EA014096B1 - Фармацевтические композиции, содержащие мидазолам в высокой концентрации - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к композициям мидазоламам для интраназального введения. Эти композиции содержат мидазолам в высокой концентрации, равной по меньшей мере 35 мг/мл.

Description

Данное изобретение относится к введению бензодиазепинов, таких как мидазолам. В частности, данное изобретение представляет усовершенствованные композиции мидазолама с высокой концентрацией для интраназального введения.

Мидазолам является сильнодействующим бензодиазепиновым производным с седативным, анксиолитическим, снотворным, амнестическим, противосудорожным и мышечнорелаксантным фармакологическими свойствами. Благодаря основности этой молекулы, можно получить соли (например, с соляной, малеиновой и молочной кислотой), которые растворимы в воде. Из этих солей можно изготовить стабильные водные растворы с рН 3,5 для внутривенных и внутримышечных инъекций мидазолама (8ιηί11ι е! а1., 1981; Сегееке, 1983; Регззоп е! а1., 1988). После введения путем инъекции мидазолам характеризуется быстрым началом действия, а также короткой продолжительностью действия из-за его быстрой метаболической инактивации ферментами печени. Мидазолам примерно в два раза активнее классического бензодиазепина диазепама (Вапбе11 апб Куба, 1998).

Что касается введения лекарственных веществ вообще, пероральный путь, наверное, является наиболее популярным путем. Однако этот способ введения непригоден для мидазолама, так как перорально принимаемый мидазолам интенсивно разрушается путем элиминации первого прохождения и, как было обнаружено, является также субстратом для переносчика по удалению лекарственного средства в кишечнике (А11опеп е! а1., 1981; Сгеуо181ег е! а1., 1983; То11е-8апбег е! а1., 2003). Пероральное всасывание мидазолама, поэтому, относительно низкое и вариабельное, причем абсолютная биодоступность колеблется в интервале от непосредственно 15 до 27% у детей (Раупе е! а1., 1989) и от 31 до 72% у здоровых взрослых (А11опеп е! а1., 1981; Не1/шапп е! а1., 1983).

Другими недостатками, связанными с пероральным введением мидазолама, являются медленное начало действия и наблюдаемый низкий пик концентраций в плазме. Эти недостатки наблюдаются также, когда мидазолам вводят ректально (8аш!-Маиг1ее е! а1., 1986; Майпоузку е! а1., 1993, 1995).

Быстрое начало терапевтического действия мидазолама может быть достигнуто с помощью внутривенной и внутримышечной инъекции (Тау1ог е! а1., 1986; Вигз!еш е! а1., 1997; иудиг-Ваугат1ей е! а1., 2002). Однако этот способ введения имеет ряд очевидных недостатков, которые делают его непривлекательным. Например, инъекции являются болезненными и плохо переносятся пациентами, особенно нежелательны они для детей.

В свете изложенного выше, интраназальная доставка мидазолама является очень привлекательным альтернативным способом введения.

Интраназальное введение лекарственного средства безболезненно, дает в результате быстрое всасывание лекарственного средства и устраняет элиминацию первого прохода через печень. Дополнительным преимуществом является легкость введения, приводящая к лучшему соблюдению пациентом схемы приема. Слизистая полости носа образована высоковаскуляризированной тканью, покрытой псевдомногослойным столбчатым эпителием с многочисленными микроворсинками. Он обладает значительно более высокой проницаемостью, чем поверхность других слизистых оболочек, включая подъязычную область, разные области желудочно-кишечного тракта и слизистую оболочку щек. Кроме того, назальное введение мидазолама дает в результате фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые очень похожи на характеристики, наблюдаемые после внутривенных инъекций (\Уа1Ьегд11 е! а1., 1991; Вргктап е! а1., 1997; Вигз!еш е! а1., 1997).

Сообщалось о ряде исследований, которые показали благоприятные эффекты интраназально вводимого мидазолама у пациентов, как у детей, так и у взрослых. При введении этим путем мидазолам, повидимому, имеет быстрое начало действия (примерно через 10 мин) и относительно короткую продолжительность действия (30-60 мин).

Мидазолам при назальном введении в дозах 0,2 мг/кг, как было показано, обладает успокоительным и анксиолитическим действием у детей, которым проводятся разные диагностические и небольшие хирургические процедуры, и ни у одного из детей не было клинических признаков снижения дыхательной функции, брадикардии и других побочных эффектов (^б!оп е! а1., 1988; Ка!1 е! а1., 1992; Όηνίδ е! а1., 1995). Сравнимые клинические результаты были опубликованы также для назального введения мидазолама и в дозах 0,3 и 0,4 мг/кг (Тйегоих е! а1., 1993; Майпоузку е! а1., 1995; Кодап е! а1., 2002). Не было обнаружено дополнительного преимущества в отношении дозы мидазолама 0,3 мг/кг по сравнению с более низкой дозой 0,2 мг/кг (\Уб1оп е! а1., 1988; Όηνίδ е! а1., 1995).

Мидазолам при назальном введении (0,2 мг/кг) подавляет также острые эпилептические припадки и улучшает фоновую ЭЭГ у детей с эпилепсией (О'Ведап е! а1., 1996; Ьайа! е! а1., 1998, 2000). Как утверждают 0'К.едап е! а1., (1996): «Специалисты по ЭЭГ одобрили интраназальное введение бензодиазепинов. Их время больше не затрачивалось на ожидание медицинского персонала для выполнения внутривенного введения лекарств. Часто существуют затруднения для установки иглы с катетером «бабочка» или канюли, что вызывает плачь ребенка, делает его беспокойным или является причиной того, что он стаскивает датчики электродов. Кроме того, Ьайа! е! а1. (2002) сделали заключение, что мидазолам для интраназального введения можно было бы не только давать в медицинских центрах, но, при соответствующих инструкциях, его могут давать родители детей с приступами лихорадки.

У взрослых пациентов, подвергающихся эндоскопии желудочно-кишечного тракта, интраназальное

- 1 014096 введение мидазолама (0,1 мг/кг) используют для того, чтобы вызвать успокоение, и назальный путь, как показано, имел меньше побочных эффектов, чем внутривенная инъекция (иудиг-Ваугат1с11 с1 а1., 2002). Мидазолам при назальном введении эффективен также при краткосрочном лечении эпилептических припадков у подростков и взрослых пациентов с тяжелыми случаями эпилепсии (§сйеерет8 с1 а1., 2000). При этом клиническом испытании используемая дозировка мидазолама составляла 5 и 10 мг у пациентов, весящих менее 50 кг и более 50 кг, соответственно. В сообщениях о случаях также был показан седативный эффект мидазолама (0,25 мг/кг) у взрослого пациента с заболеванием с припадками (Сйепд, 1993) и прекращающее припадок действие мидазолама при назальном введении (доза 4 мг) у взрослой женщины с эпилепсией (Кепка11 е! а1., 1997).

Хотя обсужденные выше исследования показали эффективность назально вводимого мидазолама, нужно отметить, что при всех клинических испытаниях, упоминаемых выше, использовали коммерчески доступные инъекционные растворы, содержащие мидазолам в концентрации 5 мг/мл (Оопшсит®. НоГГтапп-Ьа Яосйе, Швейцария). Использование растворов с этой концентрацией мидазолама для интраназального применения требует введения очень больших объемов жидкости, находящихся в интервале от 1 мл для детей до даже 4-5 мл для взрослых.

Когда такие большие объемы применяются интраназально, большая часть объема опускается из носа и/или проглатывается, приводя, в лучшем случае, к тому, что часть дозы вводится перорально, а не назально. Это пероральное всасывание ясно показано Вигйаш е! а1. (1997). Как обсуждалось выше, перорально вводимый мидазолам неизбежно имеет значительно сниженный терапевтический эффект по сравнению с интраназально вводимым мидазоламом.

Назальное введение таких больших объемов раствора также является причиной ряда неприятных побочных эффектов, иногда проявляющихся у пациентов, включая слезотечение, ощущение жжения, раздражения в носу и глотке и общий дискомфорт (Ьидо е! а1., 1993; Вигйеш е! а1., 1997; Кодап 2002). Кроме того, лечение может быть безуспешным из-за неадекватной методики доставки не физиологично больших объемов раствора мидазолама (Зсйеерегк е! а1., 2000).

Дополнительной проблемой является явная потеря большой части композиции мидазолама, что приводит к непостоянным и непредсказуемым количествам мидазолама, которые могут всасываться.

Поэтому ясно, что использование коммерчески доступных инъекционных растворов мидазолама неэффективно для интраназального применения и неприятно для пациентов из-за необходимости применения больших объемов. Это может привести к сниженной назальной биодоступности и неэффективным пиковым концентрациям мидазолама, и поэтому недостаточной терапевтической эффективности.

Что касается эффективной и комфортабельной назальной доставки, то объемы примерно 200 мкл (100 мкл в каждую ноздрю) обычно являются максимумом, который должен вводиться пациентом. Это означает, что существует острая потребность в наличии назальных лекарственных форм с сильно повышенными концентрациями мидазолама по сравнению с инъекционными растворами мидазолама.

Было разработано несколько назальных препаратов мидазолама, в которых стремились снизить общий объем жидкости, который нужно вводить пациентам интраназально. Эти препараты подробно описаны в табл. 1, ниже.

Таблица 1. Назальные препараты мидазолама

Источник	Композиция	рН
Ш1 ер а1. (1991)	Мидазолам НС1 11,1 мг/мл Метоцель 1,5% (вес/об) Вода	примерн о 4
ЪоГЪззоп еР а1. (2001)	Мидазолам основание 17 мг/мл СБЭрЦД 14% (вес/об) ГПМЦ 0,10% (вес/об) Бензалкония хлорид 0,02% (вес/об) ЭДТА 0,1% (вес/об) Фосфорная кислота 0,43% (об/об) Вода	4,3
КпоезРег еР а! (2002а)	Мидазолам НС1 30,9 мг/мл Бензиловый спирт 1% (об/об) =10,46 мг/мл	4
	Пропиленгликоль 25% (об/об) =259 мг/мл Вода

- 2 014096

ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлоза 4000.

СБЭвЦД - натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (каптизол®).

Препарат мидазолама, использованный Ьш е! а1. (1991), представляет собой кислый раствор гидрохлорида мидазолама (11,1 мг/мл) и 1,5% метоцеля в качестве повышающего вызкость средства. Его получают лиофилизацией коммерчески доступного инъекционного раствора мидазолама. Высушенный продукт растворяют в воде и смешивают с соответствующим объемом 7,5% водного раствора метоцеля.

Этот препарата был испытан на назальное всасывание мидазолама у собак, но не у людей. Однако при назальном введении общего объема, равного 200 мкл, этого препарата не достигаются терапевтически эффективные уровни мидазолама в плазме людей, потому что концентрация мидазолама в этом препарате слишком низкая.

Назальный препарат, используемый Ьойккоп е! а1. (2001), содержит гидрохлорид мидазолама (17 мг/мл) с 14% натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭвЦД; каптизол®) в качестве солюбилизатора в кислом растворе с рН 4,3. Наличие 0,1% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) дает дополнительный солюбилизирующий эффект. Этот препарат содержит также 0,02% бензалкония хлорида и 0,1% ЭДТА в качестве консервантов.

Интраназальное применение этого препарата мидазолама для определения острой токсичности у здоровых добровольцев (100-160 мкл в каждую ноздрю) связано с от слабого до умеренного временным раздражением слизистой носа (ОибтипбкбоШг е! а1., 2001).

Дополнительным недостатком, связанным с этим препаратом, является то, что консервирующая смесь из 0,02% бензалкония хлорида/0,1% ЭДТА подавляет движение ресничек ίη νίίΓΟ и классифицируется как цилиостатическая (Мегкик е! а1., 2001). К тому же использование каптизола® в высокой концентрации (14%), необходимое для солюбилизации мидазолама, неизбежно также приведет к сильному цилиостатическому эффекту.

Известно, что мерцание ресничек является главным фактором при нормальном функционировании очищения назального реснитчатого эпителия, что является очень важным механизмом защиты респираторного тракта (Магйш е! а1., 1998). Назальное введение препарата мидазолама Ьойккоп е! а1. (2001) поэтому, как можно ожидать, может нарушать мукоцилиарное очищение у пациентов. Более важно, что концентрация мидазолама в этом назальном препарате слишком низка для того, чтобы обеспечить адекватную терапевтическую эффективность лекарства.

Интраназальный препарат мидазолама, используемый Кпоек!ег е! а1. (2002а, 2002) и Тепк е! а1. (2003), состоит из гидрохлорида мидазолама (30,9 мг/мл) в смеси 25% (об./об.) пропиленгликоля и воды (рН 4). Он содержит также 1% (об./об.) бензилового спирта в качестве консерванта. Доза в 5 мг основания мидазолама доставляется двумя впрыскиваниями по 90 мкл, для получения дозы в 10 мг основания мидазолама необходимы 4 впрыскивания по 90 мкл (дающих общую дозу, равную 360 мкл).

Использование этого препарата для интраназального введения мидазолама у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией, обеспечивающее дозу в 5 мг или 10 мг (90-180 мкл в каждую ноздрю), вызывает раздражение в носу, слезотечение и раздражение глотки почти у всех лиц, а также дает горький вкус (Кпоейег е! а1., 2002; Тепк е! а1., 2003). В экспериментах ίη νίΙΐΌ с реснитчатой тканью этот препарат мидазолама, как было показано, является цилиостатическим, возможно из-за, в частности, присутствия 25% пропиленгликоля и 1% бензилового спирта (Мегкик е! а1., 2001). Из этих исследований очевидно, что объем препарата, используемый для введения дозы в 5 и 10 мг через нос, очень велик (два и четыре впрыскивания в нос), и, возможно, это является причиной многих из этих побочных эффектов. Эти побочные эффекты могли бы препятствовать использованию этого препарата в клинической практике.

В свете изложенного выше, ясно, что существует потребность в препарате мидазолама, который имеет специфический состав для интраназального введения, чтобы преодолеть все из разнообразных недостатков, связанных с известными препаратами, которые применяются интраназально. Поэтому целью данного изобретения является создание препарата с достаточно высокой концентрацией мидазолама, которая позволяет эффективно и комфортно вводить адекватные дозы мидазолама интраназальным путем в небольшом объеме. Данный препарат должен также вызывать как можно меньшее раздражение и иметь как можно более высокую биодоступность. И, наконец, препарат должен иметь сходный или сниженный цилиостатический эффект в экспериментах ш νίΙΐΌ по сравнению с известными назальными препаратами.

В соответствии с первым аспектом данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, причем данная композиция является раствором, содержащим мидазолам в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл (по мидазоламу в форме свободного основания) и солюбилизатор. Композиция может содержать мидазолам или в форме его свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли.

Композиции по данному изобретению предпочтительно пригодны для интраназального введения.

В одном из воплощений данного изобретения концентрация мидазолама равна по меньшей мере 40 мг/мл или по меньшей мере 50 мг/мл. Концентрация мидазолама может также быть менее 100 мг/мл, менее 75 мг/мл или менее 60 мг /мл. В предпочтительном воплощении концентрация мидазолама составля

- 3 014096 ет 35-75 мг/мл.

В особенно предпочтительном воплощении данного изобретения композиция является водным раствором. Неожиданно то, что растворы с такой высокой концентрацией мидазолама могут быть изготовлены с включением воды, хотя хорошо подтверждено документально, что мидазолам плохо растворим в воде.

Однако когда проблемы, связанные с образованием водного раствора с высокой концентрацией мидазолама, были преодолены, раствор, оказалось, имеет ряд неожиданных преимуществ.

В данном изобретении проблема плохой растворимости мидазолама в воде преодолена путем включения в раствор солюбилизатора. Особенно эффективные солюбилизаторы включают пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль, повидон и этанол или их комбинации. Включение солюбилизаторов не только делает возможным образование водного раствора мидазолама, но дает возможность того, что раствор имеет высокую концентрацию мидазолама. Предпочтительные для включения в композиции данного изобретения солюбилизаторы обсуждаются более подробно ниже.

Таким образом, ясно, что для получения растворов с высокой концентрацией мидазолама данного изобретения нужно было преодолеть значительные затруднения по изготовлению препарата. В частности, существовало предубеждение против включения воды в растворы с высокой концентрацией мидазолама.

В предшествующем уровне техники не раскрыты назальные препараты мидазолама, имеющие высокие концентрации мидазолама. Причина этого состоит в том, что ранее считали, что ограниченная растворимость мидазолама означает, что максимально возможными являются концентрации до примерно 30 мг/мл (см. табл. 1). Однако это неверно, особенно при использовании одного пропиленгликоля в качестве солюбилизатора или пропиленгликоля в комбинации с глицерином и, по желанию, одним или более из полиэтиленгликоля, повидона и этанола. Ранее специалисты считали, что препараты для назального введения не должны иметь рН менее примерно 4, так как интраназальное введение препарата с меньшим рН, как полагали, будет слишком некомфортно из-за раздражения. Эти предубеждения приводили специалиста к необходимости назначать большие объемы интраназально, что приводило к обсужденным выше проблемам.

Вопреки общему мнению специалистов, назальное введение препаратов, имеющих рН ниже 4, не является неприемлемым для пациентов. Более важно, что низкий рН дает возможность растворения больших количеств мидазолама, позволяя получение композиции с более высокими концентрациями мидазолама, что, в свою очередь, дает возможность применять меньшие объемы препарата.

Высокая концентрация мидазолама имеет ряд неожиданных преимуществ. В первую очередь, как обсуждено выше, это означает, что можно вводить меньшие объемы раствора, чтобы получить желаемый терапевтический эффект. Это снижает потери благодаря изменению количества композиции, которое проглатывается или стекает из носа, так что больше применяемого мидазолама должным образом всасывается и дает желаемый терапевтический эффект. Это также снижает неприятный вкус и раздражение, которые сопровождают проглатывание назальной композиции. Повышается также постоянство дозы и предсказуемость. Это, в свою очередь, делает возможным достижение терапевтического эффекта, так как достигаемые в плазме уровни после интраназального введения будут предсказуемыми и регулируемыми. Как обсуждено ниже, разные уровни мидазолама в плазме приводят к разным терапевтическим эффектам у пациента. Композиции мидазолама для интраназального введения, описанные в предшествующих источниках, не дают в результате постоянных или предсказуемых уровней в плазме и поэтому не дают возможности точного дозирования для достижения специфического терапевтического эффекта.

Высокая концентрация мидазолама означает также, что некоторые терапевтические эффекты, которых ранее было трудно или невозможно достичь, используя известные композиции мидазолама, теперь можно надежно получить. Если можно ввести только 50-100 мкл в ноздрю вместо 2-, 4- или даже 10кратного этому объема на ноздрю, это будет явно давать преимущества, особенно, если пациент нервный или плачущий ребенок или т. п. Поэтому в одном из воплощений данное изобретение представляет терапевтически эффективную дозу мидазолама в объеме, в целом равном примерно 200 мкл. Предпочтительно композиция представляет терапевтически эффективную дозу мидазолама в объеме до примерно 100 мкл, причем эту дозу можно ввести в каждую ноздрю.

Другим преимуществом, связанным с введением интраназально небольшого объема композиции, является то, что это дает в результате небольшую площадь нанесения в носу. Это локализованное применение в нос означает, что любое временное раздражение также будет локализовано и ограничено небольшой площадью в носу и глотке. Это еще раз снижает дискомфорт, испытываемый пациентом.

Кроме того, высокая концентрация мидазолама, как было также показано, усиливает диффузию активного вещества через назальный эпителий, приводя к более быстрому всасыванию по сравнению с наблюдаемым с растворами, имеющими более низкие концентрации мидазолама. Это не только означает более быстрое начало терапевтического эффекта, но также и снижение времени, в течение которого активное вещество находится в контакте с назальным эпителием. И опять это будет снижать дискомфорт пациента, так как сам мидазолам является раздражающим. И также, меньше препарата мидазолама будет достигать глотки, и поэтому существует меньше шансов для раздражения ингредиентами препарата и

- 4 014096 для ощущения горького вкуса мидазолама.

В одном из воплощений данного изобретения мидазолам, включенный в композицию, является солью мидазолама, такой как гидрохлорид мидазолама, малеат мидазолама или лактат мидазолама. Предпочтительно композиция содержит гидрохлорид мидазолама.

В предпочтительном воплощении данного изобретения солюбилизатор включает пропиленгликоль. Пропиленгликоль является хорошим солюбилизатором для мидазолама, особенно, когда мидазолам нужно изготовить в виде водного раствора. В дополнение к пропиленгликолю солюбилизатор может дополнительно включать один или более из следующего: глицерин, полиэтиленгликоль, повидон и этанол.

В альтернативном воплощении данного изобретения солюбилизатор включает глицерин, другой подходящий для мидазолама солюбилизатор, когда нужно приготовить водный раствор. В дополнение к глицерину солюбилизатор может, кроме того, включать один или более из следующего: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, повидон и этанол.

В особенно в предпочтительном воплощении данного изобретения композиция представляет собой раствор мидазолама, содержащий 90-10, 80-20, 70-30, 60-40 или 40-50% (об./об.) солюбилизатора, предпочтительно пропиленгликоля. Композиция предпочтительно содержит также 10-90, 20-80, 30-70, 40-60 или 50-60% (об./об.) воды. Кроме того, композиция предпочтительно содержит 40-75 мг/мл мидазолама. Композицию, содержащую 40-50% (об./об.) пропиленгликоля и 50-60% (об./об.) воды, считают особенно благоприятной.

В одном из воплощений данного изобретения композиция содержит комбинацию пропиленгликоля и глицерина. Глицерин имеет сладкий вкус и в дополнение к действию в качестве превосходного солюбилизатора, он служит также для маскировки вкуса мидазолама в случае, если некоторое количество раствора попало бы на заднюю стенку глотки пациента.

Пропиленгликоль и глицерин имеют дополнительные преимущества. Композиции, содержащие солюбилизаторы, включающие пропиленгликоль (>15% об/об) и/или глицерин (>20% об/об), не нуждаются во включении консерванта, так как из литературы известно, что эти концентрации глицерина и пропиленгликоля действуют как антимикробные консерванты (НапбЬоок οί Ркагтасеибса1 Ехс1р1еи18, ТЫтб Εάίΐίοη, Т11е Рйаттасеи11са1 Ргекк, Ьопбоп 2000).

Пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль и повидон также являются привлекательными солюбилизаторами для использования в назальном растворе, потому что они не имеют сильного побочного действия на движение ресничек. В экспериментах ίη νίΙΐΌ в соответствии с ранее опубликованным методом (Мегкик е1 а1., 2001) определили действие четырех разных солюбилизаторов [25% пропиленгликоль, 15% глицерин, 25% полиэтиленгликоль 400 и 5% повидон], растворенных в растворе Лока-Рингера, на частоту цилиарного ритма (ЧЦР; СВР) реснитчатой ткани, взятой из ткани трахеи куриного эмбриона. Для всех четырех соединений показано снижение ЧЦР через 15 мин. Однако после промывания раствором Лока-Рингера действие на ЧЦР, по-видимому, было полностью обратимо в пределах 20 мин.

Солюбилизаторы, использованные в композициях данного изобретения, должны вызывать как можно меньшее раздражение при применении ίη у1уо и предпочтительно совсем не вызывать раздражение. Хотя временное и легкое раздражение может переноситься пациентами, оно должно оставаться минимальным, во избежание ненужного дискомфорта.

Предпочтительные солюбилизаторы, используемые в данном изобретении и обсужденные выше, не будут вызывать ненужного раздражения при интраназальном введении.

Несмотря на снижение количества проглатываемой композиции, достигаемое при использовании композиций данного изобретения, тем не менее возможно, что очень небольшая часть дозы мидазолама будет достигать глотки, что может приводить к горькому вкусу. Поэтому в другом воплощении данного изобретения в композицию включают один или более из подсластителей, чтобы замаскировать горький вкус мидазолама. В соответствии с этим воплощением, препарат может содержать мидазолам в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, солюбилизатор и подсластитель.

Подходящие для включения в композиции данного изобретения подсластители включают сахарин и соли сахарина со щелочным металлом (которые могут быть включены в количестве примерно 0,1-5% вес/об), аспартам (который может быть включен в количестве примерно 0,1-5% вес/об), ацесульфам К и цикламат.

Кроме того, дополнительные компоненты, которые могут быть включены в композиции данного изобретения, включают улучшающие вкус и запах средства, консерванты, буферы, стабилизаторы и поддерживающие рН средства, известные из фармацевтической литературы (МаПшба1е 33¹'¹ ебйюп, Т11е Рйагтасеийса1 Ргекк, Ьопбоп 2002). В предпочтительном воплощении композиция не содержит какихлибо буферов.

Подходящие улучшающие вкус и запах средства включают ванильную (ванилин), мятную, малиновую, апельсиновую, лимонную, грейпфрутовую, карамельную, вишневую вкусовые добавки и их комбинации.

Подходящие стабилизаторы включают циклодекстрины, такие как бета-циклодекстрин (который может быть включен в количестве примерно 1%) и производные бета-циклодекстрина (которые могут быть включены в количестве примерно 1-4%).

- 5 014096

В альтернативном воплощении композиции по данному изобретению не содержат каких-либо консервантов и/или стабилизаторов. В другом воплощении композиция не содержит бензилового спирта.

В еще одном дополнительном воплощении данного изобретения композиции дополнительно включают средство, повышающее вязкость. Повышающие вязкость средства хорошо известны специалистам в данной области из фармацевтической литературы и включают такие средства, как производные целлюлозы. Повышение вязкости раствора может увеличивать доставку мидазолама. Повышающие вязкость вещества, такие как производные целлюлозы, могут также служить для повышения стабильности растворов.

Повышенное всасывание мидазолама при использовании композиций по данному изобретению означает, что композиции данного изобретения могут не содержать каких-либо усилителей всасывания.

Показатель рН данной композиции предпочтительно находится в интервале от 2,5 до 7. В одном из воплощений рН композиции имеет значение менее 4 и предпочтительно имеет значение более 2,5. Более предпочтительно рН композиции находится между 3 и 4. Особенно предпочтительно рН равен примерно

3. Несмотря на то что существует общее предубеждение против композиций для назального применения, имеющих такое низкое значение рН, было обнаружено, что нет побочного действия или недостатков, связанных с композицией, имеющей рН в этом интервале. Разумеется, мидазолам более растворим при более низких значениях рН, что делает более легким изготовление растворов с высокими концентрациями мидазолама.

Фармацевтически приемлемая кислота может быть добавлена к раствору для регуляции рН.

Свободное основание мидазолама является довольно липофильным с коэффициентом распределения между октанолом и фосфатным буфером (рН 7,5), равным примерно 475. Поэтому растворимость основания мидазолама в воде при нейтральном рН слишком низка для изготовления подходящих препаратов мидазолама и для этой цели нужно использовать соли мидазолама (например, гидрохлорид). Ионизация лекарственного вещества повысит его водную растворимость. В кислых растворах мидазолам, а также другие 1,4-бензодиазепины, как известно, подвергаются обратимому и зависимому от рН разрыву кольца через образование альдегида или кетона и первичного амина (Сегеске, 1983; О1Мег е! а1, 2001; Ьой88ои е! а1., 2001). В коммерчески доступных внутривенных растворах мидазолама (5 мг/мл) с рН от 3,3 до 3,5 лекарственное средство состоит из 80-85% в форме замкнутого кольца и 15-20% в форме открытого кольца (Сегеске, 1983). В этом растворе форму разорванного кольца считают пролекарством мидазолама, так как кольцо полностью замкнуто, когда рН повышается до 7,4.

Интраназальное введение мидазолама характеризуется быстрым всасыванием мидазолама, с достижением максимальных концентраций в плазме через 5-15 мин. Это лекарственное средство затем выводится из кровотока с периодом полувыведения в интервале между 1 ч и 2,4 ч у детей и здоровых взрослых, которые по существу не отличаются от периода полувыведения после внутривенной инъекции мидазолама (Веу е! а1., 1991; В_)бгктап е! а1., 1997; Вигйаеш е! а1., 1997; Ьойжоп е! а1., 2001; Кпоейег е! а1., 2002; Тепк 2003).

По использованию доступных инъекционных растворов мидазолама для интраназальной доставки мидазолама у детей, здоровых добровольцев и взрослых хирургических пациентов сообщалось о средней абсолютной биодоступности, равной 50, 55 и 83%, соответственно (Веу е! а1., 1991; Вигйеш е! а1., 1991; В_)бгктап е! а1., 1997).

Примеры композиций по данному изобретению представлены ниже.

Пример 1. Мидазолам НС1, соответствующий 35-75 мг/мл мидазолама (свободное основание).

Пропиленгликоль с.|.5. (в количестве, достаточном для солюбилизации мидазолама).

Вода.

По желанию могут быть добавлены один или более из следующих дополнительных компонентов: полиэтиленгликоль, глицерин, повидон, этанол, подсластитель, улучшающее вкус и запах вещество, консервант, регулирующее рН вещество и стабилизаторы.

Композицию предпочтительно изготавливают в виде назального аэрозольного препарата или назальных капель или жидкости для детей и взрослых с объемом 50-100 мкл для интраназального введения.

Композиция имеет рН между 2,5 и 7, предпочтительно между 3 и 4.

Пример 2. Мидазолам НС1, соответствующий 35-75 мг/мл мидазолама.

Пропиленгликоль 5-50% (об./об.).

Глицерин 5-50% (об./об.).

Полиэтиленгликоль 5-50% (об./об.).

Повидон 1-20% (вес./об.).

Вода.

Композицию изготавливают в виде назального аэрозольного препарата или назальных капель или жидкости с объемом для детей и взрослых, равным 50-100 мкл.

Показатель рН раствора должен находиться между 2,5 и 7, предпочтительно между 3 и 4.

Пример 3. Мидазолам НС1, соответствующий 35, 40, 45 или 50 мг/мл мидазолама. Пропиленгликоль 15-30% (об./об.).

Глицерин 15-30% (об./об.).

- 6 014096

Сахарин натрий 10-50 мг/мл.

Вода.

Объем для интраназального введения составляет 50-100 мкл.

Показатель рН раствора должен находиться между 2,5 и 7, предпочтительно между 3 и 4.

Пример 4.

Мидазолам НС1, соответствующий 35, 40, 45 или 50 мг/мл мидазолама.

Пропиленгликоль 20-50% (об./об.).

Повидон 1-10 (вес./об.).

Вода.

Объем для интраназального введения составляет 50-100 мкл.

Показатель рН раствора должен находиться между 2,5 и 7, предпочтительно между 3 и 4.

Пример 5.

Мидазолам НС1, соответствующий 50 мг/мл мидазолама.

Пропиленгликоль 45% (об./об.).

Вода 55% (об./об.).

Показатель рН этого раствора доводили до 3.

Интраназальные растворы мидазолама по данному изобретению, обеспечивающие пациенту дозу 0,2 мг/кг веса тела, являются интересным новым путем введения лекарства.

В соответствии со вторым аспектом данного изобретения композиции по первому аспекту можно использовать в следующих ситуациях:

1) в качестве седативного и анксиолитического средств для детей, подвергающихся диагностическим и хирургическим процедурам;

2) в качестве седативного и анксиолитического средств для взрослых, подвергающихся эндоскопии желудочно-кишечного тракта и другим диагностическим процедурам;

3) в качестве лечения острых эпилептических припадков и лихорадочных приступов у детей в медицинских центрах и дома и

4) в качестве неотложного лечения при припадках у взрослых с тяжелой формой эпилепсии в медицинских центрах и на дому.

Успокоение находящихся в сознании с использованием интраназальной формы мидазолама является особенно привлекательным предоперационным методом, который исключает опасности и неудобство общей анестезии у детей и идентично у взрослых. А также, использование мидазолама при эпилепсии страдающими этим заболеванием хорошо задокументировано при многих клинических исследованиях.

Хорошая корреляция между уровнями в плазме и фармакодинамическими реакциями была установлена для мидазолама при клиническом исследовании у пациентов, которые подвергались абдоминальной хирургии, и получавших внутривенное вливание мидазолама (Регккоп е! а1., 1988). Результаты обобщены следующим образом: (1) концентрации мидазолама в плазме от 75 нг/мл до интервала 150-200 нг/мл способны вызывать выраженное успокоение и частичную амнезию; (2) при концентрациях в плазме 150-200 нг/мл спящие пациенты способны проснуться; и (3) уровни мидазолама в плазме 250-300 нг/мл необходимы для достижения удовлетворительного снотворного эффекта во время операции. Из многих публикаций видно, что пороговая концентрация мидазолама в плазме для индукции успокоения у находящегося в сознании составляет порядка 40-50 нг/мл (А11опеп е! а1., 1981; Сгеуо1к1ег е! а1., 1983; Регккоп е! а1., 1988).

Доставка мидазолама интраназальным путем в дозах 0,2-0,25 мг/кг веса тела может обеспечивать достижение среднего пика концентраций в плазме в интервале от 100 до 185 нг/мл у детей и взрослых (Кеу е! а1., 1991; Майпоукку е! а1., 1993; Вигк!еш е! а1., 1997). При этих клинических исследованиях терапевтически эффективные концентрации мидазолама в плазме появляются уже через 3 мин после назального введения и сохраняются в течение примерно 1 ч. Это взаимоотношение между уровнями в плазме и клиническим эффектом мидазолама получено из исследований доставки при интраназальном введении с использованием коммерческого инъекционного раствора мидазолама и имеет силу также и для назального введения мидазолама в более концентрированных растворах. Например, Тепк е! а1. (2003) вводили мидазолам интраназально пациентам с эпилепсией в дозах 5 и 10 мг/пациенту (эквивалентно примерно 0,06 и 0,12 мг/кг, соответственно), используя препарат мидазолама Кпоек!ег е! а1. (2002а, 2002). Максимальные концентрации в плазме, равные 73 и 140 нг/мл, достигаются через 5 и 10 мин и при обеих назальных дозировках мидазолама седативные эффекты у пациентов продолжались в течение 45-60 мин после введения.

Явная взаимосвязь между концентрациями мидазолама в плазме и его клиническим эффектом не всегда хорошо установлена. СипйтипйкйоШг е! а1. (2001) провели фармакокинетическое/фармакодинамическое исследование у здоровых добровольцев после назальной доставки мидазолама (0,06 мг/кг; 100160 мкл в каждую ноздрю), используя препарат мидазолама Ьойккоп е! а1. (2001). Наблюдаются низкие уровни среднего пика в сыворотке, равные 42 нг/мл через 10-15 мин, которые находятся в интервале опубликованных пороговых концентраций для индукции успокоения. Некоторая седативная активность у добровольцев показана в течение 1 часа после назального введения. Как установлено ранее, концентра

- 7 014096 ция мидазолама, используемая в препарате Ьой!ззоп, недостаточно высока для достижения оптимальных клинических эффектов.

Вышеуказанные уровни мидазолама в плазме достигаются при интраназальном введении композиций данного изобретения, причем дозу мидазолама выбирают так, чтобы обеспечить уровень в плазме, который даст в результате желаемый терапевтический эффект. Предпочтительно желаемый уровень мидазолама в плазме достигается через от 3 до 15 мин после назального введения композиции.

Композиции данного изобретения предпочтительно изготавливают в форме для доставки в виде аэрозоля, например с помощью помпового распылительного устройства. Подходящие устройства, которые уже доступны для приобретения, включают сосуды на много доз и две дозы или устройства с одной дозой. Предпочтительными устройствами являются устройства с одной дозой и устройства с двумя дозами. Можно также использовать одноразовые пластиковые контейнеры с одной дозой, производимые, например, по технологии дутье-заполнение-запайка и известные по промышленно производимым глазным каплям, для доставки небольшого объема интраназального препарата мидазолама в виде назальной жидко сти или назальных капель.

Композицию данного изобретения можно также вводить в виде жидкого, полужидкого или полутвердого препарата для подъязычного, защечного, ректального и любого другого введения через слизистые оболочки с использованием тампона, губки, ректальной капсулы или капсулы для слизистой рта (т.е. капсулы для всасывания через слизистую рта, такого как всасывание через слизистую щеки или подъязычной области), пластырей для слизистых оболочек, жевательной резинки, леденца на палочке или другой формы или устройства, подходящего для доставки лекарственного средства через слизистую оболочку, известных специалисту в данной области, например, из фармацевтической литературы.

В соответствии с третьим аспектом данного изобретения представлено устройство для аэрозольной доставки или доставки в виде жидкости или назальных капель композиции по первому аспекту данного изобретения. Устройство предпочтительно содержит одну дозу или более доз данной композиции.

Список литературы

А11опеп Н, ΖίοβΙοΓ С аиб Κίοΐζ и, Μίάαζοίαιη к1пебсз. Сйи. Рйаттасо1. Ткет. 30: 653-661 (1981).

В_)бгктап 8, Шдетат С апб 1буа11 1, Р11агтасокте1кз ой т^баζο1ат щуеп аз ап бигапаза1 зргау Ю аби1! зшдка1 рабеп!з. Вг. 1. Апаез!к. 79: 575-580 (1997).

Витзкт АН, Мобка й, Найоп М, Роггез! А апб Сепдо РМ, Ркаттасоктебсз апб р11агтасобупаткз ой п^ио1ат айег б11гапаза1 абт1п1з1гайоп. 1. С1т. Ркагтасок 37:711-718 (1997).

Скепд АСК, 1пбапаза1 п^ио1ат йог гар1б1у зебабпд ап аби1! рабеп!. Апез1к. Апа1д.76: 904 (1993).

Сгеуо1зкт Ск, Ζκ^τ АН, Ескей М апб ^ίζ^ν-ιππ Р, Пе1а11опзк1р Ье!теееп р1азта сопсепбабоп апб ейГес1 ой п^ио1ат айег ога1 апб шйауепоиз абтбиз1габоп. Вг. Ют. Ркагтасой 16: 518-618 (1983).

Эау13 Р1, Тоте 1А, МсСотеап РХ, Сокеп 1Т, Ьайа К апб Ре1бег Н, РтеапезШебс тебкакоп тейк ш!гапаза1 п^ио1ат йог Ьпей реб1а1г1с зигдка1 ртосебитез. АпезШезкШду 82: 2-5 (1995).

Сегеске М, С.’кетка1 з!гис!иге апб рторетбез ой п^ио1ат сотрагеб тейк о!кег Ьеиζοб^аζер^пез. Вг. 1. С1ш. Ркагтасок 16: 118-168 (1983).

Сибтипбзбойй Н, 81диуопзбойй 1Р, Маззоп М, Р_)а11ба1 О, 8!ейапззоп Е апб Ьойззоп Т, 1п!гапаза1 абт1шз!табоп ой п^ио1ат т а сус1обех!пп Ьазеб йогти1абоп: ЬюауайаЬййу апб скпка1 еуа1иабоп т китапз. Р11апшик 56: 963-966 (2001).

^ιζ^πιοη Р, Ескей М апб Ζ6§6γ АН, Ркаттасоктебсз апб ЬюауайаЬййу ой пйб;-ио1ат т тап. Вг. 1. С1ш. Ркагтасок 16: 438-498 (1983).

Каг1 НА, Кейег АТ, йозепЬегдет 1Ъ, Ьагасй МС апб йаййе 1М. Сотрапзоп ой !ке зайе!у апб еййсасу ой кигапаза1 пйб;-ио1ат ог зийеп!ат1 йог ргешбисбоп ой апез1кез1а т реб1а1г1с рабеп!з. АпезШезкШду 76: 209215 (1992).

Кепба11 1, йеупо1бз М апб Со1бЬегд й, 1п!гапаза1 п^ио1ат ш рабеп!з тейк з!а!из ерйербсиз. Апп. Етегд. Меб. 29: 415-417 (1997).

Кпоез!ег РЭ, йопкет ОМ, Уап бег Ноеуеп йТМ, Уеттеу ТАС, Ебе1Ьгоек РМ, апб Це Наап С1, М1баζο1ат ш!гапазаа1 !оедераз!, еуеп!иее1 а1з пообтебкабе (т ЭШск). РкаттасеиНзсй АескЬ1аб 137: 112-117 (2002а)

Кпоез!ег ΓΌ, йопкет ОМ, Уап бег Ноеуеп йТМ, Уегтеу ТАС, Ебе1Ьгоек РМ, Вгеке1тапз С1 апб Це Наап С1, Ркагтасоктебсз апб ркагтасобупаткз ой п^ио1ат абтбпз1егеб аз а сопсеп!га!еб паза1 зргау. А зШбу 1п кеакку уо1ипкегз. Вг. 1. Сйп. Рйаттасо1 53: 501-507 (2002).

Кодап А, Кай 1, Ейга! й апб Е1бе1тап ЬА, Ртетебкабоп тейк и^ио1ат ш уоипд скйбгеп: а сотрапзоп ой йоиг гои!ез ой абтшэзйабоп. Раеб1абк Апаез1кез1а 12: 685-689 (2002).

Рака! Е, Со1бтап М, Вагг 1, Езке1 С апб Вегкоуйск М, 1п1гапаза1 п^ио1ат йог скббкооб зе^ζи^ез. Тке Ьапсе! 352: 620 (1998) .

Рака! Е, Со1бтап М, Вагг 1, В1з!пкег Т апб Веткоуйск М, Сотрапзоп ой т!тапаза1 т^баζο1ат тейк шбауепоиз б^аζерат йог беабпд йеЬгйе зе^ζи^ез т скйбгеп: ртозресбуе тапбот1зеб з!ибу. Вг. Меб. 1. 321: 8386 (2000).

бойззоп Т, Сибтипбзбойй Н, 81диуопзбойй Р1, 81дигоззоп НН, 8|дб.1ззоп 8Ό, Маззоп М апб 8!ейапззоп Е, Субобехбтп зο1иЬ^1^ζабοп ой Ьеиζοб^аζер^пез: йотти1абоп ой пйб;-ио1ат паза1 зргау. 1п!. у Ркагт. 212:

- 8 014096

29-40 (2001).

Ьидо КА, ПкйЬе1п Μ, №1йа1а МС апй Ышпдет В, Сошрйсайоп о£ 1п1тапака1 ιηίάαζοίαιη. РеФайтск 92: 638 (1993).

Ьш СУ, АтДйоп СЬ апй Со1йЬегд А, 1п!гапака1 аЬкогрйоп о£ Пип-иерат. т^йаζο1ат апй ΐ^^аζο1ат ш йодк. 1. Рйагш. 8ά 80:1125-1129 (1991).

Ма1шоукку ДМ, Ьещк С, 8егуш Р, Ьераде ДУ, Ье №гтапй Υ, Тек!а 8, С'^1ап А апй Ртаий М, Р1акша сопсепйайопк айег ί.ν., пзкз1 ог гес1а1 айтДшкйайоп ш сйййгеп. Вг. 1. Апаек1й. 70: 617-620 (1993).

Ма1шоукку ДМ, Рори1айе С, С'^1ап А, Ьераде ΓΥ, Ьещк С апй Ртаий М, Ргешейюайоп \\йй тДйаζο1ат ш сйййгеп. ЕГГес! о£ шйапакаД, гес!а1 апй ога1 гои!ек оп р1акта 1шй;-ио1ат сопсепйайопк. Апаек1йек1а 50: 351-354 (1995).

Маййп Е, 8сЫррег ΝΟ, УегйоеГ ДС апй Мегкик РЭДНМ, N3531 тисосШагу с1еагапсе ак а Гас!ог ш пака1 йгид йейуегу. Айу. Эгид Ие1. Кеу. 29:13-38 (1998).

Мегкик Р, Котеуп 8С, УегНоеГ ДС апй Мегкик РЭДНМ, С1аккШсайоп оГ сШо 1пй1Ь1йпд еГГес!к оГ пака1 йгидк. Ьагупдоксоре 111: 595-602 (2001).

О11У1ег ДС, НЩаш М, Райту 8 апй Соие! ЭД, 1п кйи пака1 аЬкогрйоп оГ т^йзζο1зт ш га!к. Дп1. Д. Рйагт. 213:187-192 (2001).

О'Кедап МЕ, Вго\уп ДК апй С1агке М, №1ка1 га!йег !йап гес!а1 Ьеηζοй^аζер^ηек ш !йе шападешеп! оГ аси!е сййййоой 8θΐζυτο8? Иеуе1ор. Мей. Сййй №иго1. 38: 1037-1045 (1996).

Раупе К, Маййеуке РД, ЫеЬепЬепЬегд Ό апй Эттек Т, Тйе рйатшасокшейск оГ т^йзζο1зт ш раей1айгс райеп!к. Еиг. Д. С1ш. Рйагшасо1. 37: 267-272 (1989).

Регккоп МР, Шккоп А апй НагМд Р, Ке1айоп оГ кейайоп апй атпеыа !о р1акта сопсеп!тайопк оГ тДйаζο1ат ш кигд1са1 райеп!к. С1т. Рйагшасо1. Тйег. 43: 324-331 (1988).

Капйе11 ТТ апй Куйа, Сопксюик кейайоп ш райеп!к ипйегдотд кигдюа1 апй шуекйдайопа1 ргосейигек. А дшйе 1о йгид сйоюе. ΟΝ8 Игидк 10: 329-342 (1998).

Кеу Е, Ьекшпау Ь, Ропк С, Мига! I, Кюйагй МО, 8аш1-Машгсе С апй Ойуе С, !о Рйатшасокшейск оГ т^йзζο1зт ш сйййгеп: сотрагайуе кШйу оГ ЫгапакаД апй шйауепоик айтДшкйайоп. Еиг. Д. С1т. Рйагшасо1. 41: 355-357 (1991).

8аш1-Машгсе С, МеМейпап С, Кеу Е, Ек!еуе С, Ье ЬаиШге Ό апй Ойуе С, ТНе рйатшасокшейск оГ гес!а1 т^йзζο1зт Гог ргетейкайоп ш сйййгеп. Апек1йекю1оду 65: 536-538 (1986).

8сйеерегк М, 8сйеерегк В, С1агке М, Соппкй 8 апй 1Ьйоуе М, 1к шйапака1 т^йаζο1ат ап ейесйуе гексие шейюайоп ш айо1ексеп!к апй айи11к \\йй кеуеге ерйерку? 8е^ζи^е 9: 417-422 (2000).

8тНН МТ, Еай1е МД апй О'Кошке ВгорНу Т, ТНе рйатшасокшейск о£ 1шй;-ио1ат ш тап. Еиг. Д. Сш. Рйагшасо1. 19:271-278 (1981).

Тау1ог МВ, Уше РК апй На!сй ОД, ШйишиксЫзт 1шй;-ио1ат ргетейшайоп ш уоипд сйййгеп. Апаек1йе81а 41: 21-26 (1986).

Тепк Н, Допкег ОМ, Уап йег Ноеуеп КТМ, Уегшеу ТАС, Ейе1Ьгоек РМ апй Ье Наап СД, М1й;-ио1ат пеиккргау Ьц райёп1еп те! ерйерйе. Рйагш. ЭДеекЬ1. 138: 99-103 (2003).

Тйегоих МС, ЭДек! ЬЭД, Согййгу ОН, Нуйе РМ, Васйгасй 8Д, Сгошап КМ апй Кейпск КС, ЕГйсасу о£ шйапака1 1шй;-ио1ат ш Гасййайпд киФгшд о£ 1асегайопк ш ргексйоо1 сйййгеп ш !йе ешегдепсу йерайтеп!. РеФайгск 91: 624-627 (1993).

То11е-8апйег 8, Каийо Д, ЭДппд 8, РоШ ДЭД апй РоШ ДЕ, М1й;-ио1ат ехЫЬйк сйагас1епкйск о£ а ЫдйДу регшеаЬ1е Р-д1усорго!еш киЬк1та!е. Рйагш. Кек. 20: 757-764 (2003).

иудиг-Ваугаш1й1 О, ИаЬак К, Киζисиοд1и Т апй Кауакй В, 8ейайоп \\йй шйапакаД т^йаζο1аш ш айийк ипйегдотд иррег дакйош1екйпа1 епйоксору. Д. Сйп. Сакйоеп1его1. 35: 133-137 (2002).

ЭДаДЬегдй ЕД, ЭДйк КД апй Ескйей Д, Р1акша сопсепйайопк о£ 1шй;-ио1ат Го11о\утд шйапака1 айтДшкйайоп. Апек!йекю1оду 74: 233-235 (1991).

ЭДй1оп ΝΟΓ, Ье1дй Д, Кокеп ОК апй Рапйй ИА, Ргеапек1йейс кейайоп о£ ргексйоо1 сйййгеп икшд ш1гапака1 1шй;-ио1ат. Апек1йекю1оду 69: 972-975 (1988).

Claims (20)

1. Фармацевтическая композиция для интраназального введения, которая представляет собой водный раствор, содержащий мидазолам в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл и солюбилизатор, выбранный из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля, повидона, этанола и их комбинаций, причем рН композиции является по меньшей мере 2,5 и меньше чем 4.

2. Композиция по п.1, в которой рН композиции между 3 и 4.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой концентрация мидазолама составляет по меньшей мере 40 мг/мл.

4. Композиция по п.1 или 2, в которой концентрация мидазолама составляет по меньшей мере 50 мг/мл.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой мидазолам используют в виде его фармацевтически приемлемой соли.

- 9 014096

6. Композиция по п.5, в которой фармацевтически приемлемой солью мидазолама является гидрохлорид мидазолама, малеат мидазолама или лактат мидазолама.

7. Композиция по любому одному из предшествующих пунктов, в которой указанный солюбилизатор включает пропиленгликоль и необязательно один или более из глицерина, полиэтиленгликоля, повидона и этанола.

8. Композиция по любому одному из пп.1-6, в которой указанный солюбилизатор включает глицерин и необязательно один или более из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, повидона и этанола.

9. Композиция по любому одному из пп.1-6, которая представляет собой раствор мидазолама, содержащая 20-80% (об./об.) воды и 80-20% (об./об.) солюбилизатора.

10. Композиция по п.9, в которой указанный солюбилизатор включает пропиленгликоль.

11. Композиция по п.9 или 10, содержащая 40-50% (об./об.) пропиленгликоля и 50-60% (об./об.) воды.

12. Композиция по п.11, включающая мидазолам в концентрации 40-75 мг/мл, 40-50% (об./об.) пропиленгликоля и 50-60% (об./об.) воды, причем рН доводят до 2,5-4.

13. Композиция по п.11, состоящая из мидазолама в концентрации 40-75 мг/мл, 40-50% (об./об.) пропиленгликоля и 50-60% (об./об.) воды и необязательно фармацевтически приемлемой кислоты или основания в количестве, достаточном для доведения рН до 2,5-4.

14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая включает один или более подсластителей.

15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая один или более дополнительных компонентов, выбранных из вкусовых агентов, консервантов, буферных агентов, стабилизирующих агентов и агентов для доведения рН.

16. Композиция по любому одному из пп.1-15, которая находится в форме аэрозольного препарата, назальной жидкости или назальных капель.

17. Композиция по любому одному из предшествующих пунктов для применения в качестве успокоительного или анксиолитического средства, лекарственного средства для введения пациентам, подвергающимся эндоскопии желудочно-кишечного тракта или другим диагностическим процедурам, лекарственного средства для лечения острых эпилептических припадков или приступов лихорадки или для неотложного лечения припадков у пациентов, страдающих эпилепсией.

18. Применение композиции по любому одному из пп.1-10 для изготовления успокоительного или анксиолитического средства, лекарственного средства для введения пациентам, подвергающимся эндоскопии желудочно-кишечного тракта или другим диагностическим процедурам, лекарственного средства для лечения острых эпилептических припадков или приступов лихорадки или для неотложного лечения припадков у пациентов, страдающих эпилепсией, где указанный агент или лекарственное средство предназначено для интраназального введения.

19. Применение по п.18, где указанный агент или лекарственное средство вводят в дозе 50-100 мкл в каждую ноздрю.

20. Устройство для интраназальной доставки, включающее композицию по любому одному из пп.116.

4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2