ES2262491T3 - Tratamiento de hipertension pulmonar. - Google Patents

Tratamiento de hipertension pulmonar.

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ES2262491T3 ES00309212T ES00309212T ES2262491T3 ES 2262491 T3 ES2262491 T3 ES 2262491T3 ES 00309212 T ES00309212 T ES 00309212T ES 00309212 T ES00309212 T ES 00309212T ES 2262491 T3 ES2262491 T3 ES 2262491T3
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Abstract

El uso de sildenafilo en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir hipertensión pulmonar seleccionada entre hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar secundaria, en la que la hipertensión pulmonar secundaria es secundaria a la insuficiencia congestiva secundaria, trastorno pulmonar hipóxico crónico, enfermedad vascular inflamatoria o de colágeno, enfermedad cardíaca congénita asociada a derivación izquierda o derecha, y tromboembolia pulmonar, y en la que la resistencia vascular pulmonar se reduce hasta un grado mayor que la resistencia vascular sistémica.

Description

Tratamiento de hipertensión pulmonar.
Esta invención se refiere al uso de sildenafilo para el tratamiento de hipertensión pulmonar seleccionada entre hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar secundaria, en la que la hipertensión pulmonar secundaria es secundaria a la insuficiencia congestiva secundaria, trastorno pulmonar hipóxico crónico, enfermedad vascular inflamatoria o de colágeno, enfermedad cardíaca congénita asociada a derivación izquierda o derecha, y tromboembolia pulmonar.
De acuerdo con la memoria descriptiva de la solicitud de patente Internacional WO 94/28902 los inventores han descubierto que los compuestos que son inhibidores de la enzima CMPC PDE5 son compuestos potentes y eficaces para el tratamiento de disfunción eréctil masculina (MED, impotencia) y para trastornos sexuales femeninas. Este descubrimiento condujo al desarrollo del compuesto sildenafilo (5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona) (VIAGRA™ que ha probado que es de manera relevante exitosa como el primer tratamiento eficaz por vía oral para la MED.
La hipertensión pulmonar es una afección patológica en la que la presión arterial pulmonar alcanza niveles por encima de lo normal y puede provocar secuelas de cambios hemodinámicas que llegan a ser amenazadores de la vida. Los síntomas de la hipertensión pulmonar incluyen brevedad de la respiración con mínimo esfuerzo, fatiga, mareos y desfallecimiento. Cuando aparece la hipertensión arterial en ausencia de una causa conocida, se refiere a hipertensión pulmonar primaria. La hipertensión pulmonar primaria es rara, produciéndose en aproximadamente dos millones de personas en todo el mundo.
La hipertensión pulmonar secundaria es mucho más común produciéndose como resultado de otras afecciones médicas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, trastorno pulmonar hipóxico crónico, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias o vasculares de colágeno tal como escleroderma y lupus sistémico eritematoso, enfermedades cardíacas congénitas asociadas a la derivación izquierda o derecha y tromboembolia pulmonar.
Ya que la hipertensión pulmonar se produce típicamente por constricción de los vasos sanguíneos pulmonares, resistencia vascular es el indicador favorecido de la enfermedad. La resistencia vascular pulmonar (PVR) y resistencia vascular sistémica (SVR) se calculan como sigue.
PVR = \frac{\text{(presión arterial pulmonar media - presión capilar pulmonar)}}{\text{rendimiento cardíaco}} \ x \ 80
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SVR = \frac{\text{(presión sanguínea arterial media - presión de venosa sistémica)}}{\text{rendimiento cardíaco}} \ x \ 80
Los agentes que reducen selectivamente la PVR sin reducción significativa de la SVR permanece limitados.
El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa administrados por vía endotraqueal o endobronquial para tratar la hipertensión pulmonar se ha descrito en el documento WO 95/09636 pero los compuestos empleados ni eran inhibidores particularmente potentes ni selectivos de la CMPC PDE.
Atz y col (Anesthesiology (julio 1999) Vol. 91, Nº 1, p. 307 - 310) describe el uso de sildenafilo para potenciar los efectos de NO y superar la hipertensión pulmonar de rebote en pacientes de post - operativo.
El documento WO 98/37894 describe el uso de un inhibidor de la PDE y un inhibidor de la adenilato ciclasa o un agonista de la guanilato ciclasa en el tratamiento de estados patológicos que están basados en la obstrucción crónica o aguda de vasos y/o bronquios, inflamación aguda o crónica y/o formación de edema.
La invención proporciona el uso de sildenafilo una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente citrato de sildenafilo, solvato o polimorfo del mismo; para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la hipertensión pulmonar como se define en la reivindicación 1.
Para la preparación de sildenafilo, (5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona) véase el ejemplo 12 del documento EP 0463756.
De aquí en adelante el sildenafilo se refiere al compuesto de la invención, e incluye sales farmacéuticas, solvatos o polimorfos del mismo.
De manera ventajosa, los inventores han mostrado que el compuesto de la invención reduce la PVR hasta un mayor grado que la SVR.
El compuesto de la invención se puede administrar solo pero, en la terapia humana preferiblemente se administrará en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con relación a la vía propuesta de administración y práctica farmacéutica convencional.
El compuesto de la invención se puede administrar por vía oral, bucal o sublingual en la forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, o controlada. Los comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato cálcico dibásico o glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinil pirrolidona, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, sacarosa, gelatina y acacia. De manera adicional, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También se pueden emplear excipientes de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones y/o elixires acuosas, el compuesto de la invención se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilen glicol y glicerina, y las combinaciones de los mismos.
En seres humanos, la administración oral del compuesto de la invención es una vía preferida. En circunstancias es las que el receptor padece un trastorno inflamatorio o alteración de absorción de fármacos después de la administración oral, el fármaco se puede administrar por vía parenteral, sublingual o bucal.
El compuesto de la invención también se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se puede administrar por técnicas de infusión. Para tal administración parenteral se usan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas se deben tamponar de manera adecuada (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
El compuesto de la invención también se puede administrar por vía intranasal o mediante inhalación. Las formulaciones inhaladas tienen ventajas en al distribución de compuestos activos directamente al áreas de los pulmones, produciendo un efecto más rápido que las formulaciones distribuidas por vía oral. Para esta realización el tamaño de partícula de aerosol está preferiblemente entre 0,5 micrómetros y 5 micrómetros. El aerosol se genera de manera conveniente a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorofluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. En una realización preferida, el compuesto de la invención se administra mediante inhalación.
El término inhalación o inhalado incluye la administración endotraqueal y endobronquial.
Las soluciones del ingrediente activo para uso en tales inhaladores se preparan mediante procedimientos convencionales, típicamente disolviendo el ingrediente activo en agua que está preferiblemente tamponado hasta pH 3 - 8, más preferiblemente pH 4 a 7 usando sistemas de tampón convencionales tales como tampones citrato, lactato o fosfato para controlar el pH. También se puede añadir etanol a una concentración de hasta 30% para mejorar la distribución en aerosol de la formulación. Se pueden requerir estabilizadores adicionales para mejorar la estabilidad química de las formulaciones; es decir antioxidantes, tales como metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio o tocoferol, o quelantes de metal tal como ácido etilendiaminotetraacético.
Se puede preparar pulverización de dosis unitaria individual de manera aséptica o esterilizado terminalmente para producir un producto final estéril. Como alternativa, se pueden usar nebulizadores, inhaladores o atomizadores de medición multidosis.
También se pueden añadir aromatizantes, perfumes y humectantes para mejorar la aceptabilidad del paciente de la formulación. Se pueden añadir potenciadores de solubilidad, por ejemplo cafeína, para mejorar la solubilidad del fármaco activo.
Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria del compuesto de la invención usualmente será usualmente menor que 500 mg (en dosis individuales o divididas). Así por ejemplo, comprimidos o cápsulas de sildenafilo pueden contener menos que 50 mg de compuesto activo para la administración individual o dos o más a la vez, según sea apropiado. El médico en cualquier caso determinará al dosificación real que será al más adecuada para cualquier paciente individual y variará con al edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio. Pueden, naturalmente, ser ejemplos individuales donde intervalos de dosificación mayores o menores son dignos de mención y como tales están dentro del alcance de la invención. Los expertos en la técnica apreciarán que, en el tratamiento de ciertas afecciones, el compuesto de la invención
se puede tomar como una dosis individual en una base "según se requiera" (es decir, según se necesite o se desee).
Los inventores han mostrado durante estudios en modelos de perros, que los vasos sanguíneos son más sensibles a las acciones de los compuestos de la invención que es el cuerpo cavernoso. En el cuerpo cavernoso del pene, una dosis intravenosa calculada de 12 microgramos/kg de sildenafilo producía una potencia semimáxima (DE_{50}) de crecimientos de presión inducida por los nervios (véase Carter A J, Ballard S A y Taylor A M, The Journal of Urology, (1998), volumen 160, páginas 242 - 246). En contraste una dosis de solamente 1,5 microgramos/kg produce una respuesta máxima en términos de invertir la vasoconstricción pulmonar hipóxica (véase los estudios biológicos de aquí en adelante). Esto es sorprendente porque ambos efectos se cree que están mediados mediante la inhibición de la PDE5. De acuerdo con lo anterior una dosis preferida del compuesto de la invención para tratar hipertensión pulmonar aguda es hasta 50 mg, más preferiblemente hasta 20 mg, más preferiblemente hasta 10 mg, más preferiblemente 1 a 10 mg. La administración de tales bajas dosis un paciente reduce significativamente el riesgo de efectos
secundarios.
El inhibidor de la PDE5 preferido para la administración oral es sildenafilo (preferiblemente citrato de sildenafilo), en dosificaciones de hasta 50 mg, más preferiblemente hasta 20 mg, más preferiblemente hasta 10 mg, más preferiblemente 1 a 10 mg.
La sal citrato de sildenafilo es la sal preferida para la administración oral, sin embargo también se pueden usar otras sales farmacéuticamente aceptables.
Como alternativa el fármaco se puede administrar en forma de un polvo micronizado. El fármaco se microniza proporcionando un tamaño de partícula en el intervalo de 0,1 a 5 micrómetros, preferiblemente menos de 1 micrómetro, y después se mezcla con un vehículo de lactosa adecuado. El polvo se puede situar en cápsulas de gelatina para uso junto con un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Las formulaciones inhaladas descritas anteriormente deben distribuir una dosis de un compuesto de la invención de hasta 50 mg, más preferiblemente hasta 20 mg, más preferiblemente hasta 10 mg, más preferiblemente 1 a 10 mg. Sin embargo, la dosis exacta administrada diferirá dependiendo del sujeto que se está tratando, de la gravedad de la afección, de la manera de administración y del juicio del médico que prescribe. De este modo, debido a la variabilidad entre pacientes, las dosificaciones proporcionadas por debajo son una guía solamente y el médico puede ajustar las dosis de los compuestos para lograr el tratamiento que el médico considera apropiado para el paciente. Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico debe equilibrar una diversidad de factores tales como la edad del paciente y la presencia de otras enfermedades yo afecciones (por ejemplo, enfermedad cardiovascular).
El inhibidor de la PDE5 preferido para la administración inhalada es sildenafilo, en dosificaciones de hasta 50 mg, más preferiblemente hasta 20 mg, más preferiblemente hasta 10 mg, más preferiblemente 1 a 10 mg.
Una formulación preferida para la administración mediante inhalación comprende una formulación acuosa de mesilato de sildenafilo para uso en un aerosol, nebulizador o atomizador proporcionando una dosis de menos de 20 mg de mesilato de sildenafilo por dosis.
El compuesto usado de acuerdo con la invención también se puede administrar junto con prostaciclinas (por ejemplo, Epoprosnol), oxígeno, bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, Nifedipina, Diltazem, Amiodipina), antagonistas de endotelina (ETa), iloprost, adenosina y/u óxido nítrico.
Además del tratamiento de pacientes adultos, una aplicación adicional de la invención es en el tratamiento de niños muy jóvenes nacidos con enfermedad cardíaca congénita. El compuesto de la invención se puede usar para tratar hipertensión pulmonar en tales sujetos y de este modo puede retardar la necesidad inmediata de cirugía hasta que el paciente es mejor capaz de resistir el trauma de la cirugía. El compuesto de al invención también se puede usar para tratar niños que tienen síndrome de insuficiencia respiratoria o hipoxia neonatal.
Como alternativa, el compuesto de la invención se puede administrar en la forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar de manera tópica en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo suelto. El compuesto de la invención también se puede administrar por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También se pueden administrar mediante las vías ocular, pulmonar o
rectal.
El compuesto de la invención también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas se sabe que forman complejos de inclusión y no inclusión con las moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco - ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco - ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación de complejo directa con el fármaco la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, por ejemplo como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las más comúnmente usadas y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
También se apreciará que todas las referencias en esta memoria descriptiva incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Los procedimientos de preparación de tales composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son bien conocidos por los expertos en la técnica, o se pueden determinar mediante referencia a precedentes en la bibliografía.
Los ejemplos de formulaciones particulares están incluidos de aquí en adelante para ilustrar adicionalmente la invención.
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Ejemplo 1
Formulación de comprimido para uso oral
Citrato de sildenafilo (20 mg) se mezcla con celulosa (microcristalina), dióxido de silicio, ácido esteárico (de pirólisis) y la mezcla se comprime formando comprimidos.
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Ejemplo 2
Una formulación intravenosa
Citrato de sildenafilo 100 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml 
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Ejemplo 3
Formulación de polvo seco para inhalación
Una formulación de polvo seco de citrato de sildenafilo se preparó mezclando fármaco micronizado (1 g) con lactosa adecuada para uso en inhalación, por ejemplo, Pharmatrose (marca registrada), malla 325 (10 g) proporcionando una mezcla homogeneizada. El producto se cargó en cápsulas de gelatina duras (150 mg) para uso con un dispositivo de inhalación de polvo seco comercial.
Se pueden preparar formulaciones similares de mesilato de sildenafilo y base libre de sildenafilo.
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Ejemplo 4
Formulación en solución para inhalación
Se preparó una solución de mesilato de sildenafilo que tiene la siguiente composición:
Mesilato de sildenafilo 10 g
Fosfato diácido de sodio 0,69 g
Agua destilada 90 ml
Etanol 10 ml 
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La solución se agitó para disolver los ingredientes y se ajustó el pH hasta 4,2 mediante la adición de solución de hidróxido sódico 1 M. La solución se filtró de manera estéril y se cargó de manera aséptica en botellas de nebulizador de color ámbar. Estas solución se puede usar después con nebulizadores o atomizadores comerciales para dosificar 10 mg de fármaco activo.
Preparación de sal metanosulfonato de 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona) (mesilato de sildenafilo)
5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo, véase el documento EP 0463756 ejemplo 12 para preparación) (100 g, 0,21 moles) se disolvió en acetona en ebullición (3000 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (14,9 ml, 0,23 moles) a la solución caliente de acetona. Se formó un precipitado en 10 segundos. La mezcla se dejó enfriar y granular durante 48 horas. Se recogió el producto del título mediante filtración y se secó a vacío proporcionando un sólido cristalino de color blanco (116,0 g, 96,8%), p. de f. 272 - 274ºC; encontrado: C, 48,33; H, 5,99; N, 14,68. C_{23}H_{34}N_{6}O_{7}S_{2} requiere C, 48,41; H, 6,00; N, 14,73%; \delta (CD_{3}SOCD_{3}) 0,92 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,73 (2H, hepteto), 2,29 (3H, s), 2,77 (2H, t), 2,79 (3H, s), 3,16 (2H, a), 3,33 - 3,57 (4H, a), 3,8 (3H, a), 4,16 (3H, s), 4,20 (2H, c), 7,4 (1H, c), 7,88 (1H, dd), 7,90 (1H, s) y 9,44 (1H, a).
Estudio clínico
La eficacia de sildenafilo en la hipertensión pulmonar en pacientes humanos se demostró mediante el siguiente estudio.
Se seleccionaron un número de pacientes que tienen diversas causas de hipertensión pulmonar. Después los pacientes se evaluaron con el fin de establecer los datos de la línea base, incluyendo parámetros hemodinámicas (mediante cateterización cardíaca derecha), perfiles de gas en sangre (mediante una línea arterial y oximetría de pulso). Los pacientes después se ensayaron con 40 ppm de óxido nítrico (NO) mediante inhalación durante 5 minutos para evaluar la reversibilidad de hipertensión pulmonar. Los parámetros hemodinámicas se volvieron a evaluar en 5 minutos de NO y después se evaluaron adicionalmente 5 - 20 minutos más tarde. Cuando los niveles de presión arterial pulmonar regresaron a la línea base (+ - 5%) los parámetros hemodinámicas de inhalación se evaluaron de nuevo y a los pacientes se les infundió de manera continua son sildenafilo a velocidades para controlar el nivel en plasma a 100, 300 y 500 nanogramos por mililitro. Unos pocos pacientes recibieron placebo en lugar de sildenafilo de una manera doble ciego. Los parámetros hemodinámicas se registraron a lo largo de la infusión.
A partir de los datos recogidos durante el ensayo, se determinaron las PVR y SVR. Los resultados se muestran en la figura 1 y demuestran una reducción significativa en la PVR experimentada en un número de pacientes, confirmando la utilidad de sildenafilo para esta indicación. Además, los resultados demuestran que el efecto de sildenafilo sobre la SVR era sustancialmente menor que el efecto sobre la PVR.
Estudios biológicos
La eficacia de sildenafilo para tratar la hipertensión pulmonar en perros se demostró mediante los siguientes estudios. El primer estudio examinó la eficacia mediante la administración intravenosa. El segundo estudio examinó la eficacia mediante la administración inhalada.
Administración intravenosa
El perro anestesiado es el modelo de elección en el que se estudian los efectos de fármacos, debido a la similitud entre la hemodinámica canina y humana, y adicionalmente, asegura la consistencia entre especies farmacológicas y toxicológicas
Perros sabuesos de cualquier sexo se anestesiaron con pentobarbitano de sodio intravenoso (Sagatal [marca registrada], 30 a 45 mg(kg) se mantuvo la anestesia con una infusión de Sagata (6 mg/kg/h) en la vena femoral derecha. Los perros se intubaron inicialmente por la boca, y después mediante una traqueotomía, y con respiración artificial usando un respirador de perros Ugo Basile. Si es necesario se eliminaron los reflejos respiratorios mediante la administración de pancuronio (0,2 mg/kg, a intervalos de 60 a 90 minutos). Los gases respiratorios (O_{2} inspirado y CO_{2} circulante final) se controlaron mediante un monitor de gas respiratorio 200 Normocap 200 (marca registrada (Datex Instrumentarium Corp.). La profundidad de anestesia se evaluó mediante control cuidadoso de la presión arterial sanguínea y ritmo cardíaco. La vena y arteria femoral izquierda tidal se canularon para la administración de la dosis y registro de la presión sanguínea arterial, respectivamente. La vena yugular derecha se canuló con un catéter Swan Ganz, la punta de al cual se posicionó mediante control del presión en una rama de la arteria pulmonar. La presión arterial pulmonar (PAP) y presión de cuña arterial pulmonar se registraron a partir de este catéter. Este catéter también se conectó a un ordenador de índice cardíaco (Gould Instruments) y se determinó el rendimiento cardíaco mediante la termodilución después de una inyección rápida de 5 ml de solución salina a temperatura ambiente. Todos los catéteres se cargaron con solución salina heparinizada. Se registró Lead II ECG a partir de 2 agujas de acero inoxidable insertadas subcutáneamente en el brazo derecho y pierna izquierda. Todos los transductores y electrodos de registro se conectaron a preamplificadores HSE. Todos los datos de las señales primarias (PAP, presión sanguínea arterial (ABP) y ECG) se registraron en un sistema de adquisición de datos Po.ne.mah (marca registrada). A partir de estas señales se derivaron los siguientes parámetros; presión sanguínea sistólica diastólica y media, presión arterial sistólica diastólica y media, presión arterial pulmonar sistólica diastólica y media, presión de cuña capilar pulmonar. El ritmo cardíaco se registró a partir de tanto la presión sanguínea como de las señales de ECG, para las comprobaciones de verificación de los algoritmos de análisis.
Se recogieron muestras de sangre arterial a intervalos para controlar los gases en sangre usando un analizador de gases ABL505 (Radiometer Ltd.). A lo largo del experimento se infundió solución de Hartmans a una velocidad apropiada para mantener el equilibrio y volumen ácido/base sanguíneo. La temperatura central se mantuvo a aproximadamente 38ºC por medio de una manta homeotérmica Harvard. Después de la cirugía preparatoria, se dejó estabilizar a los animales durante aproximadamente 30 minutos.
Los parámetros hemodinámicas se registraron mediante el sistema de adquisición de datos como los valores medios de ciclos cardíacos completos cada 10 segundos. El perfil de ordenador que contiene estos valores constituye los datos brutos para el estudio, Durante los períodos de control el oxígeno inspirado estaba a una concentración de 40%. Se produjo hipoxia mediante la adición de nitrógeno a la mezcal de gas inspirado a una velocidad suficiente para reducir el oxígeno inspirado hasta el 10%. Se mantuvieron las condiciones hipóxicas durante 15 minutos tiempo durante el que las estimaciones del rendimiento cardíaco se tomaron a intervalos de 5 minutos. Después de esta exposición hipóxica el perro se volvió a poner en las condiciones de control durante 30 minutos antes de la siguiente exposición. Se tomaron tres mediciones iniciales de todos los parámetros a intervalos de 5 minutos antes de que los animales recibieran exposición hipóxica. Estas lecturas iniciales comprueban la estabilidad de la preparación. Se llevaron a cabo dos exposiciones hipóxicas antes de la adición de cualquier compuesto o vehículo.
Cada dosis intravenosa de sildenafilo consistía de una infusión de carga de 2 minutos comenzando 15 minutos antes de una exposición hipóxica, seguido de una infusión de mantenimiento que se continúa a lo largo de la exposición hipóxica y posteriormente normoxia hasta que se proporciona la siguiente dosis. Se proporcionó vehículo a las mismas velocidades de infusión que las usadas para el sildenafilo y al velocidad de la infusión no excedía de 2 ml/minuto. Se tomó una muestra de d¡2 ml de sangre arterial antes de la dosis y justo antes del final de cada infusión, se analizaron el plasma congelado y el contenido de fármaco.
Las dosis de prepararon disolviendo sildenafilo en vehículo [tampón acetato de sodio (0,038 M)] a la concentración requerida. Se administraron cuatro dosis de 1,5, 4,5 15 y 45 microgramos/peso de perro en kilogramos.
Los resultados se muestran en la figura 2, que muestra el efecto sobre las PVR y SVR contra la dosis. Los resultados muestran un efecto máximo sobre la PVR a la dosis más baja de 1,5 microgramos/kg. El efecto sobre la SVP es significativamente menor que sobre la PVP.
Administración inhalada
Este estudio separado se realizó de manera análoga a la administración intravenosa, excepto que las dosis se administraron en miembro inspirador del circuito respiratorio usando un nebulizador Penta - sónico (deVilbiss). Cada dosis inhalada estaba constituida por una nebulización programada de la solución a un ritmo de respiración de 15 aspiraciones/minuto terminando 5 minutos antes de una exposición hipóxica. Se administraron sildenafilo y vehículo a un máximo de cuatro perros por grupo (es decir, un total de ocho perros). Al final del primer experimento con vehículo se hizo una exposición hipóxica adicional después de la administración de una dosis inhalada de sildenafilo.
Las dosis se prepararon disolviendo sildenafilo en vehículo [tampón acetato de sodio (0,038 M)] a la concentración requerida. Se administraron cuatro dosis de 30, 80, 230 y 770 microgramos/peso de perro en kilogramos.
Los resultados se muestran en la figura 3, que muestra el efecto de dosis contra las PVR y SVR. Los resultados muestran un efecto máximo sobre la PVP a la dosis menor de 30 microgramos/kg.

Claims (9)

1. El uso de sildenafilo en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir hipertensión pulmonar seleccionada entre hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar secundaria, en la que la hipertensión pulmonar secundaria es secundaria a la insuficiencia congestiva secundaria, trastorno pulmonar hipóxico crónico, enfermedad vascular inflamatoria o de colágeno, enfermedad cardíaca congénita asociada a derivación izquierda o derecha, y tromboembolia pulmonar, y en la que la resistencia vascular pulmonar se reduce hasta un grado mayor que la resistencia vascular sistémica.
2. El uso de acuerdo con al reivindicación 1, en el que la cantidad eficaz es menor que 50 mg al día.
3. El uso de acuerdo con al reivindicación 2, en el que la cantidad eficaz es hasta 20 mg al día.
4. El uso de acuerdo con al reivindicación 3, en el que la cantidad eficaz es hasta 10 mg al día.
5. El uso de acuerdo con al reivindicación 4, en el que la cantidad eficaz está entre 1 y 10 mg al día.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el inhibidor de la PDE5 se administra por vía oral.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el inhibidor de la PDE5 es citrato de sildenafilo.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el inhibidor de la PDE5 se inhala.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 el que el inhibidor de la PDE5 es mesilato de sildenafilo.
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