ES2203449T3 - Tratamiento de la hipertension pulmonar por inhalacion de prostaglandinas de bencindeno. - Google Patents

Tratamiento de la hipertension pulmonar por inhalacion de prostaglandinas de bencindeno.

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ES2203449T3
ES2203449T3 ES00920253T ES00920253T ES2203449T3 ES 2203449 T3 ES2203449 T3 ES 2203449T3 ES 00920253 T ES00920253 T ES 00920253T ES 00920253 T ES00920253 T ES 00920253T ES 2203449 T3 ES2203449 T3 ES 2203449T3
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James Crow
Michael Wade
Richard E. Parker
James E. Loyd
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Abstract

Utilización de una prostaglandina de bencindeno para la preparación de una composición farmacéutica, destinada a ser administrada por inhalación, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en un mamífero.

Description

Tratamiento de la hipertensión pulmonar por inhalación de prostaglandinas de bencindeno.
Antecedentes de la invención
Es conocido en la actualidad que las prostaglandinas de bencindeno son útiles para tratar una variedad de enfermedades. La patente U.S. nº 5.153.222 describe la utilización de una clase preferida de prostaglandinas de bencindeno para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, incluyendo tanto la hipertensión pulmonar primaria como la secundaria. En particular, esta patente expone la utilización del compuesto 9-desoxi-2',9-alfa-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenileno)-13,14-dihidro-prostaglandina F_{1} (conocido también como UT-15).
Sin embargo, esta patente no sugiere específicamente la administración de dichas prostaglandinas de benzindeno por inhalación o los beneficios sorprendentes que resultan de su administración por inhalación.
La patente U.S. nº 4.306.075 describe un gran grupo de análogos de análogos de carbaciclina, incluyendo las prostaglandinas de bencindeno, que producen varias respuestas farmacológicas, tales como la inhibición de la agregación de plaquetas, la reducción de la secrección gástrica y la broncodilatación. Se indica que los compuestos presentan aplicación útil como agentes antitrombocíticos, agentes antihipertensores, agentes antiulcerosos y agentes antiasmáticos. La patente no menciona la administración por inhalación. La patente da a conocer específicamente el compuesto UT-15 en el Ejemplo 33. Sin embargo, esta patente proporciona únicamente datos biológicos limitados en relación con la utilización de dichos compuestos. En la columna 59, ejemplo 31, la patente da a conocer un compuesto que es similar estructuralmente al del ejemplo 33 (UT-15), pero no es el mismo compuesto. El Ejemplo 31 da a conocer (columna 59, líneas 41 a 45) que "los compuestos [sic] del éster metílico de 9-desoxi-2',9\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenileno)-PGF_{1}, administrados por vía oral a una rata en una dosis de 1 mg/kg disminuyeron la presión sanguínea a 44 mm Hg. Después de 52 min la presión sanguínea fue todavía inferior a 14 mm".
Toda la sangre se conduce a través de los pulmones por medio de la circulación pulmonar para, entre otras cosas, reponer el oxígeno que reparte en su paso alrededor del resto del cuerpo a través de la circulación general. El flujo a través de ambas circulaciones es en circunstancias normales igual, pero la resistencia ofrecida a éste en la circulación pulmonar es generalmente mucho menor que la de la circulación general. Cuando aumenta la resistencia al flujo sanguíneo pulmonar, la presión en la circulación es mayor para cualquier flujo determinado. Esto se denomina hipertensión pulmonar. Generalmente, la hipertensión pulmonar se define mediante observaciones de presiones superiores al intervalo normal perteneciente a la mayoría de la gente que vive a la misma altitud y se dedica a actividades similares.
Muy a menudo la hipertensión pulmonar es una manifestación de un aumento obvio o explicable en la resistencia, tal como la obstrucción del flujo sanguíneo por embolia pulmonar, disfunción de las válvulas o del músculo del corazón en la conducción de la sangre después de su paso a través de los pulmones, disminución del calibre de los vasos pulmonares como respuesta reflejo a la hiperventilación y baja oxigenación o a una desigual capacidad vascular y del flujo sanguíneo esencial, tal como la derivación de la sangre en anomalías congénitas o en la eliminación quirúrgica del tejido pulmonar. Dicha hipertensión pulmonar se denomina hipertensión secundaria.
Quedan algunos casos de hipertensión pulmonar en los que la causa del aumento de resistencia es todavía inexplicable. Éstos se describen como hipertensión pulmonar primaria (PPH) y se diagnostican mediante y después de la exclusión de las causas de la hipertensión pulmonar secundaria. A pesar de la posibilidad de una etiología variada, los casos de hipertensión pulmonar primaria tienden a abarcar una entidad reconocible. Aproximadamente el 65% son las hembras y los jóvenes adultos los más afectados habitualmente, si bien ello tiene lugar en niños y pacientes mayores de 50 años. La esperanza de vida desde el momento del diagnóstico es corta, aproximadamente de 3 a 5 años, si bien es de esperar que se den episodios ocasionales de remisión espontánea y de supervivencia prolongada dada la naturaleza del proceso de diagnóstico. Generalmente, sin embargo, la evolución es inexorable por síncope e insuficiencia cardíaca derecha y la muerte sucede con mucha frecuencia.
La hipertensión pulmonar se refiere a una enfermedad relacionada con una elevación de la presión arterial pulmonar (PAP) por encima de los niveles normales. En el hombre, una PAP media típica es aproximadamente 12 a 15 mm Hg. Por otra parte, la hipertensión pulmonar se distingue a veces porque la PAP aumenta por lo menos 5 a 10 mm Hg sobre los niveles normales. Se han descrito lecturas de PAP tan elevadas como de 50 a 100 mm Hg sobre los niveles normales. Cuando la PAP aumenta notablemente, el plasma puede escapar de los capilares a los intersticios y alvéolos pulmonares. Puede producirse una concentración de fluido en el pulmón (edema pulmonar), con una disminución asociada a la función pulmonar que, en algunos casos, puede ser mortal.
La hipertensión pulmonar puede ser aguda o crónica. La hipertensión pulmonar aguda es a menudo un fenómeno reversible generalmente atribuible a la constricción del músculo liso de los vasos sanguíneos pulmonares, que pueden ser activados en condiciones tales como la hipoxia (como en el mal de altura), acidosis, inflamación o embolia pulmonar. La hipertensión pulmonar crónica se caracteriza por cambios estructurales mayores en el sistema vascular pulmonar que produce una disminución del área de la sección transversal de los vasos sanguíneos pulmonares. Esto se puede producir, por ejemplo, por hipoxia crónica, tromboembolismo o por causas desconocidas (hipertensión idiopática o pulmonar primaria).
La hipertensión pulmonar ha estado implicada en varias enfermedades clínicas amenazadoras para la vida, tales como el síndrome disneico agudo del adulto ("ARDS") y la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido ("PPHN"). Zapol et al., Acute Respiratory Failure, págs. 241-273, Marcel Dekker, Nueva York (1985); Peckham, J. Ped. 93:1005 (1978). La PPHN, trastorno que afecta principalmente a los niños a corto plazo, está caracterizada por una resistencia vascular pulmonar elevada, hipertensión arterial pulmonar y desviación de derecha a izquierda de la sangre a través del conducto arterial persistente y de la cavidad oval del corazón del recién nacido. Intervalo de mortalidad de 12 a 50%. Fox, Pediatrics 59:205 (1977); Dworetz, Pediatrics 84:1 (1989). La hipertensión pulmonar puede producir también una cardiopatía potencialmente mortal conocida como "corazón pulmonar" o cardiopatía pulmonar. Fishman, "Pulmonary Diseases and Disorders" 2ª ed., McGraw-Hill, Nueva York (1988).
El tratamiento de la hipertensión pulmonar por administración parenteral de determinados endoperóxidos de prostaglandina, tal como la prostaciclina (conocida también como flolán), es también conocida y es el objeto de la patente U.S. nº 4.883.812. La prostaciclina se ha administrado por inhalación y se utiliza para tratar la hipertensión pulmonar por inhalación. Anesthesiology, vol. 82, nº 6, págs. 1315-1317.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de una prostaglandina de bencindeno para la preparación de un medicamento adaptado para la administración por inhalación a un mamífero que lo necesita, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Una cantidad eficaz de prostaglandina de bencindeno se administra por inhalación a un mamífero que lo necesita.
La inhalación de prostaglandinas de bencindeno proporciona resultados inesperadamente superiores comparados con la administración parenteral de las prostaglandinas de bencideno.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico de la resistencia vascular pulmonar (cm H_{2}O \texttimes min/litro) producida por vía intravenosa por U44069 a lo largo del tiempo (min).
Las Figs. 2A a 2C describen los efectos de una dosis elevada de UT-15, administrada como aerosol, sobre las variables hemodinámicas de la oveja. Específicamente, las Figs. 2A a 2C representan los efectos de UT-15 en forma de aerosol administrado por vía intravenosa a una oveja provocados por U44069 sobre la presión arterial general (PSA o PSYS); sobre la presión arterial pulmonar (PPA) y la resistencia vascular pulmonar (PVR), respectivamente.
La Fig. 3 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y de UT-15 en forma de aerosol sobre la frecuencia cardíaca durante las condiciones iniciales.
La Fig. 4 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y de UT-15 en forma de aerosol sobre la presión arterial generalizada durante las condiciones iniciales.
La Fig. 5 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y de UT-15 en forma de aerosol sobre la presión venosa central durante las condiciones iniciales.
La Fig. 6 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y de UT-15 en forma de aerosol sobre la presión arterial pulmonar durante las condiciones iniciales.
La Fig. 7 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y de UT-15 en forma de aerosol sobre la presión auricular izquierda durante las condiciones iniciales.
La Fig. 8 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y de UT-15 en forma de aerosol sobre el gasto cardíaco durante las condiciones iniciales.
La Fig. 9 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y de UT-15 en forma de aerosol sobre la resistencia vascular durante las condiciones iniciales.
La Fig. 10 muestra el efecto dosis-respuesta sobre la frecuencia cardíaca de UT-15 infundido por vía intravenosa y de UT-15 en forma de aerosol sobre la resistencia vascular durante la infusión intravenosa de U44069.
La Fig. 11 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol sobre la presión venosa central durante la infusión intravenosa de U44069.
La Fig. 12 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol sobre la presión arterial generalizada durante la infusión intravenosa de U44069.
La Fig. 13 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol sobre la presión arterial pulmonar durante la infusión intravenosa de U44069.
La Fig. 14 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol sobre la presión auricular izquierda durante la infusión intravenosa de U44069.
La Fig. 15 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol sobre el gasto cardíaco durante la infusión intravenosa de U44069.
La Fig. 16 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol sobre la resistencia vascular pulmonar durante la infusión intravenosa de U44069.
La Fig. 17 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol sobre la presión conductora vascular pulmonar (PPA menos PLA) durante las condiciones iniciales.
La Fig. 18 muestra el efecto dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol sobre la presión conductora vascular pulmonar (PPA -PLA) durante la infusión intravenosa de U44069.
Descripción detallada de la invención
A menos que se especifique de otra manera, toda referencia a "un" o "uno" significa por lo menos uno.
Una forma de realización de la presente invención proporciona un medicamento para administrar por inhalación prostaglandina de bencindeno o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de la misma a un mamífero que lo necesite.
Un grupo preferido de prostaglandinas de bencindeno para administración por inhalación según la presente invención es el siguiente:
1
en el que a es un entero de 1 a 3; X e Y, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de entre -O- y –CH_{2}-; R es -(CH_{2})_{5}-R^{1} en el que R^{1} es hidrógeno o metilo, o R es ciclohexilo, o R es -CH(CH_{3})CH_{2}C=CCH_{3}; y la línea de puntos representa un doble enlace opcional; o una sal fisiológicamente aceptable o un derivado ácido del mismo.
La prostaglandina de bencindeno más preferida es UT-15, que es 9-desoxi-2',9-alfa-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenileno)-13,14-dihidro-prostaglandina F1.
Administración por "inhalación" en el contexto de la presente invención se refiere a la administración del principio activo o de la combinación de principios activos a través de las vías respiratorias, en la que el mamífero necesitado de el/los principio(s) activo(s) inhala el/los principio(s) activo(s) a través de las vías respiratorias, tales como la nariz o la boca.
Los principios activos, que están en forma de aerosol, atomizados y/o nebulizados para la administración por inhalación según la presente invención incluyen formulaciones líquidas que comprenden una prostaglandina de bencindeno, tal como UT-15, sola o en combinación con otros principios activos descritos más adelante.
UT-15 se puede utilizar como ácido libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, éster u otro derivado ácido. Además, se pueden utilizar las formulaciones de liberación prolongada, incluyendo las formas PEGiladas y/o las formas de UT-15 conjugadas con proteínas.
El término "derivado ácido" se utiliza en la presente memoria para describir los ésteres y amidas de alquil C_{1-4}, incluyendo las amidas en las que el nitrógeno está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos de alquil C_{1-4}.
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La invención también incluye bioprecursores o "profármacos" de UT-15, que son, compuestos que se transforman in vivo en UT-15 o en sus derivados farmacéuticamente activos.
Aspectos adicionales de la presente invención se refieren a la utilización de UT-15 o de una sal farmacéuticamente aceptable o de su derivado ácido, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica.
La presente invención se extiende a las sales no fisiológicamente aceptables de UT-15 que se pueden utilizar en la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Las sales fisiológicamente aceptables de UT-15 incluyen las sales derivadas de las bases.
Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.
Las sales de amonio cuaternario se pueden formar, por ejemplo, por reacción con haluros de alquilo inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo, con sulfatos de dialquilo, con haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo y con haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo.
Opcionalmente, se pueden incluir uno o más vehículos o excipientes en la formulación que se ha de aerosolizar, atomizar o nebulizar según la invención.
Una solución preferida para administración por inhalación con un nebulizador incluye una solución esterilizada de UT-15 que comprende UT-15, citrato de sodio, ácido cítrico, hidróxido de sodio, cloruro de sodio y meta-cresol. Una solución más preferida se prepara mezclando 0,125 gramos de UT-15, 1,25 gramos de citrato de sodio hidratado, 0,125 gramos de ácido cítrico anhidro, 0,05 gramos de hidróxido de sodio y aproximadamente 250 ml de agua para inyectables.
Se utiliza preferentemente un nebulizador, inhalador, atomizador o aerosol para formar las gotitas de una solución o líquido que contiene el/los principio(s) activo(s). Las gotitas son preferentemente menores de 10 micrómetros de diámetro. Un nebulizador preferido es el AM-601 MEDICATOR AEROSOL DELIVERY SYSTEM™ (nebulizador fabricado por Health Line Medical en Baldwin Park, CA).
Como alternativa, se pueden inhalar formulaciones sólidas, generalmente en forma de polvo, según la presente invención. En tal caso, las partículas son preferentemente menores de 10 micrómetros de diámetro, y más preferentemente, menores de 5 micrómetros de diámetro.
La presente invención se refiere además a la administración de una prostaglandina de bencindeno y/o de sus sales o ésteres mediante inhalación para aplicaciones en las que la administración por inhalación es apropiada para es tratamiento de esa enfermedad concreta. Las prostaglandinas de bencindeno, incluyendo UT-15 y sus sales o ésteres, han demostrado ser útiles para múltiples aplicaciones. Por ejemplo, se ha demostrado que UT-15 presenta una potente acción antiagregadora en las plaquetas de la sangre y, por lo tanto, tiene una utilidad particular en los mamíferos como agente antitrombocítico. Utilizaciones adicionales conocidas de UT-15 incluyen el tratamiento de la enfermedad vascular periférica (incluida en la correspondiente solicitud serie nº 09/190.450, actualmente patente U.S. nº 6.054.486). En el caso del tratamiento de la enfermedad vascular periférica por inhalación de una prostaglandina de bencindeno de la presente invención, la dosis por inhalación, teniendo en cuenta que alguno de los principios activos se exhalan y no se introducen en el torrente sanguíneo, debería ser suficiente para administrar una cantidad equivalente a una dosis de infusión diaria en el intervalo comprendido entre 25 \mug y 250 mg; típicamente entre 0,5 \mug y 2,5 mg, preferentemente entre 7 \mug y 285 \mug, al día por kilogramo de peso corporal. Por ejemplo, en la práctica se puede administrar una dosis intravenosa comprendida en el intervalo de 0,5 \mug a 1,5 mg por kilogramo de peso corporal al día, como infusión de 0,5 ng a 1,0 \mug por kilogramo de peso corporal por minuto. Una dosis preferida es 10 ng/kg/min.
Según la utilización de la presente invención, se administra por inhalación una prostaglandina de bencindeno a un paciente que lo necesita en una "cantidad terapéuticamente eficaz". Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad que presenta efectos terapéuticos sobre la enfermedad que se pretende tratar o prevenir. Por ejemplo, una "cantidad antihipertensora eficaz" se refiere a la cantidad en la que los efectos de la hipertensión pulmonar, y particularmente, de la presión arterial pulmonar (PAP), se reducen hasta un nivel normal correspondiente a los niveles hipertensores o se mantiene en los niveles normales. La cantidad exacta que se considera eficaz con un fin terapéutico determinado dependerá, desde luego, de las circunstancias específicas del paciente que se ha de tratar y de la magnitud del efecto deseado por el doctor del paciente. Se puede utilizar la valoración del efecto para determinar la dosificación apropiada.
Dichas formulaciones, tanto para utilización veterinaria como para médica humana, de la presente invención comprenden el principio activo, una prostaglandina de bencindeno o su sal o éster junto con uno o más vehículos farmacológicamente aceptables por éste y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El/los vehículo(s) pueden ser aceptables en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Además, se pueden presentar en la práctica en formas galénicas unitarias y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios farmacológicamente aceptables.
La invención proporciona medios para tratar la hipertensión pulmonar por inhalación de una prostaglandina de bencindeno. "Hipertensión pulmonar" se refiere tanto a la hipertensión aguda como a la crónica, incluyendo la hipertensión pulmonar primaria y la hipertensión pulmonar secundaria y está asociada a una presión arterial pulmonar elevada sobre los niveles normales.
La eficacia de las prostaglandinas de bencindeno, tal como UT-15, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar se puede evaluar determinando la hemodinámica asociada a la hipertensión pulmonar. En particular, las mediciones de la presión arterial pulmonar (PPA), presión auricular izquierda (PLA), presión venosa central (PCV), presión arterial general (PSYS), frecuencia cardíaca (HR) y gasto cardíaco (CO) son útiles para determinar los efectos de las prostaglandinas de bencindeno administradas por inhalación o por vía parenteral.
Aunque la presión arterial pulmonar se puede medir directamente y se utiliza con frecuencia para cuantificar la hipertensión arterial pulmonar, la PPA puede estar afectada por otras 3 variables: CO, PLA y PVR, como se indica por la Ecuación 1:
(1)PPA = (CO \texttimes PVR) + PLA
Como se puede observar en la Ecuación 1, PPA se puede elevar por aumentos en PLA (p. ej.: insuficiencia cardíaca izquierda, estenosis de la válvula mitral, insuficiencia de la válvula mitral), aumentos en CO (p. ej.: hematocrito bajo, vasodilatación periférica, desviación de izquierda a derecha, etc.) y por aumentos en PVR (área de la superficie vascular pulmonar disminuida, radios vasculares pulmonares disminuidos, obstrucciones vasculares pulmonares, etc.).
Por otra parte, PVR no se puede medir directamente y se debe calcular mediante la siguiente Ecuación 2:
(2)PVR = (PPA - PLA)/CO
PVR es el índice mejor de la hipertensión arterial pulmonar (PAH), ya que las intervenciones utilizadas para tratar PAH son mejores si solamente afectan a PVR y no presentan ninguno o un pequeño efecto sobre CO y PLA.
Se determinó la frecuencia cardíaca midiendo el tiempo (segundos) requerido para que tengan lugar 25 latidos del corazón (t_{25}) indicados por las pulsaciones de un medidor de circulación de la sangre; los latidos por minuto (BPM) se calcularon por la ecuación siguiente:
BPM = (25 latidos/t_{25}) \texttimes 60 segundos
Todas la presiones se pueden controlar mediante transductores disponibles en el comercio, tal como el transductor HEWLETT PACKARD™ modelo 1290A (Andover, MA), que está unido al portador VALIDYNE CD19A Dmod. Amplifiers (Northridge, CA). El gasto cardíaco se puede medir mediante un medidor ultrasónico de flujo sanguíneo T101 de Transonic Systems (Ithaca, NY). Las señales de presión y circulación de la sangre se pueden registrar en un registrador ASTROMED MT-9500 Stripchart (West Warwick, RI) y registrarse digitalmente con un ordenador personal utilizando Easy Data Acquisition Software (Nashville, TN).
Se ha descubierto que UT-15 en forma de aerosol presenta tanto potencia como eficacia mayores en comparación con la atenuación de la hipertensión pulmonar provocada químicamente como se muestra por un aumento en la resistencia vascular pulmonar. Además, UT-15 en forma de aerosol presenta una potencia mayor comparada con UT-15 administrado por vía intramuscular, ya que la cantidad efectiva de UT-15 administrada en forma de aerosol es solamente una fracción (10 a 50%) de la dosis administrada por vía intravascular. Mientras el/los mecanismo(s) que explican la mayor potencia y eficacia para UT-15 en forma de aerosol es/son desconocido(s), se puede suponer que una baja absorción en el "primer paso" por vía de infusión intravenosa de UT-15 podría ser por lo menos parcialmente responsable. Una baja absorción en el "primer paso" permitiría de este modo a la mayoría del fármaco estar disponible en la circulación periférica (incluyendo la circulación coronaria), que aumentaría la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco.
UT-15 en forma de aerosol no presenta efectos periféricos aparentes, tales como sobre la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco, en comparación con UT-15 intravascular durante la hipertensión vascular pulmonar por estimulación química. Esto es particularmente beneficioso para aquellos pacientes que están cerca de la insuficiencia cardíaca derecha y en la que la vasodilatación periférica agravaría la exposición en el corazón derecho. Por otra parte, si el gasto cardíaco está en peligro debido a la insuficiencia cardíaca derecha, entonces la prostaglandina en forma de aerosol disminuiría la PVR y podría permitir que aumentase el gasto cardíaco mientras permite que se reduzca la carga en el corazón derecho.
Los ejemplos siguientes se proporcionan a título ilustrativo de la presente invención y no se debería considerar en modo alguno que constituyen una limitación de la misma.
Ejemplos Ejemplo I Modelo animal
Se prepararon soluciones para inhalación combinando 1,25 gramos de citrato de sodio (hidratado), 0,125 de ácido cítrico (anhidro), 0,05 gramos de hidróxido de sodio (NF/BP), 0,125 gramos de UT-15 y aproximadamente 250 ml de agua para inyectables según las etapas siguientes.
1. Se midió aproximadamente 210 ml de agua en un vaso de precipitados de vidrio con silicona esterilizado con una barra de agitador magnético.
2. Se añadió citrato de sodio. Se mezcló hasta que se disolvió.
3. Se añadió ácido cítrico a la solución de la etapa 2. Se mezcló hasta que se disolvió.
4. Se mideron 12,5 ml de agua en un tubo de plástico esterilizado. Se añadió hidróxido de sodio. Se mezcló hasta que se disolvió.
5. Se añadió UT-15 a la solución de la etapa 4. Se mezcló hasta que se disolvió.
6. Se añadió solución de la etapa 5 a la solución de la etapa 3 y se mezclaron.
7. Se ajustó el pH utilizando soluciones de ácido clorhídrico y/o de hidróxido de sodio hasta un valor de 7,3.
8. Se filtró la solución final utilizando microfiltro esterilizado en otro vaso de precipitados esterilizado, a continuación se tomaron partes alícuotas de 5 ml de solución en tubos de ensayo estériles con tapón.
9. Las soluciones se colocaron en cajas por duplicado y se pusieron en un congelador a - 4 grados Celsius.
10. Se preparó solución de placebo tal como se describió anteriormente, excepto que no se añadió UT-15 y se ajustaron las cantidades para preparar sólo 50 ml. Se preparó solución de trabajo añadiendo solución salina estéril para diluir la solución madre de UT-15 o el placebo en la cantidad deseada (dependiendo de la dosis deseada, del peso de la oveja y de la duración de la aplicación del aerosol). Se añadió a continuación esta solución al nebulizador en volúmenes que no exceden de 5 ml hasta utilizar la cantidad completa.
Para una oveja de 35 kg a una dosis de UT-15 de 250 ng por kg por minuto, durante 30 minutos, los cálculos utilizados fueron:
Cálculos: 250 \times 35 \times 30 = 262.500 ng de UT-15 ó 262,5 microgramos de UT-15. El caudal de nebulización fue de 0,28 ml por minuto, de este modo se necesitaron 8,4 ml de solución conteniendo 262,5 microgramos de UT-15. Sin embargo, se necesita una cantidad de solución para el volumen "vacío" (volumen que queda siempre en el nebulizador). De este modo se preparó un volumen de 9 ml que contiene un total de 281,25 microgramos de UT-15
(o 0,5625 ml de solución madre).
Se midieron 0,5625 ml de UT-15 y se añadieron a 8,4375 de solución salina estéril. Esto se nebulizó durante 30 minutos exactamente.
Se utilizaron ovejas como modelo animal seleccionado para estos experimentos por numerosas razones. La primera es la naturaleza dócil de la oveja. Permanecen inmóviles en las jaulas metabólicas sin tener que utilizar fármacos tranquilizantes, que presentan en potencia resultados experimentales complicados. En segundo lugar, las ovejas son bastante grandes para permitir la medición directa de CO, PPA, PLA, PCV y PSYS. Las ovejas también son bastante grandes para permitir la aplicación directa con aerosol de sustancias dentro del pulmón por vía de traqueotomía impidiendo de este modo la deglución de los fármacos y eliminando de este modo una posible vía de administración secundaria de UT-15. En tercer lugar, la oveja puede tolerar una gran cantidad de instrumentación con poca o ninguna incomodidad. En cuarto lugar, se han utilizado ovejas durante varios años como modelo animal de hipertensión arterial pulmonar y por lo tanto, exite una gran cantidad de datos históricos con los que comparar los resultados.
El agente seleccionado para provocar la hipertensión arterial pulmonar fue un análogo de PGH2, U44069 (9,11-didesoxi, 9\alpha,11\alpha-epoximetanoprostaglandina F_{2\alpha}). Las razones para utilizar U44069 son que es un vasoconstrictor pulmonar muy potente, sus características son muy similares a las del tromboxano A2 formado endógenamente y se puede activar para provocar el grado deseado de vasoconstricción pulmonar. Se mezcló U44069 con solución salina normal estéril inmediatamente antes de ser utilizada y se protegió de la luz envolviendo la solución con papel de aluminio. Se ajustó la concentración de U44069 de modo que se estuvo infundiendo a la oveja un caudal mínimo de 0,8 ml por min. Se hizo esto porque U44069 más concentrado tendría que ser infundido a velocidades muy bajas y con frecuencia produce "pulsaciones" de U44069 debido a las características de infusión de las bombas de rodillos. Las pulsaciones por U44069 producen "puntas" y por lo tanto producirían un estado no estacionario.
Procedimientos quirúrgicos
Seis ovejas de un año (3 machos; 3 hembras; 21 a 37 kg) se mantuvieron en ayunas de 18 a 24 horas y se anestesiaron inicialmente con un barbitúrico de actuación rápida (tiopental) para dejar la oveja en incubación. Se utilizó a continuación anestesia con gas halotano (1,5 a 2,5%) para los procedimientos quirúrgicos. Se colocó una sonda de flujo sanguíneo transónico mediante una toracotomía izquierda, alrededor de la arteria pulmonar principal, se colocaron catéteres elásticos de silicona en la arteria pulmonar principal y en la aurícula izquierda. Después de aproximadamente 7 días se volvió a anestesiar a la oveja y se canuló la arteria carótida izquierda, se insertó una funda introductora cardíaca en la vena yugular izquierda y se practicó la traqueotomía. Se dejó que la oveja se recuperase durante otros 3 a 5 días antes de la experimentación. Estas ovejas se utilizaron para permitir la medición de la presión arterial pulmonar (PPA), presión auricular izquierda (PLA), presión venosa central (PCV), presión arterial generalizada (PSYS), frecuencia cardíaca (HR) y gasto cardíaco (CO), después se realizaron mediciones de valores iniciales durante un mínimo de 30 minutos.
Ejemplo II Efectos de la infusión intravenosa prolongada de U44069 sobre la resistencia vascular pulmonar
Se determinó en cuatro ovejas, la capacidad de U44069 para mantener un aumento del estado estacionario en PVR. Después de 30 minutos de valores de referencia, se infundió U44069 en una cantidad de 1 microgramo por kg de peso corporal por minuto durante 180 minutos. Como se puede observar en la Figura 1, el aumento de la PVR producido por U44069 inducido por vía intravenosa es muy estable durante 3 horas. (En las figuras, todos los datos se dan como media \pm SEM. "*" indica significativamente diferente de la correspondiente cantidad de administración de UT-15 por infusión intravenosa. "#" indica significativamente diferente del correspondiente valor de referencia. "&" indica significativamente diferente del correspondiente valor de U44069). Se probó también el análisis estadístico utilizando las pruebas t emparejadas múltiples, que no son tan rigurosas como la prueba ANOVA de una vía/Dunnett. En particular, la Figura 1 ilustra que U44069 infundido por vía intravenosa produce PVR para alcanzar un aumento del estado estacinario durante 30 minutos y que el aumento del estado estacionario dura un mínimo de 180 minutos. U44069 produjo importantes alteraciones en otras variables (datos no mostrados) durante el periodo de infusión de 180 minutos en comparación con sus valores de referencia: PPA aumentó, HR disminuyó, CO disminuyó. PSYS aumentó por encima de los valores de referencia, sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente diferentes excepto a los 120, 150 y 180 minutos durante la infusión de U44069. La PCV también aumentó durante la infusión de U44069, sin embargo, los aumento fueron solamente significativos a los 30 y 60 minutos. La PLA no cambió significativamente en ninguno de los puntos de tiempo investigados.
Ya que todos los valores de tiempo para U44069 fueron diferentes de los valores de referencia aún así ninguno fue diferente de los demás tal como se determinó mediante las pruebas t emparejadas, esto está fuertemente a favor de que no existen diferencias en ninguno de los puntos de tiempo durante la infusión de U44069. Estos datos indicarían que cualquier alteración en la PVR por UT-15 se debe a los efectos de UT-15 y no se complican por disminución de la respuesta del vasoconstrictor.
Ejemplo III Efectos de UT-15 en forma de aerosol administrado a altas dosis sobre la hemodinámica de los valores de referencia
Las mediciones de los valores de referencia consistieron en 30 minutos de control durante la aplicación en forma de aerosol de vehículo/solución salina (0,28 ml/min). Después de las mediciones de los valores de referencia, el vehículo/solución salina en el sistema de administración en forma de aerosol se remplazó por la solución madre deUT-15 (500 ng/ml) y se aplicó en forma de aerosol a razón de 0,28 ml/min durante 90 minutos.
La Figura 2 representa las únicas variables estadísticamente alteradas observadas después de 90 minutos de UT-15 aplicado en forma de aerosol en grandes dosis (3.800 a 5.700 ng por kg por min). PSYS disminuyó en el 7,5%, PPA disminuyó aproximadamente el 18% y PVR disminuyó aproximadamente el 19% en comparación con sus respectivos valores de referencia.
Estos datos son importantes porque esto indicaría que, a diferencia de UT-15 infundido por vía intravenosa, se puede administrar UT-15 en forma de aerosol en dosis elevadas sin efectos significativos en el pulmón, es decir, frecuencia cardíaca, gasto cardíaco. La administración en forma de aerosol de UT-15 durante estos experimentos es aproximadamente 15 a 27 veces la dosis probada mínima eficaz de 250 ng por kg por min mostrada en la Figura 16.
Ejemplo IV Efectos de respuesta a las dosis de UT-15 por vía intravenosa de referencia y de UT-15 en forma de aerosol de referencia sobre la hemodinámica de los valores de referencia
Se realizaron dos experimentos independientes para determinar los efectos de respuesta a la dosis de UT-15 infundido por vía intravenosa sobre la hemodinámica de los valores de referencia y UT-15 en forma de aerosol sobre la hemodinámica de los valores de referencia. Para el protocolo experimental de la infusión, se estableció el valor de referencia después de 30 minutos, se infundió UT-15 por vía intravenosa en 3 cantidades (250, 500 y 1.000 ng por kg por min). En tres ovejas, las cantidades de infusión duraron 30 minutos cada una y para las otras tres ovejas, las infusiones fueron de 60 minutos cada una.
El protocolo de UT-15 en forma de aerosol implicó el establecimiento de 30 minutos de valores de referencia, a continuación la administración de UT-15 en forma de aerosol mediante una traqueotomía en cantidades de 250, 500 y 1.000 microgramos por kg de peso corporal por min y a un caudal de aplicación por aerosol de 0,28 ml/min. De nuevo, se aplicó por aerosol a tres ovejas durante 30 minutos y a las otras tres ovejas se les aplicó por aerosol durante 60 minutos.
No se observaron diferencias entre la administración de UT-15 de 30 minutos y de 60 minutos en cada una de las 3 cantidades de administración. La Figura 3 presenta la dosis-respuesta de UT-15 infundido por vía intravenosa y en forma de aerosol en la frecuencia cardíaca. La frecuencia cardíaca aumentó significativamente durante la administración intravenosa de UT-15 a 250, 500 y 1.000 ng por kg por min. UT-15 en forma de aerosol no tuvo efecto sobre la frecuencia cardíaca. Existe una diferencia significativa entre UT-15 administrado en forma de aerosol e infundido por vía intravenosa para cada una de las 3 cantidades de administración.
La Figura 4 demuestra que tanto UT-15 administrada en forma de aerosol como por vía intravenosa no presenta efecto significativo sobre PSYS a cualquiera de las cantidades de administración utilizadas.
Los efectos de UT-15 sobre PCV se representan en la Figura 5. No existen diferencias estadísticas a ninguna dosis en comparación con sus valores de referencia ni entre UT-15 administrado por vía intravenosa y en forma de aerosol a ninguna de las dosis respectivas. Los mismos efectos se observaron también para PPA como se indica en la Figura 6, aunque existía una tendencia general en PPA de disminuir cuando se aplicó UT-15 en forma de aerosol.
De forma interesante, mientras que ni UT-15 por vía intravenosa ni en forma de aerosol no produjo PLA al cambiar significativamente sus respectivos valores de referencia (aunque los valores medios aumentaron durante la administración de aerosol y disminuyeron durante la administración intravenosa), existieron diferencias significativas entre UT-15 administrado en forma de aerosol y por vía intravenosa en cada una de las cantidades de administración. Véase Figura 7.
La Figura 8 representa los efectos sobe CO: no se observaron cambios significativos para ninguna cantidad de administración en comparación con los valores de referencia respectivos ni se observaron cambios significativos entre los dos modos de administración del fármaco.
La Figura 9 representa el efecto global de UT-15 en forma de aerosol e infundido por vía intravenosa sobre la circulación pulmonar, PVR. UT-15 por vía intravenosa no presenta efectos significativos sobre PVR, mientras que UT-15 en forma de aerosol produjo una disminución significativa en las 3 cantidades de administración.
La disminución de la PVR por UT-15 en forma de aerosol a 250, 500 y 100 ng por kg por min es atribuible al pequeño aumento en PLA y a la pequeña disminución en PPA. Mientras que ninguna de estas variables fueron significativamente diferentes de los valores de referencia, las combinaciones (es decir, PPA menos PLA, utilizada en la ecuación 2) fueron significativas, como se representa en la Figura 17. UT-15 infundido por vía intravascular no presentó ningún efecto sobre PVR pero presentó efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca. El análisis estadístico de estos datos se hizo utilizando ANOVA riguroso de dos vías y las pruebas de Student-Newman-Keuls, de este modo cualquier diferencia estadística se puede aceptar con confianza.
Ejemplo V Respuesta a la dosis limitada de UT-15 por vía intravenosa y en forma de aerosol
Se realizaron dos experimentos independientes para determinar los efectos de respuesta a la dosis de UT-15 infundido por vía intravenosa y UT-15 en forma de aerosol durante la hipertensión pulmonar provocada por U44069. Después de establecer los valores de referencia durante 30 minutos, se infundió U44069 por vía intravenosa a un caudal de 1 ng por kg por min. Para la administración intravenosa de UT-15 y después de dejar a la oveja alcanzar un estado estacionario durante 30 a 60 minutos, una dosis-respuesta a UT-15 por vía intravenosa fue similar a la que se indica en el Ejemplo IV. Para la administración en forma de aerosol de UT-15 y después de dejar a la oveja alcanzar un estado estacionario durante 30 a 60 minutos, la dosis-respuesta de UT-15 por vía intravenosa fue similar a la indicada en el Ejemplo IV. En cada protocolo experimental, se administró UT-15 a tres ovejas durante 30 minutos y a las otras tres ovejas durante 60 minutos.
No se observaron diferencias entre la administración de UT-15 de 30 minutos y 60 minutos en cada una de las tres cantidades de administración. En la Figura 10 se muestran los efectos de U44069 y los efectos posteriores de la dosis-respuesta de UT-15 durante la infusión de U44069 sobre la frecuencia cardíaca. UT-15 por vía intravenosa produjo el aumento de la frecuencia cardíaca por encima de los valores durante las condiciones de U44069, mientras que UT-15 en forma de aerosol no presentó ningún efecto sobre la frecuencia cardíaca. En particular, para UT-15 por vía intravenosa, la frecuencia cardíaca fue significativamente diferente en comparación con los valores de referencia solamente a un ritmo de administración de 1.000 ng por kg por min, mientras que la administración por vía intravenosa de UT-15 tanto de 500 como de 1.000 ng por kg por min fue estadísticamente diferente de los valores de U44069. Tanto las cantidades de administración en forma de aerosol de 500 como de 1.000 ng por kg por min fueron diferentes de sus correspondientes cantidades de administración por infusión intravenosa.
En la Figura 11 se presentan los datos de la presión venosa central. Se indicaron algunas diferencias para la presión venosa central para UT-15 por vía intravenosa, en las que, a caudales de administración de 500 y 1.000 ng por kg por min los valores fueron diferentes de los valores de U44069. Únicamente los valores de aerosol de 500 ng por kg por min fueron diferentes del correspondiente valor para la infusión intravenosa de UT-15.
No existen diferencias estadísticas para la presión arterial general durante esta serie de experimentos (Figura 12). Las respuestas a la presión arterial pulmonar se ilustran en la Figura 13. U44069 aumentó significativamente la PPA en relación con los valores de referencia y con las 3 cantidades de administración para UT-15 en forma de aerosol significativamente mayores para los 3 cantidades de administración de fármaco en comparación con la administración intravenosa. De hecho, para UT-15 en forma de aerosol a 500 y 1.000 ng por kg por min PPA volvió a valores normales.
U44069 no alteró significativamente la presión auricular izquierda. Sin embargo, UT-15 infundido por vía intravenosa produjo una disminución significativa de los valores de U44069 en las tres cantidades de administración y fueron diferentes de los valores de referencia a 500 y 1.000 ng por kg por min. Las tres cantidades de administración de aerosol aumentaron por encima de los valores de referencia, mientras que 250 y 500 ng por kg por min aumentaron por encima de los valores de U44069. Como se puede observar en la Figura 14, los tres efectos de la cantidad de administración en forma de aerosol fueron diferentes de las cantidades de administración infundidas por vía intravenosa.
Los efectos más drásticos para UT-15 por ambos modos de administración fueron sobre el gasto cardíaco y las "variables del pulmón". U44069 produjo gasto cardíaco al disminuir desde los valores de referencia como se representa en la Figura 15. UT-15 en forma de aerosol no presentó ningún efecto sobre el gasto cardíaco. UT-15 por vía intravenosa produjo un aumento de la dosis-respuesta en el gasto cardíaco, que fue significativo a 500 y 100 ng por kg por min. A 1.000 ng por kg por min, la administración de UT-15 en forma de aerosol fue significativamente diferente de la del UT-15 infundido por vía intravenosa.
La Figura 16 demuestra graficamente los efectos globales de la administración intravenosa y en forma de aerosol de UT-15 sobre la resistencia vascular pulmonar durante U44069. Demuestra que la resistencia vascular pulmonar, a la vez que está significativamente atenuada tanto por UT-15 infundido por vía intravascular como en forma de aerosol, estuvo más afectada por UT-15 en forma de aerosol. En particular, U44069 produjo un drástico aumento en la PVR, que se atenuó significativamente a 500 y 1.000 ng por kg por min para UT-15 infundido por vía intravenosa. UT-15 en forma de aerosol originó PVR al disminuir de modo que no existió diferencia significativa para ninguna de las tres cantidades de administración en comparación con la PVR de referencia. De forma interesante, el tiempo en el que UT-15 por vía intravenosa y en forma de aerosol comienza a atenuar el aumento en PVR fueron muy similares (4 a 5 minutos), mientras que la respuesta de fondo para UT-15 en forma de aerosol fue mucho más prolongada que para UT-15 por vía intravenosa (43 frente a 12 minutos).
La Figura 18 demuestra que aunque UT-15 por vía intravascular originó PPA al disminuir significativamente desde el valor de UT44069, esta disminución se igualó por una disminución en la PLA. Por consiguiente, no se alteró la presión vascular pulmonar impulsora (PPA-PLA).
Aunque la invención se ha descrito con detalle y con referencia a sus formas de realización específicas, se pondrá de manifiesto para los expertos en la materia que se pueden hacer varios cambios y modificaciones en ésta sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención.

Claims (7)

1. Utilización de una prostaglandina de bencindeno para la preparación de una composición farmacéutica, destinada a ser administrada por inhalación, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en un mamífero.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha prostaglandina de bencindeno es UT-15, su sal farmacéuticamente aceptable o su éster.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dicha prostaglandina de bencindeno se inhala en forma de aerosol.
4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque dicha forma en aerosol comprende gotitas menores de 10 micrómetros de diámetro, comprendiendo tales gotitas dicha prostaglandina de bencindeno en un vehículo líquido adecuado farmacológicamente aceptable.
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicha prostaglandina de bencindeno se inhala en forma de polvo que comprende partículas menores de 10 micrómetros de diámetro.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque dicha prostaglandina de bencindeno es una forma de liberación prolongada.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicho mamífero es el hombre.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6521212B1 (en) * 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
DE10163697A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Studiengesellschaft Kohle Mbh Reversible Speicherung von Wasserstoff mit Hilfe von dotierten Alkalimetallaluminiumhydriden
US7811606B2 (en) 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US9808471B2 (en) 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
WO2005007081A2 (en) 2003-05-22 2005-01-27 United Therapeutics Corporation Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
US7442372B2 (en) 2003-08-29 2008-10-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
DE602004028155D1 (de) * 2003-12-16 2010-08-26 United Therapeutics Corp Verwendung von treprostinil zur behandlung von ischämischen läsionen
ES2331187T3 (es) * 2003-12-16 2009-12-23 United Therapeutics Corporation Utilizacion de treprostinil para mejorar las funciones renales.
CN101287457B (zh) * 2004-04-12 2011-11-16 联合治疗公司 Treprostinil用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途
JP2008523090A (ja) * 2004-12-08 2008-07-03 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 新生児肺高血圧症の治療のための方法および組成物
AU2006321942A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods and compositions for the treatment of disease
US8747897B2 (en) 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
WO2007134292A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
WO2008049000A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008089148A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Method of treating a metabolic or neuropsychiatry disorder with a bh4 derivative prodrug
CN101678033A (zh) * 2007-02-09 2010-03-24 联合治疗公司 用于间质性肺病和哮喘的曲前列尼治疗
EP2252570B1 (en) * 2007-12-17 2017-04-05 United Therapeutics Corporation An improved process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin ®
WO2009137066A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 United Therapeutics Corporation Treprostinil monohydrate
EP2330893A4 (en) * 2008-09-25 2013-01-09 Aradigm Corp DEEP PULMONARY ADMINISTRATION OF TREPROSTINIL
CN102421288B (zh) * 2009-05-07 2015-04-22 联合治疗公司 前列环素类似物的固体剂型
ES2611187T3 (es) 2010-03-15 2017-05-05 United Therapeutics Corporation Tratamiento para hipertensión pulmonar
EP2576492B1 (en) 2010-06-03 2017-09-20 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
EP2681204B1 (en) 2011-03-02 2016-04-27 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for treprostinil production
CN103193627B (zh) 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
CN103193626B (zh) 2012-01-10 2016-05-11 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
US9387214B2 (en) 2012-01-13 2016-07-12 United Therapeutics Corporation Method of identifying therapies for pulmonary hypertension
CN104822372A (zh) * 2012-11-30 2015-08-05 英斯梅德股份有限公司 前列环素组合物及其使用方法
CN105164098A (zh) 2013-03-14 2015-12-16 联合治疗公司 曲前列环素的固体形式
JP2016516693A (ja) 2013-03-15 2016-06-09 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルの塩
CN105228451B (zh) 2013-03-25 2018-03-30 联合治疗公司 制备具有硫醇连接子和聚乙二醇化形式的前列环素化合物的方法
PL3060041T3 (pl) 2013-10-25 2021-08-02 Insmed Incorporated Związki prostacykliny
AU2015274377B2 (en) 2014-06-13 2020-07-23 United Therapeutics Corporation Treprostinil formulations
EP3209415B1 (en) 2014-10-20 2020-02-19 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives
ES2873873T3 (es) 2014-11-18 2021-11-04 Insmed Inc Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo
IL252577B (en) * 2014-12-03 2022-07-01 Steadymed Ltd Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
RU2593016C2 (ru) * 2014-12-15 2016-07-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича Сибирского отделения Российской академии наук (ИТПМ СО РАН) Способ лечения артериальной гипертензии путем ингаляционного введения аэрозоля гипотензивного препарата
IL319790A (en) 2016-05-05 2025-05-01 Liquidia Tech Inc Terpostinil in dry powder form for the treatment of pulmonary hypertension
EP3515430A1 (en) 2016-09-26 2019-07-31 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
BR112019012251A2 (pt) 2016-12-14 2019-11-05 Respira Therapeutics, Inc métodos e composições para tratamento de hipertensão pulmonar e outros distúrbios pulmonares
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
US10702495B2 (en) 2017-02-20 2020-07-07 Nexien Biopharma, Inc. Method and compositions for treating dystrophies and myotonia
EP3498283A1 (en) 2017-12-14 2019-06-19 Ipsol AG Glycosidic derivatives of treprostinil
US12102610B2 (en) 2018-09-18 2024-10-01 Eli Lilly And Company Treprostinil salt
MX2021003866A (es) 2018-10-05 2021-09-08 Xenotherapeutics Inc Productos y metodos de xenotransplante.
US10883084B2 (en) 2018-10-05 2021-01-05 Xenotherapeutics, Inc. Personalized cells, tissues, and organs for transplantation from a humanized, bespoke, designated-pathogen free, (non-human) donor and methods and products relating to same
JP7455144B2 (ja) 2019-04-29 2024-03-25 インスメッド インコーポレイテッド トレプロスチニルプロドラッグの乾燥粉末組成物およびその使用方法
EP3750528A1 (en) 2019-06-11 2020-12-16 Nexien Biopharma, Inc. Compositions for treating dystrophies and myotonia
JP2022546314A (ja) 2019-08-23 2022-11-04 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルプロドラッグ
US11339110B2 (en) 2019-12-19 2022-05-24 Chirogate International Inc. Efficient crystallization process for preparing ultrapure Treprostinil and crystal prepared therefrom
US11826327B2 (en) 2020-04-17 2023-11-28 United Therapeutics Corporation Treatment for interstitial lung disease
KR20250057075A (ko) 2020-06-09 2025-04-28 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 트레프로스티닐의 푸마릴 디케토피페리딘 프로드러그
US11447440B2 (en) 2020-10-29 2022-09-20 Chirogate International Inc. Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof
JP7826317B2 (ja) 2020-12-14 2026-03-09 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルプロドラッグで疾患を治療する方法
EP4301372A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 United Therapeutics Corporation A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp)
JP2025506019A (ja) 2022-02-08 2025-03-05 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルイロプロスト併用療法
KR20250002687A (ko) 2022-04-29 2025-01-07 자오커 파마슈티컬 (광저우) 컴퍼니., 리미티드 트레프로스티닐 소프트 미스트 흡입제
AU2024210914A1 (en) 2023-01-18 2025-07-17 United Therapeutics Corporation Treatment of pulmonary arterial hypertension
AU2024208919A1 (en) 2023-01-19 2025-07-17 United Therapeutics Corporation Treprostinil analogs
WO2026035705A1 (en) 2024-08-06 2026-02-12 United Therapeutics Corporation Treating pulmonary hypertension based on novel biomarker

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338457A (en) * 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
JPS5795920A (en) * 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
ZA851337B (en) * 1984-03-08 1985-10-30 Upjohn Co Interphenylene carbacyclin derivatives
CA1241324A (en) 1984-03-08 1988-08-30 Paul A. Aristoff Interphenylene carbacyclin derivatives
ATE78158T1 (de) * 1985-05-22 1992-08-15 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
GB8814438D0 (en) 1988-06-17 1988-07-20 Wellcome Found Compounds for use in medicine
CA1327524C (en) * 1988-06-17 1994-03-08 Anjaneyulu Seetharam Tadepalli Prostaglandins for use in medicine
JP2704546B2 (ja) * 1989-04-04 1998-01-26 光利 太良 Ａｔｌｌ治療用吸入剤
US5190972A (en) * 1992-01-27 1993-03-02 The University Of Melbourne Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs
WO1993025198A1 (fr) * 1992-06-12 1993-12-23 Teijin Limited Poudre ultra-fine pour inhalation et production de cette poudre
AU1373499A (en) * 1997-11-14 1999-06-07 United Therapeutics Corporation Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation

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