ES2262491T3 - Tratamiento de hipertension pulmonar. - Google Patents
Tratamiento de hipertension pulmonar.Info
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Abstract
El uso de sildenafilo en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir hipertensión pulmonar seleccionada entre hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar secundaria, en la que la hipertensión pulmonar secundaria es secundaria a la insuficiencia congestiva secundaria, trastorno pulmonar hipóxico crónico, enfermedad vascular inflamatoria o de colágeno, enfermedad cardíaca congénita asociada a derivación izquierda o derecha, y tromboembolia pulmonar, y en la que la resistencia vascular pulmonar se reduce hasta un grado mayor que la resistencia vascular sistémica.
Description
Tratamiento de hipertensión pulmonar.
Esta invención se refiere al uso de sildenafilo
para el tratamiento de hipertensión pulmonar seleccionada entre
hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar secundaria,
en la que la hipertensión pulmonar secundaria es secundaria a la
insuficiencia congestiva secundaria, trastorno pulmonar hipóxico
crónico, enfermedad vascular inflamatoria o de colágeno, enfermedad
cardíaca congénita asociada a derivación izquierda o derecha, y
tromboembolia pulmonar.
De acuerdo con la memoria descriptiva de la
solicitud de patente Internacional WO 94/28902 los inventores han
descubierto que los compuestos que son inhibidores de la enzima CMPC
PDE5 son compuestos potentes y eficaces para el tratamiento de
disfunción eréctil masculina (MED, impotencia) y para trastornos
sexuales femeninas. Este descubrimiento condujo al desarrollo del
compuesto sildenafilo
(5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona)
(VIAGRA™ que ha probado que es de manera relevante exitosa como el
primer tratamiento eficaz por vía oral para la MED.
La hipertensión pulmonar es una afección
patológica en la que la presión arterial pulmonar alcanza niveles
por encima de lo normal y puede provocar secuelas de cambios
hemodinámicas que llegan a ser amenazadores de la vida. Los
síntomas de la hipertensión pulmonar incluyen brevedad de la
respiración con mínimo esfuerzo, fatiga, mareos y desfallecimiento.
Cuando aparece la hipertensión arterial en ausencia de una causa
conocida, se refiere a hipertensión pulmonar primaria. La
hipertensión pulmonar primaria es rara, produciéndose en
aproximadamente dos millones de personas en todo el mundo.
La hipertensión pulmonar secundaria es mucho más
común produciéndose como resultado de otras afecciones médicas,
incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, trastorno pulmonar
hipóxico crónico, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, enfermedades inflamatorias o vasculares de colágeno tal
como escleroderma y lupus sistémico eritematoso, enfermedades
cardíacas congénitas asociadas a la derivación izquierda o derecha
y tromboembolia pulmonar.
Ya que la hipertensión pulmonar se produce
típicamente por constricción de los vasos sanguíneos pulmonares,
resistencia vascular es el indicador favorecido de la enfermedad. La
resistencia vascular pulmonar (PVR) y resistencia vascular
sistémica (SVR) se calculan como sigue.
PVR =
\frac{\text{(presión arterial pulmonar media - presión capilar
pulmonar)}}{\text{rendimiento cardíaco}} \ x \
80
\vskip1.000000\baselineskip
SVR =
\frac{\text{(presión sanguínea arterial media - presión de venosa
sistémica)}}{\text{rendimiento cardíaco}} \ x \
80
Los agentes que reducen selectivamente la PVR
sin reducción significativa de la SVR permanece limitados.
El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa
administrados por vía endotraqueal o endobronquial para tratar la
hipertensión pulmonar se ha descrito en el documento WO 95/09636
pero los compuestos empleados ni eran inhibidores particularmente
potentes ni selectivos de la CMPC PDE.
Atz y col (Anesthesiology (julio 1999) Vol. 91,
Nº 1, p. 307 - 310) describe el uso de sildenafilo para potenciar
los efectos de NO y superar la hipertensión pulmonar de rebote en
pacientes de post - operativo.
El documento WO 98/37894 describe el uso de un
inhibidor de la PDE y un inhibidor de la adenilato ciclasa o un
agonista de la guanilato ciclasa en el tratamiento de estados
patológicos que están basados en la obstrucción crónica o aguda de
vasos y/o bronquios, inflamación aguda o crónica y/o formación de
edema.
La invención proporciona el uso de sildenafilo
una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente citrato de
sildenafilo, solvato o polimorfo del mismo; para la fabricación de
un medicamento para tratar o prevenir la hipertensión pulmonar
como se define en la reivindicación 1.
Para la preparación de sildenafilo,
(5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona)
véase el ejemplo 12 del documento EP 0463756.
De aquí en adelante el sildenafilo se refiere al
compuesto de la invención, e incluye sales farmacéuticas, solvatos
o polimorfos del mismo.
De manera ventajosa, los inventores han mostrado
que el compuesto de la invención reduce la PVR hasta un mayor
grado que la SVR.
El compuesto de la invención se puede
administrar solo pero, en la terapia humana preferiblemente se
administrará en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable seleccionado con relación a la vía
propuesta de administración y práctica farmacéutica
convencional.
El compuesto de la invención se puede
administrar por vía oral, bucal o sublingual en la forma de
comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones,
que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para
aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, o
controlada. Los comprimidos pueden contener excipientes tales como
celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de
calcio, fosfato cálcico dibásico o glicina, disgregantes tales como
almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca),
almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos
silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como
polivinil pirrolidona, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil
celulosa, sacarosa, gelatina y acacia. De manera adicional, se
pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También
se pueden emplear excipientes de un tipo similar como cargas en
cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto
incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o
polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones
y/o elixires acuosas, el compuesto de la invención se puede
combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
materias colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de
suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilen
glicol y glicerina, y las combinaciones de los mismos.
En seres humanos, la administración oral del
compuesto de la invención es una vía preferida. En circunstancias
es las que el receptor padece un trastorno inflamatorio o alteración
de absorción de fármacos después de la administración oral, el
fármaco se puede administrar por vía parenteral, sublingual o
bucal.
El compuesto de la invención también se puede
administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía
intracavernosa, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal,
intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal,
intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se puede administrar
por técnicas de infusión. Para tal administración parenteral se
usan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede
contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa
suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las
soluciones acuosas se deben tamponar de manera adecuada
(preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), si es necesario. La
preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones
estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas
farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la
técnica.
El compuesto de la invención también se puede
administrar por vía intranasal o mediante inhalación. Las
formulaciones inhaladas tienen ventajas en al distribución de
compuestos activos directamente al áreas de los pulmones,
produciendo un efecto más rápido que las formulaciones distribuidas
por vía oral. Para esta realización el tamaño de partícula de
aerosol está preferiblemente entre 0,5 micrómetros y 5 micrómetros.
El aerosol se genera de manera conveniente a partir de un
recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el
uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorofluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano
tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, dióxido de carbono
u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la
unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una
válvula para distribuir una cantidad medida. En una realización
preferida, el compuesto de la invención se administra mediante
inhalación.
El término inhalación o inhalado incluye la
administración endotraqueal y endobronquial.
Las soluciones del ingrediente activo para uso
en tales inhaladores se preparan mediante procedimientos
convencionales, típicamente disolviendo el ingrediente activo en
agua que está preferiblemente tamponado hasta pH 3 - 8, más
preferiblemente pH 4 a 7 usando sistemas de tampón convencionales
tales como tampones citrato, lactato o fosfato para controlar el
pH. También se puede añadir etanol a una concentración de hasta 30%
para mejorar la distribución en aerosol de la formulación. Se
pueden requerir estabilizadores adicionales para mejorar la
estabilidad química de las formulaciones; es decir antioxidantes,
tales como metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio o tocoferol,
o quelantes de metal tal como ácido etilendiaminotetraacético.
Se puede preparar pulverización de dosis
unitaria individual de manera aséptica o esterilizado terminalmente
para producir un producto final estéril. Como alternativa, se
pueden usar nebulizadores, inhaladores o atomizadores de medición
multidosis.
También se pueden añadir aromatizantes, perfumes
y humectantes para mejorar la aceptabilidad del paciente de la
formulación. Se pueden añadir potenciadores de solubilidad, por
ejemplo cafeína, para mejorar la solubilidad del fármaco
activo.
Para la administración oral y parenteral a
pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria del compuesto
de la invención usualmente será usualmente menor que 500 mg (en
dosis individuales o divididas). Así por ejemplo, comprimidos o
cápsulas de sildenafilo pueden contener menos que 50 mg de
compuesto activo para la administración individual o dos o más a la
vez, según sea apropiado. El médico en cualquier caso determinará
al dosificación real que será al más adecuada para cualquier
paciente individual y variará con al edad, peso y respuesta del
paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares
del caso medio. Pueden, naturalmente, ser ejemplos individuales
donde intervalos de dosificación mayores o menores son dignos de
mención y como tales están dentro del alcance de la invención. Los
expertos en la técnica apreciarán que, en el tratamiento de
ciertas afecciones, el compuesto de la invención
se puede tomar como una dosis individual en una base "según se requiera" (es decir, según se necesite o se desee).
se puede tomar como una dosis individual en una base "según se requiera" (es decir, según se necesite o se desee).
Los inventores han mostrado durante estudios en
modelos de perros, que los vasos sanguíneos son más sensibles a
las acciones de los compuestos de la invención que es el cuerpo
cavernoso. En el cuerpo cavernoso del pene, una dosis
intravenosa calculada de 12 microgramos/kg de sildenafilo producía
una potencia semimáxima (DE_{50}) de crecimientos de presión
inducida por los nervios (véase Carter A J, Ballard S A y Taylor A
M, The Journal of Urology, (1998), volumen 160, páginas 242 - 246).
En contraste una dosis de solamente 1,5 microgramos/kg produce una
respuesta máxima en términos de invertir la vasoconstricción
pulmonar hipóxica (véase los estudios biológicos de aquí en
adelante). Esto es sorprendente porque ambos efectos se cree que
están mediados mediante la inhibición de la PDE5. De acuerdo con lo
anterior una dosis preferida del compuesto de la invención para
tratar hipertensión pulmonar aguda es hasta 50 mg, más
preferiblemente hasta 20 mg, más preferiblemente hasta 10 mg, más
preferiblemente 1 a 10 mg. La administración de tales bajas dosis un
paciente reduce significativamente el riesgo de efectos
secundarios.
secundarios.
El inhibidor de la PDE5 preferido para la
administración oral es sildenafilo (preferiblemente citrato de
sildenafilo), en dosificaciones de hasta 50 mg, más preferiblemente
hasta 20 mg, más preferiblemente hasta 10 mg, más preferiblemente
1 a 10 mg.
La sal citrato de sildenafilo es la sal
preferida para la administración oral, sin embargo también se
pueden usar otras sales farmacéuticamente aceptables.
Como alternativa el fármaco se puede administrar
en forma de un polvo micronizado. El fármaco se microniza
proporcionando un tamaño de partícula en el intervalo de 0,1 a 5
micrómetros, preferiblemente menos de 1 micrómetro, y después se
mezcla con un vehículo de lactosa adecuado. El polvo se puede
situar en cápsulas de gelatina para uso junto con un dispositivo de
inhalación de polvo seco.
Las formulaciones inhaladas descritas
anteriormente deben distribuir una dosis de un compuesto de la
invención de hasta 50 mg, más preferiblemente hasta 20 mg, más
preferiblemente hasta 10 mg, más preferiblemente 1 a 10 mg. Sin
embargo, la dosis exacta administrada diferirá dependiendo del
sujeto que se está tratando, de la gravedad de la afección, de la
manera de administración y del juicio del médico que prescribe. De
este modo, debido a la variabilidad entre pacientes, las
dosificaciones proporcionadas por debajo son una guía solamente y
el médico puede ajustar las dosis de los compuestos para lograr el
tratamiento que el médico considera apropiado para el paciente.
Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico debe
equilibrar una diversidad de factores tales como la edad del
paciente y la presencia de otras enfermedades yo afecciones (por
ejemplo, enfermedad cardiovascular).
El inhibidor de la PDE5 preferido para la
administración inhalada es sildenafilo, en dosificaciones de hasta
50 mg, más preferiblemente hasta 20 mg, más preferiblemente hasta 10
mg, más preferiblemente 1 a 10 mg.
Una formulación preferida para la administración
mediante inhalación comprende una formulación acuosa de mesilato
de sildenafilo para uso en un aerosol, nebulizador o atomizador
proporcionando una dosis de menos de 20 mg de mesilato de
sildenafilo por dosis.
El compuesto usado de acuerdo con la invención
también se puede administrar junto con prostaciclinas (por
ejemplo, Epoprosnol), oxígeno, bloqueadores de los canales de calcio
(por ejemplo, Nifedipina, Diltazem, Amiodipina), antagonistas de
endotelina (ETa), iloprost, adenosina y/u óxido nítrico.
Además del tratamiento de pacientes adultos, una
aplicación adicional de la invención es en el tratamiento de niños
muy jóvenes nacidos con enfermedad cardíaca congénita. El compuesto
de la invención se puede usar para tratar hipertensión pulmonar en
tales sujetos y de este modo puede retardar la necesidad inmediata
de cirugía hasta que el paciente es mejor capaz de resistir el
trauma de la cirugía. El compuesto de al invención también se
puede usar para tratar niños que tienen síndrome de insuficiencia
respiratoria o hipoxia neonatal.
Como alternativa, el compuesto de la invención
se puede administrar en la forma de un supositorio o pesario, o se
pueden aplicar de manera tópica en la forma de un gel, hidrogel,
loción, solución, crema, pomada o polvo suelto. El compuesto de la
invención también se puede administrar por vía dérmica o
transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo.
También se pueden administrar mediante las vías ocular, pulmonar
o
rectal.
rectal.
El compuesto de la invención también se pueden
usar en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas se
sabe que forman complejos de inclusión y no inclusión con las
moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco -
ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de
disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una
molécula de fármaco. Los complejos fármaco - ciclodextrina son
generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y
vías de administración. Como alternativa a la formación de
complejo directa con el fármaco la ciclodextrina se puede usar como
aditivo auxiliar, por ejemplo como un vehículo, diluyente o
solubilizante. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las más
comúnmente usadas y los ejemplos adecuados se describen en los
documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
También se apreciará que todas las referencias
en esta memoria descriptiva incluyen tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico.
Los procedimientos de preparación de tales
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo son bien conocidos por los expertos en la técnica, o se
pueden determinar mediante referencia a precedentes en la
bibliografía.
Los ejemplos de formulaciones particulares están
incluidos de aquí en adelante para ilustrar adicionalmente la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Citrato de sildenafilo (20 mg) se mezcla con
celulosa (microcristalina), dióxido de silicio, ácido esteárico
(de pirólisis) y la mezcla se comprime formando comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Citrato de sildenafilo | 100 mg |
Solución salina isotónica | 1.000 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una formulación de polvo seco de citrato de
sildenafilo se preparó mezclando fármaco micronizado (1 g) con
lactosa adecuada para uso en inhalación, por ejemplo, Pharmatrose
(marca registrada), malla 325 (10 g) proporcionando una mezcla
homogeneizada. El producto se cargó en cápsulas de gelatina duras
(150 mg) para uso con un dispositivo de inhalación de polvo seco
comercial.
Se pueden preparar formulaciones similares de
mesilato de sildenafilo y base libre de sildenafilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se preparó una solución de mesilato de
sildenafilo que tiene la siguiente composición:
Mesilato de sildenafilo | 10 g | |
Fosfato diácido de sodio | 0,69 g | |
Agua destilada | 90 ml | |
Etanol | 10 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
La solución se agitó para disolver los
ingredientes y se ajustó el pH hasta 4,2 mediante la adición de
solución de hidróxido sódico 1 M. La solución se filtró de manera
estéril y se cargó de manera aséptica en botellas de nebulizador
de color ámbar. Estas solución se puede usar después con
nebulizadores o atomizadores comerciales para dosificar 10 mg de
fármaco activo.
5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(sildenafilo, véase el documento EP 0463756 ejemplo 12 para
preparación) (100 g, 0,21 moles) se disolvió en acetona en
ebullición (3000 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (14,9 ml, 0,23
moles) a la solución caliente de acetona. Se formó un precipitado
en 10 segundos. La mezcla se dejó enfriar y granular durante 48
horas. Se recogió el producto del título mediante filtración y se
secó a vacío proporcionando un sólido cristalino de color blanco
(116,0 g, 96,8%), p. de f. 272 - 274ºC; encontrado: C, 48,33; H,
5,99; N, 14,68. C_{23}H_{34}N_{6}O_{7}S_{2} requiere C,
48,41; H, 6,00; N, 14,73%; \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 0,92 (3H,
t), 1,33 (3H, t), 1,73 (2H, hepteto), 2,29 (3H, s), 2,77 (2H, t),
2,79 (3H, s), 3,16 (2H, a), 3,33 - 3,57 (4H, a), 3,8 (3H, a), 4,16
(3H, s), 4,20 (2H, c), 7,4 (1H, c), 7,88 (1H, dd), 7,90 (1H, s) y
9,44 (1H, a).
La eficacia de sildenafilo en la hipertensión
pulmonar en pacientes humanos se demostró mediante el siguiente
estudio.
Se seleccionaron un número de pacientes que
tienen diversas causas de hipertensión pulmonar. Después los
pacientes se evaluaron con el fin de establecer los datos de la
línea base, incluyendo parámetros hemodinámicas (mediante
cateterización cardíaca derecha), perfiles de gas en sangre
(mediante una línea arterial y oximetría de pulso). Los pacientes
después se ensayaron con 40 ppm de óxido nítrico (NO) mediante
inhalación durante 5 minutos para evaluar la reversibilidad de
hipertensión pulmonar. Los parámetros hemodinámicas se volvieron a
evaluar en 5 minutos de NO y después se evaluaron adicionalmente 5
- 20 minutos más tarde. Cuando los niveles de presión arterial
pulmonar regresaron a la línea base (+ - 5%) los parámetros
hemodinámicas de inhalación se evaluaron de nuevo y a los pacientes
se les infundió de manera continua son sildenafilo a velocidades
para controlar el nivel en plasma a 100, 300 y 500 nanogramos por
mililitro. Unos pocos pacientes recibieron placebo en lugar de
sildenafilo de una manera doble ciego. Los parámetros hemodinámicas
se registraron a lo largo de la infusión.
A partir de los datos recogidos durante el
ensayo, se determinaron las PVR y SVR. Los resultados se muestran
en la figura 1 y demuestran una reducción significativa en la PVR
experimentada en un número de pacientes, confirmando la utilidad
de sildenafilo para esta indicación. Además, los resultados
demuestran que el efecto de sildenafilo sobre la SVR era
sustancialmente menor que el efecto sobre la PVR.
La eficacia de sildenafilo para tratar la
hipertensión pulmonar en perros se demostró mediante los siguientes
estudios. El primer estudio examinó la eficacia mediante la
administración intravenosa. El segundo estudio examinó la eficacia
mediante la administración inhalada.
El perro anestesiado es el modelo de elección en
el que se estudian los efectos de fármacos, debido a la similitud
entre la hemodinámica canina y humana, y adicionalmente, asegura la
consistencia entre especies farmacológicas y toxicológicas
Perros sabuesos de cualquier sexo se
anestesiaron con pentobarbitano de sodio intravenoso (Sagatal
[marca registrada], 30 a 45 mg(kg) se mantuvo la anestesia
con una infusión de Sagata (6 mg/kg/h) en la vena femoral derecha.
Los perros se intubaron inicialmente por la boca, y después mediante
una traqueotomía, y con respiración artificial usando un
respirador de perros Ugo Basile. Si es necesario se eliminaron los
reflejos respiratorios mediante la administración de pancuronio
(0,2 mg/kg, a intervalos de 60 a 90 minutos). Los gases
respiratorios (O_{2} inspirado y CO_{2} circulante final) se
controlaron mediante un monitor de gas respiratorio 200 Normocap
200 (marca registrada (Datex Instrumentarium Corp.). La profundidad
de anestesia se evaluó mediante control cuidadoso de la presión
arterial sanguínea y ritmo cardíaco. La vena y arteria femoral
izquierda tidal se canularon para la administración de la dosis y
registro de la presión sanguínea arterial, respectivamente. La
vena yugular derecha se canuló con un catéter Swan Ganz, la punta de
al cual se posicionó mediante control del presión en una rama de
la arteria pulmonar. La presión arterial pulmonar (PAP) y presión
de cuña arterial pulmonar se registraron a partir de este catéter.
Este catéter también se conectó a un ordenador de índice cardíaco
(Gould Instruments) y se determinó el rendimiento cardíaco mediante
la termodilución después de una inyección rápida de 5 ml de
solución salina a temperatura ambiente. Todos los catéteres se
cargaron con solución salina heparinizada. Se registró Lead II ECG
a partir de 2 agujas de acero inoxidable insertadas subcutáneamente
en el brazo derecho y pierna izquierda. Todos los transductores y
electrodos de registro se conectaron a preamplificadores HSE.
Todos los datos de las señales primarias (PAP, presión sanguínea
arterial (ABP) y ECG) se registraron en un sistema de adquisición
de datos Po.ne.mah (marca registrada). A partir de estas señales se
derivaron los siguientes parámetros; presión sanguínea sistólica
diastólica y media, presión arterial sistólica diastólica y media,
presión arterial pulmonar sistólica diastólica y media, presión de
cuña capilar pulmonar. El ritmo cardíaco se registró a partir de
tanto la presión sanguínea como de las señales de ECG, para las
comprobaciones de verificación de los algoritmos de análisis.
Se recogieron muestras de sangre arterial a
intervalos para controlar los gases en sangre usando un analizador
de gases ABL505 (Radiometer Ltd.). A lo largo del experimento se
infundió solución de Hartmans a una velocidad apropiada para
mantener el equilibrio y volumen ácido/base sanguíneo. La
temperatura central se mantuvo a aproximadamente 38ºC por medio de
una manta homeotérmica Harvard. Después de la cirugía preparatoria,
se dejó estabilizar a los animales durante aproximadamente 30
minutos.
Los parámetros hemodinámicas se registraron
mediante el sistema de adquisición de datos como los valores medios
de ciclos cardíacos completos cada 10 segundos. El perfil de
ordenador que contiene estos valores constituye los datos brutos
para el estudio, Durante los períodos de control el oxígeno
inspirado estaba a una concentración de 40%. Se produjo hipoxia
mediante la adición de nitrógeno a la mezcal de gas inspirado a una
velocidad suficiente para reducir el oxígeno inspirado hasta el
10%. Se mantuvieron las condiciones hipóxicas durante 15 minutos
tiempo durante el que las estimaciones del rendimiento cardíaco se
tomaron a intervalos de 5 minutos. Después de esta exposición
hipóxica el perro se volvió a poner en las condiciones de control
durante 30 minutos antes de la siguiente exposición. Se tomaron
tres mediciones iniciales de todos los parámetros a intervalos de 5
minutos antes de que los animales recibieran exposición hipóxica.
Estas lecturas iniciales comprueban la estabilidad de la
preparación. Se llevaron a cabo dos exposiciones hipóxicas antes de
la adición de cualquier compuesto o vehículo.
Cada dosis intravenosa de sildenafilo consistía
de una infusión de carga de 2 minutos comenzando 15 minutos antes
de una exposición hipóxica, seguido de una infusión de mantenimiento
que se continúa a lo largo de la exposición hipóxica y
posteriormente normoxia hasta que se proporciona la siguiente
dosis. Se proporcionó vehículo a las mismas velocidades de infusión
que las usadas para el sildenafilo y al velocidad de la infusión
no excedía de 2 ml/minuto. Se tomó una muestra de d¡2 ml de sangre
arterial antes de la dosis y justo antes del final de cada
infusión, se analizaron el plasma congelado y el contenido de
fármaco.
Las dosis de prepararon disolviendo sildenafilo
en vehículo [tampón acetato de sodio (0,038 M)] a la concentración
requerida. Se administraron cuatro dosis de 1,5, 4,5 15 y 45
microgramos/peso de perro en kilogramos.
Los resultados se muestran en la figura 2, que
muestra el efecto sobre las PVR y SVR contra la dosis. Los
resultados muestran un efecto máximo sobre la PVR a la dosis más
baja de 1,5 microgramos/kg. El efecto sobre la SVP es
significativamente menor que sobre la PVP.
Este estudio separado se realizó de manera
análoga a la administración intravenosa, excepto que las dosis se
administraron en miembro inspirador del circuito respiratorio usando
un nebulizador Penta - sónico (deVilbiss). Cada dosis inhalada
estaba constituida por una nebulización programada de la solución a
un ritmo de respiración de 15 aspiraciones/minuto terminando 5
minutos antes de una exposición hipóxica. Se administraron
sildenafilo y vehículo a un máximo de cuatro perros por grupo (es
decir, un total de ocho perros). Al final del primer experimento
con vehículo se hizo una exposición hipóxica adicional después de
la administración de una dosis inhalada de sildenafilo.
Las dosis se prepararon disolviendo sildenafilo
en vehículo [tampón acetato de sodio (0,038 M)] a la concentración
requerida. Se administraron cuatro dosis de 30, 80, 230 y 770
microgramos/peso de perro en kilogramos.
Los resultados se muestran en la figura 3, que
muestra el efecto de dosis contra las PVR y SVR. Los resultados
muestran un efecto máximo sobre la PVP a la dosis menor de 30
microgramos/kg.
Claims (9)
1. El uso de sildenafilo en la fabricación
de un medicamento para tratar o prevenir hipertensión pulmonar
seleccionada entre hipertensión pulmonar primaria e hipertensión
pulmonar secundaria, en la que la hipertensión pulmonar secundaria
es secundaria a la insuficiencia congestiva secundaria, trastorno
pulmonar hipóxico crónico, enfermedad vascular inflamatoria o de
colágeno, enfermedad cardíaca congénita asociada a derivación
izquierda o derecha, y tromboembolia pulmonar, y en la que la
resistencia vascular pulmonar se reduce hasta un grado mayor que
la resistencia vascular sistémica.
2. El uso de acuerdo con al reivindicación
1, en el que la cantidad eficaz es menor que 50 mg al día.
3. El uso de acuerdo con al reivindicación
2, en el que la cantidad eficaz es hasta 20 mg al día.
4. El uso de acuerdo con al reivindicación
3, en el que la cantidad eficaz es hasta 10 mg al día.
5. El uso de acuerdo con al reivindicación
4, en el que la cantidad eficaz está entre 1 y 10 mg al día.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en el que el inhibidor de la PDE5 se
administra por vía oral.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación
6 en el que el inhibidor de la PDE5 es citrato de sildenafilo.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en el que el inhibidor de la PDE5 se
inhala.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación
8 el que el inhibidor de la PDE5 es mesilato de sildenafilo.
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