KR20060130175A

KR20060130175A - 미다졸람을 고농도로 포함하는 제약학적 조성물

Info

Publication number: KR20060130175A
Application number: KR1020067016194A
Authority: KR
Inventors: 프란시스쿠스 빌헬무스 헨리쿠스 마리아 마르쿠스
Original assignee: 프란시스쿠스 빌헬무스 헨리쿠스 마리아 마르쿠스
Priority date: 2004-01-14
Filing date: 2005-01-13
Publication date: 2006-12-18
Also published as: BRPI0506868A; DE602005011753D1; ZA200606310B; IL176774A0; AU2005205072A1; EP1703896B1; GB0400804D0; PT1703896E; CN1929816A; NO2023014I1; WO2005067893A3; EA200601309A1; FIC20230023I1; ES2319667T3; ATE417600T1; DK1703896T3; JP5085138B2; FIC20230024I1; JP2007534660A; EP1703896A2

Abstract

본 발명은 미다졸람의 투여에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비강 내 투여를 위한 신규한 미다졸람 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 35 mg/ml 이상의 고농도로 미다졸람을 포함한다.

미다졸람, 비강 내 투여

Description

미다졸람을 고농도로 포함하는 제약학적 조성물{Pharmaceutical compositions comprising midazolam in a high concentration}

본 발명은 미다졸람과 같은 벤조디아제핀의 투여에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 고농도로 비강 내 투여하기 위한 개선된 미다졸람 조성물을 제공한다.

미다졸람은 진정, 불안완화, 수면, 기억상실, 진경 및 근육 이완 약물학적 특성을 갖는 강력한 벤조디아제핀 유도체이다. 이 분자는 염기성이기 때문에, (예를 들어, 염산, 말레산 및 락트산과 함께) 물 중에 용해되는 염을 제조할 수 있다. 이들 염으로부터, 미다졸람을 정맥 내 및 근육 내 주사하기 위한 pH 3.5의 안정한 수용액이 제조될 수 있다 [Smith et al., 1981; Gerecke, 1983; Persson et al., 1988]. 미다졸람은, 주사 투여된 후, 작용의 개시가 빠르고 간 효소에 의한 신속한 대사적 불활성에 기인하여 작용 지속이 짧은 것이 특징적이다. 미다졸람은 통상의 벤조디아제핀 디아제팜 보다 약 2배 강력하다 [Randell and Kytta, 1998].

일반적으로 약물 투여에 있어, 경구 투여가 아마도 가장 일반적인 경로이다. 그러나, 이러한 투여 경로는 경구 투여된 미다졸람이 초회 통과 제거 (first-pass elimination)에 의해 대규모로 분해되고 또한 장에 있는 약물의 유출 수송자에 대한 기질인 것으로 밝혀졌기 때문에, 미다졸람에 대해 적합하지 않다 [Allonen et al., 1981; Crevoisier et al., 1983; Tolle-Sander et al., 2003]. 따라서, 미다졸람의 경구 흡수는 비교적 낮고 가변적이어서, 어린이에게 있어서는 정확히 15 내지 27 %의 절대적 생물학적 이용성을 갖고 [Payne et al., 1989] 건강한 성인에서는 31 내지 72 %의 절대적 생물학적 이용성을 갖는다 [Allonen et al., 1981; Heizmann et al., 1983].

미다졸람의 경구 투여와 관련된 다른 단점은 느린 작용 개시 및 관측되는 낮은 피크 혈장 농도이다. 이들 단점들은 또한 미다졸람이 직장으로 투여되는 경우에도 관측된다 [Saint-Maurice et al., 1986; Malinovsky et al., 1993, 1995].

미다졸람의 치료 작용의 신속한 개시는 정맥 내 및 근육 내 주사에 의해 달성될 수 있다 [Taylor et al., 1986; Burstein et al., 1997; Uygur-Bayramicli et al., 2002]. 그러나, 이러한 투여 모드는 이에 끌리지 못하게 하는 다수의 명백한 단점을 갖는다. 예를 들어, 주사 시 통증이 있으며, 환자, 특히 어린 아이에 의해서는 잘 받아들여지지 않는다.

상기한 바에 비추어 볼 때, 미다졸람의 비강 내 전달은 매우 끌리는 대체적 투여 모드이다.

비강 내 약물 투여는 통증이 없고, 신속히 약물이 흡수되며, 간의 초회통과 제거를 피한다. 추가의 장점은 용이한 투여로서 환자가 이에 잘 따를 수 있다. 비강의 점막은 다수의 미세융모를 갖는 가층화된 (pseudostratified) 원주형 상피로 덮인 고도로 혈관이 분포된 조직으로 구성된다. 이는 설하부, 위장관의 다양한 부위 및 협점막을 포함한 다른 점막 표면 보다 매우 높은 투과성을 갖는다. 또한, 미다졸람의 코 투여는 정맥 내 주사 후 관측되는 것과 매우 유사한 약물 동력학 및 약력학 프로필을 보인다 [Walbergh et al., 1991; Bjorkman et al., 1997; Burstein et al., 1997].

어린이와 성인 모두의 환자에서 비강 내로 투여되는 미다졸람의 유리한 효과를 입증하는 많은 연구가 보고되었다. 이러한 방식으로 투여하는 경우, 미다졸람은 신속한 작용 개시 (약 10분) 및 비교적 짧은 작용 지속 기간 (30 내지 60분)을 갖는 것으로 보인다.

0.2 mg/kg 용량의 코 투여 미다졸람은 다양한 진단 및 경한 수술 절차를 밟은 어린이에게서 진정 및 불안완화 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 어떠한 어린이도 호흡 저하, 서맥 또는 기타 부작용에 대한 임상적 징후가 없었다 [Wilton et al., 1988; Karl et al., 1992; Davis et al., 1995]. 또한, 0.3 및 0.4 mg/kg의 용량으로 미다졸람을 코 투여하는 것에 대한 필적하는 임상적 결과도 발표되었다 [Theroux et al., 1993; Malinovsky et al., 1995; Kogan et al., 2002]. 0.2 mg/kg의 저용량과 비교하여 0.3 mg/kg의 미다졸람 용량에 대한 어떠한 부가적인 이점이 밝혀지지 않았다 [Wilton et al., 1988; Davis et al., 1995].

또한, 미다졸람의 코 투여 (0.2 mg/kg)는 급성 발작을 억제하고, 간질 어린이에서 EEG 소양을 개선한다 [O'Regan et al., 1996; Lahat et al., 1998, 2000]. 문헌 [O'Regan et al., (1996)]에서 기술되는 바와 같이, "EEG 전문가는 벤조디아제핀의 비강 내 투여를 환영하였다. 의료인이 약물에 대한 만족스러운 정맥 내 접근을 달성하기 위해 기다리는데 소모되는 시간이 더 이상 없었다. 종종, 나비모양 주사바늘 또는 캐뉼라의 위치를 정하는데 어려움이 있어 어린아이를 울게 하거나 매우 불안하게 만들거나 납 제품을 뽑게 만든다." 또한, 문헌 [Lahat et al. (2002)]은 비강 내 미다졸람은 의학 센터에서 뿐만 아니라 적합한 설명과 함께 집에서 열이 나는 발작을 갖는 어린이의 부모에 의해서도 제공될 수 있다고 결론지었다.

위장 내시경 검사를 받는 성인 환자에서, 미다졸람의 비강 내 투여 (0.1 mg/kg)는 진정의 유도에 사용되며, 코 투여가 정맥 내 투여보다 적은 부작용을 일으키는 것으로 밝혀졌다 [Uygur-Bayramicli et al., 2002]. 미다졸람의 코 투여는 또한 심각한 간질을 앓는 청소년 및 성인에서 발작의 단기간 처치에 효과적이다. 이러한 임상적 연구에서, 사용된 미다졸람의 용량은 체중이 50 kg 미만 및 50 kg 이상인 환자에서 각각 5 mg 및 10 mg이었다. 또한, 케이스 보고에 따르면, 발작 장애를 갖는 성인 환자에서 미다졸람 (0.25 mg/kg)은 진정 효과를 나타내며 [Cheng, 1993], 성인 간질 여성에서 미다졸람의 코 투여가 발작-종료 활성을 나타내었다 [Kendall et al., 1997].

상기 논의된 연구는 코로 투여되는 미다졸람의 효능을 입증하는 하지만, 상기된 모든 임상적 연구에서 5 mg/ml의 농도로 미다졸람을 포함하는 시판 주사 용액 (Dormicum^® Hoffmann-La Roche, Switzerland)이 사용되었다는 것을 주목해야 한다. 이러한 농도의 미다졸람을 갖는 용액의 사용은 어린이는 1 ml 내지 어른은 심지어 4 내지 5 ml에 이르는 매우 큰 용적의 액체를 비강 내로 적용하는 것이 필요하다.

이러한 큰 용적의 액체를 비강 내로 투여하는 경우, 대부분의 용적이 실제로 코 밖으로 떨어지고/지거나 삼키게 되어 투여 용량 중 일부가 코 보다는 입으로 투여될 것이다. 미다졸람의 이러한 입을 통한 흡수가 문헌 [Burstein et al. (1997)]에 분명히 나타나 있다. 상기 논의된 바와 같이, 입으로 투여되는 미다졸람은 비강 내로 투여되는 미다졸람과 비교하여 상당히 감소된 치료 효과를 가질 것이다.

이러한 큰 용적의 용액의 코 투여는 또한 낙루, 작열감, 코 및 인후의 자극 및 일반적인 불쾌를 포함하여 환자들이 때때로 겪는 다수의 불쾌한 부작용에 책임이 있다 [Lugo et al., 1993; Burstein et al., 1997; Kogan 2002]. 또한, 미다졸람의 비생리학적으로 큰 용적의 수송을 위한 부적절한 기술 때문에 치료가 실패할 수 있다 [Scheepers et al., 2000].

추가의 문제는 확실히 대부분의 조성물 및 미다졸람을 상실하여 일관성이 없고 비예측적인 양의 미다졸람을 흡수되게 된다는 것이다.

따라서, 미다졸람의 비강 내 투여를 위한 시판되는 미다졸람의 주사 용액의 이용은 반드시 큰 용적이 적용되어야 하기 때문에 비효과적이고 환자에게 불쾌하다. 이는 미다졸람의 코를 통한 생물학적 이용성을 낮추고 혈장 피크 농도를 무익하게 하여 불충분한 치료 효능을 갖게 할 수 있다.

효능이 있고 안락한 코를 통한 약물 전달을 위해, 약 200㎕ (각각의 콧구멍에 100 ㎕)의 용적이 일반적으로 환자에게 투여되어야 하는 최대치이다. 이러한 사실은, 미다졸람의 주사 용액과 비교하여 고도로 증가된 미다졸람 농도를 갖는 코 투여 제형물의 이용가능성이 긴급히 필요하다는 것을 의미한다.

환자에게 비강 내로 전달되는 액체의 총 용적을 감소시키고자 시도한 몇몇 코 투여를 위한 미다졸람 제형물이 개발되었다. 이들 제형물이 하기 표 1에 상세히 기술되어 있다.

코 투여되는 미다졸람 제형물

참조문	조성	pH
Lui et al. (1991)	미다졸람 HCl 11.1 mg/ml 메토셀 1.5 %(w/v) 물	약 4
Loftsson et al. (2001)	미다졸람 염기 17 mg/ml SBEβCD 14 %(w/v) HPMC 0.10 %(w/v) 벤즈알코늄 클로라이드 0.02 %(w/v) EDTA 0.1 %(w/v) 인산 0.43 %(v/v) 물	4.3
Knoester et al. (2002a)	미다졸람 HCl 30.9 mg/ml 벤질 알콜 1 %(v/v) = 10.46 mg/ml 프로필렌 글리콜 25 %(v/v) = 259 mg/ml 물	4

HPMC, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 4000

SBEβCD, 술포부틸렌에테르-β-사이크로덱스트린 나트륨 염 (Captisol^®)

문헌 [Lui et al. (1991)]에서 사용된 미다졸람 제형물은 미다졸람 히드로클로라이드 (11.1 mg/ml) 및 점성 증진제로서의 1.5 % 메토셀의 산성 용액이다. 이는 시판되는 미다졸람 주사 용액을 동결건조시켜 제조된다. 건조된 생성물은 물에 용해되며, 적당한 용적의 7.5 % 메토셀 수용액과 혼합된다.

상기 제형물을 개에서 (사람에서는 아님) 코로 투여되는 미다졸람의 흡수에 대해 시험하였다. 그러나, 총 용적 200 ㎕의 이러한 제형물의 코 투여는, 이러한 제형물 중의 미다졸람 농도가 너무 낮기 때문에, 사람에서 치료학적으로 유효한 미다졸람 혈장 수준을 달성하지 않을 것이다.

문헌 [Loftsson et al. (2001)]에 의해 사용된 코 투여 제형물은 산성 용액 (pH 4.3) 중의 가용화제로서 14 % 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트란 나트륨 염 (SBEβCD; Captisol^®)와 함께 미다졸람 히드로클로라이드 (17 mg/ml)을 포함한다. 0.1 % 히드로프로필 메틸셀룰로즈 (HPMC)의 존재가 부가적인 가용화 효과를 갖는다. 이러한 제형물은 또한 0.02 % 벤즈알코늄 클로라이드 및 0.1 % EDTA (보존제)를 포함한다.

건강한 지원자에게 이러한 미다졸람 제형물의 예리한 비강 내 투여 (각각의 콧구멍으로 100 내지 160 ㎕)는 코 점막의 가볍거나 온건한 일시적 자극과 관련이 있다 [Gudmundsdottir et al., 2001].

이러한 제형물과 관련된 추가의 단점은 0.02 % 벤즈알코늄 클로라이드/0.1 % EDTA의 보존적 혼합물이 시험관 내에서 섬모 운동을 억제하고 섬모정지제 (ciliostatic)로 분류된다는 것이다 [Merkus et al., 2001]. 미다졸람을 용해시키는데 필요한 높은 Captisol^® 농도 (14 %)의 이용도 강력한 섬모정지 효과를 이끌 것이다.

섬모의 비팅 (beating)은 이 코 점막섬모 청소의 정상적 기능에 주요한 인자이며, 이는 호흡기에 대한 매우 중요한 방어 기작이다 [Marttin et al., 1998]. 따라서, 문헌 [Loftsson et al. (2001)]의 미다졸람 제형물의 코 투여는 환자의 점막섬모 청소를 방해할 것으로 예측될 수 있다. 보다 중요하게는, 이러한 코 투여의 미다졸람 농도가 너무 낮아 약물에 대한 적합한 치료 효과를 제공하지 않는다는 것이다.

문헌 [Knoester et al. (2002a, 2002) 및 Tenk et al. (2003)]에 의해 사용된 비강 내 미다졸람 제형물은 25 %(v/v) 프로필렌 글리콜과 물 (pH 4)의 혼합물 중의 미다졸람 히드로클로라이드 (30.9 mg/ml)로 구성된다. 이는 또한 보존제로서 1 %(v/v) 벤질 알콜을 포함한다. 5 mg 미다졸람 염기의 용량은 90 ㎕의 2회의 분무에 의해 전달되며, 10 mg 미다졸람 염기의 용량은 90 ㎕의 4회 분무가 필요하다 (360 ㎕의 총 용량이 제공된다).

건강한 지원자 및 간질 환자에서 5 mg 또는 10 mg (각각의 콧구멍에 90 내지 180 ㎕)의 용량을 제공하는 비강 내 미다졸람 투여를 위한 이러한 제형물의 사용은, 모든 대상에서 코 자극, 낙루 및 인후의 자극뿐만 아니라 쓴맛을 일으킨다 [Knoester et al., 2002; Tenk et al., 2003]. 섬모 조직을 사용한 시험관 내 실험에서, 이러한 미다졸람 제형물은, 아마도 특히 25 % 프로필렌 글리콜 및 1 % 벤질 알콜의 존재에 의해, 섬모정지제인 것으로 밝혀졌다 [Merkus et al., 2001]. 이러한 연구로부터, 코를 통해 5 mg 및 10 mg의 용량을 투여하기 위해 사용되는 제형물의 용적이 너무 크며 (2회 및 4회 분무), 이것이 아마도 이러한 불리한 부작용 중 많은 것의 원인이라는 것이 분명하다. 이러한 부작용이 임상적 실시에서 이러한 제형물의 사용을 금지할 수 있었다.

전술한 바에 비추어 볼 때, 비강 내 투여되는 공지된 제형물과 관련된 다양한 단점 모두를 극복하기 위하여, 비강 내 투여를 위해 특별히 제형화되는 미다졸람의 제형물이 필요하다는 것이 분명하다. 따라서, 본 발명의 목적은 적당한 용량의 미다졸람이 소용적으로 비강 내 경로를 통해 효과적이고 편안하게 투여될 수 있게 하기에 충분히 높은 미다졸람 농도를 갖는 제형물을 제공하는 것이다. 또한, 상기 제형물은 가능한 한 적은 자극을 일으키고, 가능한 한 높은 생물학적 이용성을 가져야 한다. 마지막으로, 상기 제형물은 공지된 코 투여 제형물과 비교하여 시험관 내 실험에서 유사하거나 감소된 섬모정지 효과를 가져야 한다.

본 발명의 제 1 양상에 따라, 적어도 35 mg/ml (미다졸람의 유리 염기 형태를 기준으로 함) 농도의 미다졸람 및 가용화제를 포함하는 용액인 제약학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 미다졸람을 이의 유리 염기 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 비강 내 투여에 적합하다.

본 발명의 하나의 양태에서, 미다졸람의 농도는 적어도 40 mg/ml, 또는 적어도 50 mg/ml이다. 또한, 미다졸람 농도는 100 mg/ml 미만, 75 mg/ml 미만 또는 60 mg/ml 미만일 수 있다. 바람직한 양태에서, 미다졸람 농도는 35 내지 75 mg/ml이다.

본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 수용액이다. 미다졸람은 물 중에 단지 약하게 용해된다고 잘 알려져 있기 때문에, 물을 포함하는 이러한 고농도의 미다졸람을 갖는 용액이 형성될 수 있다는 것은 놀라운 것이다.

그러나, 일단 고농도의 미다졸람 수용액을 형성하는 것과 관련된 문제가 극복되기만 하면, 상기 용액은 많은 놀라운 이점을 갖는다.

본 발명에서, 수 중 미다졸람의 저조한 용해도의 문제는 용액에 가용화제를 포함시킴으로써 극복된다. 특히 효과적인 가용화제는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈 및 에탄올, 또는 이의 배합물을 포함한다. 가용화제의 포함은 미다졸람 수용액의 형성을 가능하게 할 뿐만 아니라 상기 용액이 높은 미다졸람 농도를 갖도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 바람직한 가용화제는 이하에서 상세히 기술된다.

따라서, 본 발명의 고농도 미다졸람 용액을 얻기 위해서는 상당한 제형적 장애물을 극복해야 한다는 것이 분명하다. 특히, 고농도 미다졸람 용액에 물을 포함시키는 것에 대한 편견이 있었다.

종래 기술은 이러한 고농도의 미다졸람을 갖는 코 투여 미다졸람 제형물에 대해 기술한 바 없었다. 그 이유는, 이전에는 미다졸람의 제한된 용해도가 약 30 mg/ml까지의 농도가 가능할 수 있는 최대치 (표 1 참조)라는 것을 의미한다고 간주하였기 때문이다. 그러나, 특히 가용화제로 프로필렌 글리콜을 단독으로 사용하거나 글리세롤 및 임의로 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈 및 에탄올 중의 하나 이상과 배합하여 프로필렌 글리콜을 사용하는 경우, 이것은 사실이 아니다. 또한, 종래 기술에서는 낮은 pH를 갖는 제형물의 비강 내 투여는 자극 때문에 너무 불편한 것으로 생각되었기 때문에, 코 투여를 위한 제형물의 pH는 약 4 만큼은 되어야 한다고 간주하였다. 이들 편견은 당업자로 하여금 큰 용적을 비강 내로 투여하게 하여 상기한 바와 같은 문제점을 이끌었다.

당업자의 일반적인 견해와는 반대로, pH가 4 보다 낮은 제형물의 코 투여가 환자에게 허용된다. 보다 중요하게는, 낮은 pH는 보다 많은 양의 미다졸람을 용해시키고, 보다 높은 농도의 미다졸람을 갖는 조성물의 제조를 가능하게 하여, 이로써 보다 적은 용적의 제형물이 투여될 수 있도록 한다.

높은 미다졸람 농도는 많은 놀라운 이점을 갖는다. 먼저, 상술된 바와 같이, 목적하는 치료 효과를 달성하는데 보다 적은 용적의 용액이 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 이는 삼켜지거나 코의 밖으로 떨어지는 조성물의 가변량에 의한 낭비를 감소시켜, 투여되는 미다졸람의 보다 많은 양이 적절히 흡수되고 목적하는 치료 효과를 갖는다. 이는 또한 코 투여 조성물을 삼킬 때 수반하는 불쾌한 맛 및 자극을 감소시킨다. 이는 또한 투여량 일관성 및 예측성을 증가시킨다. 이는 결국 비강 내 투여 후 달성되는 혈장 수준이 예측가능하고 조절가능하기 때문에 특정한 치료학적 효과의 달성을 가능하게 한다. 후술되는 바와 같이, 상이한 미다졸람 혈장 수준은 환자에 있어 상이한 치료 효과를 낳는다. 종래 기술에서 언급된 비강 내 투여를 위한 조성물은 일관되거나 예측가능한 혈장 수준을 이루지 못했으며, 이에 따라 특정한 치료학적 효과를 달성하기 위한 정확한 투여법이 가능하지 않았다.

고농도의 미다졸람은 또한 공지된 미다졸람 조성물을 사용하여서는 이전에는 달성하기 어렵거나 불가능했던 일부 치료학적 효과가 이제는 신뢰성 있게 달성될 수 있다는 것을 의미한다. 만약 콧구멍 당 2, 4 또는 심지어 10 배 용적 대신 콧구멍 당 단지 50 내지 100 ㎕을 투여할 수 있다면, 특히 환자가 신경질적이거나 우는 어린이인 경우에, 분명히 유리할 것이다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태에서, 조성물은 총 용적 약 200 ㎕ 이하로 치료학적 유효량의 미다졸람을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 약 100 ㎕ 이하의 용적으로 치료학적 유효량의 미다졸람을 제공하며, 이러한 용량을 각각의 콧구멍으로 투여할 수 있다.

소용적의 조성물을 비강 내로 투여하는 것과 관련된 또 다른 이점은, 이로써 코안의 보다 적은 부위에 침착된다는 것이다. 코안에서의 이러한 국한된 투여는 어떠한 일시적 자극도 국소적일 수 있고 코 및 인후 내의 적은 부위로 제한될 것이라는 것을 의미한다. 이는, 다시 한번, 환자들이 경험하는 불쾌함을 감소시키다.

추가로, 고농도의 미다졸람은 또한 코 상피를 통한 활성제의 확산을 증진시켜 낮은 미다졸람 농도를 갖는 용액에서 관측되는 것과 비교하여 보다 빠른 흡수를 가능하게 한다는 것이 입증되었다. 이는 치료학적 효과의 신속한 개시뿐만 아니라 활성제가 코 상피와 접촉하는 시간의 감소를 의미한다. 다시, 이는 미다졸람 자체가 자극적이기 때문에 환자의 불편함을 감소시킬 것이다. 또한, 보다 적은 미다졸람 제형물이 인후에 도달함으로써 제형물의 구성성분에 의한 자극 및 미다졸람의 쓴맛의 경험을 덜 겪게 한다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 미다졸람은 미다졸람의 염, 예로 미다졸람 히드로클로라이드, 미다졸람 말레에이트 또는 미다졸람 락테이트이다. 바람직하게는, 조성물은 미다졸람 히드로클로라이드를 포함한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 가용화제는 프로필렌 글리콜을 포함한다. 프로필렌 글리콜은, 특히 미다졸람을 수용액으로 제형화하는 경우, 미다졸람에 대해 우수한 가용화제이다. 프로필렌 글리콜 이외에, 가용화제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈 및 에탄올 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에서, 가용화제는 수용액이 형성되는 경우, 미다졸람에 대해 또 다른 우수한 가용화제인 글리세롤을 포함한다. 글리세롤 이외에, 가용화제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈 및 에탄올 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 90 내지 10 %, 80 내지 20 %. 70 내지 30 %, 60 내지 40 % 또는 40 내지 50 %(v/v)의 가용화제, 바람직하게는 프로필렌 글리콜을 포함하는 미다졸람 용액이다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 또한 10 내지 90 %, 20 내지 80 %, 30 내지 70 %, 40 내지 60 % 또는 50 내지 60 %(v/v)의 물을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 40 내지 75　mg/ml의 미다졸람을 포함한다. 40 내지 50 %(v/v)의 프로필렌 글리콜 및 50 내지 60 %(v/v)의 물을 포함하는 조성물이 특히 유리한 것으로 간주된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 프로필렌 글리콜과 글리세롤의 배합물을 포함한다. 글리세롤은 단맛이 나며, 뛰어난 가용화제로서 작용하는 것 이외에, 용액 중 일부가 환자의 인후의 뒤로 내려가야 하는 경우에, 미다졸람의 맛을 차폐하는데 도움이 된다.

프로필렌 글리콜 및 글리세롤은 추가의 이점을 갖는다. 프로필렌 글리콜 (15 %(v/v) 초과) 및/또는 글리세롤 (20 %(v/v) 초과)을 포함하는 가용화제를 포함하는 조성물은, 이러한 농도의 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 항미생물적 보존제로서 작용한다고 문헌으로부터 공지되어 있기 때문에, 보존제를 포함시킬 필요가 없다 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, The Pharmaceutical Press, London 2000].

또한, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 포비돈은 섬모 운동에 강한 불리한 작용을 갖지 않기 때문에, 코 투여 용액에 사용하는데 매력적인 가용화제이다. 시험관 내 실험에서, 이미 문헌 [Merkus et al, 2001]에 공지된 방법에 따라, 부화 계란의 기관 조직으로부터 취한 섬모 조직의 섬모 비트 횟수 (ciliary beat frequency: CBF)에 대한 4개의 상이한 가용화제 [25 % 프로필렌 글리콜, 15 % 글리세롤, 25 % 폴리에틸렌 글리콜 400 및 5 % 포비돈] (로케-링거 (Locke-Ringer) 용액에 용해됨)의 효과를 측정하였다. 4개의 화합물 모두 15분 후 CBF를 감소시켰다. 그러나, 로케-링거 용액으로 세정한 후, CBF에 대한 효과는 20분 내에 완전히 역전되는 것으로 나타났다.

본 발명의 조성물에 사용된 가용화제는 생체 내에 투여되었을 때 가능한 한 적은 자극을 일으키며, 바람직하게는 전혀 자극을 일으키지 않는다. 일시적이고 약한 자극은 환자에 의해 용인될 수 있으나, 이는 불필요한 불쾌감을 피하기 위해서 최소한이 되도록 유지되어야 한다.

본 발명에 사용되고 상기 논의된 바람직한 가용화제는 비강 내 투여 시 불필요한 자극을 일으키지 않을 것이다.

본 발명의 조성물을 사용함으로써 삼켜지는 조성물의 양이 감소됨에도 불구하고, 아주 적은 부분의 미다졸람이 인후에 도달하여 쓴맛을 이끌 수 있는 가능성이 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 미다졸람의 쓴맛을 차폐하기 위해 하나 이상의 감미제를 포함한다. 이러한 양태에 따라, 제형물은 적어도 35 mg/ml 농도의 미다졸람, 가용화제 및 감미제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함하기에 적합한 감미제는 사카린 및 사카린 알칼리 염 (이는 약 0.1 내지 5 % (w/v)의 양으로 포함될 수 있다), 아스파탐 (이는 약 0.1 내지 5 % (w/v)의 양으로 포함될 수 있다), 아세술팜 K 및 사이클라메이트를 포함한다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 또 다른 추가의 성분은, 제약학적 문헌에 공지된, 향미제, 보존제, 완충제, 안정화제 및 pH 조절제를 포함한다 [Martindale 33rd edition, The Pharmaceutical Press, London 2002]. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 어떠한 완충제도 포함하지 않는다.

적합한 향미제는 바닐라 (바닐린), 민트, 나무딸기 (raspberry), 오렌지, 레몬, 포도, 카라멜, 체리향료 및 이들의 배합물을 포함한다.

적합한 안정화제는 사이클로덱스트린, 예로 베타-사이클로덱스트린 (이는 약 1 %의 양으로 포함될 수 있다) 및 베타-사이클로덱스트린의 유도체 (이는 약 1 내지 4 %의 양으로 포함될 수 있다)를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 어떠한 보존제 및/또는 안정화제도 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 벤질 알콜을 포함하지 않는다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 점도 증진제를 추가로 포함한다. 점도 증진제는 제약학적 문헌으로부터 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 셀룰로즈 유도체와 같은 제제를 포함할 것이다. 용액의 점도 증진은 미다졸람의 전달을 개선할 수 있다. 셀룰로즈 유도체와 같은 점도 증진제는 또한 용액의 용해도를 증가시키는데 도움이 될 수도 있다.

본 발명에 따른 조성물에 사용하는 미다졸람의 증진된 흡수는 본 발명의 조성물이 어떠한 흡수 증진제도 포함하지 않을 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명의 조성물의 pH는 2.5 내지 7의 범위가 바람직하다. 하나의 양태에서, 조성물의 pH는 4 미만이고, 바람직하게는 2.5 초과이다. 보다 바람직하게는, 조성물의 pH는 3 내지 4이다. 특히 바람직하게는, pH는 약 3이다. 이와 같이 낮은 pH를 갖는 코 투여를 위한 조성물에 대한 일반적인 편견이 있음에도 불구하고, 이러한 범위의 pH에서 조성물과 관련된 유해 효과 또는 단점이 없다는 것이 밝혀졌다. 실제로, 미다졸람은 보다 낮은 pH에서 보다 가용성이며, 이는 고농도의 미다졸람을 갖는 용액을 제형화하는 것을 용이하게 한다.

pH를 조절하기 위해 제약학적으로 허용되는 산을 용액에 첨가할 수 있다.

유리 미다졸람 염기는 옥탄올과 포스페이트 완충액 (pH 7.5) 사이의 분배 계수가 약 475로 다소 친지성이다. 따라서, 중성 pH에서 미다졸람 염기의 수용해도는 너무 낮아 적합한 미다졸람 제형물을 제조할 수 없으며, 이러한 목적 상 미다졸람 염 (예: 히드로클로라이드)이 사용되어야 한다. 약물의 이온화는 이의 수용해도를 증가시킬 것이다. 산성 용액에서, 미다졸람 및 기타 1,4-벤조디아제핀은 가역적이고 알데히드 또는 케톤 및 1급 아민의 형성을 통해 pH-의존적인 환-개방한다는 것이 공지되어 있다 [Gerecke, 1983; Olivier et al, 2001; Loftsson et al., 2001]. pH가 3.3 내지 3.5인 미다졸람의 시판되는 정맥 내 용액에서, 약물은 환-닫힘 형태가 80 내지 85 %이고 환-개방 형태가 15 내지 20 %이다 [Gerecke, 1983]. 이러한 용액에서, 환-개방 형태는, pH가 7.4로 증가되는 경우 환이 완전히 닫히기 때문에, 미다졸람의 프로드럭으로 간주된다.

미다졸람의 비강 내 투여는 신속한 미다졸람의 흡수가 신속하여 5 내지 15분 내에 최대 혈장 농도에 도달하는 것이 특징적이다. 이어서, 약물은 어린이 및 건강한 어른에서 1 내지 2.4시간의 반감기를 갖고 혈액 순환으로부터 제거되며, 이는 미다졸람의 정맥 내 주사 후의 것과 실질적으로 다르지 않다 [Rey et al., 1991; Bjorkman et al., 1997; Burstein et al., 1997; Loftsson et al., 2001; Knoester et al., 2002; Tenk 2003].

어린이, 건강한 지원자 및 성인 수술 환자에서 비강 내 미다졸람 전달을 위한 이용가능한 미다졸람 주사 용액을 사용하는 경우, 각각 50, 55 및 83 %의 평균적인 절대적 생물학적 이용성이 보고되었다 [Rey et al., 1991; Burstein et al., 1991; Bjorkman et al., 1997].

본 발명에 따른 조성물의 예가 하기에 제시된다.

실시예 1:

미다졸람 HCl - 35 내지 75 mg/ml 미다졸람 (유리 염기)에 상응,

프로필렌 글리콜 q.s. (미다졸람을 가용화시키기에 충분한 양으로 포함햐),

물.

임의로, 하기 추가 성분 중 하나 이상을 가할 수 있다: 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 포비돈, 에탄올, 감미제, 향료, 보존제, pH 조절제 및 안정화제.

조성물은 바람직하게는 비강 내 투여를 위해 50 내지 100 ㎕ 용적으로 어린이 및 성인을 위한 코 분무제 또는 점비제 (nasal drops) 또는 코 액제로 제형화된다.

조성물의 pH는 2.5 내지 7, 바람직하게는 3 내지 4이다.

실시예 2:

미다졸람 HCl - 35 내지 75 mg/ml 미다졸람에 상응,

프로필렌 글리콜 5 내지 50 %(v/v),

글리세롤 5 내지 50 %(v/v),

폴리에틸렌 글리콜 5 내지 50 %(v/v),

포비돈 1 내지 20 %(w/v),

물.

조성물은 50 내지 100 ㎕ 용적으로 어린이 및 성인을 위한 코 분무제 또는 점비제 또는 코 액제로서 제형화된다.

용액의 pH는 2.5 내지 7, 바람직하게는 3 내지 4이어야 한다.

실시예 3:

미다졸람 HCl - 35, 40, 45 또는 50 mg/ml 미다졸람에 상응,

프로필렌 글리콜 15 내지 30 %(v/v),

글리세롤 15 % 내지 30 %(v/v),

사카린 나트륨 10 내지 50 mg/ml,

물.

비강 내 투여를 위한 용적은 50 내지 100 ㎕이다.

용액의 pH는 2.5 내지 7, 바람직하게는 3 내지 4이어야 한다.

실시예 4:

미다졸람 HCl - 35, 40, 45 or 50 mg/ml 미다졸람에 상응,

프로필렌 글리콜 20 내지 50 %(v/v),

포비돈 1 내지 10 %(w/v),

물.

비강 내 투여를 위한 용적은 50 내지 100 ㎕이다.

용액의 pH는 2.5 내지 7, 바람직하게는 3 내지 4이어야 한다.

실시예 5:

미다졸람 HCl - 50　g/ml 미다졸람에 상응,

45 %(v/v) 프로필렌 글리콜,

55 %(v/v) 물.

이 용액의 pH는 3으로 조절되었다.

0.2mg/체중 kg의 용량을 환자에게 제공하는, 본 발명에 따른 비강 내 투여를 위한 미다졸람 용액은, 약물 투여에 있어 관심을 끄는 새로운 루트이다.

본 발명의 제 2 양상에 따라, 제 1 양상에 따른 조성물은 하기 상황에서 사용될 수 있다:

1) 진단 및 수술 절차를 받은 어린이를 위한 진정 및 불안완화제로서 사용;

2) 위장 내시경 검사 및 기타 진단 절차를 받는 성인을 위한 진정 및 불안완화제로서 사용;

3) 의료 센터 및 집에 있는 어린이의 급성 간질 및 열성 발작에 대한 치료제로서 사용; 및

4) 의료 센터 및 집에서 급성 간질을 앓는 성인의 발작을 치료하기 위한 긴급 처치제로서 사용.

비강 내 투여되는 미다졸람을 사용하는 의식이 있는 진정은, 어린이 및 성 인 모두에서 일반적인 마취의 위험 및 불편함을 피하는, 특히 매력적인 예비-수술 기술이다. 또한, 간질자에서 미다졸람의 사용은 많은 임상적 연구에서 잘 보고되어 있다.

복부 수술 환자가 정맥 내로 미다졸람 주입을 받은 임상 연구에서 미다졸람에 대해 혈장 수준과 약력학 반응 사이의 밀접한 관련성이 확립되었다 [Persson et al., 1988]. 그 결과가 하기에 요약된다: (1) 75 ng/ml부터 150 내지 200 ng/ml의 범위까지의 미다졸람 혈장 농도가 현저한 진정 및 부분적 기억상실을 유도할 수 있고; (2) 150 내지 200 ng/ml의 혈장 농도에서, 수면 환자가 눈을 뜰 수 있으며; (3) 250 내지 300 ng/ml의 미다졸람 혈장 수준이 수술 동안 만족스러운 수면 효과를 달성하는데 필요하다. 많은 공개문으로부터 파악할 때, 의식이 있는 진정을 유도하기 위한 미다졸람의 혈장 역치 농도는 분명히 약 40 내지 50 ng/ml이다 [Allonen et al., 1981; Crevoisier et al., 1983; Persson et al., 1988].

0.2 내지 0.25 mg/체중 kg의 용량의 미다졸람의 비강 내 전달은 어린이 및 성인에서 100 내지 185 ng/ml의 평균 피크 혈장 농도에 도달할 수 있다 [Rey et al., 1991; Malinovsky et al., 1993; Burstein et al., 1997]. 이러한 임상적 연구에서, 미다졸람의 치료학적으로 유효한 혈장 농도가 코 투여한지 3분 후와 같이 빠르게 나타나고 약 1시간 동안 지속된다. 미다졸람의 혈장 수준과 임상적 효과 사이의 이러한 관계는 시판되는 미다졸람 주사 용액을 사용한 코 전달 연구로부터 추론되며, 또한 보다 농축된 용액으로 미다졸람을 코 투여하는 것이 유효하다. 예를 들어 문헌 [Tenk et al. (2003)]에서는 문헌 [Knoester et al. (2002a, 2002)] 의 미다졸람 제형물을 사용하여 5 및 10mg/환자 (각각 약 0.06 및 0.12 mg/kg과 동일)의 용량으로 간질 환자에게 비강 내로 투여하였다. 5 내지 10분 내에 73 및 140 ng/ml의 최대 혈장 농도에 도달하였으며, 두가지 모두의 미다졸람 용량에 대해 투여한 지 45 내지 60분 동안 진정 효과가 지속한다.

혈장 미다졸람 농도와 이의 임상적 효과 사이의 분명한 관련성이 항상 잘 확립되는 것은 아니다. 문헌 [Gudmundsdottir et al. (2001)]은, 건강한 지원자에게, 문헌 [Loftsson et al. (2001)]의 미다졸람 제형물을 사용하여 미다졸람 (0.06 mg/kg; 각각의 콧구멍에 100 내지 160 ㎕)를 코 전달한 후 약물동력학/약력학 연구를 하였다. 10 내지 15분 내에 42 ng/ml의 낮은 평균 피크 혈장 수준이 관측되었으며, 이는 진정의 유도를 위한 보고된 역치 농도의 범위에 속한다. 지원자에게 있어 일부 진정 활성은 코 투여 후 1 시간 동안 나타난다. 전술된 바와 같이, 로프트슨 (Loffsson) 제형물에 사용된 미다졸람 농도는 최적 임상 효과를 달성하기에는 충분히 높지 않다.

미다졸람의 상술된 혈장 농도는 본 발명의 조성물의 비강 내 투여로 달성되며, 목적하는 치료학적 효과를 얻을 혈장 수준을 제공하도록 미다졸람의 용량이 선택된다. 바람직하게는, 목적하는 미다졸람 혈장 수준은 조성물을 코 투여한지 3 내지 15분 내에 달성된다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 펌프 분무 디바이스에 의한, 분무 전달을 위해 제형화된다. 이미 시판되는 적합한 디바이스는 다수 용량 바이알 및 이- 용량 또는 단위-용량 디바이스를 포함한다. 바람직한 디바이스는 단위- 용량 디바이스 및 이-용량 디바이스이다. 또한, 소용적의 비강 내 미다졸람 제형물을 코 액제 또는 점비제로 전달하기 위해, 예를 들어 블로우-필-시일 (blow-fill-seal) 기술로 제작되고 시판되는 안약으로부터 공지된, 일회용 플라스틱 단위-용량 용기를 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 탐폰, 스폰지, 직장 또는 입점막 캡슐 (즉 구강 또는 설하 점막 흡수와 같이 입점막 흡수를 위한 캡슐), 점막 패치, 츄잉 검, 막대 사탕 또는 예를 들어 제약학적 문헌으로부터 당업자에게 공지된 경점막 약물 전달에 적합한 다른 형태 또는 디바이스를 사용하여, 설하, 구강, 직장 또는 다른 경점막 투여를 위한 액체, 반-액체 또는 반-고체 제형물로 투여될 수 있다.

본 발명의 제 3 양상에 따라, 본 발명의 제 1 양상에 따른 조성물의 분무 전달 또는 액제 또는 점비제로의 전달을 위한디바이스가 제공된다. 디바이스는 바람직하게는 1회 이상의 용량의 조성물을 보유한다.

참조 문헌

Allonen H, Ziegler G and Klotz U, Midazolam kinetics. Clin. Pharmacol. Ther. 30: 653-661 (1981).

Bjorkman S, Rigemar G and Idvall J, Pharmacokinetics of midazolam given as an intranasal spray to adult surgical patients. Br. J. Anaesth. 79: 575-580 (1997).

Burstein AH, Modica R, Hatton M, Forrest A and Gengo FM, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam after intranasal administration. J. Clin. Pharmacol. 37:711-718 (1997).

Cheng ACK, Intranasal midazolam for rapidly sedating an adult patient. Anesth. Analg.76: 904 (1993).

Crevoisier Ch, Ziegler WH, Eckert M and Heizmann P, Relationship between plasma concentration and effect of midazolam after oral and intravenous administration. Br. J.Clin. Pharmacol. 16: 51S - 61S (1983).

Davis PJ, Tome JA, McGowan FX, Cohen IT, Latta K and Felder H, Preanesthetic medication with intranasal midazolam for brief pediatric surgical procedures. Anesthesiology 82: 2-5 (1995).

Gerecke M, Chemical structure and properties of midazolam compared with other benzodiazepines. Br. J. Clin. Pharmacol. 16: 11S-16S (1983).

Gudmundsdottir H, Sigurjonsdottir JF, Masson M, Fjalldal O, Stefansson E and Loftsson T, Intranasal administration of midazolam in a cyclodextrin based formulation: bioavailability and clinical evaluation in humans. Pharmazie 56: 963-966 (2001).

Heizmann P, Eckert M and Ziegler WH, Pharmacokinetics and bioavailability of midazolam in man. Br. J. Clin. Pharmacol. 16: 43S-49S (1983).

Karl HW, Keifer AT, Rosenberger JL, Larach MG and Ruffle JM, Comparison of the safety and efficacy of intranasal midazolam or sufentanil for preinduction of anesthesia in pediatric patients. Anesthesiology 76: 209-215 (1992).

Kendall J, Reynolds M and Goldberg R, Intranasal midazolam in patients with status epilepticus. Ann. Emerg. Med. 29: 415-417 (1997).

Knoester PD, Jonker DM, Van der Hoeven RTM, Vermeij TAC, Edelbroek PM, and De Haan GJ, Midazolam intranasaal toegepast, eventueel als noodmedicatie (in Dutch). Pharmaceutisch Weekblad 137: 112-117 (2002a).

Knoester PD, Jonker DM, Van der Hoeven RTM, Vermeij TAC, Edelbroek PM, Brekelmans GJ and De Haan GJ, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam administered as a concentrated nasal spray. A study in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 53: 501-507 (2002).

Kogan A, Katz J, Efrat R and Eidelman LA, Premedication with midazolam in young children: a comparison of four routes of administration. Paediatric Anaesthesia 12: 685-689 (2002).

Lahat E, Goldman M, Barr J, Eshel G and Berkovitch M, Intranasal midazolam for childhood seizures. The Lancet 352: 620 (1998).

Lahat E, Goldman M, Barr J, Bistritzer T and Berkovitch M, Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomised study. Br. Med. J. 321: 83-86 (2000).

Loftsson T, Gudmundsdottir H, Sigurjonsdottir FJ, Sigurosson HH, Sigfusson SD, Masson M and Stefansson E, Cyclodextrin solubilization of benzodiazepines: formulation of midazolam nasal spray. Int. J. Pharm. 212: 29-40 (2001).

Lugo RA, Fishbein M, Nahata MC and Lininger B, Complication of intranasal midazolam. Pediatrics 92: 638 (1993).

Lui CY, Amidon GL and Goldberg A, Intranasal absorption of flurazepam, midazolam and triazolam in dogs. J. Pharm. Sci. 80: 1125-1129 (1991).

Malinovsky JM, Lejus C, Servin F, Lepage JY, Le Normand Y, Testa S, Cozian A and Pinaud M, Plasma concentrations after i.v., nasal or rectal administration in children. Br. J. Anaesth. 70: 617-620 (1993).

Malinovsky JM, Populaire C, Cozian A, Lepage JY, Lejus C and Pinaud M, Premedication with midazolam in children. Effect of intranasal, rectal and oral routes on plasma midazolam concentrations. Anaesthesia 50: 351-354 (1995).

Marttin E, Schipper NG, Verhoef JC and Merkus FWHM, Nasal mucociliary clearance as a factor in nasal drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 29: 13-38 (1998).

Merkus P, Romeijn SG, Verhoef JC and Merkus FWHM, Classification of cilio inhibiting effects of nasal drugs. Laryngoscope 111: 595-602 (2001).

Olivier JC, Djilani M, Fahmy S and Couet W, In situ nasal absorption of midazolam in rats. Int. J. Pharm. 213: 187-192 (2001).

O'Regan ME, Brown JK and Clarke M, Nasal rather than rectal benzodiazepines in the management of acute childhood seizures? Develop. Med. Child Neurol. 38: 1037-1045 (1996).

Payne K, Mattheyse FJ, Liebenbenberg D and Dawes T, The pharmacokinetics of midazolam in paediatric patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 37: 267-272 (1989).

Persson MP, Nilsson A and Hartvig P, Relation of sedation and amnesia to plasma concentrations of midazolam in surgical patients. Clin. Pharmacol. Ther. 43: 324-331 (1988).

Randell TT and Kytta Conscious sedation in patients undergoing surgical and investigational procedures. A guide to drug choice. CNS Drugs 10: 329-342 (1998).

Rey E, Delaunay L, Pons G, Murat I, Richard MO, Saint-Maurice C and Olive G, Pharmacokinetics of midazolam in children: comparative study of intranasal and intravenous administration. Eur. J. Clin. Pharmacol. 41: 355-357 (1991).

Saint-Maurice C, Meistelman C, Rey E, Esteve C, De Lauture D and Olive G, The pharmacokinetics of rectal midazolam for premedication in children. Anesthesiology 65: 536-538 (1986).

Scheepers M, Scheepers B, Clarke M, Comish S and Ibitoye M, Is intranasal midazolam an effective rescue medication in adolescents and adults with severe epilepsy? Seizure 9: 417-422 (2000).

Smith MT, Eadie MJ and O'Rourke Brophy T, The pharmacokinetics of midazolam in man. Eur. J. Clin. Pharmacol. 19: 271-278 (1981).

Taylor MB, Vine PR and Hatch DJ, Intramuscular midazolam premedication in young children. Anaesthesia 41: 21-26 (1986).

Tenk H, Jonker DM, Van der Hoeven RTM, Vermeij TAC, Edelbroek PM and De Haan GJ, Midazolam neusspray bij patieten met epilepsie. Pharm. Weekbl. 138: 99-103 (2003).

Theroux MC, West DW, Corddry DH, Hyde PM, Bachrach SJ, Croman KM and Kettrick RG, Efficacy of intranasal midazolam in facilitating suturing of lacerations in preschool children in the emergency department. Pediatrics 91: 624-627 (1993).

Tolle-Sander S, Rautio J, Wring S, Polli JW and Polli JE, Midazolam exhibits characteristics of a highly permeable P-glycoprotein substrate. Pharm. Res. 20: 757-764 (2003).

Uygur-Bayramicli O, Dabak R, Kuzucuoglu T and Kavakli B, Sedation with intranasal midazolam in adults undergoing upper gastrointestinal endoscopy. J. Clin. Gastroenterol. 35: 133-137 (2002).

Walbergh EJ, Wills RJ and Eckhert J, Plasma concentrations of midazolam following intranasal administration. Anesthesiology 74: 233-235 (1991).

Wilton NCT, Leigh J, Rosen DR and Pandit UA, Preanesthetic sedation of preschool children using intranasal midazolam. Anesthesiology 69: 972-975 (1988).

Claims

35 mg/ml 이상의 농도를 갖는 미다졸람 및 가용화제를 포함하는 용액인 제약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 미다졸람의 농도가 40 mg/ml 이상인 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 미다졸람의 농도가 50 mg/ml 이상인 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 미다졸람의 농도가 35 내지 75 mg/ml인 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미다졸람이 이의 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용되는 조성물.
제 5항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 미다졸람 염이 미다졸람 히드로클로라이드, 미다졸람 말레에이트 또는 미다졸람 락테이트인 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 수용액인 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용화제가 프로필렌 글 리콜을 포함하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 가용화제가 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈 및 에탄올 중 하나 이상을 추가로 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용화제가 글리세롤을 포함하는 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 가용화제가 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈 및 에탄올 중 하나 이상을 추가로 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 2.5 내지 7의 범위인 조성물.
제 12항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 4 미만인 조성물.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 40 내지 50 %(v/v)의 프로필렌 글리콜 및 50 내지 60 %(v/v)의 물을 포함하는 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 미다졸람의 농도가 40 내지 75　mg/ml인 조성물.
제 14항 또는 제 15항에 있어서,

40 내지 75　mg/ml 농도의 미다졸람,

40 내지 50 %(v/v)의 프로필렌 글리콜 및

50 내지 60 %(v/v)의 물을 포함하고, pH가 2.5 내지 4로 조절되는 조성물.
제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,

40 내지 75　mg/ml 농도의 미다졸람,

40 내지 50 %(v/v)의 프로필렌 글리콜 및

50 내지 60 %(v/v)의 물, 및

임의로 pH를 2.5 내지 4로 조절하기에 충분한 양의 제약학적으로 허용되는 산 또는 염기로 이루어진 조성물.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 비강 내 전달을 위해 적응시킨 조성물.
제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 분무제 또는 코 액제 또는 점비제의 형태인 조성물.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 설하, 구강, 직장 또는 경점 막 투여의 다른 형태를 위해 적응시킨 조성물.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 진정 또는 불안완화제, 위장 내시경 검사 및 다른 진단 절차를 받는 환자에게 투여하기 위한 의약, 급성 간질 및 열성 발작의 치료를 위한 의약 또는 간질을 앓는 환자에서 발작의 긴급 조처를 위한 의약으로 사용하기 위한 조성물.
진정 또는 불안완화제, 위장 내시경 검사 및 다른 진단 절차를 받는 환자에게 투여하기 위한 의약, 급성 간질 및 열성 발작의 치료를 위한 의약 또는 간질을 앓는 환자에서 발작의 긴급 조처를 위한 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
제 22항에 있어서, 상기 조성물이 비강 내로 투여되는 용도.
제 22항에 있어서, 상기 조성물이 설하, 구강, 직장 또는 경점막 투여의 다른 형태로 투여되는 용도.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 비강 내 전달을 위한 디바이스.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 투약 형태.
제 26항에 있어서, 투약 형태가 탐폰, 스폰지, 직장 또는 입점막 캡슐, 점막 패치, 츄잉 검 또는 막대 사탕인 투약 형태.