ES2625282T3 - Administración de iloprost como bolo de aerosol - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo seleccionado de iloprost y sales del mismo para su uso como un aerosol para administración pulmonar para su uso en el tratamiento de hipertensión pulmonar, en la que una cantidad de la composición que comprende una dosis única eficaz de 1,5 μg a 5 μg del ingrediente activo se proporciona usando un inhalador adaptado o configurado para proporcionar dicha dosis en forma de aerosol para inhalación en bolo en un periodo de 2 minutos o menos y para emitir la composición en forma de aerosol a una tasa de al menos 5 μg por minuto.

Description

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DESCRIPCION

Administracion de iloprost como bolo de aerosol Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de hipertension pulmonar por terapia de aerosol.

Antecedentes de la invencion

El iloprost es un analogo de prostaciclina sintetico. Imita al menos a algo de la actividad biologica de la prostaciclina (tambien mencionada como PGI2 o epoprostenol) que se sabe que disminuye la resistencia arterial, inhibe el crecimiento de fibroblastos, reduce la agregacion plaquetaria y se cree que esta implicada en procesos antiinflamatorios y antimitogenicos. El nombre qmmico del iloprost de acuerdo con la IUpAC es acido 5-{(E)- (1S,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metill-1-octen-6-inil]-biciclo[3.3.0]octan-3-ilideno}pentanoico, pero tambien se conoce como acido (E)-(3aS, 4R, 5R, 6aS)-hexahidro-5-hidroxi-4-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metiM-octen- 6-inil]-A2(1H),A-pentalenovalerico. De forma mas precisa, el iloprost se refiere a la mezcla de los diastereomeros 4R y 4S a una relacion de aproximadamente 53:47. Es una sustancia oleosa y soluble en metanol, etanol, acetato de etilo, acetona y tampon acuoso a pH 7, escasamente soluble en tampon acuoso a pH 9 y muy ligeramente soluble en agua destilada y tampon acuoso a pH 3 y pH 5. Las formula molecular es C22H32O4, que corresponde a un peso molecular de 360,49.

El iloprost se usa en terapia de hipertension arterial pulmonar, esclerodermia, fenomeno de Raynaud y ciertos tipos de isquemia. Esta disponible como una solucion de inhalacion acuosa (Ventavis®, vendida por Actelion Pharmaceuticals en EE. UU. y por Bayer Pharma en Europa y algunos otros pafses) para el tratamiento por aerosol de hipertension arterial pulmonar. Una formulacion inyectable de iloprost (Ilomedin®), tambien vendida por Bayer Pharma y Actelion, tambien se usa para el tratamiento de PAH. Ilomedin® esta disponible en forma de ampollas de 1 ml con una concentracion de iloprost de 20 pg/ml. En ciertos pafses, parecen estar comercializados tambien otros tamanos de vial y concentraciones.

De acuerdo con la informacion de prescripcion para EE. UU. (version presentada en diciembre de 2011), los ingredientes inactivos de Ventavis® son trometamina, etanol, cloruro sodico, acido clortndrico para el ajuste del pH y agua para inyeccion. La formulacion tambien puede describirse como comprendiendo iloprost en forma de trometamina de iloprost, es decir, la sal de trometamina de iloprost.

La hipertension pulmonar (PH) es una enfermedad grave y potencialmente mortal caracterizada por un aumento de la presion sangumea en la circulacion pulmonar, tfpicamente asociada con mareos, desmayos, dificultad para respirar e intolerancia al ejercicio. Actualmente, la hipertension pulmonar (PH) se clasifica por la OMS en 5 grupos con la hipertension arterial pulmonar (PAH) como el grupo I. La hipertension arterial pulmonar puede diferenciase adicionalmente en hipertension arterial pulmonar idiopatica (IPAH) y hereditaria (HPAH) y otras formas, siendo la ultima inducida por ingesta de farmacos y toxinas o asociada con otras enfermedades tales como enfermedades del tejido conectivo, infeccion por VIH, hipertension portal, cardiopatfa congenita, esquistosomiasis o anemia hemolttica cronica.

La prostaciclina y los analogos de prostaciclina a menudo se consideran las opciones de tratamiento mas eficaces en particular para hipertension arterial pulmonar grave. La propia prostaciclina, o epoprostenol (Flolan®), esta disponible como una formulacion inyectable que requiere infusion a traves de un cateter venoso central. Es altamente inestable y tiene que enfriarse incluso durante la administracion. Un analogo de prostaciclina sintetico que es mas estable es treprostinil (Remodulin®) que puede administrarse por via intravenosa o subcutanea; sin embargo, la inyeccion subcutanea tfpicamente es bastante dolorosa. El iloprost, que tiene una semivida de eliminacion mas larga, puede administrarse por via intravenosa ((Ilomedin®) o por inhalacion (Ventavis®). Mas recientemente, se introdujo una forma inhalable de treprostinil (Tyvaso®) en el mercado.

Se ha realizado tambien un estudio para investigar los efectos farmacologicos de un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) cuando se coadministra por infusion o inhalacion a sujetos que recibfan una cantidad experimental de iloprost (Ghofrani et al., "Amplification of the pulmonary vasodilatory response to inhaled iloprost by subthreshold phosphodiesterase types 3 and 4 inhibition in severe pulmonary hypertension", Embase, (). Se observo que la inhibicion de PDE de tipos 3 y 4 selectivas por debajo del umbral amplificaba la respuesta vasodilatadora de los pulmones al iloprost inhalado. Los autores, sin embargo, no describen ninguna dosis terapeutica particular de iloprost ni las cantidades experimentales usadas en el estudio estaban dentro del intervalo de 1,5 a 5 pg.

El iloprost inhalable (Ventavis®) se comercializa en dos potencias (10 pg/ml y 20 pg/ml, respectivamente) y se administra de 6 a 9 veces al dfa usando el sistema inhalador HaloLite® AAD®, Prodose® AAD®, el sistema inhalador Venta Neb® o I-neb® AAD©. Los inhaladores Prodose® y HaloLite® son nebulizadores de inyeccion que ya no se comercializan. El Venta Neb® es un nebulizador ultrasonico mientras que el sistema I-neb®, que es el

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sistema de inhalacion actualmente recomendado, se basa en la tecnologfa de nebulizador de malla vibrante mas avanzada. La administracion de una unica dosis de 2,5 |jg de iloprost usando la formulacion con 10 jg/ml de iloprost y uno de los nebulizadores de inyeccion tarda de aproximadamente 4 a 5 minutos, la de una dosis de 5,0 jg aproximadamente de 8 a 10 minutos. La duracion de la administracion es ligeramente mas corta cuando se usa el sistema I-neb®, que requiere aproximadamente 3,2 minutos para la dosis inferior (2,5 jg) y aproximadamente 6,5 minutos para la dosis mayor (5,0 jg), respectivamente (vease, Ventavis® 10 Mikrogramm/ml Losung fur einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, julio 2011 y emc medicine guides, "SPC Ventavis", ). No hay descripcion de la administracion de una dosis eficaz de iloprost de 1,5 a 5 jg dentro de un periodo de 2 minutos o menos donde la composicion de emite a una tasa de 5 jg de iloprost por minuto o mas. Tambien puede administrarse una unica dosis de 5 jg usando la formulacion con 20 jg/ml de iloprost (en pafses donde esta formulacion esta disponible), que dura aproximadamente 4 minutos en inhalarse cuando se usa el sistema inhalador I-neb® AAD®. En la practica, sin embargo, los pacientes a menudo experimentan tiempos de inhalacion mas largos (de 10 a 15 minutos) que los informados a partir de ensayos clmicos controlados.

En el contexto del tratamiento de inhalacion usando Ventavis®, una unica dosis de 2,5 jg o 5,0 jg generalmente se entiende como la dosis de iloprost que se suministra desde el dispositivo de inhalacion en la boquilla (vease, Ventavis® 10 Mikrogramm/ml Losung fur einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, julio 2011).

Considerando la frecuencia requerida de administracion y la duracion de cada ciclo de administracion, el uso de iloprost inhalable no parece ser muy conveniente o agradable para el paciente.

Sin embargo, un tiempo mas corto de administracion a traves de una tasa de suministro de aerosol aumentada se ha considerado inviable en el pasado. De hecho, cuando se ensayo la idoneidad de un nebulizador ultrasonico que tiene una tasa de salida alta para la administracion de iloprost inhalable, que pudiera disminuir potencialmente el tiempo de administracion significativamente, los investigadores permitieron que, debido a la expectativa de graves efectos adversos, la concentracion de iloprost en la solucion de inhalacion tema que disminuirse de modo que el tratamiento permaneciera suficientemente tolerable.

La fuerte desviacion contra el acortamiento del tiempo de inhalacion en el caso de iloprost se expresa, por ejemplo, por Gessler et al., "Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension", Eur. Respir. J. 17:14-19 (2001). Los autores afirman que sobre la base de una comparacion de las caractensticas ffsicas de aerosol del nebulizador de inyeccion convencional y el nebulizador ultrasonico mas eficaz se tendna el potencial de que en el caso del nebulizador ultrasonico el tiempo de inhalacion para el suministro de una unica dosis de 2,8 jg en la boquilla pudiera haberse reducido de 12 minutos a 2 minutos. Sin embargo, esto se considero que era terapeuticamente inviable, y que tema que prevenirse la inhalacion rapida porque las investigaciones preliminares sobre cateter en hemicardio derecho han demostrado que habna efectos sistemicos adversos (bajada en la presion sangumea, disminucion en la resistencia vascular sistemica, enrojecimiento, dolor de mandfbula, etc.) asociados con dicha inhalacion rapida de iloprost. Por lo tanto, los investigadores decidieron reducir la concentracion de la solucion de inhalacion de iloprost de 10 jg/ml a 5 jg/ml cuando se usa el nebulizador ultrasonico, que produda un tiempo de inhalacion de 4 minutos con este dispositivo. Los autores no describen la administracion de una dosis eficaz de iloprost de 1,5 a 5 jg dentro de un periodo de 2 minutos o menos cuando la composicion se emite a una tasa de 5 jg de iloprost por minuto o mas.

Por tanto, la terapia con iloprost inhalable sigue siendo inconveniente y una perdida de tiempo para los pacientes. Por tanto, sigue existiendo una necesidad de mejorar el caracter agradable para el paciente de la administracion de iloprost a traves de la via pulmonar.

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar dicha terapia mejorada que es mas conveniente que el tratamiento convencional. En un aspecto adicional, un objetivo de la invencion es proporcionar composiciones para administrar iloprost inhalable que superen al menos una de las desventajas conocidas de la terapia convencional de aerosol de iloprost.

Sumario de la invencion

La invencion proporciona una composicion farmaceutica de iloprost o una sal de iloprost que se usa como un aerosol para administracion pulmonar.se caracteriza porque la dosis unica eficaz del ingrediente activo se proporciona en forma de aerosol para la inhalacion en bolo en 2 minutos o menos.

La inhalacion en bolo, o la inhalacion de un bolo de aerosol, es diferente de un regimen convencional de nebulizacion porque la unica dosis completa se administra en un corto periodo de tiempo, tal como en segundos o muy pocos minutos, que requiere solamente unas pocas respiraciones. El aerosol se proporciona para inhalacion en bolo por un dispositivo de inhalacion capaz de suministrar el aerosol a una tasa de salida suficientemente alta, tal como un inhalador de dosis medida, un inhalador de bruma suave, un inhalador en polvo o un nebulizador altamente eficaz, por ejemplo, un nebulizador de malla vibrante.

En un segundo aspecto, la invencion proporciona un kit farmaceutico para su uso en terapia de inhalacion. El kit

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comprende una composicion que contiene iloprost o una sal del mismo y un inhalador que esta adaptado para proporcionar una cantidad de la composicion que comprende una unica dosis eficaz del ingrediente activo en forma de aerosol para la inhalacion en bolo en 2 minutos o menos. Tambien se proporciona un kit que comprende una composicion inhalable de iloprost y un medio de almacenamiento de datos electronico capaz de configurar un inhalador, o de controlar la operacion de un inhalador, para proporcionar una cantidad de la composicion que comprende una unica dosis eficaz del ingrediente activo en forma de aerosol para la inhalacion en bolo en 2 minutos o menos.

Llegaran a quedar claros aspectos adicionales y realizaciones sobre la base de la siguiente descripcion detallada, los ejemplos y las reivindicaciones patentadas.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 muestra la presion arterial pulmonar (PAP) media en pacientes con hipertension arterial pulmonar despues de la inhalacion en bolo de iloprost (0 min: medida inicial antes de la inhalacion); n = 4; media ± ETM; * p < 0,05, ensayo de suma de rango de Mann-Whitney.

La figura 2 muestra la resistencia vascular pulmonar (PVR) en pacientes con hipertension arterial pulmonar despues de inhalacion en bolo de iloprost (0 min: medida inicial antes de la inhalacion); n = 4; media ± ETM; * p < 0,05, ensayo de suma de rango de Mann-Whitney.

La figura 3 muestra la presion arterial sistemica (SAP) media en pacientes con hipertension arterial pulmonar despues de inhalacion en bolo de iloprost (0 min: medida inicial antes de la inhalacion); n = 4; media ± ETM; ns: no significativo, ensayo de suma de rango de Mann-Whitney.

La figura 4 muestra la resistencia vascular sistemica (SVR) en pacientes con hipertension arterial pulmonar despues de inhalacion en bolo de iloprost (0 min: medida inicial antes de la inhalacion); n = 4; media ± ETM; ns: no significativo, ensayo de suma de rango de Mann-Whitney.

Descripcion detallada de la invencion

En un primer aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica de iloprost o una sal de iloprost que se usa como un aerosol para administracion pulmonar para su uso en el tratamiento de hipertension pulmonar. Se caracteriza porque se proporciona una unica dosis eficaz del ingrediente activo en forma de aerosol para la inhalacion en bolo en 2 minutos o menos.

El iloprost tambien se conoce por su nombre qrnmico que es acido 5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6[(E)-(3S,4RS)-3- hidroxi-4-metilM-octen-6-inil]-biciclo[3.3.0]octan-3-ilideno}pentanoico o acido (E)-(3aS, 4R, 5R, 6aS)-hexahidro-5- hidroxi-4-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metiM-octen-6-inil]-A2(1H),A-pentalenovalerico. En su forma actualmente usada, consiste en una mezcla de los diastereomeros 4R y 4s a una relacion de aproximadamente 53:47- sin embargo, la invencion tambien puede realizarse con otras relaciones de diastereomeros, isomeros alternativos y sales farmaceuticamente aceptables de iloprost, tales como la sal de trometamina.

La composicion se usa como un aerosol para administracion pulmonar. Como se usa en este documento, un aerosol es una dispersion de una fase solida o lfquida en una fase gaseosa. La fase dispersada, tambien llamada fase discontinua, esta comprendida de multiples partfculas solidas o lfquidas. En general, el tamano de partfcula de la fase dispersada es tfpicamente (considerablemente) de menos de aproximadamente 100 pm. Ambos tipos ffsicos basicos de aerosoles, es decir, dispersiones solidas o lfquidas en una fase gaseosa, pueden usarse como aerosoles farmaceuticos. Ejemplos de aerosoles que representan partfculas solidas en una fase gaseosa son los emitidos por inhaladores de polvo seco (DPI). En contraste, los inhaladores de dosis medida presurizada, los inhaladores de bruma suave y los nebulizadores suministran aerosoles cuya fase dispersada es lfquido. La administracion pulmonar de un aerosol se consigue cuando un dispositivo de inhalacion adecuado se usa para generar un aerosol que despues se inhala por un sujeto por inhalacion nasal o - mas tfpicamente y tambien preferido de acuerdo con la invencion - oral a traves de una boquilla adecuada.

Una caractenstica clave de la invencion es que la composicion se inhala como un bolo de aerosol. Dicha inhalacion en bolo difiere de un regimen convencional de nebulizacion, tal como el usado en la terapia de inhalacion actual con iloprost, porque se administra una dosis unica completa en un corto periodo de tiempo, que es en segundos o muy pocos minutos. Dicha inhalacion en bolo se consigue seleccionando una potencia suficientemente alta de la composicion respectiva y seleccionando un inhalador que sea capaz de, y este realmente adaptado o configurado para, emitir la composicion en forma de aerosol en una tasa de salida tal que la cantidad que representa una unica dosis eficaz del ingrediente activo se suministre en solamente segundo o muy pocos minutos. En particular, la potencia de la composicion y el sistema inhalador esta adaptada para proporcionar una unica dosis en forma de aerosol que puede inhalarse en 2 minutos o menos. En realizaciones adicionales, la duracion de administracion es 2 minutos, 1 A minutos o menos 1 minuto o menos y 'A minuto o menos, respectivamente.

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En el contexto de la presente invencion, los intervalos deben entenderse teniendo en cuenta la variabilidad normal de los parametros respectivos. Por ejemplo, en el contexto de la duracion de administracion de una unica dosis de iloprost por inhalacion, un periodo de 2 minutos es igual a un periodo habitualmente expresado como "alrededor de 2 minutos" o "aproximadamente 2 minutos". Los intervalos para otros parametros deben interpretarse de una manera similar. Para evitar dudas, los terminos "esencialmente", "aproximadamente" y similares en relacion con un atributo o valor no deben interpretarse como excluyendo el atributo o valor exacto o preciso.

Ademas, se aprecia que de acuerdo con la invencion el aerosol se proporciona para posibilitar una inhalacion en bolo de una unica dosis en 2 minutos o menos. Esto se basa en la duracion normal de las maniobras de respiracion en la terapia de inhalacion, que tipicamente esta en el intervalo de hasta aproximadamente 10 segundos, como se describe en mas detalle a continuacion. En casos espedficos, una maniobra de respiracion puede durar algo mas, tal como hasta 12 segundos o hasta 15 segundos. Incluso si un paciente debe decidir interrumpir la administracion de una dosis de iloprost, por ejemplo, en el caso de tos o similares, que conduce a un tiempo prolongado de administracion, esto no excluina que una unica dosis se proporcione en forma de aerosol para inhalacion en bolo en un periodo de 2 minutos o menos.

La inhalacion en bolo tambien se caracteriza porque se requieren solamente unas pocas respiraciones o maniobras de respiracion para inhalar la cantidad de aerosol que contiene una unica dosis terapeutica eficaz. Una respiracion o maniobra de respiracion comprende una fase de inhalacion (tambien mencionada habitualmente como una fase de inspiracion) y una fase de exhalacion (o espiracion). Preferiblemente, la cantidad de respiraciones requerida no es mayor de aproximadamente 12. De acuerdo con otra realizacion preferida, la cantidad de respiraciones requerida es de no mas de aproximadamente 10. En otra realizacion particular, la cantidad de respiraciones requerida es de no mas de aproximadamente 8. En una realizacion adicional, se inhala una unica dosis en no mas de 6 respiraciones. En otras realizaciones particularmente preferidas, la cantidad de composicion que representa una unica dosis terapeutica eficaz se inhala en no mas de 4 respiraciones, tal como en 1, 2, 3 o 4 respiraciones.

El tiempo de inhalacion mmimo es el requerido para una maniobra de respiracion, es decir, en caso de que se inhale una unica dosis completa en una unica respiracion.

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la administracion pulmonar de iloprost como un bolo de aerosol de acuerdo con la invencion es tecnica y clmicamente factible, y actualmente esta bien tolerada por los pacientes, en contraste con la desviacion negativa y las expectativas en la tecnica anterior de que dicho tipo de administracion estana asociado con efectos adversos graves. Los inventores han descubierto que los efectos hemodinamicos deseados (en terminos de disminucion de la presion arterial pulmonar media y la resistencia vascular pulmonar) de la administracion de 2,5 |jg y 5 |jg de iloprost, respectivamente, en forma de un bolo de aerosol son comparables con los que se observaron despues de la inhalacion de las mismas dosis durante un tiempo de 3,2 a 5 minutos (para 2,5 jg) o de 6,5 a 10 minutos (para 5 jg) usando la formulacion de iloprost que tiene una concentracion de 10 jg/ml; al mismo tiempo, los efectos adversos, es decir, en terminos de cambios en la presion arterial sistemica y la resistencia vascular sistemica y la buena tolerancia clmica, tambien eran similares a los asociados con la inhalacion lenta de iloprost.

Por tanto, la invencion proporciona un uso novedoso de iloprost inhalable que permite que los pacientes que padecen hipertension arterial pulmonar, independientemente de, por ejemplo, si requieren dosis unicas de 2,5 jg o 5 jg de iloprost, se beneficien de tiempos de inhalacion cortos que son mucho mas convenientes y mas compatibles con pautas y actividades de una vida normal en comparacion con los regfmenes terapeuticos actualmente disponibles.

Los dispositivos de inhalacion adecuados para inhalacion en bolo de acuerdo con la invencion incluyen diversos tipos de inhaladores modernos basados en diferentes tecnologfas de formacion de aerosol. Por ejemplo, puede usarse un inhalador de dosis medida (MDI o pMDI), un inhalador de polvo seco (DPI), un inhalador de bruma suave (SMI) o un nebulizador eficaz moderno. Los inhaladores de dosis medida tfpicamente estan presurizados, es decir, el ingrediente activo y los constituyentes inactivos opcionales se dispersan o disuelven en un propelente presurizado lfquido. Un MDI tfpicamente comprende un deposito que habitualmente es de aluminio o acero inoxidable, una valvula dosificadora que permite que se distribuya una cantidad medida de la formulacion con cada accionamiento, y un accionador que a menudo esta combinado con una boquilla para permitir que el paciente accione el dispositivo y dirija el aerosol a los pulmones del paciente a traves de la boca.

Un inhalador de polvo, a menudo mencionado como inhalador de polvo seco (DPI), contiene y distribuye una formulacion de polvo solido que se emite en forma de aerosol en cantidad medidas. Tfpicamente, los DPI dependen de la fuerza de inhalacion del paciente para introducir el polvo desde el dispositivo y posteriormente desintegrar el polvo en partfculas que son suficientemente pequenas para alcanzar los pulmones.

En una realizacion preferida, se selecciona un nebulizador eficaz para realizar la presente invencion. Los nebulizadores pueden subdividirse en nebulizadores de inyeccion, nebulizadores ultrasonicos, nebulizadores de malla vibrante y nebulizadores de bruma suave. Los nebulizadores de inyeccion usan aire o gas comprimido para atomizar o formar aerosol de una formulacion lfquida de farmaco. Representan el tipo mas convencional de

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nebulizador que aun se usa en la terapia de inhalacion actualmente. Los nebulizadores de inyeccion emiten un aerosol bastante diluido debido a su alto rendimiento de aire o gas comprimido que es necesario para la generacion de aerosol. Los inventores creen que la mayona de los nebulizadores de inyeccion no senan los dispositivos mas adecuados para suministrar un bolo de aerosol de acuerdo con la invencion ya que tienen desventajas tecnicas significativas, por ejemplo, necesidad de aire comprimido, dependencia en el suministro de energfa, alto volumen residual, etc.

Los nebulizadores ultrasonicos comprenden un oscilador electronico que genera una onda ultrasonica de alta frecuencia que causa vibracion mecanica por la cual una formulacion lfquida se convierte en un aerosol respirable. Estos nebulizadores, que se introdujeron en la decada de 1960, fueron los primeros nebulizadores pequenos, completamente manuales y casi silenciosos que mejoraban la conveniencia de la terapia de inhalacion. Tfpicamente tambien son capaces de generar un aerosol mas denso o mas concentrado, que se traduce en una tasa de salida potencialmente mayor. Dependiendo del dispositivo espedfico y su configuracion, sera posible realizar la presente invencion usando un nebulizador ultrasonico.

Los nebulizadores de malla vibrante, que se introdujeron solamente unos pocos anos atras, generan un aerosol a partir de una formulacion lfquida mediante una malla vibrante o membrana que tfpicamente comprende varios cientos o incluso miles de aberturas diminutas principalmente perforadas por laser. Mientras el lfquido se exprime a traves de las aberturas, se generan gotas de aerosol de tamano micrometrico. Los nebulizadores de malla vibrante tambien son dispositivos manuales pequenos. Tfpicamente, emiten aerosoles muy densos y, por lo tanto, requieren tiempos de inhalacion mucho mas cortos que, por ejemplo, los nebulizadores de inyeccion convencionales, con la condicion de que se usen formulaciones de potencias comparables. Los nebulizadores de malla vibrante representan uno de los tipos preferidos de inhalador por los que se tiene que realizar la presente invencion. Ejemplos de nebulizadores de malla vibrante adecuados y disponibles en el mercado incluyen eFlow® de Pari, i- Neb® AAD® de Respironics, MicroAir® de Omron, Nebulizer IH50® de Beurer, Aeroneb® de Aerogen, y AKITA2 APIXNEB™ de Activaero.

Con respecto a la malla usada en dicho nebulizador de malla vibrante, se prefiere seleccionar una que muestre de aproximadamente 900 a aproximadamente 9.000 aberturas (u orificios o agujeros). Mas preferiblemente, la malla tiene al menos aproximadamente 2.000 aberturas, o al menos aproximadamente 3.000 aberturas o al menos aproximadamente 4.000 aberturas, respectivamente. El diametro de las aberturas puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1,7 pm a aproximadamente 2,8 pm.

Los inhaladores de bruma suave a veces se consideran como una subclase de nebulizadores, ya que convierten formulaciones no presurizadas de farmaco lfquido en aerosoles respirables, justo como otros nebulizadores. Por otro lado, tambien son similares a inhaladores de dosis medida porque generan su aerosol en cantidades medidas despues de su accionamiento por el paciente. Un ejemplo de dicho dispositivo es Respimat® de Boehringer, que usa la energfa mecanica del paciente que rota el boton del dispositivo 180° antes de cada uso. La rotacion acumula la tension en un resorte alrededor del recipiente flexible que aloja la formulacion lfquida de farmaco. Cuando el paciente acciona el dispositivo, la energfa del resorte se libera e impone presion sobre el recipiente flexible, mediante lo cual se exprime una parte de lfquido a traves de dos boquillas y se emite en forma de aerosol. En principio, tambien son adecuados inhaladores de bruma suave para poner en practica la invencion.

Como se menciona, el dispositivo de inhalacion se selecciona de inhaladores capaces de suministrar el aerosol a una tasa de salida suficientemente alta para posibilitar la inhalacion en bolo de acuerdo con la invencion. En una realizacion preferida, el inhalador se selecciona del grupo de inhaladores de dosis medida, inhaladores de bruma suave, inhaladores de polvo seco y nebulizadores manuales eficaces. En otra realizacion preferida, el inhalador se selecciona de inhaladores de dosis medida, inhaladores de bruma suave, nebulizadores de malla vibrante y nebulizadores ultrasonicos. Son particularmente preferidos los nebulizadores de malla vibrante y los inhaladores de bruma suave.

El nebulizador seleccionado no solamente tiene que ser capaz de emitir un aerosol suficientemente denso para posibilitar la inhalacion en bolo de iloprost, sino que tambien debe estar adaptado y/o configurado en consecuencia. En el caso de un nebulizador de malla vibrante, por ejemplo, la membrana (por ejemplo, la cantidad y tamano de sus aberturas) debe seleccionarse para conseguir la salida de aerosol deseada en terminos de cantidad y calidad de aerosol.

Para asegurar un alto grado de respirabilidad, el tipo de inhalador y la configuracion se seleccionan preferiblemente para producir un aerosol que tenga un diametro medio en volumen, medido por difraccion laser, en el intervalo de aproximadamente 1,5 pm a aproximadamente 6 pm, y en particular de aproximadamente 2,5 pm a aproximadamente 5,5 pm o incluso en el intervalo de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 5 pm. Debe apreciarse, sin embargo, que los intervalos utiles de tamano de gota de aerosol tambien dependen del caudal de inspiracion. Por ejemplo, gotas de aerosol relativamente grandes de 4 a 6 pm en diametro medio en volumen aun pueden ser muy adecuadas para suministro pulmonar si se inhalan de forma relativamente lenta, por ejemplo, usando un caudal de inspiracion de 20 l/min o menos.

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La desviacion tfpica geometrica indica la dispersidad de los tamanos de gota de aerosol. Esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1,2 a 3, y en particular de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 2. En realizaciones adicionales, la desviacion tfpica geometrica es de aproximadamente 2 o menos, o de aproximadamente 1,8 o menos, o de aproximadamente 1,6 o menos.

El dispositivo de inhalacion esta referiblemente adaptado para emitir o suministrar al paciente a traves de una boquilla, el aerosol a un caudal moderado. Dicho caudal de inspiracion moderado es ventajoso ya que reduce la fraccion de gotas de aerosol que se sedimentan en las vfas respiratorias superiores, aumentando de ese modo la fraccion de aerosol que se suministra realmente a la region profunda de los pulmones. De acuerdo con la invencion, el caudal esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2 l/min a aproximadamente 25 l/min, o de aproximadamente 10 l/min a aproximadamente 25 l/min, o incluso de aproximadamente 10 l/min a aproximadamente 20 l/min, tal como de aproximadamente 15 l/min. Esto esta en contraste con los patrones de respiracion convencionales por los que los pacientes a menudo inhalan aerosoles nebulizados a caudales de inspiracion de 30 l/min o mas.

Preferiblemente, el dispositivo emite el aerosol solamente durante la fase de inhalacion. Como se menciona anteriormente, cada respiracion o maniobra de respiracion se entiende habitualmente que comprende una fase de inhalacion (o de inspiracion) y una fase de exhalacion (o de espiracion). Se aprecia que muchos dispositivos de inhalacion convencionales emiten su aerosol tras el accionamiento o la activacion independientemente de si el paciente inhala o exhala, mientras que algunos dispositivos mas avanzados estan controlados por la respiracion o accionados por la respiracion y/o emiten aerosol solamente cuando el paciente inhala.

En una realizacion preferida adicional, el inhalador se selecciona y/o se adapta para emitir, por cada fase de inhalacion del paciente al que se administra el aerosol, un volumen predeterminado de aire sin aerosol inmediatamente despues de un volumen predeterminado del aerosol. El aire se proporciona durante un periodo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2 segundos al final de cada fase de inhalacion, tfpicamente correspondiente a un volumen de menos de 100 ml a varios cientos de ml, dependiendo del caudal de inspiracion. Por ejemplo, un volumen de aproximadamente 250 ml de aire sin aerosol puede emitirse durante un periodo de 1 segundo a un caudal de 15 l/min.

En otras palabras, en lugar de usar la fase de inhalacion completa durante una maniobra de respiracion para suministrar aerosol desde el inhalador, la fase de inhalacion puede dividirse en un primer periodo en que se emite aerosol y un segundo periodo en que no se emite aerosol, sino solamente aire que esta sustancialmente libre de aerosol. Si el dispositivo de inhalacion es (o comprende) un nebulizador, el primer periodo en que se emite aerosol tambien se menciona habitualmente como la fase de nebulizacion.

El efecto de esta tecnica de suministro de aire al final de una fase de inhalacion es que el aerosol se dirige a las partes mas profundas del sistema respiratorio, mientras que el aire sin aerosol llena predominantemente partes del tracto respiratorio superior (cavidad oral, laringe y faringe) y los bronquios primarios para reducir la sedimentacion del aerosol en estas regiones.

La duracion del primer periodo de la fase de inhalacion de la maniobra de respiracion en que se emite el aerosol desde el dispositivo de inhalacion puede seleccionarse teniendo en cuenta el estado del paciente, el posible volumen de inhalacion, la capacidad de inspiracion, el volumen de espiracion forzado, el caudal de inspiracion y otros factores. Tfpicamente, este periodo esta en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 segundos, y mas preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 segundos, tal como aproximadamente 3, 4, 5 o 6 segundos, respectivamente. Por tanto, la duracion total de la fase de inhalacion puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 segundos, en particular de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 segundos. Es util, por ejemplo, una fase de nebulizacion de 4 o 5 segundos seguida por aire sin aerosol que se emite durante 1 segundo de modo que la fase de inhalacion total sea de 5 a 6 segundos.

A un caudal de inspiracion de 15 l/min, una fase de inhalacion de 5 segundos corresponded a un volumen de inhalacion de 1.250 ml, que es factible para la mayod de pacientes que padecen hipertension arterial pulmonar. Si la fase de nebulizacion es de 4 segundos, esto significa que se inhalan aproximadamente 1.000 ml de aerosol y 250 ml de aire sin aerosol. Por supuesto, la cantidad de farmaco contenida en esta cantidad de aerosol dependera en gran medida de las propiedades del dispositivo de inhalacion y de la potencia o concentracion de la formulacion de farmaco. A un caudal de inspiracion de 30 l/min, una fase de inhalacion de 2,5 segundos corresponded a un volumen de inhalacion de 1.250 ml. En el caso de este caudal mayor, sed preferible un tamano de gota mas pequeno con un VMD (diametro medio volumetrico) de, por ejemplo, 2,7 pm. Este tamano de gota mas pequeno es algo mas diffcil de general.

La duracion de la fase de exhalacion de la maniobra de respiracion puede depender de lo que los pacientes consideren conveniente. A menudo, es bastante similar (por ejemplo, mas/menos el 25%) a la fase de inhalacion si esta esta en el intervalo de 3 a 6 segundos. Por ejemplo, una maniobra de respiracion completa tfpica puede durar aproximadamente 5 a 12 segundos, en particular de 8 a 10 segundos. Sin embargo, otras duraciones de la fase de exhalacion (y de ese modo de la maniobra de respiracion) tambien son factible.

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Como se menciona, la inhalacion en bolo de iloprost de acuerdo con la invencion no solamente requiere la seleccion y/o configuracion de un dispositivo de inhalacion adecuado, sino tambien la de una formulacion adecuada de iloprost. En particular, la formulacion debe tener una potencia suficientemente alta para posibilitar la administracion de una unica dosis eficaz de iloprost (o una sal del mismo) como un bolo de aerosol.

Dependiendo del paciente espedfico, una unica dosis eficaz administrada en una sesion de inhalacion puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10 |jg de iloprost, o de aproximadamente 1,5 |jg a aproximadamente 5 jig de iloprost. Tambien se prefieren dosis unicas de aproximadamente 2,5 jig y aproximadamente 5 jg, como se usa actualmente en la terapia de hipertension arterial pulmonar. Se aprecia que estos valores se usan para describir la cantidad de sustancia de farmaco suministrada a la boquilla del inhalador. Si se usa un sistema nebulizador avanzado con sedimentacion pulmonar mejorada en lugar de un nebulizador convencional, tambien es posible que se usen dosis inferiores a las actualmente usadas de 2,5 jg y 5 jg, tal como

1.5 a 2 jg en lugar de la dosis convencional de 2,5 jg, y de 3 a 4 jg en lugar de la dosis convencional de 5 jg. Una unica dosis debe acomodarse preferiblemente en un volumen de no mas de aproximadamente 1 ml. Opcionalmente, puede acomodarse en un volumen de no mas de aproximadamente 0,5 ml, tal como en aproximadamente 0,25 ml o menos, o en aproximadamente 0,1 ml o menos. El producto de iloprost actualmente comercializado para inhalacion (Ventavis®) esta disponible en dos potencias, es decir, de 10 jg/ml y 20 jg/ml, respectivamente. En combinacion con un nebulizador apropiado, estas potencias pueden ser adecuadas para administracion en bolo. En algunas realizaciones espedficas de la invencion, se usa una formulacion de iloprost que tiene una potencia de 10 jg/ml para suministrar una unica dosis de 2,5 jg y se usa una formulacion que tiene una potencia de 20 jg/ml para suministrar una unica dosis de 2,5 jg o 5 jg, respectivamente.

Al mismo tiempo, tambien podna ser muy util una potencia mayor en el intervalo de mas de aproximadamente 20 jg/ml a aproximadamente 100 jg/ml para inhalacion en bolo. Una formulacion de iloprost acuosa de 100 jg/ml, esta disponible, por ejemplo, en algunos pafses como concentrado de infusion Ilomedin® (o Ilomedine®).

Como se menciona, la administracion en bolo de acuerdo con la invencion requiere que se seleccione y/o configure un dispositivo de inhalacion para emitir aerosol a una tasa de salida suficiente (es decir, la tasa por la que la formulacion de farmaco se convierte en aerosol y se suministra en la boquilla del dispositivo) para suministrar una composicion de iloprost de una potencia dada en el tiempo especificado. Para la mayona de tecnologfas de formacion de aerosol, la tasa de salida depende directamente del tamano de partfcula. Una de las ventajas adicionales de ciertas realizaciones de la invencion es permitir la inhalacion de gotas mas grandes usando un caudal de inspiracion bajo.

En una realizacion espedfica, la composicion de iloprost se proporciona en forma lfquida y se administra usando un inhalador adaptado para emitir la composicion en forma de aerosol a una tasa de salida de 0,5 a 1,5 ml/min, o incluso mas de 1,5 ml/min. Estas tasas de salida se pueden conseguir, por ejemplo, por algunos nebulizadores modernos que usan la tecnologfa de malla vibrante. Dichas tasas de salida son particularmente utiles cuando la invencion se pone en practica con las formulaciones de iloprost actualmente disponibles para inhalacion que tienen una potencia de 10 y 20 jg/ml, respectivamente. Una tasa de salida de 1 ml/min en combinacion con una potencia de 10 jg/ml corresponded, por ejemplo, a una tasa de suministro de iloprost de 10 jg/min; por consiguiente, una unica dosis de 2,5 jg de iloprost requerina aproximadamente 15 segundos de tiempo total de nebulizacion, por ejemplo, 4 maniobras de respiracion teniendo cada una fase de nebulizacion de poco menos de 4 segundos.

Con respecto a la tasa de suministro de iloprost, una de las realizaciones preferidas es que el inhalador este adaptado para emitir la composicion en forma de aerosol a una tasa de al menos aproximadamente 5 jg de iloprost por minuto. Opcionalmente, el inhalador esta adaptado para suministrar de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 jg de iloprost por minuto, usando una formulacion de iloprost que tiene una potencia de aproximadamente 10 o 20 jg/ml. Para evitar dudas, la expresion "adaptado para" significa que el dispositivo es capaz de emitir y tambien esta configurado para emitir el aerosol de la manera especificada.

En otro aspecto, la invencion tambien se refiere al propio aerosol nebulizado. El aerosol comprende al menos aproximadamente 0,5 jg de iloprost o una cantidad equivalente de una sal del mismo por litro de volumen de aerosol.

Preferiblemente, el aerosol nebulizado se emite desde un nebulizador a una tasa de aproximadamente 10 l/min a aproximadamente 20 l/min. En otras realizaciones espedficas, el aerosol comprende de aproximadamente 1 jg a aproximadamente 2 jg de iloprost en un volumen de aerosol de un litro, tal como de aproximadamente 1,3 jg a 1,7 jg, y se emite a un caudal de inspiracion de aproximadamente 10 l/min a aproximadamente 17 l/min. El aerosol se emite, en una realizacion particular, a una tasa de salida de aproximadamente 0,5 a 1,5 ml/min, o incluso mayor de

1.5 ml/min, al menos durante la nebulizacion activa (es decir, no durante cualquier parte de la fase de inspiracion donde no se emite aerosol). En una realizacion preferida adicional, se emite a una tasa tal que se inhala una dosis eficaz de aproximadamente 2 jg a aproximadamente 6 jg (en particular 2,5 jg o 5 jg) suministrada a la boquilla del dispositivo de inhalacion durante no mas de 4 maniobras de respiracion (o inhalacion), o incluso en no mas de dos maniobras de respiracion.

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Ademas, el aerosol emitido va seguido preferiblemente por un volumen predeterminado de aire sin aerosol, como se describe anteriormente. El volumen del aerosol puede seleccionarse, por ejemplo, para contabilizar el 50 al 80% del volumen total de inhalacion durante una maniobra de respiracion, o puede ser del 85% o menos del volumen total de inhalacion durante una maniobra de respiracion, estando representado el volumen restante por aire sin aerosol. Por consiguiente, la relacion de volumen de aerosol al volumen de aire sin aerosol sena entre 50:50 y 80:20, o sena 85:15 o menos, respectivamente. En otra realizacion preferida, esta relacion es de aproximadamente 75:25 o menos.

La composicion debe proporcionarse en forma esteril e incorporar cualquier ingrediente activo necesario para asegurar un grado aceptable de estabilidad, rendimiento y tolerabilidad fisiologica. En una de las realizaciones espedficas, la composicion esta en forma de una solucion acuosa de iloprost, que es el diseno preferido de formulacion si se usa un nebulizador o inhalador de bruma suave como dispositivo de inhalacion. Como la solubilidad acuosa de iloprost es bastante mala, la incorporacion de un excipiente solubilizante, tal como un codisolvente organico, un modificador de pH o un tensioactivo puede ser deseable. Ejemplos de codisolventes fisiologicamente aceptables adecuados para inhalacion, al menos a una concentracion comparativamente baja, son etanol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. De estos, se prefiere el etanol. La composicion aun debe comprender predominante agua como disolvente, por ejemplo, que representa al menos el 80% en peso de los constituyentes kquidos.

Ejemplos de tensioactivos potencialmente adecuados incluyen, en particular, fosfolfpidos. Los fosfolfpidos pueden definirse como lfpidos anfffilos que contienen fosforo. Tambien se conocen como fosfatidos, desempenan una funcion importante en la naturaleza, en particular, como constituyentes formadores de bicapa de membranas biologicas. Los fosfolfpidos que se obtienen qmmicamente del acido fosfatfdico existen ampliamente y tambien se usan habitualmente para propositos farmaceuticos. Los fosfolfpidos adecuados tambien son aquellos que son adecuados para su administracion por inhalacion a cuenta de sus propiedades fisiologicas. Estas comprenden, en particular, mezclas de fosfolfpidos que se extraen en forma de lecitina de fuentes naturales tales como semillas de soja o yema de huevo, preferiblemente en forma hidrogenada y/o purificada, fosfolfpidos enriquecidos o parcialmente preparados sinteticamente, preferiblemente con esteres de acido grasos saturados.

Opcionalmente, la composicion puede comprender excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales, tales como agentes de isotonicidad, en particular sales inorganicas; excipientes para ajustar o tamponar el pH, tales como sales organicas o inorganicas, acidos y bases; azucares y alcoholes de azucar tales como sacarosa, lactosa, manitol, sorbitol, xilitol y otros alcoholes de azucar; estabilizantes y antioxidantes, tales como vitamina E o derivados de vitamina E, o acidos ascorbico; tambien agentes de enmascaramiento del sabor, edulcorantes y aromatizantes. En una de las realizaciones preferidas, se incorpora uno o mas agentes de isotonicidad tales como cloruro sodico en la composicion para ajustar la osmolalidad a un valor en el intervalo de aproximadamente 200 mOsmol/kg a aproximadamente 400 mOsmol/kg.

Para ajustar y, opcionalmente, tamponar el pH, pueden usarse acidos, bases, sales y combinaciones de estos fisiologicamente aceptables. Los excipientes adecuados para disminuir el valor de pH o como componentes acidos de un sistema tampon son acidos minerales, en particular, acido sulfurico o acido clorhudrico. Ademas, pueden usarse acidos inorganicos y organicos de potencia media, asf como sales acidas, por ejemplo, acido fosforico o acido dtrico. Son adecuadas para elevar el valor de pH o como componente basico para un sistema tampon, en particular, bases minerales tales como hidroxido sodico u otros hidroxidos y oxidos de metales alcalinos y alcalinoterreos, o trometamina.

Opcionalmente, la composicion comprende adicionalmente un agente estabilizante, tal como un antioxidante. Los antioxidantes son sustancias naturales o sinteticas que evitan o interrumpen la oxidacion de los agentes activos. Estos son principalmente adyuvantes que son oxidables en sf mismos o actuan como agentes reductores, tales como, por ejemplo, acetato de tocoferol, licopeno, glutation reducido, catalasa, peroxido dismutasa. Las sustancias sinergicas son, por ejemplo, aquellas que no actuan directamente como reactivo en procesos de oxidacion, pero que contrarrestan la oxidacion por un mecanismo indirecto tal como la formacion de complejos de iones metalicos que actuan catalfticamente en la oxidacion, que es el caso, por ejemplo, de los derivados de EDTA (EDTA: acido etilendiaminatetraacetico). Los antioxidantes potencialmente adecuados adicionales incluyen acido ascorbico, ascorbato sodico y otras sales y esteres de acido ascorbico (por ejemplo, palmitato de ascorbilo).

La composicion descrita en este documento debe usarse para terapia de inhalacion, es decir, para administracion pulmonar a un paciente que lo necesita. Los pacientes que pueden beneficiarse de la composicion incluyen aquellos que padecen diversas formas de hipertension pulmonar (PH), tal como hipertension arterial pulmonar (PAH). Por ejemplo, puede usarse para pacientes definidos como el grupo I por la OMS de pacientes que padecen hipertension pulmonar (Dana Point; California, EE. UU., 2008). Este grupo comprende pacientes con PAH causada por diversos factores, incluyendo idiopatica (IPAH), hereditaria (HPAH) y asociada con otras enfermedades (APAH), tales como enfermedades del tejido conectivo, infeccion por VIH, hipertension portal, cardiopatfa congenita, esquistosomiasis, anemia hemolttica cronica, farmacos y toxinas, hipertension pulmonar persistente de neonato u otras enfermedades o trastornos. Ademas, puede usarse para pacientes que padecen hipertension arterial portopulmonar, hipertension

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arterial tromboembolica, hipertension arterial tromboembolica cronica (CTEPH) y otras formas de hipertension pulmonar.

De acuerdo con una opcion adicional, la composicion puede usarse para el tratamiento de pacientes con hipertension pulmonar primaria o hipertension pulmonar secundaria debido a enfermedad del tejido conectivo, o inducida por farmacos, en fases moderadas o severas de la enfermedad; asf como hipertension pulmonar secundaria moderada o severa debido a tromboembolia pulmonar cronica, donde no es posible la cirugfa.

En particular, el producto tiene que usarse en pacientes que muestran smtomas cardiovasculares de acuerdo con la clase II, III o IV (con algunas diferencias espedficas de pafs) de la clasificacion funcional de la New York Heart Association (NYHA). De acuerdo con este esquema, los smtomas de clase III se describen como pacientes que estan comodos solamente en reposo, con una limitacion pronunciada en actividad debido a los smtomas, incluso durante actividad menor que la habitual, por ejemplo, caminar distancias cortas (20-100 m). La clase IV se refiere a pacientes principalmente en cama con limitaciones severas que experimentan smtomas incluso aunque esten en reposo.

Tambien se cree que la invencion puede usarse en el tratamiento de otras formas de hipertension pulmonar (PH), tales como - aunque sin limitacion - BMPR2, ALK1, endoglina (con o sin telangiectasia hemorragica hereditaria), PH o PAH de origen desconocido, enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); PH debida a enfermedad del hemicardio izquierdo, por ejemplo, disfuncion sistolica, disfuncion diastolica y/o enfermedad valvular; PH debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxia, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad pulmonar intersticial, otras enfermedades pulmonares con patron restrictivo y obstructivo mixto, trastornos respiratorios del sueno, trastornos de hipoventilacion alveolar, exposicion cronica a altitud alta y/o anomalfas del desarrollo; PH con mecanismos multifactoriales poco evidentes, por ejemplo, trastornos hematologicos tales como trastornos mieloproliferativos, esplenectoirna; o trastornos sistemicos tales como sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de celulas de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis; o trastornos metabolicos tales como enfermedad de almacenamiento del glucogeno, enfermedad de Gaucher, trastornos de tiroides; u otras enfermedades tales como obstruccion tumoral, mediastinitis fibrosante o insuficiencia renal cronica en dialisis.

La composicion puede usarse tan a menudo como sea necesario para controlar los smtomas, pero teniendo en cuenta los lfmites de tolerabilidad. Tfpicamente, se administran varias dosis por dfa, tal como de 2 a 12 administraciones (o dosificaciones) y mas preferiblemente de 3 a 9 administraciones, o de 6 a 9 administraciones, respectivamente.

En un aspecto adicional, la invencion proporciona un kit que incluye una composicion como se describe anteriormente y un inhalador adaptado para proporcionar una cantidad de la composicion que comprende una unica dosis eficaz del ingrediente activo en forma de aerosol para inhalacion en bolo en un periodo de 2 minutos o menos. La composicion se proporciona preferiblemente en recipientes esteriles que alojan cada uno al menos la cantidad requerida para administrar una unica dosis de iloprost. Como el producto tfpicamente se usara varias veces cada dfa, un kit puede comprender recipientes de multiples dosis unicas que comprenden la composicion. El inhalador, que puede ser cualquier tipo de inhalador descrito anteriormente como util para administrar la composicion, esta adaptado para emitir la composicion en forma de aerosol como un bolo, como se explica anteriormente. Preferiblemente, el inhalador en el kit es un nebulizador muy eficaz, tal como un nebulizador de malla vibrante.

En lugar del nebulizador, o ademas del mismo, el kit tambien puede comprender un medio de almacenamiento de datos electronico que es capaz de controlar el funcionamiento de un inhalador de tal manera que proporcione una cantidad de la composicion que comprende una unica dosis eficaz del ingrediente activo en forma de aerosol para inhalacion en bolo de acuerdo con la invencion. En otras palabras, algunos nebulizadores potencialmente adecuados pueden adaptarse, configurarse y/o controlarse tal como para suministrar diversos tipos de aerosoles (es decir, aerosoles en bolo y no en bolo), y sera esencial adaptar, configurar y/o controlarlos de tal manera que la administracion en bolo este posibilitada. Esto puede hacerse de forma manual o electronica. En una de las realizaciones preferidas, se usa un medio de almacenamiento de datos electronico tal como una tarjeta inteligente programable para este proposito y, por lo tanto, puede incluirse en el kit.

La invencion se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos

Ejemplos

Ejemplo 1

En un estudio de nebulizacion in vitro, se evaluo la viabilidad de suministrar dosis unicas en aerosol de 2,5 |jg y de 5 |jg de iloprost a la boquilla del nebulizador. Se configuro un sistema nebulizador que comprende un nebulizador de malla vibrante electronico (por PARI GmbH, que incorpora el Touchspray Technology®; que tiene alguna similitud con el nebulizador eFlow® de PARI) y un dispositivo para controlar el patron de respiracion (AKITA®) mediante una tarjeta inteligente electronica para suministrar un aerosol desde una solucion acuosa a un caudal de 15 l/min. El

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sistema de inhalacion tambien se conoce como AKITA2 APIXNEB™ (por Activaero GmbH). Con el fin de posibilitar el control del patron de respiracion de un paciente usando la unidad AKITA2, el dispositivo portatil nebulizador en el sistema APIXNEB™ difiere del sistema eFlow® por modificaciones que le permiten conectarse a la unidad AKITA2 a traves de un cable electrico y un tubo adicional para proporcionar, por ejemplo, un flujo de aire de inspiracion predeterminado. Pueden obtenerse detalles adicionales sobre el dispositivo, por ejemplo, del Fact Sheet AKITA2 APIXNEB™ (Art.-Nr. 05DK0105 | V 1.0 / Aufl.1). El tiempo de inspiracion por respiracion se establecio a 4,1 segundos, correspondiente a volumen de inhalacion de 1.025 ml. El tiempo de nebulizacion se ajusto a 3,1 segundos, que corresponde a un volumen de aerosol de 775 ml. El dispositivo tambien se programo para suministrar 250 ml de aire sin aerosol despues de emitir el aerosol durante cada ciclo de inspiracion.

Se usaron dos mallas diferentes en el nebulizador. Ambas teman aproximadamente 3.000 aberturas de aproximadamente 2 pm de diametro. Dentro del sistema de inhalacion usado en esta ocasion, la malla A produda un aerosol con gotas que tienen un diametro medio en volumen (VMD) de 4,0 pm con una desviacion tfpica geometrica (GSD) de 1,47 cuando se hace funcionar con solucion isotonica de cloruro sodico, mientras que la malla B mostraba un VMD de 4,1 pm y un GSD de 1,48.

Por cada ejecucion de ensayo, se llenaba una alfcuota de 0,5 ml de una composicion acuosa que comprende 50 pg/ml de iloprost y el 99mTc radiomarcado en solucion salina al 0,9% en volumen en el deposito de fluido del nebulizador. El sistema inhalador se activo para formar aerosol de la solucion durante una serie de cuatro respiraciones simuladas. El aerosol emitido se capturo por filtros de inhalacion, y se determino la cantidad de aerosol con un contador de centelleo.

En resultado de dos series de experimentos, se descubrio que la cantidad media de aerosol suministrado para las dos primeras respiraciones correspondfa a 2,50 pg y 2,53 pg de iloprost, respectivamente, y la cantidad media de aerosol suministrado para las cuatro respiraciones era de 5,25 pg y 5,19 pg de iloprost, respectivamente. Por tanto, se establecio claramente, la viabilidad de suministrar e inhalar una unica dosis nebulizada de 2,5 pg de iloprost en solamente 2 respiraciones, y de 5 pg de iloprost en solamente cuatro respiraciones.

Ejemplo 2

En un estudio de nebulizacion in vitro, se evaluo la viabilidad de suministrar dosis unicas en aerosol de 2,5 pg y de 5 pg de iloprost por inhalacion en bolo de acuerdo con la invencion usando tres dispositivos diferentes de inhalacion y dos formulaciones acuosas diferentes de iloprost. Las dos formulaciones ensayadas eran las soluciones de inhalacion Ventavis® disponibles en el mercado de 10 pg/ml y 20 pg/ml, respectivamente. Al mismo tiempo, se determinaron las caractensticas de aerosol resultantes en terminos de tamano de partfcula (gota).

El primer dispositivo de inhalacion (A) era un sistema AKITA2 APIXNEB™ como se describe en el ejemplo 1. El sistema se configuro para proporcionar un caudal de inspiracion de 15 l/min. La duracion de cada fase de inhalacion era de 5 segundos, cuyo periodo se dividio en una fase de nebulizacion de 4 segundos inmediatamente seguido por un periodo de 1 segundo en que se emitfa aire sin aerosol. La duracion de cada fase de exhalacion se establecio como 5 segundos de modo que la duracion total de cada maniobra de respiracion fuera de 10 segundos.

El segundo dispositivo de inhalacion (B) era un eFlow® rapido (disponible en PARI GmbH), que es un sistema nebulizador de malla vibrante que funciona en un modo de nebulizacion continua, a diferencia del sistema AKITA2 APIXNEB™. En otras palabras, el nebulizador sigue generando aerosol incluso durante la fase de exhalacion. Para el calculo de los tiempos de inhalacion esperados, se asumio que la maniobra de respiracion de un paciente consistina en una fase de inhalacion y una fase de exhalacion de la misma longitud. Como este dispositivo no proporciona un flujo de inspiracion controlado a la boquilla, la configuracion para el ensayo fue de acuerdo con DIN 13544 donde se usa un simulador de volumen de flujo (o simulador de respiracion) para general maniobras de respiracion con un volumen de inhalacion de 500 ml, y donde tanto la fase de inhalacion como la fase de exhalacion tienen una duracion de 2 segundos. Como este dispositivo no controla el ritmo de respiracion, el calculo de los numeros de respiraciones requeridos para inhalar una dosis convencional, asf como el calculo de los tiempos de inhalacion totales se realizaron bajo la suposicion de que un paciente realizana las maniobras de respiracion en 8 segundos cada una, con una fase de inhalacion y una fase de exhalacion de 4 segundos cada una.

El tercer dispositivo de inhalacion (C) fue el prototipo de un inhalador electronico manual que comprende un nebulizador de malla vibrante como se describe en la solicitud de patente europea en tramite junto con la presente n.° 12 15 8852.9. En resumen, el dispositivo comprende una parte de base que incorpora una unidad de control electronico y una bomba de aire capaz de asegurar un caudal de inspiracion en el intervalo deseado. Un canal de mezcla, cuya orientacion es casi horizontal, recibe a traves de una abertura de entrada anterior esferica un flujo de aire controlado desde la bomba de aire. Antes de alcanzar el canal de mezcla, el aire se filtra a traves de un filtro de baja resistencia al flujo hidrofobo.

Un generador de aerosol de malla vibrante sobresale aproximadamente perpendicular desde una posicion lateral (aproximadamente superior) en el canal de mezcla en la zona de mezcla, donde el aerosol emitido desde el generador de aerosol y el aire se mezclan. Cuando el generador de aerosol sobresale en el canal de mezcla, el

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canal se estrecha abruptamente para ensancharse de nuevo de forma continua durante aproximadamente 8 cm hacia el extremo posterior para formar un cilindro eKptico ahusado que tiene un angulo de abertura de aproximadamente 5 a 6° que pasa a la boquilla. El deposito que aloja la solucion para nebulizacion esta localizado en el extremo superior del generador de aerosol.

El generador de aerosol comprende un miembro principal que es una parte torneada que tiene una parte tubular cuya area exterior muestra un ensanchamiento con forma anular. El miembro principal se extiende a traves de una pieza con forma anular de material piezoelectrico. Se conecta una membrana perforada con el extremo frontal del miembro principal.

En analogfa al dispositivo A, el dispositivo C estaba configurado de modo que cada fase de inhalacion tuviera una duracion de 5 segundos, cuyo periodo se dividio en una fase de nebulizacion de 4 segundos inmediatamente seguida por un periodo de 1 segundo en que se emitfa aire sin aerosol. La duracion de cada fase de exhalacion se establecio como 5 segundos, de modo que la duracion total de cada maniobra de respiracion era de 10 segundos.

Para todos los dispositivos de inhalacion, las tasas de salida de aerosol en la boquilla se determinaron por ponderacion en combinacion con ambas formulaciones de iloprost. Asumiendo que las concentraciones de iloprost permanedan constantes durante todos los experimentos (lo que se justifica en vista del hecho de que las formulaciones era soluciones acuosas con concentraciones bastante bajas de soluto), tambien se calcularon las tasas de suministro de iloprost en la boquilla. Los resultados se dan en la tabla 1.

Tabla 1

Dispositivo:

A A B B C C

Concentracion de iloprost. [jg/ml]

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Tasa de salida [ml/min]

0,84 0,78 0,64 0,62 0,92 1,16

Tasa de suministro [jg/s]

0,14 0,26 0,11 0,21 0,15 0,39

A partir de estos resultados, se calcularon los tiempos de nebulizacion totales requeridos para suministrar dosis unicas de iloprost de 2,5 |jg y 5 |jg, respectivamente. Asumiendo maniobras de respiracion con fases de nebulizacion de 4 segundos, se estimo la cantidad de respiraciones requeridas para suministrar estas dosis. Para cada caso, el tiempo de inhalacion total tambien se calculo basandose en la suposicion de que la duracion de cada maniobra de respiracion es 10 segundos (dispositivos A y C) u 8 segundos (dispositivo B). Las cifras respectivas se dan en la tabla 2 (dosis de iloprost: 2,5 jg) y la tabla 3 (dosis de iloprost: 5,0 jg).

Debe apreciarse que el tiempo de inhalacion total puede calcularse con respecto a la maniobra de respiracion final de diferentes maneras que pueden conducir a resultados ligeramente diferentes. En las tablas 2 y 3, se obtuvo multiplicando el numero calculado de respiraciones con la duracion de una maniobra de respiracion. Como alternativa, el tiempo de inhalacion total podna calcularse teniendo en cuenta la longitud total de la ultima maniobra de respiracion, ya que la ultima maniobra de respiracion puede realizarse tal como para consumir el mismo tiempo que cualquier maniobra de respiracion precedente mientras que solamente la fase de nebulizacion puede abreviarse para tener en cuenta que solamente una fraccion restante de la dosis tiene que suministrarse. En otras palabras, el tiempo de inhalacion total se calculana sobre la base de la cantidad total de maniobras de respiracion, redondeada a un entero. Opcionalmente, el tiempo de inhalacion total tambien podna calcularse teniendo en cuenta solamente la fraccion de la maniobra de respiracion final que se requiere para nebulizar e inhalar la ultima fraccion de la dosis de farmaco. En este caso, el tiempo de inhalacion total calculado sena ligeramente mas corto que el dado en las tablas 2 y 3.

Tabla 2

Dispositivo:

A A B B C C

Concentracion de iloprost. [jg/ml]

10 20 10 20 10 20

Tiempo de nebulizacion [s]

17,8 9,7 23,6 12,0 16,4 6,5

N.° de respiraciones requeridas

4,5 2,4 5,9 3,0 4,1 1,6

Tiempo de inhalacion total [s]

44,5 24,2 47,2 24,0 41,0 16,1

Tabla 3

Dispositivo:

A A B B C C

Concentracion de iloprost. [jg/ml]

10 20 10 20 10 20

Tiempo de nebulizacion [s]

35,6 19,3 47,2 24,0 32,8 12,9

N.° de respiraciones requeridas

8,9 4,8 11,8 6,0 8,2 3,2

Tiempo de inhalacion total [s]

89,1 48,3 94,4 48,0 81,9 32,3

Significativamente, todos los dispositivos de inhalacion permitieron la inhalacion en bolo de iloprost en un periodo de 2 minutos o menos. Ambas soluciones de iloprost, es decir, con una potencia de 10 jg/ml y 20 jg/ml, son adecuadas para este proposito. Tiempos de tratamiento particularmente cortos y convenientes resultan del uso de la potencia de 10 jg/ml para administrar una dosis de 2,5 jg de iloprost, y de usar la potencia de 20 jg/ml para

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administra una dosis de 2,5 o 5 pg.

Para cada dispositivo, la distribucion de los tamanos de partmula del aerosol emitido usando la composicion de iloprost que tiene una potencia 10 pg/ml tambien se determino por difraccion laser, a partir de la cual se calculo el patron de sedimentacion pulmonar esperado basandose en el modelo de sedimentacion ICRP (Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection, ICRP publicacion 66, Ann. ICRP 24, 1994; Guide for the Practical Application of the ICRP Human Respiratory Tract Model, ICRP Supporting Guidance 3, Ann. ICRP 32, 2002) usando el software descrito por Koebrich et al. (1994). Para propositos de modelado, se asumio una edad de 25 anos y una capacidad residual funcional (FRV) de 3.300 ml.

Los resultados del modelado de sedimentacion se dan en la tabla 4. De acuerdo con el modelo, la sedimentacion total es la suma de la sedimentacion pulmonar y la sedimentacion extratoracica, que solamente excluye la fraccion de las partfculas de aerosol (gotas) que se emiten, inhalan o exhalan sin sedimentacion en ninguna parte de sistema respiratorio. La sedimentacion pulmonar puede diferenciarse en sedimentacion traqueobronquial, bronquial y alveolar. En el contexto de la presente invencion, se cree que una alta fraccion de sedimentacion alveolar es particularmente valiosa en vista del efecto terapeutico deseado. Como se muestra en la tabla 4, todos los dispositivos consiguen un grado considerable de sedimentacion pulmonar, y los dispositivos A y C parecen ser particularmente utiles porque muestran un grado muy alto de sedimentacion alveolar.

Tabla 4

Dispositivo:

A B C

Sedimentacion total [%]

89,4 60,3 92,1

Sedimentacion extratoracica [%]

10,1 14,6 10,3

Sedimentacion traqueobronquial [%]

10,0 8,5 10,8

Sedimentacion bronquial [%]

18,5 13,0 19,7

Sedimentacion alveolar [%]

50,9 24,2 51,2

Ejemplo 3

Se realizo un estudio piloto clmico para evaluar la seguridad y tolerabilidad de iloprost nebulizado administrado por inhalacion en bolo de acuerdo con la invencion con 4 pacientes. Los pacientes elegibles eran hombres y mujeres con hipertension arterial pulmonar en edad de 18 a 70 anos que tienen una presion arterial pulmonar (PAP) media mayor de 25 mm Hg, una resistencia vascular pulmonar (PVR) mayor de 240 dyn*s*cm-5, una presion venosa central (CVP) mayor de 3 mm Hg y una presion de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) inferior a 12 mm Hg.

Se excluyeron pacientes con una contraindicacion por cateterizacion cardfaca (tal como coagulopatfa, trastorno hemorragico, infeccion aguda, disritmia cardfaca severa), embarazo, presion sistolica sistemica por debajo de 110 mm Hg, funcion ventricular muy alterada con mdice cardfaco por debajo de 1,8 l/min*m2, y ausencia conocida de reactividad vascular pulmonar.

Los pacientes se controlaron por ECG, oximetna de pulso y medicion no invasiva de la presion sangumea. Se introdujo un cateter intracardiaco en la arteria pulmonar distal para medir PAP, CVP, PCWP y el rendimiento cardfaco. Tambien se midio el ritmo cardfaco, la presion arterial sistemica (SAP), la resistencia vascular sistemica (SVR), los gases en sangre arterial y venosa central. Despues de la determinacion inicial de todos los parametros, se ensayo la reactividad de la vasculatura pulmonar al oxfgeno (2 a 4 l/min) y oxido mtrico (20 ppm).

Posteriormente, los pacientes inhalaron una unica dosis de 2,5 pg de iloprost nebulizado en dos respiraciones consecutivas, usando el mismo sistema de inhalacion y composicion de iloprost como se describe en el ejemplo 1. Se evaluaron los parametros hemodinamicos y el estado clmico de los pacientes antes y hasta 30 minutos despues de la inhalacion. En ausencia de efectos adversos, se realizo una segunda maniobra de inhalacion con 4 respiraciones consecutivas correspondiente a una dosis de 5 pg de iloprost, de nuevo seguida por un periodo de observacion de al menos 30 minutos.

En resultado, se descubrio que todos los pacientes toleraban bien el tratamiento. Los efectos vasculares pulmonares terapeuticos (como se indica por cambios en PAP Y PVR, veanse las fig. 1 y fig. 2) fueron comparables con los observados despues de tratamiento convencional con iloprost, es decir, inhalacion lenta de iloprost. Lo mismo fue cierto para los efectos secundarios sistemicos (que se indican por cambios en SAP y SVR, veanse las fig. 3 y fig. 4).

Para comparaciones, Olschewski et al. (Chest 2003; 124:1294-1304) estudiaron, inter alia, cambios en PAP, PVR, SAP, y SVR en respuesta a nebulizacion convencional e inhalacion de 5 pg de iloprost durante 10 a 12 minutos usando tres nebulizadores diferentes. Informaron de cambios en PVR maxima media que vanan del -38,0% al - 36,4%, dependiendo del nebulizador que se usaba. Los cambios de PAP maxima media eran del -21,8% al -18,5%. Los valores respectivos para los cambios en SAP variaban del -7,8% al -2,3% y los cambios en SVR maxima media eran del -24,6% al -17,0%, de nuevo dependiendo del nebulizador espedfico. Se presentaron resultados similares por Gessler et al. (Eur. Respir. J. 2001; 17:14-19).

Ejemplo 4

Se trataron seis pacientes adicionales que padedan hipertension pulmonar (PH) con inhalacion en bolo de iloprost 5 como en el ejemplo 3. Estos pacientes adicionales mostraban etiologfas diversas incluyendo hipertension arterial pulmonar (PAH), hipertension arterial pulmonar idiopatica (iPAH), hipertension arterial portopulmonar e hipertension arterial tromboembolica cronica (CTEpH). En resultado, se confirmo que la inhalacion en bolo de iloprost consegma los efectos vasculares pulmonares deseados que eran muy comparables con los encontrados en el ejemplo 3. Ademas, no se observaron efectos adversos diferentes a los cambios en SAP y SVR que eran leves y comparables 10 a los observados despues de tratamiento convencional con iloprost, es decir, inhalacion lenta de iloprost.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   REIVINDICACIONES

   1. Composicion farmaceutica que comprende un ingrediente activo seleccionado de iloprost y sales del mismo para su uso como un aerosol para administracion pulmonar para su uso en el tratamiento de hipertension pulmonar, en la que una cantidad de la composicion que comprende una dosis unica eficaz de 1,5 |jg a 5 |jg del ingrediente activo se proporciona usando un inhalador adaptado o configurado para proporcionar dicha dosis en forma de aerosol para inhalacion en bolo en un periodo de 2 minutos o menos y para emitir la composicion en forma de aerosol a una tasa de al menos 5 jg por minuto.
2. 2. Composicion farmaceutica que comprende un ingrediente activo seleccionado de iloprost y sales del mismo para su uso como un aerosol para administracion pulmonar para su uso en el tratamiento de hipertension pulmonar, en la que una cantidad de la composicion que comprende una unica dosis eficaz de 1,5 jg a 5 jg del ingrediente activo se proporciona usando un inhalador adaptado o configurado para proporcionar dicha dosis en forma de aerosol para inhalacion en bolo en un periodo de 2 minutos o menos y para emitir la composicion en forma de aerosol a una tasa de al menos 0,5 ml/min o mas.
3. 3. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que la inhalacion de dicha cantidad requiere 12 o menos maniobras de respiracion.
4. 4. La composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que la inhalacion de dicha cantidad requiere 8 o menos maniobras de respiracion.
5. 5. La composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, que se administra usando un inhalador que esta adaptado para emitir, por fase de inhalacion, un volumen predeterminado de aire sin aerosol inmediatamente despues de un volumen predeterminado del aerosol.
6. 6. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que el volumen predeterminado de aire sin aerosol se emite por el inhalador durante un periodo de 0,2 a 2 segundos al final de cada fase de inhalacion.
7. 7. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, en la que el volumen predeterminado del aerosol se emite por el inhalador durante un periodo de 3 a 6 segundos por fase de inhalacion.
8. 8. La composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que el inhalador se selecciona de inhaladores de dosis medida, inhaladores de bruma suave y nebulizadores de malla vibrante.
9. 9. La composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que la inhalacion de la cantidad de la composicion que comprende una unica dosis eficaz requiere no mas de cuatro maniobras de respiracion.
10. 10. La composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, que tiene una potencia de 10 jg/ml o mas.
11. 11. La composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que la potencia es de 10 jg/ml y una unica dosis eficaz es de 2,5 jg, o en la que la potencia es de 20 jg/ml y una unica dosis eficaz es de 5

    jg.
12. 12. La composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que composicion se formula como una solucion acuosa, que comprende opcionalmente, ademas:

    (a) un codisolvente, tal como etanol; y/o

    (b) un agente de isotonicidad, tal como cloruro sodico; y/o

    (c) un agente de ajuste del pH, tal como acido clorhudrico, acido sulfurico, acido fosforico, hidroxido sodico o trometamina; y/o

    (d) un agente estabilizante, tal como un antioxidante;

    y en la que la composicion se convierte en aerosol por un inhalador de bruma suave o un nebulizador de malla vibrante.
13. 13. La composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que el paciente padece hipertension arterial pulmonar.