフト−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（Ｐ（ＶＳ−ＶＡ）−ｇ−ＰＬＧＡ）、またはスルホブチル−ポリビニルアルコール−グラフト−ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）−コポリマー（ＳＢ−ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ）であることを特徴とする、請求項２に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  5. 前記安定化剤は、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤またはポリマーグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  6. 前記ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であることを特徴とする、請求項５に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  7. 前記活性成分は、ホスホジエステラーゼ抑制剤（ＰＤＥ抑制剤）グループまたはグアニル酸シクラーゼ活性化剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤またはエンドセリン受容体拮抗剤またはプロスタノイドから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  8. 前記ＰＤＥ抑制剤は、ＰＤＥ−５抑制剤シルデナフィルであることを特徴とする、請求項７に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  9. 前記シルデナフィルは、遊離塩基として存在することを特徴とする、請求項８に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  10. 前記生体適合性ナノポリマー粒子は、圧電、ジェット（ｊｅｔ）−、超音波−エアロゾル発生器、ソフト−ミスト−吸入器、定量吸入器または粉末式吸入器によって噴霧化され得ることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  11. 前記生体適合性ナノポリマー粒子は、
    −１０ｎｍ〜１０μｍの直径を有し、
    −０〜５０ｎｍの安定化剤層厚を有し、
    −肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分を０〜５０％（ｗ／ｗ）含有し、そして
    −前記活性成分を４８時間までの時間にわたって放出することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  12. 前記生体適合性ナノポリマー粒子は、特に好ましくは、より長期間の有効成分放出のために５００ｎｍ〜５μｍの直径を有し、または、前記粒子が大食細胞内部へ吸収されることを防止するために５０ｎｍ〜２５０ｎｍの直径を有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  13. 前記生体適合性ナノポリマー粒子は、特に好ましくは、肺高血圧症または勃起不全を治療するための活性成分を１〜２０％（ｗ／ｗ）有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の生体適合性ナノポリマー粒子。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法であって、
    ａ）有機相を形成し、かつ、溶媒内において生体適合性ポリマーおよび活性成分を溶解させるステップ、
    ｂ）安定化剤を含有する水相において有機相を乳化させるステップ、
    ｃ）前記有機相および水相を混合するステップ、および
    ｄ）溶媒を除去し、懸濁液内において粒子を得るステップを含むことを特徴とする、生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法。
  15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法であって、
    ａ）有機相を形成し、かつ、溶媒内において生体適合性ポリマーおよび活性成分を溶解させるステップ、および
    ｂ）有機相を噴霧乾燥させるステップを含むことを特徴とする、生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法。
  16. 請求項１４または１５による生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法であって、
    前記生体適合性ポリマーは、ポリエステル、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリカーボネート、ポリケタール、ポリ尿素、ポリウレタン、ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、星形ポリマーまたは櫛形ポリマーであることを特徴とする、生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法。
  17. 請求項１４または１５による生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法であって、
    前記安定化剤は、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤またはポリマーであることを特徴とする、生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法。
  18. 請求項１４または１５による生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法であって、
    前記活性成分は、ホスホジエステラーゼ抑制剤（ＰＤＥ抑制剤）グループまたはグアニル酸シクラーゼ活性化剤またはグアニル酸シクラーゼ刺激剤またはエンドセリン受容体拮抗剤またはプロスタノイドであることを特徴とする、生体適合性ナノポリマー粒子を製造するための方法。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一項による生体適合性ナノポリマー粒子を、肺高血圧症を治療するための治療剤を製造するために使用する、生体適合性ナノポリマー粒子の利用。
  20. 請求項１〜１８のいずれか一項による生体適合性ナノポリマー粒子を、勃起不全を治療するための治療剤を製造するために使用する、生体適合性ナノポリマー粒子の利用。
  21. 請求項１９による生体適合性ナノポリマー粒子の利用において、
    前記治療剤を、吸入法、滴下法、気管支鏡または呼吸装置を介して投与することを特徴とする、生体適合性ナノポリマー粒子の利用。
JP2014511854A 2011-05-25 2012-05-23 肺に投与するための活性成分を含有する生体適合性ナノポリマー粒子 Pending JP2014516044A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11167486.7 2011-05-25
EP11167486A EP2526926A1 (de) 2011-05-25 2011-05-25 Biokompatible Nanopolymerpartikel mit Wirkstoffen für die pulmonale Applikation
PCT/EP2012/059577 WO2012160085A1 (de) 2011-05-25 2012-05-23 Biokompatible nanopolymerpartikel mit wirkstoffen für die pulmonale applikation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2014516044A true JP2014516044A (ja) 2014-07-07

Family

ID=45478616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014511854A Pending JP2014516044A (ja) 2011-05-25 2012-05-23 肺に投与するための活性成分を含有する生体適合性ナノポリマー粒子

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20140127311A1 (ja)
EP (1) EP2526926A1 (ja)
JP (1) JP2014516044A (ja)
CA (1) CA2873467A1 (ja)
WO (1) WO2012160085A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
EP2918264A1 (de) * 2014-03-14 2015-09-16 Justus-Liebig-Universität Gießen Polymere Nanopartikelformulierungen mit maskierter Oberfläche zum Schutz des pulmonalen Surfactants
US11737989B2 (en) 2014-05-19 2023-08-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof
CN114904100A (zh) * 2016-01-29 2022-08-16 曼金德公司 干粉吸入器
IL310250A (en) 2016-05-05 2024-03-01 Liquidia Tech Inc Terfostinil in dry powder form for the treatment of pulmonary hypertension
CN112569210B (zh) * 2019-09-27 2023-09-15 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种吸入用马昔腾坦溶液及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998053819A1 (fr) * 1997-05-29 1998-12-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Agent therapeutique destine a traiter l'anerection
JP2001172182A (ja) * 1999-11-02 2001-06-26 Pfizer Inc 肺高血圧症の治療方法
JP2002532542A (ja) * 1998-12-22 2002-10-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 性的不全の処置における吸入用ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
WO2008139703A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-20 Kyushu University, National University Corporation 肺疾患治療薬
JP2009519972A (ja) * 2005-12-15 2009-05-21 アキュスフィア， インコーポレイテッド 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法
JP2010513449A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 ファーマコデックス リミテッド サブミクロン粒子に基づく治療活性物質の経粘膜送達のための医薬組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10253623B4 (de) * 2002-11-15 2006-03-09 Justus-Liebig-Universität Giessen Bioabbaubare kolloidale Partikel, insbesondere für pulmonale Applikationen
WO2010009146A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 University Of Kansas Nanoclusters for delivery of poorly water soluble drug nanoparticles

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998053819A1 (fr) * 1997-05-29 1998-12-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Agent therapeutique destine a traiter l'anerection
JP2002532542A (ja) * 1998-12-22 2002-10-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 性的不全の処置における吸入用ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
JP2001172182A (ja) * 1999-11-02 2001-06-26 Pfizer Inc 肺高血圧症の治療方法
JP2009519972A (ja) * 2005-12-15 2009-05-21 アキュスフィア， インコーポレイテッド 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法
JP2010513449A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 ファーマコデックス リミテッド サブミクロン粒子に基づく治療活性物質の経粘膜送達のための医薬組成物
WO2008139703A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-20 Kyushu University, National University Corporation 肺疾患治療薬

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015021458; 岡田弘晃: 機能性ＤＤＳキャリアの製剤設計 , 2008, ｐ．９３-１００ *
JPN6015021461; Ｈａｒａ　Ｋら: 'Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＬＧＡ　ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ　ｆｏｒ　ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌ　ｄｒｕｇ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．' Ｉｎｔ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ． ３５６（１-２）, 2008, ｐ．２６７-２７３ *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2873467A1 (en) 2012-11-29
US20140127311A1 (en) 2014-05-08
EP2526926A1 (de) 2012-11-28
WO2012160085A1 (de) 2012-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5989750B2 (ja) フルオロキノロンの肺送達
Weber et al. Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) for pulmonary application: a review of the state of the art
JP2014516044A (ja) 肺に投与するための活性成分を含有する生体適合性ナノポリマー粒子
Meenach et al. Characterization and aerosol dispersion performance of advanced spray-dried chemotherapeutic PEGylated phospholipid particles for dry powder inhalation delivery in lung cancer
JP2017509684A5 (ja)
Beck-Broichsitter et al. Nebulization performance of biodegradable sildenafil-loaded nanoparticles using the Aeroneb® Pro: Formulation aspects and nanoparticle stability to nebulization
Hussain et al. Nanomedicines as drug delivery carriers of anti-tubercular drugs: from pathogenesis to infection control
JP2016532672A5 (ja)
US20140099379A1 (en) Bio-compatible nano and microparticles coated with stabilizers for pulmonary application
US20200360279A1 (en) Nebulized imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
JP2020523286A (ja) 肺障害の治療方法
JP2017534604A5 (ja)
Wang et al. Optimization of acetalated dextran–based nanocomposite microparticles for deep lung delivery of therapeutics via spray-drying
Morris et al. Cationic CaMKII inhibiting nanoparticles prevent allergic asthma
Nainwal et al. Dry powder inhalers of antitubercular drugs
Tulbah Inhaled atorvastatin nanoparticles for lung cancer
Patil et al. Formulation and evaluation of novel spray-dried alginate microspheres as pulmonary delivery systems of rifampicin in rats
Ortiz et al. Intranasal administration of budesonide-loaded nanocapsule microagglomerates as an innovative strategy for asthma treatment
Hädrich et al. Development of lipid nanocarriers for tuberculosis treatment: Evaluation of suitable excipients and nanocarriers
Ahmad et al. Nanomedicine for tuberculosis: Insights from animal models
JP5437543B2 (ja) 喘息検出用製剤
Robla et al. A ready-to-use dry powder formulation based on protamine nanocarriers for pulmonary drug delivery
KR20220080127A (ko) 폐 질환을 위한 흡입 가능한 건조 분말 조성물
ALIPOUR et al. Porogen effects on aerosolization properties of fluconazole loaded plga large porous particles
Pardeshi et al. Strategies for Enhanced Drug Targeting to Inflamed Lungs: Novel Perspectives

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140808

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150128

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150522

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150602

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150902

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20151006