CN113209013B - 一种咪达唑仑液体制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种咪达唑仑液体制剂及其制备方法和用途。具体地，本发明提供一种含有咪达唑仑或其药学上可接受的盐、环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精的液体制剂，以及该液体制剂的制备方法及其在制备治疗失眠症、癫痫、焦虑的药物，或在制备镇静剂或麻醉剂中的用途。通过特定的辅料组合，本发明制得的液体制剂可有效改善咪达唑仑的适口性，满足儿童临床用药需求，同时该液体制剂配方简单，提高了产品安全性。另外，特定pH调节剂和/或矫味剂的选择能够显著提高咪达唑仑的稳定性(例如减少降解物的产生，在储存后性状不发生改变，无晶体析出等)。

Description

一种咪达唑仑液体制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种镇静催眠类药物制剂，更具体地，本发明提供一种适用于儿童患者口服使用的咪达唑仑液体制剂。
背景技术
咪达唑仑主要用于儿科患者的术前镇静和抗焦虑。国内批准咪达唑仑上市产品有片剂和注射剂，无法满足儿童需求。据报道[1]，大约三分之一的儿童和青少年拒绝药片，注射剂需要专业人员用药，且给孩子带来恐惧和痛苦。相较之下，口服溶液剂依从性好，能够更好地满足儿童临床用药需求。
咪达唑仑具有明显苦味，口感极差，口服溶液剂制备的难点在于兼顾良好的口感和质量稳定性。
美国已批准多家咪达唑仑糖浆剂，其中持证商HIKMA PHARMACEUTICALS USA INC的咪达唑仑糖浆剂为美国橙皮书“RS”(Reference Standard)，该糖浆剂中添加了多种辅料以获得良好的口感，包括苦味调节剂、樱桃白兰地味香精、无水枸橼酸、依地酸二钠、D&C红色(#33)、甘油、苯甲酸钠、枸橼酸钠、糖精钠、山梨醇溶液和水。
儿童口服制剂选择辅料时应在降低风险以及确保产品的功效、稳定性、适口性、微生物控制等的前提下，尽可能使用最少种类和最低用量的辅料，以保证儿童用药安全性。但是，HIKMA PHARMACEUTICALS USA INC的咪达唑仑糖浆剂含有多种甜味剂、香精、色素等，使得儿童在使用时具有一定安全性风险。如《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则》中指出着色剂可能带来过敏风险、山梨醇可能致泻等，处方中含有大量的辅料山梨醇，据马丁代尔大药典报道[2]：山梨醇在经口使用后很难被胃肠道吸收，有诱发腹泻的风险，有报告显示其可能引发结肠及上消化道坏死，在儿童和成人中均有严重的因山梨醇诱发低钠血症的报道。另有文献报道[3]，糖精钠有致癌风险，美国FDA取消糖精“公认安全”资格。同时，该糖浆剂稳定性不好，需在特定条件(20～25℃)贮存，有效期仅18个月。
发明内容
本发明的目的在于克服现有产品的不足，提供一种具有成分简单、安全性高、适口性好和/或稳定性高的咪达唑仑口服液体制剂。
在一个方面，本发明提供一种液体制剂，其含有咪达唑仑或其药学上可接受的盐、环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精。
在一些实施方案中，所述液体制剂中含有0.8-15mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐，0.5-5mg/ml环拉酸钠，0.5-5mg/ml卤代蔗糖类甜味剂和1-20mg/ml覆盆子香精。
在一些实施方案中，所述液体制剂中含有0.8-10mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐1-5mg/ml环拉酸钠，1-5mg/ml卤代蔗糖类甜味剂，和5-20mg/ml覆盆子香精。
在一些实施方案中，所述液体制剂中含有1-5mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐，1-3mg/ml环拉酸钠，1-3mg/ml卤代蔗糖类甜味剂和5-17mg/ml覆盆子香精。
在一些实施方案中，所述液体制剂中含有1-2mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐，1-3mg/ml环拉酸钠，2-3mg/ml卤代蔗糖类甜味剂和5-10mg/ml覆盆子香精。
在一些实施方案中，所述液体制剂中环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精的重量比为1：(0.3-3)：(1.7-14)。
在一些实施方案中，所述液体制剂中环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精的重量比为1：(0.5-3)：(2-10)。
在一些实施方案中，所述液体制剂中环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精的重量比为1：(1-3)：(5-10)。
在一些实施方案中，所述液体制剂中环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精的重量比为1：2：7。
在一些实施方案中，所述咪达唑仑药学上可接受的盐为咪达唑仑盐酸盐或马来酸盐。
在一些实施方案中，所述液体制剂中进一步含有pH调节剂。在一些实施方案中，所述pH调节剂为盐酸。
在一些实施方案中，所述液体制剂的pH为2.5-3.5，例如2.7-3.2。
在一些实施方案中，所述卤代蔗糖类甜味剂为三氯蔗糖。
在一些实施方案中，所述液体制剂的配方选自1-9：
配方1：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.1g三氯蔗糖，0.1g环拉酸钠，0.3g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方2：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.1g三氯蔗糖，0.1g环拉酸钠，0.5g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方3：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.1g三氯蔗糖，0.3g环拉酸钠，1.0g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方4：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.2g三氯蔗糖，0.2g环拉酸钠，0.5g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方5：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.1g三氯蔗糖，0.1g环拉酸钠，1.7g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方6：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.2g三氯蔗糖，0.3g环拉酸钠，1.4g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方7：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.3g三氯蔗糖，0.2g环拉酸钠，0.9g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方8：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.4g三氯蔗糖，0.4g环拉酸钠，2.0g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方9：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.2g三氯蔗糖，0.1g环拉酸钠，0.7g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2。
在一些实施方案中，所述液体制剂为口服液体制剂，例如合剂、糖浆剂、溶液剂、胶体溶液或乳剂。
在另一个方面，本发明提供前文任一项所述的液体制剂在制备治疗失眠症、癫痫、焦虑的药物，或在制备镇静剂或麻醉剂中的用途。
在一些实施方案中，所述药物、镇静剂或麻醉剂为儿童用药。
在另一个方面，本发明提供一种治疗失眠症、癫痫、焦虑，或外科术前镇静或麻醉患者的方法，其包括向患者施用有效量的前文任一项所述的液体制剂的步骤。
在一些实施方案中，所述患者为成人或儿童。
在另一个方面，本发明还提供前文任一项所述的液体制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)提供咪达唑仑或其药学上可接受的盐的溶液，记为溶液1；
(2)提供环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精的溶液，记为溶液2；
(3)将溶液1加入溶液2中，搅拌，得到所述液体制剂。
在一些实施方案中，所述制备方法特征在于下述的一项或多项：
a)在步骤(1)中，将咪达唑仑溶于酸溶液中得到所述溶液1，优选地，所述酸溶液为盐酸，例如0.5-5M盐酸，再例如0.5-2M盐酸，再例如0.5-1M盐酸；优选地，每1g咪达唑仑溶于5-8ml(优选5-5.5ml)1M盐酸；
b)在步骤(2)中，将环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精溶于水中，进一步加入与a中所述相同的酸溶液，得到所述溶液2；优选地，所述溶液2的pH大于3，例如3-6.5；
c)在步骤(3)中，还包括用与a中所述相同的酸溶液调节pH的步骤；
优选地，调节pH至2.5-3.5，例如2.7-3.2。
发明的有益效果
本发明提供一种含咪达唑仑的液体制剂，通过特定的辅料组合在兼顾产品适口性，满足儿童临床用药需求的同时，简化配方组成，提高了产品安全性；另外，特定pH调节剂和/或矫味剂的选择能够显著提高产品的稳定性(例如减少降解物的产生，在储存后性状不发生改变，无晶体析出等)。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
试剂
Figure GDA0003287232620000051
Figure GDA0003287232620000061
实验仪器
Figure GDA0003287232620000062
检测方法：
【有关物质】
精密量取本品5ml(约相当于咪达唑仑10mg)，置10ml量瓶中，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液0.8ml，避光放置不少于2小时，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取1ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取含量项下系统适用性溶液，照高效液相色谱法(通则0521)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸盐缓冲液(取醋酸铵7.7g，加水溶解并稀释至1000ml，用冰醋酸调节pH值至5.3)-甲醇(44:56)为流动相；检测波长为254nm；柱温为40℃。精密量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论塔板数按咪达唑仑峰计算不低于2000，咪达唑仑峰与杂质Ⅰ峰的分离度应大于4.0；精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按主成分自身对照法计算，即得。
【含量测定】照高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取同体积的0.1mol/L磷酸溶液与0.03mol/L三乙胺溶液混合，用1mol/L氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH值至3.5)-甲醇(35：65)为流动相；检测波长为220nm；柱温为40℃。取咪达唑仑对照品与杂质Ⅰ(N-脱烷基氟西泮)对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含10μg的溶液，避光放置不少于3小时，作为系统适用性试验溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论塔板数按咪达唑仑峰计算不低于2000，咪达唑仑峰与杂质I峰的分离度应大于3.0。
测定法：精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含咪达唑仑0.1mg的溶液，摇匀，避光放置不少于2小时，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取咪达唑仑对照品适量，精密称定，用流动相定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，摇匀，避光放置不少于2小时，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
本发明液体制剂通用制备方法：
取适量盐酸，加入纯化水稀释成1M盐酸溶液。取咪达唑仑2g，加入1M盐酸溶液10ml，搅拌溶解，得咪达唑仑溶液；取纯化水800ml，加入苯甲酸钠1g、三氯蔗糖2g、环拉酸钠1g拌溶解，加入覆盆子香精7g，搅拌混匀，加入1M盐酸0.6ml，搅拌混匀，得辅料溶液；将咪达唑仑溶液加入至辅料溶液中，搅拌混匀，使用1M盐酸溶液调节pH值至2.7～3.2，加水定容至1L，搅拌混匀。上述各试剂用量可按照配方要求进行适应性调整。
辅料筛选实验
(1)不同酸种类对稳定性影响
取咪达唑仑0.2g，用不同种类酸水溶液溶解，制备不同酸2mg/ml咪达唑仑溶液(pH＝3)，灌封于透明玻璃瓶中，置60℃±2℃条件下30天，取样，检测含量和有关物质。同时，样品置冷藏(2～8℃)条件下5天，观察性状。
表1不同酸种类稳定性考察结果
Figure GDA0003287232620000071
Figure GDA0003287232620000081
由上述结果可知，冷藏5天，无水枸橼酸和盐酸组无析出，其余组原料药析出。高温30天，无水枸橼酸组有关物质最多，而盐酸组产品稳定性最高。
(2)矫味剂种类对适口性影响
为保证儿童用药安全性，尽可能使用最少种类和最低用量的辅料。取常用矫味剂，参照前述液体制剂通用制备方法，配制含不同矫味剂咪达唑仑口服溶液100ml，评价适口性。
配方：
Figure GDA0003287232620000082
同时取美国市售咪达唑仑糖浆剂(购于深圳格瑞博生物科技有限公司，Lot：AA2028A)作为对照，进行适口性评价。
表2不同矫味剂组合对适口性影响
Figure GDA0003287232620000083
Figure GDA0003287232620000091
注：/无相关信息。*适口性通过气味、味道、余味三方面综合评价，5人综合评分满分45分，得分越高，口感越好。
以上结果显示，常用甜味剂(如环拉酸钠、三氯蔗糖、安赛蜜)与香精(樱桃、苦味掩味香精、草莓、橘子等)组合，无法得到较优的口感，当使用环拉酸钠、三氯蔗糖和覆盆子香精组合口感较优，与美国市售咪达唑仑糖浆剂口感相当。
(3)矫味剂含量对稳定性和适口性影响
按照(2)中配方(矫味剂组成为环拉酸钠、三氯蔗糖和覆盆子香精，三者具体比例如表3)配制咪达唑仑口服溶液100ml。同时取美国市售咪达唑仑糖浆剂(购于深圳格瑞博生物科技有限公司，Lot：AA2028A)作为对照，进行适口性评价。灌封于透明玻璃瓶中，置于光照条件下10d，检测有关物质。
表3环拉酸钠、三氯蔗糖和覆盆子香精配比对适口性和稳定性影响
Figure GDA0003287232620000092
Figure GDA0003287232620000101
注：/无相关信息。*适口性通过气味、味道、余味三方面综合评价，5人综合评分满分45分，得分越高，口感越好。
兼顾适口性与药品辅料限度标准，环拉酸钠用量为0.1％～0.3％、三氯蔗糖用量为0.1％～0.3％和覆盆子香精用量为0.5％～1.4％，与美国市售咪达唑仑糖浆剂口感相当。光照10d，不同用量组合样品稳定性显著优于美国市售咪达唑仑糖浆剂。
实验例1影响因素稳定性测试
将美国市售咪达唑仑糖浆剂以及本发明通用制备方法制得的咪达唑仑口服溶液，照中国药典2020年版四部通则9001规定，分别置高温(60℃±2℃)、光照(4500lx±500lx，25℃)进行影响因素试验，分别于0、30天取样，考察有关物质、含量，评价适口性。
表4影响因素实验
Figure GDA0003287232620000102
Figure GDA0003287232620000111
注：/无相关信息。*适口性通过气味、味道、余味三方面综合评价，5人综合评分满分45分，得分越高，口感越好。
本品与美国市售咪达唑仑糖浆剂比较，高温和光照30天，本发明产品降解物个数、最大单杂、总杂显著低于咪达唑仑糖浆剂，其中咪达唑仑糖浆剂高温降解物种类达15种，总杂达15.9％，含量降低至80.6％，本发明产品含量更稳定，与0天比较未达到显著变化(显著性差异P<0.05)。质量稳定性显著优于美国上市咪达唑仑糖浆剂，适口性相当。
实验例2加速稳定性测试
将美国市售咪达唑仑糖浆剂以及本发明实施例制得的咪达唑仑口服溶液，照中国药典2015年版四部通则9001规定，进行加速稳定性试验，分别于0、1、2、3、6月(参比制剂0、3、6月)取样，考察pH值、有关物质及含量，评价适口性。
表5加速稳定性实验
Figure GDA0003287232620000112
注：*适口性通过气味、味道、余味三方面综合评价，5人综合评分满分45分，得分越高，口感越好。
加速6个月，美国市售咪达唑仑糖浆剂含量显著降低至88.9％，总杂达9.3％，适口性评分有下降趋势，而本发明产品含量、适口性评分无显著变化，总杂仅0.30％，稳定性显著优于美国参比制剂，说明本品质量稳定可控，适口性良好，符合预期要求，具有合理性。
实验例3长期稳定性测试
将美国市售咪达唑仑糖浆剂以及本发明实施例制得的咪达唑仑口服溶液，按照《中国药典》2020年版中长期稳定性试验的规定，置于25±2℃，RH 60％±5％条件下进行长期稳定性试验，分别于第0、3、6、9、12、18、24、36月取样，分别检测pH、降解物和含量，评价适口性。
表6长期稳定性实验
Figure GDA0003287232620000121
注：*适口性通过气味、味道、余味三方面综合评价，5人综合评分满分45分，得分越高，口感越好。
相对于美国市售咪达唑仑糖浆剂18个月的储存效期，本发明所提供的咪达唑仑口服溶液，其在室温条件下的储存有效期可长达36个月，且降解物总杂仅0.3％，显著小于美国市售咪达唑仑糖浆剂(6个月总杂5.9％)，具有优良的稳定性和可控性，有效解决了现有上市产品中稳定性差的问题，同时适口性与美国市售咪达唑仑糖浆剂相当，适用于商业化批量生产。
[1]Fang,Liu,Sejal,et al.Patient-Centred Pharmaceutical Design toImprove Acceptability of Medicines:Similarities and Differences in Paediatricand Geriatric Populations[J].Drugs,2014.
[2]Martindale:The Complete Drug Reference.37thed.
[3]凡哪哪,陈井旺,游玉明,等.非营养型甜味剂安全性研究进展[J].粮食与油脂,2009(06):44-46.
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (18)

1.一种液体制剂，其含有1-5mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐和由1-3mg/ml环拉酸钠、1-3mg/ml三氯蔗糖和5-17mg/ml覆盆子香精组成的矫味剂以及pH调节剂，其中，
环拉酸钠、三氯蔗糖和覆盆子香精的重量比为1：(0.3-3)：(1.7-14)；
所述pH调节剂为盐酸；
所述液体制剂的溶剂为水，所述液体制剂的pH为2.7-3.2。
2.权利要求1所述的液体制剂，其含有1-2mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐，1-3mg/ml环拉酸钠，2-3mg/ml三氯蔗糖和5-10mg/ml覆盆子香精。
3.权利要求1所述的液体制剂，其中环拉酸钠、三氯蔗糖和覆盆子香精的重量比为1：(0.5-3)：(2-10)。
4.权利要求1所述的液体制剂，其中环拉酸钠、三氯蔗糖和覆盆子香精的重量比为1：(1-3)：(5-10)。
5.权利要求1所述的液体制剂，其中所述咪达唑仑药学上可接受的盐为咪达唑仑盐酸盐或马来酸盐。
6.一种液体制剂，其配方选自1-7：
配方1：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.1g三氯蔗糖，0.1g环拉酸钠，0.5g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方2：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.1g三氯蔗糖，0.3g环拉酸钠，1.0g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方3：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.2g三氯蔗糖，0.2g环拉酸钠，0.5g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方4：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.1g三氯蔗糖，0.1g环拉酸钠，1.7g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方5：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.2g三氯蔗糖，0.3g环拉酸钠，1.4g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方6：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.3g三氯蔗糖，0.2g环拉酸钠，0.9g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2；
配方7：
每100ml含有0.2g咪达唑仑，0.1g苯甲酸钠，0.2g三氯蔗糖，0.1g环拉酸钠，0.7g覆盆子香精，盐酸和余量的水，其中盐酸的量为使得所述液体制剂pH至2.7-3.2。
7.权利要求1-6任一项所述的液体制剂，其为口服液体制剂。
8.权利要求1-6任一项所述的液体制剂，其为合剂、糖浆剂、溶液剂、胶体溶液或乳剂。
9.权利要求1-6任一项所述的液体制剂在制备治疗失眠症、癫痫、焦虑的药物中的用途，或在制备镇静剂或麻醉剂中的用途。
10.权利要求9所述的用途，所述治疗失眠症、癫痫、焦虑的药物、所述镇静剂或所述麻醉剂为儿童用药。
11.权利要求1-6任一项所述的液体制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将咪达唑仑溶于盐酸中制备咪达唑仑或其药学上可接受的盐的溶液，记为溶液1；
(2)将环拉酸钠、三氯蔗糖和覆盆子香精溶于水中，进一步加入盐酸，得到环拉酸钠、三氯蔗糖和覆盆子香精的溶液，记为溶液2；
(3)将溶液1加入溶液2中，搅拌，调节pH至2.7-3.2，得到所述液体制剂。
12.权利要求11所述的制备方法，所述盐酸为0.5-5M盐酸。
13.权利要求11所述的制备方法，所述盐酸为0.5-2M盐酸。
14.权利要求11所述的制备方法，所述盐酸为0.5-1M盐酸。
15.权利要求11所述的制备方法，在步骤(1)中，每1g咪达唑仑溶于5-8ml的1M盐酸得到所述溶液1。
16.权利要求11所述的制备方法，在步骤(1)中，每1g咪达唑仑溶于5-5.5ml的1M盐酸得到所述溶液1。
17.权利要求11所述的制备方法，在步骤(2)中，所述溶液2的pH大于3。
18.权利要求11所述的制备方法，在步骤(2)中，所述溶液2的pH为3-6.5。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001030391A2 (en) * 1999-10-27 2001-05-03 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
CN109982574A (zh) * 2016-11-18 2019-07-05 西澳大学 味道掩蔽产品

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030180414A1 (en) * 1996-11-27 2003-09-25 Gudas Victor V. Method of controlling release of bitterness inhibitors in chewing gum and gum produced thereby
GB0130964D0 (en) * 2001-12-24 2002-02-13 Special Products Ltd Pharmaceutical composition
GB0400804D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
GB2481407B (en) * 2010-06-22 2012-05-23 Special Products Ltd A rapid onset liquid midazolam composition for buccal administration
CN106413717A (zh) * 2014-04-10 2017-02-15 查尔斯顿实验室公司 药物组合物
CN105708829B (zh) * 2016-01-21 2017-04-12 广东嘉博制药有限公司 一种复合维生素氨基酸口服液及其制备方法和应用
US20170326154A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 Stephen Parker Pre-Operative Composition for Sedation or Analgesia
CN108992349A (zh) * 2017-08-08 2018-12-14 中国医学科学院北京协和医院 一种咪达唑仑糖浆混合液、配置方法、配套给药装置及用途
CN108014162A (zh) * 2017-12-12 2018-05-11 广州白云山和记黄埔中药有限公司 一种柿叶提取物在治疗失眠中的应用
RU2737086C2 (ru) * 2018-10-23 2020-11-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001030391A2 (en) * 1999-10-27 2001-05-03 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
CN109982574A (zh) * 2016-11-18 2019-07-05 西澳大学 味道掩蔽产品

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