TW200400821A - Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient - Google Patents

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Description

玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圈式簡單說明） I：發明所屬之技術领域】 本發明係使用某種3’-5’-環單磷酸鳥甘酸磷酸二酯腌 第五型抑制劑（以下稱為PDE5抑制劑），特別是包含化合物 斯登拿菲’以為肺動脈高血壓症之治療。 【先前技術】 根據本公司國際專利申請WO94/28902之專利說明書 ’我們發現為環單蹲酸鳥甘酸PDE5酵素抑制劑之化合物 ，係為男性勃起功能障礙（MED，陽萎）及女性性功能失調 之治療用有藥效且有作用之化合物。此發現引導化合物斯 登拿菲（5-[2-乙氧烷-5-(4-甲基-1-哌嗉磺醯）苯基]甲基_3_ η-丙基-1，6-二氫-7H-比坐[4,3-d]密定_7-酮）（威而剛標）之發 明，此化合物已證實極成功地為第一種男性勃起功能障礙 之口服用有效治療。 肺動脈高血壓症為一病理學之病況，病症中肺動脈企 壓升至平常值之上，且可能引起成為性命威脅之血液動力 改變的後發症。肺動脈高血壓症之徵候包含因無力之呼吸 短促，疲勞，頭暈陣發及昏眩。當肺動脈高血1 症發生於 不明病因時’視為初級肺動脈高血壓症。初級肺動脈高血 壓症極為罕見’全世界每—百萬人只有約二人會發病。 次級肺動脈高血壓症較為平常的多，會發生是其他醫 學上病症之結果’其包含心臟充血失常、慢性含氧肺失常 ’其含慢性突發性肺動脈疾病、發炎或像破皮病及系統性 200400821 玫、發明說明 紅斑性狼瘡之血管膠原質疾病，與伴隨左至右分流及肺血 栓性插塞之充血性心臟疾病。 既然肺動脈高血壓症典型是因肺動脈血管緊縮引起， 血管阻力便成為此疾病之最佳指標。肺血管阻力（pvR)與 5系統循環血管阻力（SVR)之計算方式如下。 肺血管阻力均肺動脈壓一肺拋厭>^^ 心臟輸出壓 系統循環血管阻力=(平均動脈壓一系統靜瞄厭、γ川 10 心臟輸出壓 選擇性地降低肺血管阻力而不會明顯降低系統循環血 管阻力之藥劑仍非常有限。 治療肺動脈高金壓症投予氣管内或支氣管内的磷酸二 15酯酶抑制劑，其使用法已述於WO95/09636，但是使用之 化合物既無專一藥效，亦非有選擇性之環單磷酸鳥甘酸 PDE5酵素抑制劑。 【發明内容】 根據第一部份，本發明提供一治療或預防病患體内之 2〇肺動脈兩血壓症方法，其包含以一種選自下群的PDE5抑 制劑之有效量治療病患： a) 斯登拿菲； b) (6R，12aR)-2,3,6,7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲 二氧笨基）比秦[2，，1，： 6，1；]比定[3,4-b]引朵-1，4-二酮； 7 200400821 玫、發明說明 c) 2-[2-乙氧烷-5-(4-乙基-哌啳磺醯）-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪坐[5，1-!][1,2,4]三井-4-酮；
CONH« 玖、發明說明 溶劑化物或同質異形體 或一種藥學上可接受之鹽 或一相關之藥學組成物。 種選自下群之PDE5抑 根據第二部份，本發明提供一 制劑之使用： 5 a)斯登拿菲 b) (6R，12还11)-2,3,6,7，12，12&-六氫_2-甲基_6_(3,4_亞甲 二氧苯基）比秦[2’，1，： 6，1]比定醇[3,4-b]引朵-l，4-二酮；
c) 2-[2-乙氧院-5-(4-乙基-娘 p4酿）-苯基]-5-曱基-7-丙基-3H-咪坐[5，1-幻[1，2,4]三井_4-酮； 10 d) f)
9 15 200400821 玖、發明說明 g)
或相關之種藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異 形體，以為治療或預防肺動脈高血屋症藥物之製造。 5 較佳之PDE5抑制劑為斯登拿菲，較佳為斯登拿菲檸 檬酸鹽。 對於製備化合物a)，即斯登拿菲（5_[2_乙氧烷_5_(4曱 基哌嗉-1_矗績醯）苯基]-1,6-二氫-1-曱基_3丙比坐[4,3-d]密 定-7-酮），參閱EP0463756實例12(文獻包含其中）。 10 製備化合物 b) ’ 即（6R，12aR)-2,3,6,7,12，12a-六氫-2- 甲基-6-(3,4-亞甲二氧苯基）比井[2’，1，：6，1]比定[3,4_b]引 朵-1，4-二酮（IC-351)，參閱已發表之國際專利申請 W095/19978實例78及95之化合物，及案例1、3、7及8之 化合物（文獻均包含其中）。 15 製備化合物c) ’即2-[2-乙氧烧-5-(4_乙基-π辰嗪_ 1 _基_ι_ 績醯）-苯基]-5 -甲基-7-丙基-3H-11 米坐[5，l-f][l，2,4]三井_4_ 酮（瓦登拿菲）亦名1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧-7-丙基咪坐 [5，l-f]-as-三井-2-烧基）-4-乙氧苯基]續酿]_4_乙基比秦，參 閱已發表之國際專利申請W099/24433内案例20, 19, 337及 20 336之化合物（文獻均包含其中）。 10 200400821 玖、發明說明 製備化合物d)，參閱WO9605176(文獻包含其中）。 製備化合物e)，參閱WO93/07124(文獻包含其中）。 製備化合物f)及g) ’參閱Rotel〗a D p，j. Med. Chem.， 2000, 43, 1257。 5 於下文中，定義於第一項與第二項之PDE5抑制劑視 為本發明化合物，且包含其相關之鹽、溶劑化物或其同質 異形體。 我們已有利地指出本發明化合物降低肺血管阻力遠大 於系統循環血_管阻力。 10 本發明之化合物能單獨投用，但是在人類之治療中， 投用時最好能混與適當的藥學賦形劑、稀釋劑或載劑，選 擇之考量依據為投用之預定途徑與標準藥學使用法。 本發明化合物之投用可經口、頰或舌下，形式為錠、 膠囊、小卵、酏劑、溶液或懸浮液，其内可能含有芳香劑 15或著色劑，作為立即的、延遲的、緩和的或控制的釋放敷 用。錠劑可能含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、擰檬酸納 、碳酸鈣、二價鈣磷酸及甘胺酸，蛻變物如澱粉（較佳為 玉米、馬鈐薯或樹薯澱粉）、乙醇酸澱粉鈉、 £msqr職丨lose鈉或某些矽酸鹽複合物，及成粒作用黏合劑 20 ’如聚乙烯比喀烷酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、 蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外，潤滑劑如硬酯酸鎂、硬酯 酸、山芋酸及滑石也可能包含其中。類似型態之賦形劑也 可能作為明膠膠囊内之填充物。此考量下較佳之賦形劑包 11 玖、發明說明 含乳糖、殿粉、一種纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇。 至於液態懸浮液及/或酏劑，本發明之化合物可能結合與 各樣之甜劑或芳香劑，著色物或染劑，與乳化劑及/或懸 浮劑，且與稀釋劑如水、酒精、丙烯乙二醇及甘油，以及 相關之結合物。 在人體中’自口投用本發明化合物為較佳途徑。用藥 者有吞％失常或口服後無法伴隨藥物吸收，藥物可自腸胃 外、舌下或頰部投用。 本發明之化合物亦可經腸胃外投用，如海綿體内、靜 脈内、動脈内、腹膜内、椎管内、體腔内、尿道内、胸骨 内、顱内、肌肉内或皮下，或以注入技術投用。自腸胃外 投用，最佳之使用形式為無菌水溶液，其中可能包含其他 物質，如足夠的鹽或蔗糖使溶液與血液等滲壓。如有必須 ，水溶液應適當的緩衝（較佳之酸鹼值在3到9之間）。在無 菌狀態下之適當腸胃外投用形式之製備，易為熟此技術者 在標準藥學技術下完成。 本發明之化合物也能自鼻腔内或以吸入法投用。吸入 分式之優點在可傳送活性藥物直接至肺部，產生之效果比 口部傳送分式快。為此裝置，空氣溶膠顆粒大小較佳在〇5 微米至5微米之間。空氣溶膝易產生自加壓之容器、幫浦、 喷嘴或喷霧器’並使用適當之推進劑，如二氯二氣甲院、 二氯氟甲烧、二氯四氟乙烷、氫氟烷如m2·四氟乙院或 1，1,1，2,3,3,3-’、氟丙烧、一乳化碳或其他適當之氣體。此加 200400821 玖、發明說明 壓空氣溶膠的案例中，藥量單位之決定為提供一閥以產生 一定量。在較佳之裝置，本發明化合物由吸入投用。 吸入或被吸入一詞包含氣管内及支氣管内之投用。 活性成分溶液用於此類吸入劑時，以傳統方式製備， 5典型為將活性成分溶於水_，較佳之緩衝酸鹼值為3到8， 更佳之酸驗值4到7為使用標準緩衝液系統，如檸檬酸、乳 酸或磷酸緩衝液以控制酸鹼度。乙醇也可能加入至濃度 30%以改進分式之煙霧化。額外之穩定劑亦可添加以改進 分式之化學穩定性；即抗氧化劑，如焦亞硫酸鈉、亞硫酸 10氫鈉或生育酚，或金屬螯合物如乙二胺四醋酸。 單一單位藥量嘖嘴可以無菌或最終無菌方式製造，以 產生無菌終產物。另外，多藥量計量喷霧劑、吸入劑或粒 化劑亦可以使用。 香味劑、香精及濕潤劑也可添加，以改進病人對此分 15 式之可接受度。溶解度增進劑如咖啡因可能也會加入以改 進活性藥物之溶解度。 經由口腔或腸胃外投藥給人類病患，本發明化合物之 每曰藥量通常小於500毫克（一次或分次藥量）。因此，以斯 登拿芬錠劑或膠囊為例，其含活性化物可能會少於50毫克 20 ，以一錠或二錠或多錠一次投用為適當。任何情形中，醫 生將會決定真正藥量，以最適合任一個別病患，且藥量隨 年齡、體重及特定病人之反應而有變異。上述藥量為一般 情形下之舉例。當然，可能有個別案例，應投予較高或較 13 200400821 玖、發明說明 低範圍之藥量，且其在本發明範圍内。熟悉者亦會了解， 在某些情形之治療中，本發明之化合物可能會作為「在要 求」之基礎上（如需要或需求）之單一用藥。 我們已顯示在狗為模型的研究中，肺動脈血管對發明 5之化合物作用較海綿體敏感。陰莖海綿體t，估計血管内 斯登拿菲藥量約12微克/公斤，即可產生神經引發血壓升 高的半數有效量（ED50)(參閱 Carter A J，Ballard S A and Na 基or A M, The journal of Urology，（1998)，volume 160，頁 242-246)。相反的，只有u微克/公斤的藥量卻產生最大 10反應，反使缺氧肺動脈血管縮小（由此以下參考Biological
Studies)。令人訝異的是兩種反應咸認為是經由pDE5的抑 制。據此，本發明化合物治療肺動脈高血壓之較佳藥量相 當於50毫克，更佳為相當於2〇毫克’更佳為相當於1〇毫克 ，更佳為1至10毫克。投予病人如此低藥量能明顯減少副 15 作用的風險。 較佳之口部投用PDE5抑制劑為斯登拿菲（較佳為斯登 拿菲檸檬酸鹽），藥量相當於50毫克，較佳相當於2〇毫克 ，較佳為相當於毫克，更佳為1至1〇毫克。 斯登拿菲的擰檬酸鹽是口部投用之較佳鹽，然而其他 20藥學上可接受之鹽也可能使用。 此藥另可能以微細化粉末投用。本藥微細化產生顆粒 大小的範圍在0.1到5微米之間，較佳為小於i微米，隨後 混與適當之乳糖載劑。粉末可以置於硬化明膠膠囊中，以 14 200400821 玖、發明說明 與傳統乾粉合併為吸入裝置使用。 上述之吸入分式應投予本發明化合物相當於5〇毫克， 較佳為相當於10毫克，更佳為丨至忉毫克。然而，正確投 用藥量不同之依據為治療個體、病況嚴重性、投用方式與 5主治醫師之判斷。是故，因病人與病人之間的變異性，以 下給予之藥量僅為指示，且醫師可以調整化合物藥量以達 到醫師考慮為對病人最佳之治療。考慮需求治癒之程度， 醫師必須平衡各項因素的變數，如病患年齡及出現其他疾 病或病況（如心血管疾病）。 10 以吸入投用之較佳PDE5為斯登拿菲，其中藥量當於 50毫克，更佳相當於20毫克，更佳相當於10毫克，更佳為 1至10毫克。 以吸入方式投用之較佳分式包含斯登拿菲曱磺醯之溶 液分式，用以氣態式吸入器或喷霧器以提供每劑少於2〇毫 15 克之斯登拿菲甲磺醯。 本發明化合物也能與之共同投用的有前列腺環素 (prostacyclin)(即 Epoprostenol)、氧、鈣離子通道阻斷劑（ 即尼非待平（Nifedipine)、第替阿嗉（Diltazem)與 Amoldipine、内皮素拮抗劑（ETa)、iloprost、腺甘酸及/或 20 一氧化氮。 除了治療成人之外，本發明之進一步應用為治療帶有 先天心臟病之非常年幼的兒童。本發明之化合物可用以治 療這些案例之肺動脈高血壓症，因此可延緩手術之立即需 15 200400821 玖、發明說明 要性直至病人狀況較能支撐手術之創傷。本發明化合物也 可用於治療兒童因術後產生或因呼吸壓力徵候群或出生時 缺氧而造成之肺動脈高血壓症。 另外，本發明之化合物可投用之形式有栓劑或子宮套 5 ，化合物或可能主要之形式有凝膠、水膠、塗劑、溶液、 乳膏、軟膏或粉末。本發明之化合物也可能自皮膚或穿透 皮膚方式投用，例如使用皮膚貼藥。化合物也可能自眼部 、肺部或直腸途徑投用。 本發明之化合物也可能與環糊精合併使用。環糊精已 10知與藥物分子形成内含或不内含複合物。藥物_環糊精複合 物可能改變溶解度、溶解速率、生物可接受度及/或藥物分 子之穩定性質。藥物-環糊精複合物於多數藥物形式及投用 途l通常s有效。至於與藥物直接複合之另一方法，環糊 精可自b也可作為額外添加物，即做為載劑、稀釋劑或喷霧 15劑。α_、沒-及環糊精最常被使用，適當之案例描述於 wo-A.9imi72，wo.A_94_02518及w〇 A 98/55i48。 應可瞭解文中所有關於治療之文獻均包含有治病效力 、緩和及預防的治療。 此類藥學組成物與相當量活性成分之製備方法已為所 20知’或也可能由文獻前例所決定。 【貧施方式】 特殊分式之實例於此包含於進一步發明之叙述。實例 僅為敘述性，但無限制本發明範圍之意圖。 16 200400821 玖、發明說明 實例1 口服用錠劑分式 斯登拿菲棒檬酸鹽混與纖維素（微晶）、二氧化矽、硬 西旨酸（蒸氣），混合物壓製成錠。 5 實例2 血管内分式 斯登拿菲檸檬酸鹽 1000毫克 等滲壓食鹽水 1000毫升 實例3 吸入用乾粉分式 斯登拿菲檸檬酸鹽乾粉分式之製備，由混合粉末化之 10藥物（1克）與乳糖以適於吸入用，如Pharmatose(註冊商標） ，325孔（10克）以提供均質混合。產物填入硬化明膠膠囊 (150毫克）中，以為商業化之乾粉吸入裝置使用。
類似分式可能可由斯登拿菲甲磺醯及斯登拿菲自由鹼 基製備。 15 實例4 吸入用溶液分式 斯登拿菲曱磺醯製備溶液有下列成分： 斯登拿菲曱磺醯 10克 二氫填酸鈉 0.69克 20 蒸餾水 90毫升 &醇 10毫升 17 200400821 玖、發明說明 攪拌溶液以溶解直成分，神认 肝八风刀®夂鹼值以添加1M氫氧化鈉 ，奋液調整至4.2。溶液以過攄方式成為無菌及防腐態，冑 · 入琥拍色喷霧瓶中。溶液隨後可與商業用霧化劑或氣化劑 . 混合至活性藥物藥量1〇毫克。 5 製備5_[2_乙氧烧-5_(4-甲基D底嗪-1-基績醯）苯基]_1，6_ 二氫-1-甲基-3-丙基派坐[4,3_d]密定_7酮）甲石黃醯酸鹽（斯登 拿菲曱磺醯） 5-[2-乙氧烷-5-(4-甲基哌嗉_丨_基磺醯苯基）十心二氫- 鲁 1-甲基-3-丙基派坐[4,3-d]密定-7-酮（斯登拿菲，見EP 10 〇463756製備實例12)(100克，〇·21 mol)溶於沸騰丙酮（300〇 毫升）。曱績醯酸（14.9毫升，〇.23mol)加入熱丙酮溶液中。 沉澱會在10秒内產生《混合物冷卻並成粒化48小時。標題 產物過濾收集並在真空下乾燥可產生白色結晶固體（116 〇 克 ’ 96.8%) ’ 熔點 272-274。(：；發現：C48.33，H5.99， 15 N14.68。C23H34N607S2需C 48.41、Η 6·00、N 14.73% ; 5 ❿ (CD3SOCD3) 0·92(3Η，t)，1.33(3H, t)，1.73(2H，heptet)， 2.29(3H，s)，2.77(2H，t)’2.79(3H，s)，3.16(2H，br)，3.3-3.57(4H，br)，3.8(2H，br)，4.16(3H，s)，4.20(2H，q)， 7.4(1H，d) ’ 7.88(1H，dd)，7.90(1H, s)及9.44(1H，br) 〇 20 臨床研究 斯登拿菲於人類病患肺動脈高血壓症之效力顯示於以 下研究。 18 200400821 玖、發明說明 一些有不同起因肺動脈高血壓症之病人被選出。病人 隨後接受§平估以建立基本資料，包含血液動力參數（經由 右心插入導管）、液氣體資料（經由動脈線與脈搏血氧計） 。病患隨後以吸入5分鐘40ppm —氧化氮（NO)測試，以評 5估肺動脈尚血壓之回復程度。血液動力參數於NO測試5分 鐘内再評估，並於5-20分鐘後進一步評估。當肺動脈血壓 水準已回至基準線（+-5%)時，吸入血液動力參數再次評估 且病人持續等速注入斯登拿菲以控制血漿内水準在每公升 100、300與500毫微克。一些病人以雙盲方式接受安慰劑 10而非斯登拿菲。血液動力參數在整個注入過程中均予以紀 錄。 從測試所收集的數據中，可求得肺血管阻力與系統循 環血管阻力。結果見第丨圖，且顯示一些病人之肺血管阻 力有明顯下降，證實斯登拿菲在此指示中之實用性。結果 15更進一步顯示斯登拿菲在系統循環血管阻力的影響明顯低 於在肺血管阻力的影響。 生物研究 斯登拿菲於狗身上治療肺動脈高血壓的效力由下列研 究顯示。第一個研究檢視經由血管内投用之效力。第二個 20 研究檢視經由吸入投用之效力。 血管内投用 以麻醉的狗為選擇之模型，以研究藥物影響，因犬類 與人類血液動力相似，此外，並確保藥物學與毒物學研究 19 200400821 玖、發明說明 上的物種一致性。
任一性別之小獵犬以芬多巴比妥鈉鹽（Sagatai【註冊 商標】，30到45毫克/公斤）麻醉，且麻醉之保持以Sagatal(6 毫克/公斤/小時）注入右大腿血管。狗最初由口部插管，隨 5 後由氣管切開術，並以Ugi Basille狗用呼吸器維持人工呼 吸。如有需要’可以投用pancuronium(0.2毫克/公斤，間 隔60到90分鐘）剝除呼吸反射。哞吸氣體（吸入氧氣且末流 (end tidal)二氧化碳）由Normocap 200(註冊商標）呼吸氣體 監視器（Datex儀器公司）監視。麻醉深度之評估經由仔細監 10 視動脈血壓及心跳。左大腿血管與動脈引入導管以分別投 用藥物並記錄動脈血壓。右頸靜脈以Swan Ganz導管插入 ，導管末端以位於肺動脈分支之壓力監視器定位。此導管 也連接至心臟指數電腦（Gould儀器）且心臟輸出由熱稀釋法 (thermodilution)決定，之後在室溫下快速注入5毫升生理 15 食鹽水。所有導管都灌注含肝磷脂食鹽水。Lead II ECG自 2根插入右臂下與左腿皮下不銹鋼針紀錄。所有導線與紀 錄電極連接至HSE前置擴大機。所有得自初級訊號（PAP， 動脈血壓與心電圖）之數據，紀錄在Po-ne-mah(註冊商標） 數據取得系統上。我們可從這些訊號中算出以下參數；心 20 臟收縮、心臟舒張與平均血壓，心臟收縮、心臟舒張與平 均肺動脈血壓，肺微血管血壓。心搏速率從血壓與心電圖 訊號二者中得知，以為分析演算法之確認檢查。 動脈血液樣本以ABL505血液氣體分析儀（Radiometer 20 200400821 玖、發明說明 公司）於監視血液氣體期間取出。整個實驗_，h时加⑽$ 溶液以能維持血液酸/鹼平衡與體積之適當速率注入。核 心溫度以Harvard恆溫毛毯維持在約38t。接續的先置手 術’使動物可以維持穩定約3〇分鐘。 5 錢動力參數經由數據取得系統並記錄，作為每10秒 =整心臟循環之平均值。包含這些數據的電腦檔案涵蓋研 九之粗數據。在控制時間内，呼吸氧氣維持在4〇%濃度。 缺氧狀態以在呼吸混合氣體中添加氮氣，速率以降低啤吸 氧氣至1〇%。缺氧狀態維持15分鐘，期間心臟輸出每以 10鐘计量-次。缺氧測試之後，再接續下—次測試之前狗回 復至控制態30分鐘。所有參數的三條基準線測量在接受 缺氧測試之前每5分鐘進行一次。這些基準線讀數用以測 試前置準備的穩定度。在添加任何化合物或載體之前進 行兩次缺氧測試。 15 每次斯登拿菲的藥物靜脈注射包含2分鐘之載入，於 缺氧測試開始前15分鐘進行，之後之持續注射涵蓋於整個 缺氧測試及接續的正常含氧態，直至下一劑藥物注入。載 體注入與將斯登拿菲藥物注入之速率相同，且注入速率不 超過2毫升/分鐘。2毫升動脈血液樣本於藥物注入前與每 2〇次藥物注入恰結束前取出，血聚冷康後分析藥物含量。 藥物準備為將斯登拿菲溶於載體【醋酸納緩衝液 (咖M)】中至所需濃度。投用四種藥量i5、c 45毫克/公斤狗體重。 21 200400821 玖、發明說明 結果見第2圖，顯示肺血管阻力與系統循環血管阻力對 抗藥物之影響。結果顯示對肺血管阻力最大影響在藥量最 低1.5毫克/公斤。對SVP的影響明顯低於對PVP的影響。 吸入投用 5 此單獨研究進行方式與血管内投用方式類似，除了藥 物以Penta-sonic Nebuliser (deVilbiss)投入呼吸循環啤吸枝 。每依次吸入之藥物包含一定時之吸入溶液，呼吸速率為 15次呼吸/分鐘，於缺氧測試之前持續5分鐘。斯登拿菲與 參 載體之投用為每群（及總計有8隻狗）4隻狗之最大量。第一次 10 載體實驗結束後，進行額外之缺氧測試，之後投用一斯登 拿菲之吸入藥物。 藥物準備方式為將斯登拿菲溶於載體【醋酸鈉缓衝液 (0.038M)】中至所需濃度。投用四種藥量30、80、230與770 毫克/公斤狗體重。 15 結果見第3圖，顯示藥物影響能抵抗肺血管阻力與系統循環血 φ 管阻力。結果顯示對PVP最大影響在最低藥量30毫克/公斤。 C圖式簡單說明3 第1圖係顯示人類病患中，斯登拿菲在肺血管阻力與 系統循環血管阻力之效果； 20 第2圖顯示於狗中，斯登拿菲在肺血管阻力與系統循 環血管阻力之影響；以及 第3圖顯示於狗中，斯登拿菲在肺血管阻力與系統循 環血管阻力之影響。 22

Claims (1)

  1. 200400821 拾、申請專利範圍 1. 一種用於治療或預防病患之肺動脈高血壓的藥學組成 物，其包含一有效量之選自於下群之PDE5抑制劑： a) (6R，12aR)-2,3,6,7,12，12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞曱二氧苯基）0比啳[2’，Γ:6，l]^比啶[3,4-b]吲 嘌-1，4-二酮；
    b) 2-[2-乙氧烧-5-(4-乙基-11 底B秦-1 -基-1 -績酿）-本 基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-^[1，2,4]三井-4-嗣； ίο
    d)
    e)
    23 200400821 拾、申請專利範圍 0
    conh2 或藥學上可接受之鹽、溶解劑或同形異質體；或 一包含其之藥學組成物。 5 2·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中有效量為
    每曰少於50毫克。 3·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中有效量為 每曰至少20毫克。 4'如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中有效量為 10 每曰至少1〇毫克。 5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中有效量為 每曰1至10毫克。
    6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中PDE5抑制 劑以口服投用。 15 7·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中POE5抑制 劑為吸入。 24
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
EP1175204A4 (en) * 1999-05-04 2006-05-31 Aradigm Corp AEROSOL FORMULATION AND ARTICLES FOR INCREASING LIBIDO IN WOMEN BY MOMENTARY TESTOSTERONE ADMINISTRATION
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
US7737147B2 (en) * 2000-07-27 2010-06-15 Thomas Nadackal Thomas Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors
DE10135815A1 (de) 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
WO2003047591A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Asahi Kasei Pharma Corporation Remedies for primary pulmonary hypertension
EP1461022A2 (en) * 2001-12-17 2004-09-29 ALTANA Pharma AG Use of selective pde5 inhibitors for treating partial and global respiratory failure
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
WO2004103407A2 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
DE10325813B4 (de) 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
US7238664B2 (en) * 2003-06-16 2007-07-03 Altana Pharma Ag Composition comprising a pulmonary surfactant and a PDE5 inhibitor for the treatment of lung diseases
US20050042177A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
JP2008510825A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 マンカインド コーポレイション ホスホジエステラーゼ５型の阻害剤の肺送達
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
WO2006094924A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
DE102005016345A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
ES2433661T3 (es) 2005-04-19 2013-12-12 Takeda Gmbh Roflumilast para el tratamiento de hipertensión pulmonar
CA2611907A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases
JP2007091710A (ja) * 2005-08-31 2007-04-12 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 薬、薬の誘導装置、磁気検出装置及び薬の設計方法
US7893050B2 (en) 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2351569B1 (en) * 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2444912A3 (en) 2006-06-28 2012-07-25 IHI Corporation Magnetic drug, magnetic drug guidance system and magnetic drug design method
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
CA2693400A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
US20090169484A1 (en) 2007-12-28 2009-07-02 Ihi Corporation Iron-salen complex
CN102239138A (zh) 2008-11-20 2011-11-09 株式会社Ihi 自磁性金属salen络合物
KR101004205B1 (ko) 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
WO2010070617A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Shimoda Biotech (Pty) Ltd Inclusion complexes of alpha-cyclodextrin and sildenafil salt
EP2379076B1 (en) * 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
EP2526926A1 (de) * 2011-05-25 2012-11-28 Justus-Liebig-Universität Gießen Biokompatible Nanopolymerpartikel mit Wirkstoffen für die pulmonale Applikation
US8871781B2 (en) 2011-11-30 2014-10-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating a subject for a lymphatic malformation
EP2922465A4 (en) 2012-11-21 2016-07-06 Cardiomems Inc DEVICES, SYSTEMS AND METHODS FOR ASSESSING AND TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION (PAH)
WO2014145712A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cardiomems, Inc. Methods for the treatment of cardiovascular conditions
EP3082428A4 (en) 2013-12-09 2017-08-02 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
NO2723977T3 (zh) * 2014-03-19 2018-03-10
EP3804724B1 (en) 2016-10-20 2022-12-07 Pfizer Inc. Cdk inhibitors for treating pah
US11478483B2 (en) * 2017-09-08 2022-10-25 Cipla Limited Method of treating hypertension
JP2021509114A (ja) 2017-12-26 2021-03-18 エフティーエフ ファーマ プライベート リミテッド Ｐｄｅ ｖ阻害剤のための液体経口処方物
GR1009643B (el) * 2018-06-25 2019-11-12 Arvo Μονοπροσωπη Ι.Κ.Ε. Νεες συνθεσεις φαρμακευτικων σκευασματων σιλδεναφιλης μειωμενης περιεκτικοτητας σε δραστικη ουσια και νεες χρησεις τους
KR102249155B1 (ko) 2019-07-26 2021-05-07 주식회사 코아팜바이오 유데나필을 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623666A (en) * 1984-11-06 1986-11-18 Kennedy Thomas P Pharmacological applications of diphenylhalonium ion
US4956348A (en) * 1986-02-19 1990-09-11 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with cyclic nucleotides
EP0441119A3 (en) * 1990-01-09 1992-10-14 Richard D. Levere The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US5570683A (en) * 1990-12-05 1996-11-05 The General Hospital Corporation Methods and devices for treating pulmonary vasoconstriction and asthma
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5370989A (en) * 1992-04-03 1994-12-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Solution for prolonged organ preservation
US5376666A (en) * 1992-11-30 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5823180A (en) * 1995-04-03 1998-10-20 The General Hospital Corporation Methods for treating pulmonary vasoconstriction and asthma
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6018046A (en) * 1996-05-31 2000-01-25 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridocarbazole derivatives having cGMP-PDE inhibitory activity
US6624181B1 (en) * 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
US6333354B1 (en) * 1997-02-28 2001-12-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and adenylate cyclase agonists or guanyl cyclyse agonists
PL336586A1 (en) * 1997-04-25 2000-07-03 Pfizer Pyrazoylpyrimidinones inhibiting the cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase of type 5 (cgmp pde5) for treating sexual disorders
AU5067098A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridocarbazole derivatives with cgmp-pde inhibitory activity
HUP0102543A3 (en) * 1998-04-20 2002-01-28 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them
US6265420B1 (en) * 1998-06-23 2001-07-24 Medinox, Inc. Use of nitric oxide scavengers to treat side effects caused by therapeutic administration of sources of nitric oxide

Also Published As

Publication number Publication date
AU6956600A (en) 2001-05-03
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US20130203767A1 (en) 2013-08-08

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