TWI602568B - 以氣膠氣囊之伊洛前列素（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）之投藥方法 - Google Patents

以氣膠氣囊之伊洛前列素（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）之投藥方法 Download PDF

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Description

以氣膠氣囊之伊洛前列素(ILOPROST)之投藥方法
本發明係關於藉由氣膠療法治療患者之方法、組合物及套組。
伊洛前列素(iloprost)係合成前列環素類似物。其模擬前列環素(亦稱作PGI2或依前列醇(epoprostenol))之至少一些生物活性，已知前列環素可減少動脈阻力，抑制纖維母細胞生長，降低血小板凝聚，且人們相信其參與消炎及抗促有絲分裂過程。根據IUPAC，伊洛前列素之化學名稱係5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羥基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-環[3.3.0]辛-3-亞基}戊酸，但其亦稱作(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氫-5-羥基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-△2(1H),△-並戊環二烯戊酸。更精確而言，伊洛前列素係指4R及4S非鏡像異構物之比率為約53：47之混合物。其係油性物質且可溶於甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮及pH 7之水性緩衝液中，微溶於pH 9之水性緩衝液中，且極微溶於蒸餾水及pH 3及pH 5之水性緩衝液中。分子式為C22H32O4，其對應於360.49之分子量。
伊洛前列素用於治療肺動脈高血壓、硬皮病、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)及某些類型之缺血。其可作為吸入用水溶液(Ventavis®，在美國由Actelion Pharmaceuticals銷售，且在歐洲及一些其他國家由Bayer Pharma銷售)來獲得，其用於肺動脈高血壓之氣膠治療。亦由Bayer Pharma 及Actelion銷售之伊洛前列素(Ilomedin®)之可注射調配物，其亦用於治療PAH。Ilomedin®可以1 mL安瓿之形式來獲得，其中伊洛前列素濃度為20 μg/mL。在某些國家，似乎亦以其他小瓶大小及濃度來銷售。
根據US處方資訊(2011年12月發佈之版本)，Ventavis®中之無活性成份係胺丁三醇(tromethamine)、乙醇、氯化鈉、用於調節pH之鹽酸及注射用水。該調配物亦可闡述為包含呈伊洛前列素胺丁三醇形式(即伊洛前列素之胺丁三醇鹽)之伊洛前列素。
肺性高血壓(PH)係嚴重且可能危及生命之疾病，其特徵在於肺循環血壓升高，通常伴隨頭暈、昏厥、呼吸短促及運動耐受力不足。目前，WHO將肺性高血壓(PH)分類為5個類別，其中肺動脈高血壓(PAH)係I類。肺動脈高血壓可進一步區分為原發性肺動脈高血壓(IPAH)及遺傳性肺動脈高血壓(HPAH)及其他形式，後者係因攝入藥物及毒素所引起或與其他疾病(例如結締組織疾病、HIV感染、門靜脈高血壓、先天性心臟病、血吸蟲病或慢性溶血性貧血)有關。
尤其對於嚴重肺動脈高血壓，通常認為前列環素及前列環素類似物係最有效之治療選擇。前列環素自身或依前列醇(Flolan®)可作為可注射調配物來使用，其需要經由中央靜脈導管來輸注。其非常不穩定且即使在投與期間亦需要冷卻。更穩定的合成前列環素類似物係曲前列尼(treprostinil)(Remodulin®)，其可靜脈內或皮下投與；然 而，皮下注射通常很疼。伊洛前列素具有較長清除半衰期，其可靜脈內(Ilomedin®)或藉由吸入(Ventavis®)投與。最近，已將曲前列尼(Tyvaso®)之可吸入形式引入市場。
可吸入伊洛前列素(Ventavis®)係以兩種強度(分別為10 μg/mL及20 μg/mL)銷售，且每天使用HaloLite® AAD®、Prodose® AAD®吸入器系統、Venta Neb®或I-neb® AAD®吸入器系統投與6至9次。Prodose®及HaloLite®吸入器係市場上不再銷售之噴射噴霧器。Venta Neb®係超音波噴霧器，而I-neb®系統(其係目前推薦之吸入系統)係基於更先進之振動網格式噴霧器技術。使用具有10 μg/mL伊洛前列素之調配物及一種噴射噴霧器投與2.5 μg伊洛前列素之單一劑量耗時約4至5分鐘，而5.0 μg劑量耗時約8至10分鐘。在使用I-neb®系統時投與持續時間略短，分別需要約3.2分鐘(對於較低劑量，2.5 μg)及約6.5分鐘(對於較高劑量，5.0 μg)(參見Ventavis® 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler,Fachinformation,Bayer Pharma，2011年7月)。5 μg之單一劑量亦可使用具有20 μg/mL伊洛前列素之調配物來投與(在可獲得此調配物之國家)，其在使用I-neb® AAD®吸入器系統時吸入耗時約4分鐘。然而，在實踐中，患者經常經歷比所報導受控臨床試驗更長之吸入時間(10至15 min)。
在使用Ventavis®之吸入治療之背景下，2.5 μg或5.0 μg之單一劑量一般理解為自吸入裝置之管嘴遞送之伊洛前列素之劑量(參見Ventavis® 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler,Fachinformation,Bayer Pharma，2011年7月)。
慮及所需投與頻率及每一投與循環之持續時間，使用可吸入伊洛前列素似乎並非非常方便或對患者友善。
然而，之前已認為經由增加氣膠遞送速率來縮短投與時間不可行。事實上，在測試對於投與可吸入伊洛前列素具有高輸出速率之超音波噴霧器之適合性時，其可能顯著縮短投與時間，研究者認為，由於嚴重不良事件之預期，伊洛前列素在吸入溶液中之濃度不得不減小以使治療仍可充分耐受。
例如，Gessler等人，Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension,Eur.Respir.J.17：14-19(2001)表述在伊洛前列素情形下對縮短吸入時間之較強偏向。作者陳述，基於對習用噴射噴霧器及更有效之超音波噴霧器之物理氣膠特徵的比較，在超音波噴霧器情形下，在管嘴遞送2.8 μg單一劑量之吸入時間可能已自12分鐘縮短至2分鐘。然而，人們認為此在治療中不可行，且必須防止快速吸入，此乃因初步右心導管研究已顯示，全身性不良效應(血壓降低、全身血管阻力降低，潮紅、下顎痛等)可能與伊洛前列素之該快速吸入有關。因此，研究人員決定在使用超音波噴霧器時將伊洛前列素吸入溶液之濃度自10 μg/mL降低至5 μg/mL，從而使使用此裝置之吸入時間為4分鐘。
因此，使用可吸入伊洛前列素之療法對於患者而言仍不 方便且費時。因此，業內仍需要改良經由肺部途徑投與伊洛前列素之患者友善性。
本發明之目標係提供該改良療法，其比習用治療更方便。在另一態樣中，本發明之目標係提供用於投與可吸入伊洛前列素之方法、組合物及套組，其克服了習用伊洛前列素氣膠療法之至少一個已知缺點。
本發明提供伊洛前列素或伊洛前列素之鹽之醫藥組合物，其用作肺部投與用氣膠。其特徵在於，有效單一劑量之活性成份係以氣膠化形式來提供，以供在2分鐘或更短時間內進行氣囊式吸入。
氣囊式吸入或氣膠氣囊之吸入與習用噴霧方案之不同之處在於，在短時間內(例如在數秒內或在幾分鐘內)投與全部單一劑量，僅需要幾次呼吸。提供氣膠以供藉由能以足夠高之輸出速率遞送氣膠之吸入裝置吸入氣囊，例如定量吸入器、軟霧(soft mist)吸入器、粉末吸入器或高效噴霧器(例如振動網格式噴霧器)。
在第二態樣中，本發明提供用於吸入療法之醫藥套組。該套組包含含有伊洛前列素或其鹽之組合物及適於提供一定量之組合物之吸入器，該量之組合物包含有效單一劑量之活性成份且呈氣膠化形式，以供在2分鐘或更短時間內進行氣囊式吸入。本發明亦提供包含可吸入伊洛前列素組合物及電子資料儲存構件之套組，該構件能組態吸入器或能控制吸入器之作業以提供一定量之呈氣膠化形式之組合 物，該量之組合物包含有效單一劑量之活性成份，以供在2分鐘或更短時間內進行氣囊式吸入。
在另一態樣中，提供治療患有肺動脈高血壓之患者之方法。該方法包含以下步驟：(a)提供醫藥組合物，其包含伊洛前列素或其鹽；(b)提供吸入器，其適於遞送一定量之呈氣膠化形式之組合物，該量之組合物包含有效單一劑量之活性成份，以供在2分鐘或更短時間內進行氣囊式吸入；及(c)藉由使用吸入器將該組合物作為氣膠氣囊投與患者。
基於下文之詳細說明、實例及申請專利範圍將瞭解其他態樣及實施例。
在第一態樣中，本發明提供伊洛前列素或伊洛前列素之鹽之醫藥組合物，其用作肺部投與用氣膠。其特徵在於，有效單一劑量之活性成份係以氣膠化形式來提供，以供在2分鐘或更短時間內進行氣囊式吸入。
伊洛前列素亦以其化學名稱5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羥基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-環[3.3.0]辛-3-亞基}戊酸或(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氫-5-羥基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-△2(1H),△-並戊環二烯戊酸而為人所知。在其目前所用形式中，其係由4R及4S非鏡像異構物之比率為約53：47之混合物組成。然而，本發明亦可用伊洛前列素之其他非鏡像異構物比率、替代性異構物及醫藥上可接受之鹽(例如胺丁三醇鹽)來實施。
使用該組合物作為肺部投與用氣膠。本文所用氣膠係固相或液相存於氣相中之分散物。分散相亦稱作不連續相，其包括多個固體或液體顆粒。一般而言，分散相之粒徑通常(遠)小於約100 μm。可使用氣膠之兩種基本物理類型(即存於氣相中之固體及液體分散物)作為醫藥氣膠。代表固體顆粒存於氣相中之氣膠之實例係彼等藉由乾粉吸入器(DPI's)發射者。相反，加壓定量吸入器、軟霧吸入器及噴霧器遞送分散相為液體之氣膠。氣膠之肺部投與係藉由以下方式來達成：使用適宜吸入裝置來生成氣膠，然後個體經由適宜管嘴用鼻或(更通常且根據本發明亦較佳地)用口吸入。
本發明之關鍵特徵在於，組合物係作為氣膠氣囊來吸入。該氣囊式吸入與習用噴霧方案(例如目前使用伊洛前列素之吸入療法中所用者)之不同之處在於，在較短時間內(例如在數秒內或在幾分鐘內)投與全部單一劑量。該氣囊式吸入係藉由以下方式來達成：選擇足夠高強度之各別組合物且選擇能且實際上適於或其組態在於供以氣膠化形式發射該組合物之吸入器，其輸出速率應使得可僅在數秒或幾分鐘內遞送代表活性成份之有效單一劑量之量。具體而言，組合物之強度及吸入器系統適於以氣膠化形式提供單一劑量，其可在2分鐘或更短時間內吸入。在其他實施例中，投與持續時間分別為2分鐘、1 1/2分鐘或更短時間、1分鐘或更短時間及1/2分鐘或更短時間。
在本發明背景中，範圍應理解為慮及各別參數之正常可 變性。舉例而言，在藉由吸入投與單一劑量之伊洛前列素之持續時間的背景中，2分鐘時間與通常表述為「約2分鐘」或「大約2分鐘」相同。其他參數之範圍應按類似方式來解釋。為避免疑義，結合屬性或值之術語「基本上」、「約」、「大約」及諸如此類不應解釋為排除確切或精確屬性或值。
此外，應注意，根據本發明，提供氣膠以使得(例如)可在2分鐘或更短時間內以氣囊式吸入單一劑量。此係基於吸入療法中呼吸動作(breathing manoeuvre)之正常持續時間，該正常持續時間通常在最長約10秒之範圍內，如下文更詳細地闡述。在特定情形下，呼吸動作亦可耗時稍長，例如長達12秒，或長達15秒。即使(例如)在咳嗽或類似事件中患者應決定中斷投與伊洛前列素之劑量，從而導致延長投與時間，此亦不會排除單一劑量係以氣膠化形式來提供，以供在2分鐘或更短時間內進行氣囊式吸入。
氣囊式吸入之特徵亦在於，僅需要數次呼吸或呼吸動作來吸入含有單一有效治療劑量之量之氣膠。呼吸或呼吸動作包含吸入期(通常亦稱作吸氣期)及呼出(或呼氣)期。較佳地，所需呼吸次數不超過約12次。根據另一較佳實施例，所需呼吸次數不超過約10次。在另一特定實施例中，所需呼吸次數不超過約8次。在另一實施例中，單一劑量係在不超過6次呼吸中吸入。在其他尤佳實施例中，代表單一有效治療劑量之量之組合物係在不超過4次呼吸中(例如在1次、2次、3次或4次呼吸中)吸入。
最短吸入時間係一次呼吸動作所需之時間，即若全部單一劑量係在單次呼吸中吸入之時間。
驚人地，本發明者已發現，肺部投與本發明作為氣膠氣囊之伊洛前列素在技術及臨床上可行，且實際上患者可良好耐受，此與先前技術中該類投與會伴隨嚴重不良效應之負面偏見及預期相反。本發明者已發現，以氣膠氣囊形式分別投與2.5 μg及5 μg伊洛前列素之期望血液動力學效應(在降低平均肺動脈壓及肺血管阻力方面)與彼等在經3.2至5分鐘(對於2.5 μg)或6.5至10分鐘(對於5 μg)時間使用濃度為10 μg/mL之伊洛前列素調配物吸入相同劑量後所觀察到者相當；同時，不良效應(即在全身動脈壓及全身血管阻力之變化及良好臨床耐受方面)亦與彼等與緩慢吸入伊洛前列素有關者類似。
因此，本發明提供可吸入伊洛前列素之新穎用途，其使得患有肺動脈高血壓之患者(不論(例如)其是否需要2.5 μg或5 μg伊洛前列素之單一劑量)可受益於短吸入時間，其與當前可獲得之治療方案相比更方便且與正常生活之日程及活動更相容。
用於本發明氣囊式吸入之適宜吸入裝置包括各種類型基於不同氣膠化技術之現代吸入器。舉例而言，可使用定量吸入器(MDI或pMDI)、乾粉吸入器(DPI)、軟霧吸入器(SMI)或新式有效噴霧器。定量吸入器通常經加壓，即將活性成份及可選無活性成份分散或溶解於液體加壓推進劑中。MDI通常包含筒(通常為鋁筒或不銹鋼筒)、計量閥(每 次致動容許分配計量量之調配物)及致動器(其經常與管嘴組合以容許患者操作裝置並將氣膠經口引導至患者肺中)。
粉末吸入器通常稱作乾粉吸入器(DPI)，其含有且分配以計量量發射之呈氣膠形式之固體粉末調配物。通常，DPI依靠患者吸入之力將粉末自裝置汲入，且隨後將該粉末分解為小至足以進入肺中之顆粒。
在較佳實施例中，選擇高效噴霧器來實施本發明。可將噴霧器細分為噴射噴霧器、超音波噴霧器、振動網格式噴霧器及軟霧吸入器。噴射噴霧器使用壓縮空氣或氣體來霧化或氣膠化液體藥物調配物。其代表當前吸入療法中仍在使用之最常用類型噴霧器。噴射噴霧器發射相當稀之氣膠，此乃因其需要高通量之壓縮空氣或氣體來生成氣膠。本發明者相信，大多數噴射噴霧器不會係遞送本發明氣膠氣囊之最適宜裝置，此乃因其具有重大技術缺陷，例如需要壓縮空氣、依賴電力供應、高殘留體積等。
超音波噴霧器包含電子振盪器，其生成高頻超音波從而引起機械振動，藉此將液體調配物轉化為可呼吸氣膠。該等噴霧器係在1960年代引入，其係第一批可完全手持且幾乎無聲的小型噴霧器，其使吸入療法更方便。其通常亦能生成更緻密或更濃之氣膠，從而轉變成可能更高之輸出速率。端視具體裝置及其組態，可使用超音波噴霧器來實施本發明。
振動網格式噴霧器係僅在幾年前引入，其藉助振動網格 或膜自液體調配物生成氣膠，該振動網格或膜通常包含數百或甚至數千個主要由雷射鑽出之微小開口。在將液體擠壓穿過該等開口時，生成微米大小之氣膠微滴。振動網格式噴霧器亦係手持式小型裝置。通常，其發射極緻密氣膠且因此在使用可比擬之調配物強度之前提下，所需吸入時間遠小於(例如)習用噴射噴霧器。振動網格式噴霧器代表用於實施本發明之吸入器之較佳類型之一。適宜市售振動網格式噴霧器之實例包括Pari's eFlow®、Respironics'i-Neb® AAD®、Omron's MicroAir®、Beurer's噴霧器IH50®、Aerogen's Aeroneb®及Activaero's AKITA2 APIXNEBTM。
對於該振動網格式噴霧器中使用之網格，較佳選擇展現約900個至約9,000個開口(或洞，或孔)之網格。更佳地，該網格分別具有至少約2,000個開口，或至少約3,000個開口，或至少約4,000個開口。開口之直徑可在(例如)約1.7 μm至約2.8 μm範圍內。
軟霧吸入器有時可視作噴霧器之亞類，此乃因其正如其他噴霧器一般，將未加壓液體藥物調配物轉化為可呼吸氣膠。另一方面，其亦類似於定量吸入器，此乃因其在患者致動後以計量量生成其氣膠。此一裝置之實例係Boehringer's Respimat®，其使用患者在每次使用前將裝置底部旋轉180°之機械能。旋轉在容納液體藥物調配物之撓性容器周圍之彈簧中積累張力。在患者致動裝置時，自彈簧釋放能量且向撓性容器施壓，藉此將一部分液體擠壓穿過兩個噴嘴並以氣膠形式發射。原則上，軟霧吸入器亦適 於實踐本發明。
如上所述，吸入裝置選自能以足夠高輸出速率遞送氣膠以容許本發明以氣囊式吸入之吸入器。在較佳實施例中，吸入器選自定量吸入器、軟霧吸入器、乾粉吸入器及手持式高效噴霧器之群。在另一較佳實施例中，吸入器選自定量吸入器、軟霧吸入器、振動網格式噴霧器及超音波噴霧器。尤佳者係振動網格式噴霧器及軟霧吸入器。
所選噴霧器不僅必須能發射足夠緻密之氣膠以容許以氣囊式吸入伊洛前列素，且亦必須經相應調適及/或組態。例如，在振動網格式噴霧器情形下，膜(例如其開口之數量及大小)必須經選擇以在氣膠數量及品質方面達成期望氣膠輸出。
為確保高度可呼吸性，吸入器類型及組態較佳經選擇以使氣膠之體積中數直徑(如藉由雷射繞射所量測)在約1.5 μm至約6 μm、且尤其約2.5 μm至約5.5 μm範圍內，或甚至在約3 μm至約5 μm範圍內。然而，應注意，可用氣膠滴徑範圍亦取決於吸氣流速。舉例而言，若相對緩慢地吸入(例如使用20 L/min或更小吸氣流速)，則體積中數直徑為4 μm至6 μm之相對較大之氣膠微滴可仍非常適於肺部遞送。
幾何標準偏差指示氣膠滴徑之分散度。其較佳在約1.2至3、且尤其約1.3至約2範圍內。在其他實施例中，幾何標準偏差為約2或更小，或約1.8或更小，或約1.6或更小。
吸入裝置較佳適於以中等流速發射氣膠，或經由管嘴將 其遞送至患者。該中等吸氣流速係有利的，此乃因其減少沉積於上呼吸道中之氣膠微滴之部分，由此增加實際上遞送至肺深部之氣膠之部分。根據本發明，流速較佳在約2 L/min至約25 L/min、或約10 L/min至約25 L/min、或甚至約10 L/min至約20 L/min範圍內，例如約15 L/min。此與習用呼吸模式不同，患者按習用呼吸模式通常以30 L/min或更大吸氣流速吸入噴霧氣膠。
較佳地，該裝置僅在吸入期期間發射氣膠。如上所述，通常認為每次呼吸或呼吸動作包含吸入(或吸氣)期及呼出(或呼氣)期。應注意，許多習用吸入裝置在致動或激活後，不論患者係在吸入抑或在呼出，皆發射其氣膠，而一些更先進裝置係呼吸控制或呼吸致動的及/或僅在患者吸入時發射氣膠。
在另一較佳實施例中，吸入器經選擇及/或調適以在投與氣膠之患者之每一吸入期，在發射預定體積之氣膠後立即發射預定體積之無氣膠空氣。該空氣係在每一吸入期結束時經約0.2至約2秒時間提供，通常對應於小於100 mL至數百mL之體積，端視吸氣流速而定。舉例而言，約250 mL體積之無氣膠空氣可以15 L/min之流速經1秒時間發射。
換言之，可將吸入期分為發射氣膠之第一階段及不發射氣膠且僅發射實質上不含氣膠之空氣之第二階段，來代替使用呼吸動作期間之全部吸入期自吸入器遞送氣膠。若吸入裝置係(或包含)噴霧器，則發射氣膠之第一階段通常亦 稱作噴霧期。
此在吸入期結束時遞送空氣之技術的效果在於，使氣膠靶向呼吸系統之較深部分，而無氣膠空氣主要填充上呼吸道(口腔、喉及咽)及主支氣管部分，以(例如)減少氣膠在該等區域中之沉積。
在選擇呼吸動作之吸入期中自吸入裝置發射氣膠之第一階段之持續時間時可慮及患者之狀況、可能的吸入體積、吸氣量、用力呼氣體積、吸氣流速及其他因素。通常，此階段分別在約2至約8秒、且更佳約3至約6秒範圍內，例如約3、4、5或6秒。因此，吸入期之總持續時間可在約2至約10秒、尤其約3至約8秒範圍內。可用噴霧期係(例如)4或5秒，之後經1秒發射無氣膠空氣，從而使總吸入期為5至6秒。
在15 L/min之吸氣流速下，5秒之吸入期將對應於1,250 mL之吸入體積，其對於大多數患有肺動脈高血壓之患者而言係可行的。若噴霧期為4秒，此意指吸入約1,000 mL氣膠及250 mL無氣膠空氣。當然，此量之氣膠中所含藥物量將主要取決於吸入裝置之性質且取決於藥物調配物之強度或濃度。在30 L/min之吸氣流速下，2.5秒之吸入期將對應於1.250 mL之吸入體積。在此較高流速之情形下，VMD(體積中數直徑)為(例如)2.7 μm之較小滴徑將較佳。此較小滴徑稍微更難生成。
呼吸動作中呼出期之持續時間可取決於患者視為方便者。通常，若呼出期在3至6秒範圍內，則其與吸入期非常 類似(例如+/- 25%)。舉例而言，典型完整呼吸動作可持續約5至12秒，尤其8至10秒。然而，呼出期(且由此呼吸動作)之其他持續時間亦係可行的。
如上所述，根據本發明以氣囊式吸入伊洛前列素不僅需要選擇及/或組態適宜吸入裝置，且亦需要選擇及/或組態伊洛前列素之適宜調配物。具體而言，調配物應具有足夠高強度以使得可作為氣膠氣囊投與有效單一劑量之伊洛前列素(或其鹽)。
端視特定患者，在一個吸入期中投與之有效單一劑量可在約1 μg至約10 μg伊洛前列素或約1.5 μg至約5 μg伊洛前列素範圍內。同樣較佳者係約2.5 μg及約5 μg之單一劑量，如目前在肺動脈高血壓治療中所用者。應注意，該等值用於闡述遞送至吸入器之管嘴之藥物物質之量。若使用具有改良肺部沉積之先進噴霧器系統而非習用噴霧器，則亦可使用低於目前所用2.5 μg及5 μg之劑量，例如1.5 μg至2 μg而非習用的2.5 μg劑量，及3 μg至4 μg而非習用的5 μg劑量。單一劑量較佳應在不超過約1 mL之體積中供給。視情況，其可在不超過約0.5 mL(例如在約0.25 mL或更小體積中，或在約0.1 mL或更小體積中)供給。目前銷售之吸入用伊洛前列素產品(Ventavis®)可以兩種強度來獲得，分別為10 μg/mL及20 μg/mL。在與適宜噴霧器組合時，該等強度可適於氣囊投與。在本發明之一些具體實施例中，分別使用強度為10 μg/mL之伊洛前列素調配物來遞送2.5 μg之單一劑量，且使用強度為20 μg/mL之調配物來遞送2.5 μg或5 μg之單一劑量。
同時，在高於約20 μg/mL至約100 μg/mL範圍內之較高強度對於氣囊式吸入亦可極為有用。在一些國家，可以輸注用Ilomedin®(或Ilomedine®)濃縮物獲得100 μg/mL之水性伊洛前列素調配物。
如上所述，本發明氣囊投與要求，吸入裝置經選擇及/或組態以在足夠高輸出速率(即，使藥物調配物氣膠化且在裝置之管嘴處遞送之速率)下發射氣膠，以在指定時間內遞送給定強度之伊洛前列素組合物。對於大多數氣膠化技術，輸出速率直接取決於粒徑。本發明某些實施例之其他優點之一係容許藉由使用低吸氣流速吸入較大微滴。
在具體實施例中，伊洛前列素組合物係以液體形式提供且使用適於以氣膠化形式在0.5 mL/min至1.5 mL/min、或甚至大於1.5 mL/min之輸出速率下發射組合物之吸入器來投與。該等輸出速率可藉由(例如)一些使用振動網格技術之新式噴霧器來達成。在用目前可獲得之強度分別為10 μg/mL及20 μg/mL之吸入用伊洛前列素調配物實踐本發明時，該等輸出速率尤其有用。1 mL/min之輸出速率與10 μg/mL之強度組合將(例如)對應於10 μg/min之伊洛前列素遞送速率；因此，2.5 μg伊洛前列素之單一劑量將需要約15秒之總噴霧時間，例如4次呼吸動作，每次之噴霧期略短於4秒。
對於伊洛前列素遞送速率，較佳實施例之一係，吸入器適於以氣膠化形式在至少約5 μg伊洛前列素/分鐘之速率下 發射組合物。視情況，吸入器適於遞送約5 μg至約30 μg伊洛前列素/分鐘，其使用強度為約10 μg/mL或20 μg/mL之伊洛前列素調配物。為避免疑義，表述「適於」意指裝置既能以指定方式發射，且其組態亦在於發射氣膠。
在另一態樣中，本發明亦係關於噴霧氣膠本身。氣膠包含至少約0.5 μg伊洛前列素或等效量之其鹽/升氣膠體積。
較佳地，噴霧氣膠係以約10 L/min至約20 L/min之速率自噴霧器發射。在其他具體實施例中，氣膠在1升氣膠體積中包含約1 μg至約2 μg伊洛前列素，例如約1.3 μg至1.7 μg，且係以約10 L/min至約17 L/min之吸氣流速發射。在特定實施例中，氣膠係至少在有效噴霧期間(即，不係吸氣期中不發射氣膠之任一部分期間)以約0.5 mL/min至1.5 mL/min、或甚至高於1.5 mL/min之輸出速率發射。在另一較佳實施例中，其係以此一速率發射，從而使得遞送至吸入裝置管嘴之約2 μg至約6 μg(尤其2.5 μg或5 μg)有效劑量係在不超過4次呼吸(或吸入)動作期間，或甚至在不超過兩次呼吸動作中吸入。
此外，如上所述，在發射氣膠後較佳發射預定體積之無氣膠空氣。例如，氣膠之體積可經選擇以佔呼吸動作期間之總吸入體積之50至80%，或其可係一次呼吸動作期間之總吸入體積之85%或更少，剩餘體積係無氣膠空氣。因此，氣膠體積與無氣膠空氣體積之比率將分別介於50：50與80：20之間，或其可為85：15或更小。在另一較佳實施例中，此比率為約75：25或更小。
組合物應以無菌形式提供且納入任何所需無活性成份，以確保可接受程度之穩定性、性能及生理耐受性。在一具體實施例中，組合物呈伊洛前列素之水溶液形式，若使用噴霧器或軟霧吸入器作為吸入裝置，其係較佳調配物設計。由於伊洛前列素之水溶性相當低，故可合意地納入增溶賦形劑(例如有機共溶劑)、pH調節劑或表面活性劑。至少在相當低濃度下適於吸入之生理上可接受之共溶劑之實例係乙醇、甘油、丙二醇及聚乙二醇。其中，乙醇較佳。組合物應仍主要包含水作為溶劑，例如佔液體成份之至少80 wt.-%。
可能適宜之表面活性劑之實例尤其包括磷脂。磷脂可定義為含有磷之兩親性脂質。其亦稱作磷脂質(phosphatide)，其在自然界具有重要作用，尤其作為生物膜中形成雙層之成份。化學衍生自磷脂酸之磷脂廣泛存在且亦常用於醫藥目的。適宜磷脂亦係彼等因其生理性質而適於藉由吸入投與者。該等磷脂尤其包含以卵磷脂形式自諸如大豆或蛋黃等天然來源提取之磷脂混合物，其較佳呈氫化形式及/或純化、富集或部分以合成方式製備之磷脂，較佳具有飽和脂肪酸酯。
視情況，組合物可包含其他醫藥上可接受之賦形劑，例如等滲劑，尤其無機鹽；用於調節或緩衝pH之賦形劑，例如有機或無機鹽、酸及鹼；糖及糖醇，例如蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇及其他糖醇；穩定劑及抗氧化劑，例如維生素E或維生素E衍生物，或抗壞血酸；以及遮 味劑、甜味劑及矯味劑。在一較佳實施例中，將一或多種等滲劑(例如氯化鈉)納入組合物中以將滲透壓調節至在約200 mOsmol/kg至約400 mOsmol/kg範圍內之值。
對於調節及視情況緩衝pH，可使用生理上可接受之酸、鹼、鹽及其組合。用於降低pH值或用作緩衝系統之酸性組份之適宜賦形劑係礦物酸，尤其係硫酸或鹽酸。此外，可使用中等強度之無機及有機酸以及酸性鹽，例如磷酸或檸檬酸。適於提高pH值或作為緩衝系統之鹼性組份者尤其係礦物鹼(例如氫氧化鈉或其他鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物或氧化物)或胺丁三醇。
視情況，組合物進一步包含穩定劑，例如抗氧化劑。抗氧化劑係防止或中斷活性劑氧化之天然或合成物質。該等抗氧化劑主要係自身可氧化或用作還原劑之佐劑，例如，生育酚乙酸酯、番茄紅素(lycopene)、還原型麩胱甘肽、過氧化氫酶、過氧化物歧化酶。協同物質係(例如)彼等在氧化過程中不直接用作反應物，但在氧化中藉由間接機制進行中和者，該間接機制例如錯合在氧化中起催化作用之金屬離子，例如EDTA衍生物(EDTA：乙二胺四乙酸)即屬於此情形。其他可能適宜之抗氧化劑包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉及抗壞血酸之其他鹽及酯(例如，抗壞血酸棕櫚酸酯)。
本文所述組合物欲用於吸入療法，即用於肺部投與有需要之患者。可受益於該組合物之患者包括彼等患有各種形式之肺性高血壓(PH)、例如肺動脈高血壓(PAH)之患者。 舉例而言，其可用於定義為WHO I類之患有肺性高血壓之患者的患者(Dana Point；California,US,2008)。此類別包含患有由各種因素引起之PAH之患者，包括原發性(IPAH)、遺傳性(HPAH)及與其他疾病(例如結締組織疾病、HIV感染、門靜脈高血壓、先天性心臟病、血吸蟲病、慢性溶血性貧血、藥物及毒素、新生兒持續性肺性高血壓或其他疾病或病症)相關者(APAH)。此外，其可用於患有以下之患者：門脈肺動脈高血壓、血栓栓塞性動脈高血壓、慢性血栓栓塞性動脈高血壓(CTEPH)及其他形式之肺性高血壓。
根據另一選擇，組合物可用於治療患有以下之患者：處於疾病之中度或重度階段之原發性肺性高血壓或由於結締組織疾病或藥物誘導所致之繼發性肺性高血壓；以及由於慢性肺部血栓栓塞所致之中度或重度繼發性肺性高血壓，其中不可能進行手術。
具體而言，產物欲用於根據紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)之功能性分類展現II類、III類或IV類(存在一些國家特異性差異)心血管症狀之患者。根據此方案，III類症狀闡述為僅在休息時感到舒適之患者，且其活動因症狀受到顯著限制，即使在低於平時普通活動(less-than-ordinary activity，例如短距離行走(20-100 m))期間亦係如此。IV類係指受到嚴重限制之大部分時間臥床之患者，其即使在休息時亦出現症狀。
人們亦相信，本發明可用於治療其他形式的肺性高血壓 (PH)，例如(但不限於)BMPR2、ALK1、內皮糖蛋白(endoglin，伴隨或不伴隨遺傳性出血性血管擴張症)、具有未知起源之PH或PAH、肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)及/或肺毛細管血管瘤病(PCH)；由於左心疾病所致之PH，例如收縮功能障礙、舒張功能障礙及/或心瓣疾病；由於肺病及/或缺氧所致之PH，例如慢性阻塞性肺病、間質性肺病、具有限制性及阻塞性混合模式之其他肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣不足病症、長期暴露於高海拔及/或發育異常；具有不明確多因素機制之PH，例如血液病症，例如骨髓增生性病症、脾切除術；或全身性病症，例如類肉瘤病、肺蘭格罕氏細胞組織球增生症(pulmonary Langerhans cell histiocytosis)、淋巴管平滑肌增生症、神經纖維瘤病、脈管炎；或代謝病症，例如肝糖貯積症、高雪氏病(Gaucher disease)、甲狀腺病症；或其他疾病，例如腫瘤性阻塞、纖維性縱膈炎或需要透析之慢性腎衰竭。
可視需要經常使用組合物來控制症狀，但須顧及耐受性之限制。通常，每天分別投與若干次劑量，例如2至12次投與(或投藥)，且更佳3至9次投與，或6至9次投與。
在另一態樣中，本發明提供包括上述組合物及適於提供一定量之該組合物之吸入器之套組，該量之組合物包含有效單一劑量之活性成份且呈氣膠化形式，以供在2分鐘或更短時間內進行氣囊式吸入。組合物較佳係在無菌容器中提供，該等容器各自至少容納投與單一劑量之伊洛前列素所需之量。由於產品通常將每天使用若干次，套組可包含 多個包含組合物之單一劑量容器。吸入器可為上文所述可用於投與組合物之任一類型之吸入器，其適於發射作為氣囊之呈氣膠化形式之組合物，如上文所解釋。較佳地，套組中之吸入器係高效噴霧器，例如振動網格式噴霧器。
代替該噴霧器，或除該噴霧器以外，套組亦可包含電子資料儲存構件，該構件能以可提供一定量之組合物之方式控制吸入器之作業，該量之組合物包含有效單一劑量之活性成份且呈氣膠化形式，以供本發明氣囊式吸入。換言之，一些可能適宜之噴霧器可經調適、組態及/或控制以(例如)遞送各種類型之氣膠(即，氣囊及非氣囊氣膠)，且以容許氣囊投與之方式調適、組態及/或控制該等噴霧器將至關重要。此可以手動或電子方式來進行。在一較佳實施例中，使用諸如可程式晶片卡等電子資料儲存構件來達成此目的，且因此可將其納入套組中。
此外，本發明提供治療患有肺動脈高血壓之患者之方法。該方法包含以下步驟：(a)提供醫藥組合物，其包含選自伊洛前列素及其鹽之活性成份；(b)提供吸入器，其適於遞送一定量之呈氣膠化形式之組合物，該量之組合物包含有效單一劑量之活性成份，以供在2分鐘或更短時間內進行氣囊式吸入；及(c)藉由使用吸入器將該組合物作為氣膠氣囊投與患者。對於組合物及吸入器，參見上述特徵，其亦適用於所主張方法之背景中。
藉由以下實例進一步闡釋本發明，該等實例不應誤解為意欲限制所主張標的物之範圍。
實例 實例1
在活體外噴霧研究中，評估將2.5 μg及5 μg伊洛前列素之氣膠化單一劑量遞送至噴霧器管嘴之可行性。噴霧器系統包含電子振動網格式噴霧器(由PARI GmbH生產，納入Touchspray Technology®；與PARI's eFlow®噴霧器有一定類似性)及用於控制呼吸模式之裝置(AKITA®)，該系統藉助電子晶片卡來組態以自水溶液以15 L/min之流速遞送氣膠。吸入系統亦稱作AKITA2 APIXNEBTM(由Activaero GmbH生產)。出於使得可使用AKITA2單元來控制患者呼吸模式之目的，APIXNEBTM系統中之噴霧器手持裝置與eFlow®系統之不同之處在於，改良使得其可經由電線及另一管連接至AKITA2單元，以供提供(例如)預定吸氣流量。關於該裝置之其他細節可參見(例如)Fact Sheet AKITA2 APIXNEBTM(Art.-Nr.05DK0105|V 1.0/Aufl.1)。將每次呼吸之吸氣時間設定為4.1秒，對應於1.025 mL之吸入體積。將噴霧時間調節至3.1秒，其對應於775 mL之氣膠體積。亦將裝置編程以在每一吸氣循環期間在發射氣膠之後遞送250 mL無氣膠空氣。
在噴霧器中使用兩個不同網格。兩個網格皆具有約3,000個直徑為約2 μm之開口。在本文所用吸入系統內，在用等滲氯化鈉溶液作業時，網格A產生具有體積中數直徑(VMD)為4.0 μm且幾何標準偏差(GSD)為1.47之微滴之氣膠，而網格B展現4.1 μm之VMD及1.48之GSD。
在每次測試運行時，將0.5 mL等份包含存於0.9 wt.-%鹽水溶液中之50 μg/mL伊洛前列素及放射性標記99mTc之水性組合物填充至噴霧器之流體儲存器中。在四次模擬呼吸之系列期間激活吸入器系統以將溶液氣膠化。藉由吸入濾器捕獲所發射氣膠，且用閃爍計數器來測定氣膠之量。
在兩個系列之實驗結果中發現，前兩次呼吸中所遞送氣膠之平均量分別對應於2.50 μg及2.53 μg伊洛前列素，且全部四次呼吸中所遞送氣膠之平均量分別係5.25 μg及5.19 μg伊洛前列素。因此，明確確認了僅在2次呼吸中遞送及吸入2.5 μg伊洛前列素之噴霧單一劑量及僅在4次呼吸中遞送及吸入5 μg伊洛前列素之噴霧單一劑量之可行性。
實例2
在活體外噴霧研究中，評估使用三種不同吸入裝置及兩種不同水性伊洛前列素調配物藉由本發明氣囊式吸入法遞送2.5 μg及5 μg伊洛前列素之氣膠化單一劑量之可行性。所測試之兩種調配物分別係10 μg/mL及20 μg/mL之市售Ventavis®吸入溶液。同時，測定所得氣膠在粒徑(滴徑)方面之特徵。
第一吸入裝置(A)係如實例1中所述之AKITA2 APIXNEBTM系統。該系統之組態在於提供15 L/min之吸氣流速。每一吸入期之持續時間為5秒，將該階段分為4秒之噴霧期及緊隨其後之1秒之發射無氣膠空氣之階段。將每一呼出期之持續時間設定為5秒，從而使得每一呼吸動作之總持續時間為10秒。
第二吸入裝置(B)係eFlow®rapid(可自PARI GmbH獲得)，其與AKITA2 APIXNEBTM系統不同，係以連續噴霧模式運轉之振動網格噴霧器系統。換言之，該噴霧器即使在呼出期期間亦連續生成氣膠。計算預期吸入時間時，係假設患者之呼吸動作將由相等長度之吸入期及呼出期組成。由於此裝置不在管嘴提供控制之吸氣流，故測試係根據DIN 13544來設置，其中使用流動體積模擬器(或呼吸模擬器)以500 mL吸入體積來生成呼吸動作，且其中吸入期及呼出期二者皆具有2秒之持續時間。由於此裝置不控制呼吸節律，根據如下假設來計算吸入標準劑量所需之呼吸次數及計算總吸入時間：患者將在8秒內進行每一呼吸動作，其中吸入期及呼出期各自為4秒。
第三吸入裝置(C)係手持式電子吸入器之原型，其包含如共同待決之歐洲專利申請案第12 15 8852.9號中所述之振動網格噴霧器。簡言之，該裝置包含納入電子控制單元及空氣幫浦之基底部分，其能確保吸氣流速在期望範圍內。取向大致水平之混合通道經由上游球形入口開口自空氣幫浦接收受控空氣流。在到達混合通道之前，經由低流動阻力疏水濾器過濾空氣。
振動網格氣膠生成器在混合區處大致垂直地自橫向(大致在上部)位置伸出至混合通道中，其中將自氣膠生成器發射之氣膠與空氣混合。在氣膠生成器伸出至混合通道中之位置處，通道突然變窄，以朝向下游端在約8 cm上再次連續加寬，從而形成逐漸變細且過渡至管嘴中之橢圓形圓 筒，其具有約5°至6°之開口角。容納噴霧用溶液之儲存器位於氣膠生成器之上部端。
氣膠生成器包含主要部件，其係具有管狀部分之轉向部分，該管狀部分之外部區域展現環形加寬。該主要部件延伸穿過壓電材料之環形件。將多孔膜與主要部件之前端連接。
與裝置A類似，裝置C之組態在於使每一吸入期具有5秒之持續時間，將該階段分為4秒之噴霧期及緊隨其後之1秒之發射無氣膠空氣之階段。將每一呼出期之持續時間設定為5秒，從而使得每一呼吸動作之總持續時間為10秒。
對於所有吸入裝置，在管嘴處之氣膠輸出速率係藉由與兩種伊洛前列素調配物組合稱重來測定。假設伊洛前列素濃度在整個實驗期間保持恆定(其係基於調配物係具有相當低溶質濃度之水溶液之事實來判斷)，亦計算伊洛前列素在管嘴處之遞送速率。結果展示於表1中。
根據該等結果，分別計算遞送2.5 μg及5 μg伊洛前列素之單一劑量所需之總噴霧時間。假設呼吸動作具有4秒之噴霧期，估計遞送該等劑量所需之呼吸次數。對於每一情形，亦基於每一呼吸動作持續時間為10秒(裝置A及C)或8秒(裝置B)之假設來計算總吸入時間。各別數字展示於表2 (伊洛前列素劑量：2.5 μg)及表3(伊洛前列素劑量：5.0 μg)中。
應注意，可針對最終呼吸動作以可能導致略有不同之結果的不同方式來計算總吸入時間。在表2及3中，其係藉由用所計算呼吸次數乘以呼吸動作之持續時間來獲得。或者，總吸入時間之計算可慮及最後一次呼吸動作之總長度，此乃因最後一次動作之實施可(例如)耗用與任一先前呼吸動作相同之時間，同時慮及僅需要遞送劑量中之剩餘部分，故僅噴霧期可縮短。換言之，總吸入時間將基於呼吸動作之總次數(舍入為整數)來計算。視情況，總吸入時間亦可藉由僅慮及噴霧及吸入藥物劑量之最後一部分所需的最終呼吸動作之部分來計算。在此情形下，所計算總吸入時間會略短於表2及3中所展示者。
明顯地，所有吸入裝置皆容許在2分鐘或更短時間內以氣囊式吸入伊洛前列素。兩種伊洛前列素溶液(即具有10 μg/mL及20 μg/mL強度者)皆適於此目的。使用10 μg/mL強度來投與2.5 μg劑量之伊洛前列素及使用20 μg/mL強度來投與2.5或5 μg劑量導致尤其短且方便之治療時間。
對於每一裝置，亦藉由雷射繞射來測定使用強度為10 μg/mL之伊洛前列素組合物發射之氣膠之粒徑分佈，基於ICRP沉積模型(Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection,ICRP Publication 66,Ann.ICRP 24,1994；Guide for the Practical Application of the ICRP Human Respiratory Tract Model,ICRP Supporting Guidance 3,Ann.ICRP 32,2002)使用Koebrich等人(1994)闡述之軟體自該粒徑分佈計算預期肺沉積模式。出於模型化目的，假設年齡為25歲且功能殘餘容量(FRV)為3,300 mL。
沉積模型化之結果展示於表4中。根據模型，總沉積係肺沉積與胸腔外沉積之和，其僅排除經發射、吸入及呼出而不在呼吸系統之任一部分中沉積之氣膠顆粒(微滴)部分。可將肺沉積區分為氣管支氣管、支氣管及肺泡沉積。在本發明背景中，人們相信，大部分肺泡沉積由於期望治療效應而尤其有價值。如表4中所示，所有裝置皆達成相當程度之肺沉積，且裝置A及C似乎尤其有用，此乃因其展現極高程度之肺泡沉積。
實例3
評估藉由本發明氣囊式吸入投與之噴霧伊洛前列素之安全性及耐受性之臨床先導研究係對4名患者實施。合格者係年齡為18至70歲之男性及女性肺動脈高血壓患者，其平均肺動脈血壓(PAP)高於25 mm Hg，肺血管阻力(PVR)高於240 dyn＊s＊cm-5，中心靜脈壓(CVP)高於3 mm Hg，且肺毛細管楔壓(PCWP)低於12 mm Hg。
排除者係如下患者：患有心導管檢查術禁忌症(例如凝血病變、出血病症、急性感染、嚴重心律失常)、懷孕、全身收縮血壓低於110 mm Hg，心室功能嚴重受損且心臟指數低於1.8 L/min＊m2，及已知缺乏肺血管反應性。
藉由ECG、脈搏血氧飽和度分析及非侵入性血壓量測來監測患者。將心內導管引入遠端肺動脈以量測PAP、CVP、PCWP及心輸出量。亦量測心率、全身動脈壓(SAP)、全身血管阻力(SVR)、中心動脈及靜脈血氣。在首先測定所有參數後，測試肺脈管系統對氧(2-4 L/min)及氧化氮(20 ppm)之反應性。
隨後，患者使用與實例1中所述相同之吸入系統及伊洛前列素組合物在兩次連續呼吸中吸入2.5 μg噴霧伊洛前列素之單一劑量。在吸入之前及在吸入後最多30分鐘時評價患者之血液動力學參數及臨床狀況。在不存在不良效應時，實施第二個吸入動作，其具有4次連續呼吸，對應於5 μg伊洛前列素之劑量，之後再次實施至少30分鐘之觀察階段。
在結果中發現，所有患者皆對該治療耐受良好。治療性肺血管效應(如藉由PAP及PVR變化所指示，參見圖1及圖2)與彼等在習用伊洛前列素治療(即緩慢吸入伊洛前列素)後所觀察到者相當。全身性副作用亦相同(如藉由SAP及SVR變化所指示，參見圖3及圖4)。
對於比較，Olschewski等人(Chest 2003；124：1294-1304)尤其研究因應傳統上經10至12分鐘使用三種不同噴霧器噴霧及吸入5 μg伊洛前列素之PAP、PVR、SAP及SVR變化。其報導，平均最大PVR變化在-38.0%至-36.4%範圍內，端視所用噴霧器而定。平均最大PAP變化為-21.8%至-18.5%。SAP變化之個別值在-7.8%至-2.3%範圍內，且平均最大SVR變化為-24.6%至-17.0%，亦端視具體噴霧器而定。Gessler等人(Eur.Respir.J.2001；17：14-19)報導類似結果。
實例4
如實例3用伊洛前列素氣囊式吸入來治療另外六名患有肺性高血壓(PH)之患者。該等其他患者展現各種病因學，包括肺動脈高血壓(PAH)、原發性肺動脈高血壓(iPAH)、門脈肺動脈高血壓及慢性血栓栓塞性動脈高血壓(CTEPH)。在結果中確認，伊洛前列素氣囊式吸入達成期望肺血管效應，其與彼等在實例3中所發現者不相上下。此外，除了SAP及SVR變化以外未觀察到不良效應，該等變化為輕度且與彼等在習用伊洛前列素治療(即緩慢吸入伊洛前列素)後所觀察到者相當。
圖1顯示肺動脈高血壓患者在氣囊式吸入伊洛前列素後之平均肺動脈壓(PAP)(0 min：吸入前之基線)；n=4；平均值±SEM；＊p<0.05，曼-懷氏等級-和測試(Mann-Whitney rank-sum test)。
圖2顯示肺動脈高血壓患者在氣囊式吸入伊洛前列素後之肺血管阻力(PVR)(0 min：吸入前之基線)；n=4，平均值±SEM；＊p<0.05，曼-懷氏等級-和測試。
圖3顯示肺動脈高血壓患者在氣囊式吸入伊洛前列素後之平均全身動脈壓(SAP)(0 min：吸入前之基線)；n=4，平均值±SEM；ns：不顯著，曼-懷氏等級-和測試。
圖4顯示肺動脈高血壓患者在氣囊式吸入伊洛前列素後之全身血管阻力(SVR)(0 min：吸入前之基線)；n=4；平均值±SEM；ns：不顯著，曼-懷氏等級-和測試。

Claims (17)

  1. 一種包含選自伊洛前列素及其鹽之活性成份之液體組合物用於製備治療肺性高血壓之藥物之用途，其中該組合物包含自1.5μg至5.0μg之有效單一劑量之該活性成份之用量，其係使用適於或經組態以氣膠化形式提供該劑量的吸入器而提供，以於2分鐘或更短之時間內進行氣囊式吸入，並以氣膠化形式在每分鐘至少約5μg之速率下發射該組合物。
  2. 一種包含選自伊洛前列素及其鹽之活性成份之液體組合物用於製備治療肺性高血壓之藥物之用途，其中該組合物包含自1.5μg至5.0μg之有效單一劑量之該活性成份之用量，其係使用適於或經組態以氣膠化形式提供該劑量的吸入器而提供，以於2分鐘或更短之時間內進行氣囊式吸入，並以氣膠化形式在0.5mL/分鐘(minutes)或更大輸出速率下發射該組合物。
  3. 如請求項1或2之用途，其中吸入該用量時需要12次或更少次呼吸動作。
  4. 如請求項1或2之用途，其中吸入該用量時需要8次或更少次呼吸動作。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該吸入器適於在每一吸入期，在發射預定體積之氣膠後立即發射預定體積之無氣膠空氣。
  6. 如請求項5之用途，其中該預定體積之無氣膠空氣係在每一吸入期結束時經由該吸入器發射，為時0.2至2秒時 間。
  7. 如請求項5之用途，其中該預定體積之氣膠經由該吸入器發射，為時3至6秒時間。
  8. 如請求項5之用途，其中該吸入器係選自定量吸入器、軟霧吸入器及振動網格式噴霧器。
  9. 如請求項1或2之用途，其中吸入該包含有效單一劑量之組合物之用量需要不超過4次呼吸動作。
  10. 如請求項1或2之用途，其中該組合物之強度係10μg/mL或更大。
  11. 如請求項1或2之用途，其中該組合物之強度係10μg/mL且有效單一劑量係2.5μg，或其中該強度係20μg/mL且有效單一劑量係5μg。
  12. 如請求項1或2之用途，其中該組合物為水溶液，其中水作為溶劑，佔液體成份之至少80wt.%，該組合物進一步包含：(a)共溶劑；(b)等滲劑；(c)pH調節劑；或(d)穩定劑；或其任何組合。
  13. 如請求項12之用途，其中該共溶劑為乙醇。
  14. 如請求項12之用途，其中該等滲劑為氯化鈉。
  15. 如請求項12之用途，其中該pH調節劑為鹽酸、硫酸、磷酸、氫氧化鈉或胺丁三醇。
  16. 如請求項12之用途，其中該穩定劑為抗氧化劑。
  17. 如請求項1或2之用途，其中該患者患有肺動脈高血壓。
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