ES2332405T3 - Una composicion de nicotina liquida tamponada para administracion pulmonar. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina en cualquier forma, caracterizada por que es para administración a los pulmones, por que está acidificada y/o alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH y por que comprende al menos el 50%, preferiblemente al menos el 90% y más preferiblemente el 99% de etanol.
Description
Una composición de nicotina líquida, tamponada
para administración pulmonar.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina a un
sujeto por inhalación, de tal forma que la administración de la
nicotina sea a los pulmones. Esta invención también se refiere al
uso de dicha formulación farmacéutica líquida.
En años recientes, con el reconocimiento de los
efectos dañinos de fumar tabaco, ha habido numerosas campañas y
programas de agencias gubernamentales y diversos grupos sanitarios y
otras organizaciones interesadas para difundir información con
respecto a los efectos adversos para la salud que se producen por
fumar tabaco. Además, y como resultado de este reconocimiento de
los efectos dañinos, ha habido muchos programas dirigidos a intentos
de reducir la incidencia del tabaquismo.
La nicotina es un compuesto orgánico y es el
alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el ingrediente
activo principal en el tabaco usado en cigarrillos, puros, rapé y
similares. Sin embargo, la nicotina también es un fármaco adictivo,
y los fumadores presentan característicamente una fuerte tendencia a
recidivar después de haber dejado exitosamente de fumar durante un
tiempo. La nicotina es la segunda droga más usada en el mundo,
después de la cafeína de café y té.
El problema principal de fumar tabaco son sus
enormes implicaciones en la salud. Actualmente se estima que las
enfermedades relacionadas con el tabaquismo provocan aproximadamente
3-4 millones de muertes por año. En el informe de
1998 de US Surgeon General con respecto a Las Consecuencias
Sanitarias del Tabaquismo, se estimó que solamente en los Estados
Unidos aproximadamente 300.000 muertes cada año están provocadas por
enfermedades relacionadas con fumar cigarrillos. De hecho, ahora se
ha reconocido el tabaquismo excesivo como uno de los principales
problemas sanitarios en todo el mundo. Esta consecuencia
desalentadora de fumar tabaco ha alentado a muchas asociaciones
médicas y autoridades sanitarias a adoptar acciones muy intensas
contra el uso de tabaco.
Incluso aunque el fumar tabaco está disminuyendo
en muchos países desarrollados, actualmente es difícil llegar a ver
cómo las sociedades se podrían deshacer de la segunda droga más
usada en el mundo.
Lo más ventajoso que puede hacer un fumador
empedernido es fumar menos o preferiblemente incluso dejar de fumar
completamente. Sin embargo, la experiencia muestra que la mayoría de
los fumadores consideran que esto es extremadamente difícil, ya
que, en su mayor parte, fumar tabaco produce un trastorno de
dependencia o ansias. La OMS tiene en su Clasificación
Internacional de Trastornos un diagnóstico denominado Dependencia
del Tabaco. Otras, como la Asociación Psiquiátrica Americana,
denominan la adicción Dependencia de Nicotina. Generalmente, se
acepta que estas dificultades para dejar de fumar se producen por el
hecho de que esos fumadores empedernidos son dependientes de la
nicotina. Sin embargo, los factores de riesgo más importantes son
sustancias que se forman durante la combustión del tabaco, tales
como alquitrán carcinógeno producido, monóxido de carbono,
aldehídos y ácido cianhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración de nicotina puede proporcionar
satisfacción y el método habitual es fumando, fumando, por ejemplo,
un cigarrillo, un puro o una pipa, o inhalando o masticando tabaco.
Sin embargo, el tabaquismo tiene riesgos sanitarios y, por lo
tanto, es deseable formular un modo alternativo de administrar la
nicotina de un modo placentero que se pueda usar para facilitar la
abstinencia de fumar y/o usar como una sustitución de fumar.
Después de fumar un cigarrillo, la nicotina se
absorbe rápidamente en la sangre del fumador y alcanza el cerebro
en el intervalo de aproximadamente diez segundos después de la
inhalación. La captación rápida de nicotina proporciona al usuario
una satisfacción o estimulación rápida. Después, la satisfacción
permanece durante el tiempo de fumar el cigarrillo y durante un
periodo de tiempo después de esto. La naturaleza venenosa, tóxica,
carcinógena y adictiva del tabaquismo ha proporcionado esfuerzos
para encontrar métodos, composiciones y dispositivos que ayudan a
romper el hábito de fumar.
La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo
C_{5}H_{4}NC_{4}H_{7}NCH_{3} derivado de la planta del
tabaco. La nicotina también se usa como un insecticida.
Aproximadamente cuarenta miligramos de nicotina pueden matar a un
adulto (Índice de Merck).
Un modo de reducir el tabaquismo es proporcionar
nicotina de una forma o manera diferente que por fumar y se han
desarrollado algunos productos para cumplir esta necesidad. Las
formulaciones que contienen nicotina actualmente son los
tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco.
El éxito para conseguir la reducción en la
incidencia del tabaquismo ha sido relativamente bajo usando
productos conocidos actualmente. El estado de la técnica implica
tanto estrategias conductuales como estrategias farmacológicas. Más
del 80% de los fumadores de tabaco que inicialmente dejaron de fumar
después de usar alguna estrategia conductual o farmacológica para
reducir de forma única la incidencia del tabaquismo generalmente
recidivan y vuelven al hábito de fumar a su tasa anterior de
tabaquismo en el intervalo de un periodo de tiempo de
aproximadamente un
año.
año.
Como una ayuda para los que desean dejar de
fumar existen varios modos y formas de productos de sustitución de
nicotina disponibles en el mercado, tales como chicles de nicotina
de acuerdo con el documento US 3.845.217. Se han descrito varios
métodos y medios para disminuir el deseo de un sujeto de usar
tabaco, que comprende la etapa de administrar al sujeto nicotina o
un derivado de la misma como se describe, por ejemplo, en el
documento US 5.939.100 (microesferas que contienen nicotina) y el
documento US 4.967.773 (grajea que contienen nicotina).
Se ha descrito el uso de parches dérmicos para
la administración transdérmica de nicotina (Rose, en Pharmacological
Treatment of Tobacco Dependence, (1996) pág.
158-166, Harvard Univ. Press). Los parches cutáneos
que contienen nicotina que actualmente se usan de forma amplia
pueden provocar irritación local y la absorción de nicotina es baja
y se ve afectada por el flujo sanguíneo cutáneo.
Se han descrito gotas nasales que contienen
nicotina (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286,
pág. 663 (1983), Jarvis et al., British Journal of
Addiction, Vol. 82, pág. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas
nasales son difíciles de administrar y no son prácticas para usar en
el trabajo o en otras situaciones públicas. La administración de la
nicotina mediante suministro directamente a la cavidad nasal por
pulverización se conoce a partir de los documentos US 4.579.858, DE
32 41 437 y US 5.656.255. Aun así, puede haber irritación nasal
local con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad
en la administración también da como resultado impredecibilidad de
la dosis de nicotina administrada.
Se conocen pulverizadores bucales que comprenden
nicotina en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con el documento US
6.024.097 en el que se describe un método para ayudar a un fumador a
dejar el hábito de fumar, por el que se usa una pluralidad de
dosificadores de aerosol que comprenden concentraciones
progresivamente menores de nicotina. El aerosol tiene por objeto
administrarse en la boca. El líquido en los dosificadores consiste
esencialmente en nicotina y alcohol. El documento GB 2 030 862
describe un aerosol que contiene nicotina para administración
oral.
En el documento US 5.810.018 se describe un
pulverizador bucal similar, por el que, además, el aerosol comprende
concentraciones progresivamente mayores de al menos un estimulante
seleccionado.
El documento US 6.413.496 describe un
dispositivo de aerosol con un activo y un propulsor. El dispositivo
se puede usar, por ejemplo, para administración sublingual. La
nicotina se menciona como un activo en una larga "lista
detallada" de fármacos. Aun así, no existen ejemplos de
formulaciones de nicotina.
El documento US 5.955.098 describe un
pulverizador de aerosol bucal no polar que usa un disolvente no
polar. La nicotina se menciona como un activo útil en este
pulverizador.
Se conocen dispositivos de inhalación que se
parecen a un cigarrillo para la captación de vapores de nicotina
principalmente por vía bucal, que se sugieren en el documento US
6.167.242. Una propuesta de un aerosol de nicotina se describe en
el documento DE 32 41 437. Newman et al. J Pharma Sci, Vol
85, Nº 9, septiembre de 1996 describe sistemas altamente etanólicos
para administrar la medicación para asma flunisolida como aerosol a
los pulmones. Aun así, no se analiza la posible utilidad de estos
sistemas para el suministro de nicotina. No se analiza el
tamponamiento de la medicación para facilitar el suministro
pulmonar.
Los documentos US 4.953.572 y US 4.920.989
describen el mismo aerosol que contiene nicotina que tiene por
objeto la inhalación.
El documento US 5.656.255 describe un método
para terapia de suspensión del tabaquismo que comprende
administración transdérmica y bucal concurrente de nicotina, por el
que no se describe ninguna formulación líquida.
El documento WO 03/026655 describe formulaciones
que comprenden nicotina y polvo de cacao. El documento WO 03/026656
describe formulaciones que comprenden nicotina y chocolate. El
documento WO 03/055486 describe formulaciones líquidas que
comprenden nicotina para la administración de nicotina a la cavidad
oral.
Burch et al describen en Am Rev Respir
Dis 189; 140: 955-957 la inhalación pulmonar de
nicotina junto con deposición bucal de una formulación de nicotina
que tiene pH 10.
Andrus et al describen en Can Respir J
Vol 6 Nº 6: 509-512 un inhalador de microaerosol de
nicotina en el que la nicotina está presente en una formulación sin
pH regulado que comprende etanol y un propulsor.
Aun así, hasta la fecha no se conoce ninguna
formulación farmacéutica o sistema que comprenda al menos el 50% de
etanol que pueda administrar de forma eficaz nicotina para la
captación principalmente en los pulmones con el fin de imitar la
captación de nicotina proporcionada al fumar sin los efectos
adversos provocados por el tabaquismo.
Los medios y métodos indicados no satisfacen las
ansias que experimentan ciertos usuarios de tabaco. Específicamente,
estos medios y métodos generalmente no proporcionan una captación
lo suficientemente rápida de nicotina sin efectos adversos. En la
terapia de sustitución de nicotina, NRT, muchos fumadores desean
obtener una estimulación súbita o aparición muy rápida de nicotina
similar a la obtenida inhalando el humo de un cigarrillo. Ninguno
de los medios de NRT conocidos hasta la fecha puede proporcionar
esto.
A la luz del problema que se ha mencionado
anteriormente existe una intensa necesidad e interés para
desarrollar formulaciones, para la administración de nicotina para
proporcionar una satisfacción muy rápida a una persona que ansía
nicotina o para proporcionar una sensación de satisfacción por fumar
sin fumar, por lo que también se pueden evitar problemas asociados
con los medios y métodos de la técnica anterior. La presente
invención aborda dicha necesidad e interés.
A la vista de las anteriores desventajas
conocidas en la técnica cuando se intenta suministrar nicotina a un
sujeto a fin de obtener una captación rápida de nicotina, la
presente invención proporciona un producto nuevo y mejorado para
obtener una captación rápida de nicotina esencialmente en los
pulmones del sujeto.
A diferencia del fumar, que implica la absorción
rápida de nicotina, el uso de Terapia de sustitución de nicotina
(NRT) actual, conseguida mediante el uso de nicotina formulada en
chicle, parche transdérmico, comprimido, pulverizador nasal e
inhalador, generalmente proporciona concentraciones de nicotina
plasmáticas más lentas, menores y menos variables. Las diferencias
arteriovenosas al fumar cigarrillos son sustanciales, superando los
niveles arteriales los niveles venosos de seis a diez veces. Se cree
que el alivio instantáneo de las ansias al fumar cigarrillos se
consigue por el "efecto estimulante de la nicotina", el marcado
aumento de la concentración de nicotina en sangre arterial,
transportándose la sangre arterial desde los alveolos pulmonares
por el corazón al cerebro en el intervalo de segundos. El nivel de
nicotina en el cerebro disminuye entre cigarrillos cuando la
nicotina se distribuye a otros tejidos corporales. Esta disminución
en el nivel de nicotina proporciona una oportunidad para la
resensibilización de los receptores de nicotina en el cerebro,
permitiendo cierto refuerzo positivo a pesar del desarrollo de
tolerancia aguda. Las opciones actuales de NRT no proporcionan este
aumento marcado inicial en el nivel en sangre arterial. Incluso si
las tasas de éxito para la suspensión del tabaquismo con NRT actual
son el doble de las obtenidas usando placebo, tal terapia todavía no
es muy exitosa. Solamente hasta el 30 por ciento de todas las
personas tienen éxito en sus intentos de dejar de fumar. Por lo
tanto, existe una fuerte necesidad de una terapia más eficaz para la
suspensión del tabaquismo. Esta invención proporciona un suministro
de nicotina similar a cigarrillos.
Los objetos de la presente invención son
proporcionar un producto eficiente y eficaz, para una captación
esencialmente pulmonar de nicotina en un sujeto para evitar las
desventajas de productos y métodos conocidos previamente.
De acuerdo con presente invención, se
proporciona una formulación farmacéutica líquida que comprende
nicotina en cualquier forma caracterizada por que es para la
administración a los pulmones, por que está acidificada y/o
alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH y porque
comprende al menos el 50%, preferiblemente al menos el 90% y más
preferiblemente el 99% de etanol.
Por tanto, la presente invención proporciona un
producto para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto
mediante administración esencialmente a los pulmones del sujeto. La
nicotina en cualquier forma se absorbe en la circulación sistémica
del sujeto esencialmente por captación pulmonar de nicotina.
La presente invención proporciona un uso
flexible, práctico y discreto en comparación con otros medios para
suministro a través de la mucosa de nicotina, por ejemplo, chicles,
grajeas, comprimidos, pulverizadores bucales u otros dispositivos
que intentan proporcionar inhalación de nicotina. No se necesita
mascado o chupado. Además, la presente formulación farmacéutica
líquida proporciona nicotina en una forma que se puede absorber
directamente por un sujeto. La nicotina en chicles, grajeas y
comprimidos necesita pasar por una fase de transformación, que
implica, por ejemplo, masticación, disgregación, fundición y/o
disolución, antes de estar presente en una forma que se pueda
absorber directamente. Un parche de nicotina proporciona una
administración discreta, pero no proporciona una captación rápida
de nicotina. Además, las formulaciones de la presente invención
imitan directamente el modo en el que un fumador recibe nicotina y
proporcionan una excitación súbita y una aparición muy rápida de
nicotina que es esencialmente la misma que la que se experimenta al
fumar. Por lo tanto, un fumador puede adaptarse de forma muy
sencilla a usar la presente invención.
\newpage
Las realizaciones preferidas de un producto de
acuerdo con la presente invención están tamponadas y/o reguladas en
cuanto a pH, de tal modo que el pH de la formulación farmacéutica
líquida es de pH 3 a pH 7, preferiblemente de pH 4 a pH 6.
El uso de dicho producto de acuerdo con la
invención suministrará rápidamente nicotina en cualquier forma a un
sujeto y también proporcionará la obtención de una reducción rápida
y/o sostenida y/o completa del deseo de fumar o usar tabaco y/o la
proporción de una sensación de satisfacción por fumar sin fumar que
se parece a la sensación de la satisfacción por fumar obtenida
después de fumar o usar de forma regular tabaco.
La presente formulación líquida es una
formulación basada en etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida de la presente
invención, la composición del líquido tiene su pH ajustado a entre
3 y 7. Por lo tanto, el pH es próximo al pH fisiológico sin provocar
irritación significativa. Cuando el pK_{a} para la constante de
disociación de ácido de la forma mono-protonada de
nicotina en un sistema acuoso es aproximadamente 8,0 a 20ºC, a pH
en el intervalo de 5 a 7 prácticamente toda la nicotina (del 90% al
99,9%) existe en su forma monoprotonada y, por lo tanto, se evita
que exista en la fase vapor. Para el sistema basado en etanol, el
pK_{4} aparente es aproximadamente 6,5 a 20ºC y, por consiguiente,
a pH aparentes en el intervalo de 3 a 5,5, prácticamente toda la
nicotina (del 90% al 99%) existe en su forma monoprotonada y, por lo
tanto, se evita que exista en la fase vapor.
Por tanto y de acuerdo con la invención, la
formulación farmacéutica líquida se acidifica y/o alcaliniza por
taponamiento y/o regulación del pH. Esto se puede conseguir
incluyendo sustancias o agentes de tamponamiento fisiológicamente
aceptables o por otros medios. Con otros medios se pretende incluir
tamponamiento por cualquier componente en el producto, que
normalmente puede no actuar como un agente de tamponamiento, tal
como un aditivo de auto-tamponamiento y/o formas de
regulación de pH de nicotina.
Por tamponamiento y/o regulación del pH,
disminuyendo de este modo el pH de la formulación, la captación de
nicotina tiene lugar principalmente en los pulmones en lugar de en
la cavidad oral o en las vías respiratorias. Por tanto, solamente
se deglutirán pequeñas cantidades de nicotina y alcanzarán el tracto
gastrointestinal (GI). La nicotina que alcanza el tracto GI se
someterá a metabolismo de primer paso, que reduce la cantidad total
de nicotina intacta absorbida. Esto significa que la
biodisponibilidad de nicotina que no se
co-administra con un tampón de acuerdo con la
invención generalmente será menor que cuando se administra junto con
un tampón.
Una curva de titulación para nicotina con ácido
sulfúrico en una matriz de 90:10 etanol:agua muestra que el pKa
aparente de nicotina en etanol al 90% es 6,5. Esto significa a que a
pH aparente 6,5, el 50% de la nicotina está en su forma de base
libre. Por separado, un experimento de Impactador de Cascada
Andersen (ACI), realizado con una formulación a un pH aparente =
4,0, demostró que la nicotina (en su forma de sal a este pH
aparente) permanece en las gotas líquidas. La mayoría de las gotas
tiene tamaños menores de 3,3 micrómetros y se depositarían en los
pulmones después de la inhalación. Por comparación, un experimento
de ACI, realizado con una formulación a un pH aparente = 6,0,
demostró que parte de la nicotina (aproximadamente el 15% de la
misma está en su forma de base libre a este pH aparente) escapa de
las gotas de líquido como un vapor. Se conoce bien que el vapor de
nicotina inhalado se deposita en la cavidad oral. Por lo tanto, la
nicotina en su forma de base, inhalada en esta formulación, no se
depositaría en los pulmones.
En conclusión, el anterior conjunto de
experimentos demuestra la utilidad de la presente invención para
suministrar nicotina a los pulmones.
Se puede conseguir un efecto de acidificación
mediante el uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados
entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido
acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y sales
ácidas de los mismos.
Se puede conseguir un efecto alcalinizante
mediante el uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados
entre el grupo que consiste en un carbonato, tal como
mono-carbonato, bicarbonato o sesquicarbonato;
glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de
un metal alcalino, tal como de potasio o sodio o de amonio y
mezclas de los mismos; y/o mediante el uso de agentes de regulación
del pH, tales como agentes seleccionados entre el grupo que
consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico
y óxido de calcio; y/o mediante el uso de formas de nicotina que
regulan al menos parcialmente el pH.
La regulación del pH también se puede obtener
mediante el uso de formas que regulan el pH de nicotina, por
ejemplo, base libre de nicotina.
La nicotina se puede administrar en diferentes
formas, por ejemplo, en diferentes complejos o sales o como base
libre.
Las expresiones "tabaco", "material que
contiene tabaco" y similares tienen por objeto en este documento
significar cualquier material para cualquier tipo de uso de tabaco,
incluyendo fumar, inhalar o mascar, por lo que se usa, entre otros,
un cigarrillo, un puro, tabaco de pipa, rapé y tabaco de mascar.
La expresión "reducción rápida del deseo de
fumar o usar tabaco" tiene por objeto en este documento
significar una preparación inicial del sujeto a fin de conseguir
una reducción del deseo de fumar o usar tabaco.
Las expresiones "bucal" y "por vía
bucal" tienen por objeto en este documento referirse a todo o
parte del revestimiento de tejido blando de la cavidad oral.
La expresión "captación pulmonar" en este
documento tiene por objeto significar que el agente activo pasa por
el tejido pulmonar, después de lo cual entra en la circulación
sistémica.
La expresión "suministro a los pulmones" y
similares tiene por objeto en este documento significar deposición
de un agente activo sobre el tejido pulmonar.
La expresión "incidencia de administración"
tiene por objeto en este documento significar administración de una
o más dosis únicas de la formulación farmacéutica líquida en el
mismo marco temporal, dependiendo dicho marco temporal de las
necesidades del sujeto que recibe la administración, extendiéndose
dicho marco temporal de unos pocos segundos a aproximadamente diez
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención, el producto de
formulación farmacéutica líquida comprende nicotina en cualquier
forma para proporcionar una captación esencialmente pulmonar de la
nicotina a fin de obtener un "subidón o efecto estimulante de
nicotina" rápido o una "excitación súbita por nicotina" o
reducción del deseo de fumar y/o usar tabaco. De este modo también
se puede conseguir un nivel de mantenimiento sistémico de
nicotina.
La nicotina debe estar en una forma que facilite
la captación de la nicotina a los pulmones.
La nicotina puede actuar como un estimulante,
por ejemplo, para obtener una reducción rápida del deseo de fumar o
de usar tabaco.
Con nicotina se pretende incluir nicotina,
3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina,
incluyendo el racemato y los enantiómeros, con su forma de base,
incluyendo nicotina sintética así como nicotina, extractos de
plantas de tabaco o partes de las mismas, tales como el género
Nicotiana en solitario en combinación; o sales farmacéuticamente
acep-
tables.
tables.
En realizaciones preferidas, la nicotina en
cualquier forma se selecciona entre el grupo que consiste en la
forma de base libre de la nicotina, una sal de nicotina y/o un
derivado de nicotina.
Las sales de nicotina preferidas son sales son
los siguientes ácidos Fórmico, Acético, Propiónico, Butírico,
2-Metilbutírico, 3-Metilbutírico,
Valérico, Láurico, Palmítico, Tartárico, Cítrico, Málico, Oxálico,
Benzoico, Gentísico, Gálico, Fenilacético, Salicílico, Ftálico,
Pícrico, Sulfosalicílico, Tánico, Péctico, Algínico, Clorhídrico,
Clorplatínico, Silicotúngstico, Pirúvico, Glutámico y/o
Aspártico.
Las sales de nicotina más preferidas son
tartrato, tartrato de hidrógeno, citrato y malato.
La realización más preferida incorpora nicotina
como la forma de base libre o como una sal farmacéuticamente
aceptable soluble en agua.
De acuerdo con la invención, la captación de la
nicotina en los pulmones se mejora con respecto a la captación
pulmonar obtenida por administración pulmonar de una formulación
farmacéutica líquida teórica desprovista de agentes de
tamponamiento o desprovista de medios de regulación del pH.
\vskip1.000000\baselineskip
La nicotina en cualquier forma se formula de
acuerdo con la invención para proporcionar al sujeto una dosis para
conseguir un efecto. El efecto puede ser proporcionar una sensación
de satisfacción por fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina
administrada en cualquier forma puede ser una reducción del deseo de
fumar o usar tabaco.
\newpage
El efecto también puede ser una combinación de
una reducción de dicho deseo y proporción de una sensación de
satisfacción por fumar sin fumar. La cantidad de la nicotina debe
ser suficiente para proporcionar tal efecto en un sujeto. Por
supuesto, esta cantidad puede variar de persona a persona.
De acuerdo con la invención, las realizaciones
de la formulación farmacéutica líquida comprenden nicotina en tal
concentración, que la cantidad de nicotina suministrada en cada
incidencia de administración es aproximadamente
0,05-10 mg calculada como la forma de base libre de
la nicotina, preferiblemente aproximadamente 0,5-5
mg y más preferiblemente aproximadamente 0,5-1
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
El punto de tiempo para alcanzar la sensación de
satisfacción o reducción del deseo de fumar o usar tabaco después
de la administración es individual, pero, en formas farmacéuticas
existentes para administración de nicotina, se puede alcanzar
generalmente después de aproximadamente 30 minutos cuando se
considera que coincide con t_{máx}. De acuerdo con la presente
invención, tal sensación de satisfacción se puede alcanzar después
de un periodo de tiempo más corto debido a una captación rápida a
través de la mucosa en los pulmones debido al tamponamiento y/o la
regulación del pH y debido a la ausencia de etapas limitantes de
velocidad de reacción, tales como fundición de comprimido o grajea,
disgregación de comprimido o grajea y disolución y masticación de
chicle, seguido de disolución de
fármaco.
fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
La fase líquida de la presente formulación
farmacéutica líquida puede comprender agua. La fase líquida también
puede comprende glicerol, propilenglicol y polietilenglicol o
mezclas de los mismos. Además, puede comprender mezclas de los
anteriores ingredientes.
Uno o más de los compuestos de la formulación
farmacéutica líquida se pueden solubilizar en uno o más agentes con
actividad superficial y/o emulsionantes, tales como tensioactivos no
iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos, incluyendo
copolímeros de bloque anfífilos o mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden añadir opcionalmente otros aditivos a
la formulación farmacéutica líquida. Estos incluyen agentes de
tonicidad, seleccionados preferiblemente de azúcares y sales
inorgánicas.
Una formulación adecuada de este tipo puede
comprender nicotina en cualquier forma, agua, etanol y cloruro
sódico y/o hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico y opcionalmente
uno o más agentes de tonicidad, que se seleccionan preferiblemente
de azúcares y sales inorgánicas.
La administración a los pulmones tiene lugar
preferiblemente por aerosolización.
La aerosolización se consigue preferiblemente
mediante el uso de un nebulizador. Para nebulizadores
convencionales, la nicotina se disuelve en una solución, véase
anteriormente, y la solución de fármaco se pone en la cubeta del
nebulizador. Se pasa una corriente de aire de alta velocidad sobre
un tubo capilar que se extiende al interior de la solución de
fármaco. La baja presión creada por esta corriente de chorro extrae
el líquido al interior de la corriente de chorro. Un tabicado
interno crea una nube de aerosol constante de la que el sujeto
recibe la dosis después de la inhalación. El resto del aerosol se
recicla dentro del nebulizador.
Recientemente han surgido nebulizadores
portátiles, denominados con frecuencia inhaladores de bruma de aire
o AMI. Estos dispositivos generan la nube de aerosol constante
mediante diversas técnicas tales como métodos ultrasónicos, ruptura
mecánica y electrohidrodinámica. Estos AMI superan la mayoría de las
desventajas de los nebulizadores convencionales (tamaño voluminoso,
necesidad de una fuente de energía externa, baja eficacia, tiempos
de tratamientos largos, etc.). Un AMI de este tipo se describe en Am
Rev Respir Dis 1989; 140: 933-937. De cualquier
modo, se pueden considerar AMI más eficaces.
La formulación farmacéutica líquida se puede
usar para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa
del deseo de fumar o usar tabaco y/o para proporcionar una sensación
de satisfacción por fumar sin fumar como se analiza adicionalmente
más adelante.
El alivio rápido proporciona al sujeto una
sensación de satisfacción rápida por fumar sin fumar.
\newpage
Para algunos de los usuarios, puede ser un
objetivo terminar completamente el uso de nicotina, debido a varias
razones, por ejemplo, sanitarias, económicas, sociales o
conductuales. Esto se puede conseguir disminuyendo adicionalmente
la cantidad suministrada de nicotina en cualquier forma gradualmente
a lo largo del tiempo. En realizaciones específicas de la
invención, el método que se ha descrito anteriormente para obtener
alivio de las ansias puede comprender además las etapas de
disminuir la cantidad de nicotina en la formulación farmacéutica
líquida gradualmente a lo largo del tiempo y/o las etapas de reducir
la incidencia de administración de la formulación farmacéutica
líquida gradualmente a lo largo del tiempo y/o las etapas de reducir
el tamaño de dosificación de la formulación farmacéutica líquida
gradualmente a lo largo del tiempo, a fin de conseguir un alivio de
las ansias de tabaco y/o para conseguir una sensación de
satisfacción por fumar. Este método da como resultado un proceso de
deshabituación gradualmente a lo largo del tiempo.
Diferentes tipos de fumadores alcanzan la
sensación de ansias reducidas a diferentes niveles plasmáticos de
nicotina. Por supuesto, esto puede afectar a los tipos individuales
de programas para administrar una formulación farmacéutica líquida
de acuerdo con la invención. Los diferentes tipos de fumadores
incluyen, por ejemplo, buscadores de pico o fumadores que ansían un
nivel plasmático de nicotina que esté constantemente por encima del
nivel por debajo del cual tienen lugar síntomas de abstinencia.
Una estrategia puede ser disminuir la frecuencia
de la administración de la formulación farmacéutica líquida. Otras
realizaciones incluyen variar la dosis de la nicotina en dicha
formulación farmacéutica líquida así como la combinación de estas
dos realizaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
El uso de la formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con la invención es para obtener una reducción rápida y/o
sostenida y/o completa del deseo de fumar y usar tabaco o para
proporcionar una sensación de fumar sin fumar como se ha descrito
anteriormente.
La dosis de la nicotina se selecciona para
proporcionar al sujeto una percepción sensorial individual y
satisfacción con un efecto de la nicotina en cualquier forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos son no limitantes y para
ilustrar la presente invención. Las alternativas y variaciones de
los siguientes ejemplos que pertenecen al alcance de la presente
invención de acuerdo con las reivindicaciones siguientes se pueden
realizar por un especialista en la técnica. Los ingredientes de
acuerdo con los siguientes ejemplos se pueden intercambiar por
ingredientes equivalentes, preferiblemente de acuerdo con lo
expuesto anteriormente.
La presente formulación farmacéutica líquida es
una formulación basada en etanol que se fabrica en principio del
siguiente modo:
\bullet Tomar la cantidad requerida de
etanol.
\bullet Añadir la cantidad requerida de
agua.
\bullet Añadir la cantidad requerida de
propilenglicol y/o glicerol.
\bullet Añadir la cantidad requerida de ácido
orgánico y/o ácido inorgánico.
\bullet Mezclar los ingredientes hasta
homogeneidad.
\bullet Añadir la cantidad requerida de
nicotina como base libre o nicotina en forma de sal.
\bullet Añadir opcionalmente ingredientes
adicionales.
\bullet Mezclar los ingredientes hasta
homogeneidad.
\bullet Ajustar el pH aparente, fijando como
objetivo de 3,0 a 5,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las operaciones se pueden realizar a
temperatura ambiente y no se requieren otros ingredientes, tales
como conservantes.
La presente formulación farmacéutica líquida no
se limita a las anteriores realizaciones o a los siguientes
Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron minuciosamente 60 g de etanol al
99% y 9,9 g de (polietilen) propilenglicol con 1000 mg de nicotina
a temperatura ambiente. Después de esto, el pH se ajustó a 3,0
usando ácido sulfúrico diluido. Después de esto, el volumen se
ajustó a 100,0 ml con adición de etanol al 99%. La solución se
filtró asépticamente y se puso en un recipiente estéril
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron minuciosamente 60 g de etanol al
99% y 9,9 g de (polietilen) propilenglicol con 1000 mg de nicotina
a temperatura ambiente. Después de esto, el pH se ajustó a 4,0
usando HCl diluido. Después de esto, el volumen se ajustó a 100,0
ml con adición de etanol al 99%. La solución se filtró asépticamente
y se puso en un recipiente estéril apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron minuciosamente 60 g de etanol al
99% y 9,9 g de (polietilen) propilenglicol con 5000 mg de nicotina
a temperatura ambiente. Después de esto, el pH se ajustó a 5,0
usando ácido sulfúrico diluido. Después de esto, el volumen se
ajustó a 100,0 ml con adición de etanol al 99%. La solución se
filtró asépticamente y se puso en un recipiente estéril
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron minuciosamente 60 g de etanol al
99% y 9,9 g de glicerol con 5000 mg de nicotina a temperatura
ambiente. Después de esto, el pH se ajustó a 5,5 usando ácido
sulfúrico diluido. Después de esto, el volumen se ajustó a 100,0 ml
con adición de etanol al 99%. La solución se filtró asépticamente y
se puso en un recipiente estéril apropiado.
La formulación farmacéutica líquida puede
comprender, dentro del concepto inventivo, ingredientes en otras
cantidades que en los anteriores ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de formulación farmacéutica líquida
de acuerdo con la invención se puede usar en terapia. Dicha terapia
puede ser un tratamiento de una enfermedad o indicación médica
seleccionada entre el grupo que consiste en reducción del uso del
tabaco, suspensión del uso del tabaco, otro uso del tabaco,
abstinencia temporal para abstenerse del uso de tabaco, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson,
síndrome de Tourette y colitis ulcerosa y; control del peso.
Se puede usar nicotina en cualquier forma para
la fabricación de una formulación farmacéutica líquida de acuerdo
con la invención para el tratamiento de una enfermedad o indicación
médica seleccionada entre el grupo que consiste en reducción del
uso del tabaco, suspensión del uso de tabaco, otro uso del tabaco,
abstinencia temporal para abstenerse del uso de tabaco, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson,
síndrome de Tourette y colitis ulcerosa; y control del peso.
Claims (18)
1. Una formulación farmacéutica líquida que
comprende nicotina en cualquier forma, caracterizada por que
es para administración a los pulmones, por que está acidificada y/o
alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH y por que
comprende al menos el 50%, preferiblemente al menos el 90% y más
preferiblemente el 99% de etanol.
2. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que es
para administración a los pulmones como un aerosol.
3. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizada por que está acidificada y/o alcalinizada por
tamponamiento y/o regulación del pH de tal modo que se obtiene en
la formulación un pH de 3 a 7, preferiblemente de 4 a 6.
4. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3,
caracterizada por que su pH se ajusta y/o regula mediante el
uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados entre el
grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético,
ácido clorhídrico, ácido nítrico y sales ácidas de los mismos y/o
del grupo que consiste en un carbonato, tal como
mono-carbonato, bicarbonato o sesquicarbonato;
glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de
un metal alcalino, tal como potasio o sodio o de amonio y mezclas
de los mismos y/o mediante el uso de agentes de regulación del pH,
tales como agentes seleccionados entre el grupo que consiste en
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y óxido
cálcico; y/o mediante el uso de formas de nicotina que regulan el pH
al menos parcialmente.
5. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3,
caracterizada por que se acidifica por tamponamiento y/o
regulación del pH mediante el uso de uno o más agentes de
tamponamiento seleccionados entre el grupo que consiste en ácido
cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido
nítrico y sales ácidas de los mismos y/o mediante el uso de formas
de nicotina que regulan al menos parcialmente el pH.
6. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5,
en la que la nicotina en cualquier forma se selecciona entre el
grupo que consiste en la forma de base libre de nicotina, una sal
de nicotina y/o un derivado de nicotina.
7. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con la reivindicación 6, en la que la sal de nicotina es
una sal formada como tartrato, tartrato de hidrógeno, citrato o
malato.
8. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
en la que la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada
en cada incidencia de administración es aproximadamente
0,05-10 mg calculada como la forma de base libre de
nicotina.
9. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con la reivindicación 8, en la que la cantidad de nicotina
en cualquier forma suministrada en cualquier incidencia de
administración es aproximadamente 0,5-5 mg calculada
como la forma de base libre de nicotina.
10. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de nicotina
en cualquier forma suministrada en cada incidencia de administración
es aproximadamente 0,5-1 mg calculada como la forma
de base libre de nicotina.
11. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10,
que comprende además agua.
12. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11,
que comprende además glicerol, propilenglicol o polietilenglicol o
mezclas de los mismos.
13. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12,
caracterizada por que uno o más de los compuestos de la
formulación farmacéutica líquida se solubiliza/n en uno o más
agentes con actividad superficial y/o emulsionantes, tales como
tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos,
incluyendo copolímeros de bloque anfífilos o mezclas de los
mismos.
14. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13,
caracterizada por que comprende nicotina en cualquier forma,
agua, etanol y cloruro sódico y/o hidróxido sódico y/o ácido
clorhídrico y opcionalmente uno o más agentes de tonicidad.
15. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada por que los
opcionalmente uno o más agentes de tonicidad se seleccionan de
azúcares y sales inorgánicas.
16. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-15 para el uso en
terapia.
17. Una formulación farmacéutica líquida de
acuerdo con la reivindicación 16, en la que la terapia es
tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que
consiste en adicción a tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette,
colitis ulcerosa; y control de peso.
18. Uso de nicotina en cualquier forma para la
fabricación de una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el
tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que
consiste en adicción a tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette,
colitis ulcerosa; y control de peso.
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