ES2323228T3 - Formulacion farmaceutica liquida para suministrar nicotina en la cavi d oral del sujeto. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina caracterizada porque la nicotina está presente como base nicotina, porque es para la administración a la cavidad oral, por pulverización, cuentagotas o pipeta, preferiblemente por pulverización, lo más preferiblemente por pulverización bajo la lengua, porque se alcaliniza por tamponado y/o regulación del pH de tal manera que en la administración a un sujeto el pH del líquido de la cavidad oral del sujeto es incrementado transitoriamente en 0,3 ó 4 unidades de pH.
Description
Formulación farmacéutica líquida para
suministrar nicotina en la cavidad oral del sujeto.
Esta invención se refiere a una formulación
farmacéutica líquida para suministrar nicotina a un sujeto. Esta
invención se refiere también a un método y un sistema para
suministrar nicotina así como a la manufactura y utilización de la
citada formulación farmacéutica líquida.
En años recientes, al conocerse los efectos
dañinos del tabaco, han ido desplegándose numerosas campañas y
programas desde agencias gubernamentales y diversos grupos que se
ocupan de la salud y otras organizaciones interesadas en diseminar
información acerca de los efectos adversos para la salud resultantes
del consumo de tabaco. Además, y como resultado del reconocimiento
de estos efectos perjudiciales, han sido muchos los programas
enfocados hacia intentos de reducir la incidencia de fumar.
La nicotina es un compuesto orgánico y es el
principal alcaloide del tabaco. La nicotina es el ingrediente
activo principal del tabaco utilizado en cigarrillos, en cigarros
puros, tabaco de aspirar y similares. La nicotina es también una
droga de adicción, sin embargo, y los fumadores presentan como
característica una fuerte tendencia a recaer después de haber
tenido éxito en dejar de fumar durante un tiempo. La nicotina es la
segunda droga más utilizada en el mundo, después de la cafeína del
café y del té.
El principal problema del consumo de tabaco es
el de sus enormes implicaciones sobre la salud. Se estima que hoy
día las enfermedades relacionadas con fumar causan
3-4 millones de muertes al año. En un informe de la
US Surgeon General de 1988 sobre "Las consecuencias del consumo de
tabaco para la salud" se estima que solamente en EEUU
aproximadamente 300.000 muertes se deben cada año a enfermedades
relacionadas con fumar cigarrillos. De hecho, fumar en exceso está
reconocido ahora mundialmente como uno de los mayores problemas de
salud. Esta terrible consecuencia del consumo de tabaco ha urgido a
muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a tomar
fuertes medidas contra el uso del tabaco.
Incluso, aunque esté decreciendo el uso de
tabaco en muchos países desarrollados, hoy día resulta difícil
todavía ver cómo podrían librarse las sociedades de la droga más
usada en el mundo.
Lo mejor sería que un gran fumador redujese o
preferiblemente incluso dejase completamente de fumar. La
experiencia muestra, sin embargo, que la mayoría de los fumadores
encuentran esto extremadamente difícil, ya que en la mayor parte de
los casos fumar tabaco es un trastorno de dependencia o deseo
irreprimible. El WHO tiene en su Clasificación Internacional de
Enfermedades un diagnóstico llamado Dependencia del Tabaco. Otros,
como la Asociación Americana de Psiquiatría llaman a esta adicción
Dependencia de Nicotina. Está aceptado en general que estas
dificultades para dejar de fumar son consecuencia del hecho de que
los muy fumadores son dependientes de la nicotina. Los más
importantes factores de riesgo son, sin embargo, substancias que se
forman en la combustión del tabaco tales como productos
alquitranados carcinógenos, monóxido de carbono, aldehidos y ácido
cianhídrico.
La administración de nicotina puede dar
satisfacción y el método usual es fumando, ya sea, por ejemplo, un
cigarrillo, un cigarro puro o en pipa, o aspirando o mascando
tabaco. Sin embargo, fumar pone en riesgo la salud y es deseable
por tanto formular una manera alternativa de administración de la
nicotina de manera placentera que pueda utilizarse para facilitar
el abandono del tabaco y/o utilizarse como reemplazamiento de acción
de fumar.
Al fumar un cigarrillo, la nicotina es absorbida
rápidamente por la sangre del fumador y alcanza el cerebro al cabo
de aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La
absorción rápida de nicotina da al consumidor una satisfacción
rápida, o choque de placer. La satisfacción se prolonga entonces
durante el tiempo que dura fumar el cigarrillo y durante un tiempo
después. La naturaleza venenosa, tóxica, carcinogénica y adictiva
de fumar ha llevado a esfuerzos para encontrar métodos,
composiciones y dispositivos, que ayuden a romper con el hábito de
fumar.
La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo,
C_{5}H_{4}NC_{4}H_{7}NCH_{3}, derivado de la planta de
tabaco. La nicotina se utiliza también como insecticida.
Aproximadamente 40 miligramos de nicotina pueden matar un adulto
(Indice de Merck).
Un camino para reducir la acción de fumar es
proporcionar nicotina en una forma o manera distinta a fumar, y se
han desarrollado algunos productos para llenar esta necesidad. Las
formulaciones que contienen nicotina son hoy día los tratamientos
dominantes para la dependencia del tabaco.
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El éxito en conseguir la reducción en la
incidencia de fumar ha sido relativamente pobre utilizando los
productos actualmente conocidos. El estado actual de la técnica
incluye tanto métodos de conducta como métodos farmacológicos. Más
del 80% de los fumadores de tabaco que abandonan el tabaco
inicialmente después de utilizar algún método de conducta o
farmacológico para reducir individualmente la incidencia de la
acción de fumar, por lo general recaen y vuelven al hábito de fumar
al ritmo que solían, al cabo de aproximadamente un período de
tiempo de un año.
Como ayuda para aquellos que tienen la voluntad
de dejar de fumar, existen varios caminos y formas de productos de
nicotina de reemplazamiento disponibles en el mercado, tales como
chicles de nicotina según la Patente estadounidense 3,845.217. Hay
descritos diversos métodos y medios para disminuir el deseo de usar
tabaco por parte de un sujeto, que comprenden la etapa de
administrar, al sujeto, nicotina o bien un derivado de la misma,
como se describe, por ejemplo en la Patente estadounidense 5.939.100
(micro-esferas que contienen nicotina) y Patente
estadounidense 4.967.773 (pastillas que contienen nicotina).
Los efectos del pH sobre la absorción de
nicotina están discutidos, por ejemplo en Eur. J. Clin.
Pharmacol. Vol. 56, 2001, páginas 813-818, L.
Molander y col. "Investigación farmacocinética de una tableta
sublingual de nicotina". No se discuten, sin embargo, los efectos
del pH en una formulación de nicotina líquida para administración a
la cavidad oral.
La utilización de apósitos sobre la piel para
administración transdérmica de nicotina está publicada (Rose, en
Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence (1986)
páginas 158-166, Harvard University Press). Los
parches para piel que contienen nicotina, los cuales tienen un
amplio uso hoy día, pueden causar irritación local y la absorción de
la nicotina es lenta y está afectada por el flujo de sangre
cutáneo.
Se ha informado también sobre gotas nasales que
contienen nicotina (Russell y col., British Medical
Journal, vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis y col., Britsh
Journal of Addiction, vol. 82, página 983 (1987). Las gotas
nasales, sin embargo, son difíciles de administrar y no es
conveniente administrarlas en el trabajo u otras situaciones
públicas. Las vías de suministro de nicotina por administración
directa a la cavidad nasal por pulverización está descrita en la
Patente estadounidense número 4.579.858, Patente DE 3241437 y
WO/9312764. Se puede producir, sin embargo, irritación nasal local
con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad de
administración es consecuencia también de la impredictibilidad de
la dosis de nicotina administrada.
La Patente británica GB 2 255.892 describe una
formulación en tabletas sustitutiva de fumar que comprende una sal
de nicotina farmacéuticamente aceptable.
También son conocidos dispositivos de inhalación
que parecen cigarrillos para absorción de vapores de nicotina como
se sugiere en la Patente estadounidense 5.167.242. En la Patente DE
32 41 437 se describe un aerosol para depositar nicotina en los
pulmones.
Las pulverizaciones para la boca que comprenden
nicotina son conocidas en la técnica, por ejemplo por la Patente
estadounidense 6.024.097 donde está descrito un método de ayuda a
fumadores para superar el hábito de fumar utilizando una pluralidad
de dispensadores de aerosol que comprenden cantidades
progresivamente menores de nicotina. El aerosol está destinado a
administrarse en la boca. El líquido de los dispensadores consiste
esencialmente en nicotina y alcohol.
Un pulverizador para la boca similar es el
descrito en la Patente estadounidense número 5.810.018, donde
además el aerosol comprende concentraciones progresivamente mayores
de al menos un estimulante seleccionado.
La Patente WO 98/24420 describe un dispositivo
de aerosol con un producto activo y un propulsor. El dispositivo
se puede utilizar, por ejemplo, para administración sublingual. Se
menciona la nicotina como producto activo en una larga lista de
fármacos. No hay ejemplos, sin embargo sobre formulaciones de
nicotina.
La Patente estadounidense 5.721.257 describe un
método para tratar un estado que responde a terapia de nicotina que
comprende un primer tratamiento con nicotina administrada
transdérmicamente y un segundo tratamiento con nicotina
administrada transmucosalmente. Se establece que la administración
transmucosal se puede llevar a cabo por vía aerosol a las membranas
nasales. No se describe la administración a la cavidad oral.
La Patente WO 97/38663 describe una
pulverización en aerosol bucal utilizando un disolvente no polar.
La nicotina se menciona como un compuesto activo útil en esta
pulverización.
La Patente estadounidense 5.955.098 describe
asimismo una pulverización bucal no polar donde la nicotina puede
ser un ingrediente activo.
Ninguna de las pulverizaciones bucales conocidas
comprende un agente tampón y/o medios de regulación del pH.
Los medios y métodos de los epígrafes anteriores
no satisfacen el deseo irreprimible de tabaco que experimentan
algunos usuarios. Especialmente estos medios y métodos no
proporcionan generalmente una absorción suficientemente rápida de
nicotina sin efectos adversos.
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Esto significa que ninguno de los medios y
métodos conocidos hasta ahora llena satisfactoriamente la
siguientes directrices NRT de Russell y col.
- I:
- Un suministro rápido o "choque" de nicotina suficientemente rápido para dar efectos de nicotina subjetivos positivos en contraste con los actuales chicles o apósitos de nicotina conducirán a un alivio más rápido del deseo irreprimible
- II
- el alivio más rápido del deseo dará un mejor control de este deseo, y
- III
- un mejor control del deseo dará por resultado proporciones globales más altas de abandono del tabaco.
Para lo anterior véase Russell, M.A.H.,
Stapleton, J.A. y Feyerabend C. El choque de nicotina por
cigarrillo como factor de control de regulación de la ingesta por
fumadores; En: Clark y col. (Editores) "Efectos de nicotina en
los sistemas biológicos" II, Advances in Pharmacological
Sciences, Birkhauser Verlag, Basilea (1995)
233-238.
A la luz de los problemas antes mencionados
queda claro que existe una fuerte necesidad e interés en
desarrollar medios y métodos para la administración de nicotina para
proporcionar una satisfacción rápida a una persona que tiene deseo
irreprimible de nicotina o para proporcionar la sensación de la
satisfacción de fumar sin fumar, con lo que se pueden evitar al
mismo tiempo los problemas asociados con los medios y métodos de la
técnica anterior. La presente invención está dirigida a esta
necesidad e interés.
En vista de las desventajas anteriores conocidas
en la técnica cuando se prueba a administrar nicotina a un sujeto
de manera que se obtenga una rápida absorción transmucosal de
nicotina en la cavidad oral del sujeto, la presente invención
proporciona un producto nuevo y mejorado, sistemas y métodos para
obtener una rápida absorción transmucosal de nicotina en la cavidad
oral del sujeto.
Los objetivos de la presente invención son el de
proporcionar un producto eficaz y efectivo, así como métodos y
sistemas para una rápida absorción de nicotina en un sujeto para
evitar las desventajas de los productos y métodos previamente
conocidos. La presente invención llena satisfactoriamente también
las anteriores directrices de Russell y col.
Según esto, la presente invención proporciona
una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina para su
administración a la cavidad oral de un sujeto, así como un método
para la manufactura de la citada formulación farmacéutica
líquida.
Además, la presente invención proporciona un
sistema para el suministro de nicotina a un sujeto, que comprende
la citada formulación farmacéutica líquida y al menos otro medio
para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco
así como un sistema para obtener la reducción de la urgencia de
fumar u otra forma del uso de tabaco y/o para proporcionar una
sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende una
formulación farmacéutica líquida como se ha señalado antes y al
menos otro método para obtener la reducción de la urgencia de fumar
u otra forma de uso del tabaco. El citado sistema puede ser un
sistema donde al menos se selecciona otro método del grupo que
consiste en la administración a través de chicles, pulverizaciones
nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación,
pastillas, tabletas y métodos parenterales, métodos subcutáneos,
métodos intravenosos, métodos rectales, métodos vaginales y métodos
transdérmicos, u otro uso del tabaco.
La presente invención proporciona un uso
conveniente, discreto y flexible, en comparación con otros
medios para suministro transmucosal de nicotina, por ejemplo chicle,
pastillas y tabletas. No es necesario mascar o succionar. Además, y
en contraste con otras formas de dosificación transmucosales, la
formulación farmacéutica líquida de la presente invención
proporciona nicotina en una forma que es directamente absorbible
bucalmente por el sujeto. Las formulaciones conocidas para
administración nasal de nicotina son inconvenientes - efectos
secundarios que incluyen destilación por la nariz, irritación nasal
e irritación de los ojos. La nicotina en forma de chicle,
pastillas o tabletas necesitan pasar por una fase de transformación
que supone, por ejemplo, masticación, disgregación, fundido y/o
disolución, antes de quedar en forma directamente absorbible. Un
parche de nicotina proporciona una administración discreta pero no
proporciona una absorción rápida de la nicotina.
Un producto de la presente invención es como el
dado en la reivindicación 1.
El uso del citado producto según la presente
invención suministra nicotina a un sujeto de manera rápida y
proporciona también la obtención de una rápida y/o sostenida y/o
completa reducción de la urgencia de fumar o usar tabaco y/o
proporciona una sensación de satisfacción de fumar sin fumar
parecida a la sensación de satisfacción de fumar obtenida después
de fumar o de usar el tabaco regularmente.
La Figura I es un diagrama que muestra varias
concentraciones de nivel de nicotina en plasma de sangre venosa
después de la administración de nicotina por dos vías diferentes.
Por cada una de estas dos vías se administró una dosis unidad a
tiempo cero. No se administraron más dosis. En el ensayo tomaron
parte 50 personas todas usuarios de nicotina. La
"pulverización" representa 200 \mul de una formulación
farmacéutica líquida según el siguiente Ejemplo 4 que se pulverizó
bajo la lengua.. Esta dosis unidad comprendía 3,5 mg de nicotina
medida como base libre. "Microtab" representa una tableta de
Microtab Nicorette® que comprende 4 mg de nicotina medida como base
libre. Microtab Nicorette® es farmacológicamente equivalente a
Nicorette® Gum La "Pulverización" comprende un agente tampón.
La "Microtab" no comprende agente tampón. Con la
"Pulverización", la formulación farmacéutica líquida se
mantiene en la boca durante un minuto antes de ingerirla. Con la
"Microtab" la tableta se mantiene bajo la lengua hasta
disolverse. Cada símbolo sobre el respectivo gráfico representa una
medida de nicotina en plasma de sangre venosa.
La Figura 2 muestra concentraciones medias en
plasma después de administración sublingual de tres formulaciones
farmacéuticas líquidas con pH 6, 7 y 8,5 respectivamente. Para cada
formulación se pulverizaron 200 \mul bajo la lengua a tiempo
cero. Para cada una de las tres formulaciones citadas, la
concentración de nicotina fue de 10 mg/ml, es decir, cada dosis de
pulverización de 200 \mul pulverizada bajo la lengua como antes
contenía 2 mg de nicotina calculada como base libre. La formulación
con pH 8,5 era una formulación según el siguiente Ejemplo 1. La
formulación con pH 7 y pH 6 eran formulaciones según el siguiente
Ejemplo 2 y el Ejemplo 3, respectivamente.
La Figura 3 compara los diversos perfiles de
nicotina en plasma de sangre venosa, en función del tiempo, de una
dosis sola de la Nicorette® Gum actual, concentración extra (4 mg)
con el correspondiente perfil en plasma cuando se fuma un
cigarrillo "light" (bajo en nicotina). Un objetivo de la
presente invención es el de obtener una formulación de nicotina
bucal que proporcione un perfil de pK más cercano al perfil de pK
para un cigarrillo que la proporcionada utilizando formulaciones de
nicotina bucal actualmente conocidas.
La Figura 4 muestra los valores de calificación
medios de 52 voluntarios fumadores en un estudio al azar abierto
de la "urgencia de fumar" (deseo irreprimible) estimada y
registrada en una escala análoga visual (VAS) como función del
tiempo cuando se utilizan las mismas formulaciones que en la Figura
1. Las puntuaciones del deseo irreprimible se registraron
directamente después de fumar un cigarrillo y durante la abstinencia
de 7 horas antes de la administración de productos de nicotina. La
puntuaciones se registraron luego con mas frecuencia durante 1 hora
tras la administración. En este estudio se hizo también el
seguimiento del ritmo cardiaco. Esta Figura muestra claramente que
la presente invención proporciona una reducción mucho más rápida
de la calificación de la urgencia de fumar que las formulaciones
bucales de nicotina actuales. Por ejemplo, aproximadamente 2
minutos después de la administración de una formulación según la
presente invención la calificación del deseo irreprimible se reduce
en un 50%. Con Microtab Nicorette® se obtiene un descenso del 50%
de la calificación del deseo solamente más de 10 minutos después de
la administración.
\vskip1.000000\baselineskip
La significación del término "tabaco",
"material que contiene tabaco" y similar se entiende aquí
como aquel material para cualquier tipo de uso del tabaco que
incluye fumar, inspirar o mascar, para lo que se utiliza, entre
otros, un cigarrillo, un cigarro puro, tabaco de pipa, tabaco para
aspirar o chicle.
La expresión "reducción rápida de la urgencia
de fumar o usar tabaco" se entiende aquí como una preparación
inicial del sujeto para conseguir una reducción de la urgencia de
fumar o usar tabaco.
El término "transitorio" se entiende que
pertenece a un cambio no permanente de un estado biológico y/o
fisiológico de manera que después de un cierto período de tiempo el
citado estado volverá a su valor o su comportamiento anterior al
citado cambio.
Los términos "bucal" o "bucalmente" se
entienden aquí como pertenecientes a todo o parte del tejido
blando que forra la cavidad oral.
El término "liquido de la cavidad oral" se
entiende aquí como la saliva o la saliva mezclada con una cantidad
de formulación farmacéutica líquida.
El término "incidencia de administración"
se entiende aquí como la administración de una o más dosis
singulares de la formulación farmacéutica líquida dentro del mismo
marco de tiempo, dependiendo dicho marco de tiempo de las
necesidades del sujeto que recibe la administración, extendiéndose
el citado marco de tiempo desde unos cuantos segundos a alrededor
de diez minutos.
La absorción de nicotina desde la cavidad oral a
la circulación sistémica depende del pH de la saliva y del pKa de
nicotina, que es de aproximadamente 7,8. Suponiendo un pH de la
saliva de 6,8 solamente aproximadamente 10% de la nicotina de la
saliva estará en la forma de base libre. Según esto, para promover
la absorción de nicotina en una forma de base libre, que es la
forma predominantemente absorbida a través de la mucosa, debe
incrementarse el pH de la saliva. A un pH de 8,8 aproximadamente el
90% de la nicotina en la saliva estará entonces en forma de base
libre.
Por tanto y de acuerdo con la presente
invención, la formulación farmacéutica líquida se alcaliniza con
tamponado y/o regulación del pH. Esto se puede conseguir incluyendo
substancias o agentes tampón fisiológicamente aceptables o por
otros medios. Por otros medios se entiende incluir el tamponado por
cualquier componente en el producto, que puede no actuar
normalmente como un agente tampón, tal como un aditivo de
auto-tamponado y/o formas de regulación del pH de
nicotina.
Por tamponado y/o regulación del pH, con lo que
se incrementa el pH de la saliva, se cambia la absorción de la
nicotina, por ejemplo se incremente en comparación con la absorción
de nicotina cuando la saliva no está alcalinizada con tamponado
y/o regulación del pH. Además, dado que la absorción transmucosal
de nicotina en la cavidad oral, según la invención, es más rápida
que la nicotina que no está tamponada y/o regulada en cuanto al pH
según la invención, menos nicotina se ingerirá y alcanzará el tracto
gastrointestinal. (GI). La nicotina que alcanza el tracto
gastro-intestinal quedará sometida a metabolismo de
primer paso, lo que reduce la cantidad total de nicotina intacta
absorbida adicionalmente reduciéndose la proporción de absorción de
nicotina. Esto significa que la cinética de absorción de nicotina
que no es co-administrada con un agente tampón
según la invención será generalmente más lenta y la
biodisponibilidad será generalmente más baja que cuando se
administra con un agente tampón.
Para el tamponado se pueden emplear uno o más
agentes tampón seleccionados del grupo que consiste en carbonatos
que incluyen bicarbonatos y sesquicarbonatos, glicinato, fosfato,
glicerofosfato o citrato de metal alcalino, tal como potasio o
sodio, o amonio, y mezclas de los mismos.
Otros modos de realización pueden utilizar
citrato trisódico o tripotásico, y mezclas de ellos.
Aún otros modos de realización pueden comprender
diferentes sistemas fosfato, tales como fosfato trisódico.
hidrogenofosfato disódico, y fosfato tripotásico, hidrogenofosfato
dipotásico e hidróxido de calcio, glicinato de sodio y mezclas de
ellos.
Los agentes tampón preferidos son los
carbonatos, glicinatos y fosfatos.
La regulación del pH se puede obtener también
utilizando formas de nicotina reguladoras del pH, por ejemplo base
libre nicotina.
La cantidad de agente o agentes tampón en la
formulación farmacéutica líquida es preferiblemente suficiente en
los modos de realización específicos para elevar el pH de la saliva
a aproximadamente 7, como se ha señalado antes y para mantener el
pH de la saliva de la cantidad oral por encima de 7, por ejemplo
7-11. Otra forma de presentar la formulación
farmacéutica líquida sería la alcalinizada por tamponado y/o
regulación del pH de manera que al administrarla a un sujeto el pH
del líquido de la cavidad oral del sujeto aumente transitoriamente
en aproximadamente 0,3-4 unidades del pH,
preferiblemente en aproximadamente 0,5-2,5
unidades del pH. La cantidad de agente(s) tampón requerida
para alcanzar tal incremento del pH se calcula fácilmente por una
persona experta en la técnica.
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Según la invención, el producto de la
formulación farmacéutica líquida comprende nicotina para
proporcionar una absorción transmucosal rápida de la nicotina en la
cavidad oral de un sujeto de manera que se obtenga una reducción de
la urgencia de fumar y/o usar tabaco, y/o un "rápido choque" de
nicotina y/o una "afluencia de nicotina". Con ello puede
alcanzarse también un nivel de mantenimiento sistémico de
nicotina.
La nicotina deberá estar en una forma soluble en
la saliva para facilitar la subsiguiente absorción de la nicotina
desde la saliva de la cavidad oral a la circulación sistémica del
sujeto.
Según la invención, la absorción de nicotina a
través de cualquier tejido o mucosa en la cavidad oral mejora en
relación con la absorción obtenida por una formulación farmacéutica
líquida que contiene nicotina debido a los agentes tampón
alcalinizantes o debido a los medios de regulación del pH
alcalinizantes.
La nicotina puede actuar como un estimulante,
por ejemplo para obtener una rápida reducción de la urgencia de
fumar o utilizar tabaco.
Se entiende que nicotina incluye nicotina
(3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina,
su forma de base, que incluye nicotina sintética, así como
extractos de nicotina de plantas de tabaco, o parte de ellas, tales
como el género Nicotiana solo o en combinación.
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La nicotina se formula según la invención para
proporcionar al sujeto una dosis para conseguir un efecto. El
efecto puede ser el de proporcionar una sensación de satisfacción de
fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina administrada en
cualquiera de sus formas puede ser una reducción de la urgencia de
fumar o uso de tabaco.
El efecto puede ser también una combinación de
reducción de dicha urgencia y proporcionar una sensación de
satisfacción de fumar sin fumar. La cantidad de nicotina será la
suficiente para proporcionar tal efecto en un sujeto. La cantidad,
por supuesto, puede variar de persona a persona.
Según la invención, modos de realización de la
formulación farmacéutica líquida comprenden nicotina en
concentraciones tales que la cantidad de nicotina suministrada a
cada incidencia de administración es de aproximadamente
0,05-10 mg calculada como forma de base libre
nicotina, preferiblemente aproximadamente 0,25-6 mg
y lo mas preferiblemente aproximadamente 0,5-4
mg.
Las formas farmacéuticas de administración que
existen actualmente para la administración oral de nicotina
proporcionan normalmente una lenta liberación y lenta absorción de
nicotina comparadas con la acción de fumar. La lenta absorción de
nicotina proporciona un t_{max}., es decir el punto de tiempo en
el que la nicotina tiene el nivel máximo medido en el plasma de
sangre venosa después de una dosis única, a aproximadamente
30-45 minutos después de la administración.
El punto de tiempo para alcanzar la sensación de
satisfacción o reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco
después de la administración es individual pero en las formas
farmacéuticas existentes para la administración de nicotina, se
alcanza al cabo de aproximadamente 30 minutos cuando se contempla
como coincidente con t_{max}. Según la presente invención, tal
sensación de satisfacción se puede alcanzar después de un período
de tiempo más corto debido a una rápida absorción transmucosal en la
cavidad oral debido al tamponado y/o regulación del pH y debido a
la ausencia de etapas que limitan la velocidad, tales como la
fusión de las tabletas o pastillas, disgregación y disolución de
tabletas o pastillas y masticación de chicle, seguido de disolución
del fármaco.
La fase líquida de la presente formulación
farmacéutica líquida puede comprender agua. La fase líquida puede
comprender también un alcohol tal como etanol, glicerina, propilen
glicol y polietilenglicol, o mezclas de ellos. Puede comprender
también uno o más lípidos. Además puede comprender mezclas de los
ingredientes anteriores.
Se pueden añadir otros aditivos opcionales a la
formulación farmacéutica líquida.
Los aditivos opcionales comprenden uno o más
aditivos estabilizantes, tales como los seleccionados del grupo
consistente en antioxidantes que incluyen vitamina E, es decir,
tocoferoles, vitamina C, es decir, ácido ascórbico y sus sales,
pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, y
conservantes que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio,
clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol
beta-feniletílico, cloruro de cetilpiridinio y
agentes quelantes tales como EDTA, y galatos tales como galato de
propilo.
Otros aditivos opcionales comprenden uno o más
aditivos seleccionados del grupo que consiste en:
potenciadores tales como ozono;
vitaminas, tales como vitamina C y E;
minerales, tales como fluoruro, especialmente
fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, y fluoruro
estannoso,
anti-dorantes tales como zinc y
ciclodextrinas;
edulcorantes que incluyen uno o más agentes
edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales tales como los
seleccionados de los grupos consistentes en edulcorantes
artificiales, por ejemplo sacarina y sus sales sódica y cálcica,
aspártamo, acesulfame y su sal de potasio, taumatina y
glicirrizina,
alcoholes polihidroxílicos tales como sorbita,
xilita, manita y glicerina;
monosacáridos que incluyen glucosa, (llamada
también dextrosa), fructosa (llamada también levulosa) y
galactosa;
disacáridos que incluyen sacarosa (llamada
también sucrosa), lactosa (llamada también azúcar de leche) y
maltosa (llamada también azúcar de malta), mezclas de azúcares que
incluyen jarabe de glucosa líquido, por ejemplo hidrolizados de
almidón que contienen una mezcla de principalmente dextrosa,
maltosa, dextrinas y agua, jarabe de azúcar invertido por ejemplo
sacarosa invertida por invertasa que contiene mezcla de dextrosa,
levulosa y agua, jarabes de alto contenido en azúcar, tales como
triaca, miel y extracto de malta, y mezclas de ellos;
agentes saborizantes y/o aromatizantes tales
como los seleccionados del grupo que consiste en aceites
esenciales, obtenidos por destilación, extracción con disolvente o
exprimiendo en frío flores frescas o desecadas, capullos, hojas,
tallos, frutos, semillas, piel, corteza, o raíz, por ejemplo, aceite
de menta piperita, menta, eucaliptus, pirola, niaulí, clavo,
cardamomo, canela, almendra amarga, coriandro, alcaravea, jenjibre,
junípero, naranja, naranja amarga, limón, toronja, mandarina,
bergamota, tomillo, hinojo y romero;
sabores y agentes aromáticos naturales que
incluyen o bien soluciones diluidas de aceites esenciales o
concentrados de componentes de sabor de origen natural de, por
ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, menta, tabaco,, cacao,
café, te, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores,
y cervezas.
sabores y agentes aromáticos sintéticos que
consisten en mezclas de productos químicos que comprenden
hidrocarburos, alcoholes, aldehidos, ésteres, cetonas, éteres y
óxidos mezclados para equipararlos a los sabores naturales de por
ejemplo frutas, bayas, nueces, especias, menta, tabaco, cacao, café,
te, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores, o
cervezas, y mezclas de ellos.
Uno o más de los compuestos de la formulación
farmacéutica líquida puede disolverse en uno o más agentes
superficialmente activos y/o emulsionantes, tales como agentes
tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos que
incluyen polímeros anfífilos, copolímeros de bloques o mezclas de
ellos.
Específicamente, se puede disolver uno o más de
los compuestos de la formulación farmacéutica líquida en uno o más
agentes superficialmente activos seleccionados entre agentes
superficialmente activos no-iónicos que incluyen
poloxámeros, por ejemplo
- -
- copolímeros de bloques de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno, éteres polioxietilen alquílicos, derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, ésteres de ácido graso y polioxietilen sorbitano, mono- y diglicéridos y ésteres de los mismos, estearatos de polioxietileno, ésteres de poliglicerina de ácidos grasos (incluyendo ácido poliglicerol-poliricinoleico (PGPR) y ésteres de ácido graso y sorbitano.
- -
- agentes; superficialmente activos catiónicos que incluyen compuestos de amonio, secundario, cuaternario y terciario y fosfolípidos catiónicos,
- -
- agentes superficialmente activos aniónicos que incluyen sales de ácido graso, lactilatos, especialmente estearoil lactilato de sodio y/o de calcio, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, latanol y fosfolípidos aniónicos, tales como fosfatidilserina;
- -
- agentes tensioactivos zwitteriónicos que incluyen fosfolípidos zwitteriónicos, tales como fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina,
- -
- o mezclas de ellos,
- -
- preferiblemente, los agentes superficialmente activos o sus mezclas son no iónicos.
Según la invención, el método para suministrar
nicotina a un sujeto comprende las etapas de
- a)
- administrar a un sujeto un producto de formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina según la invención a la cavidad oral del sujeto, y
- b)
- dejar que la nicotina de la formulación farmacéutica líquida se mezcle con la saliva de la cavidad oral y se absorba en el plasma de la sangre del sujeto esencialmente por absorción bucal.
Un modo de realización da por resultado un
t_{max} de nicotina en la sangre venosa del sujeto al cabo de
3-30 minutos.
Otro modo de realización da por resultado un
t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de
aproximadamente 3-20 minutos.
Aún en otro modo de realización, la citada
nicotina es absorbida resultando un t_{max} de nicotina en la
sangre venosa del sujeto al cabo de 3-15
minutos.
Un método para obtener la reducción de la
urgencia de fumar o uso de material que contiene tabaco y/o para
proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar
según la invención comprende las etapas de
- a)
- reemplazar, al menos parcialmente, el material que contiene tabaco con una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-22,
\newpage
- b)
- administrar a un sujeto una formulación farmacéutica líquida que contiene nicotina según cualquiera de las reivindicaciones 1-22, a la cavidad oral del sujeto; y
- c)
- dejar que la nicotina de la formulación farmacéutica líquida sea absorbida por el sujeto esencialmente por absorción bucal.
La administración a la cavidad oral tiene lugar
por pulverización, empleo de cuentagotas o pipeta, preferiblemente
por pulverización, bajo la lengua. La administración va dirigida a
la cavidad oral y no, por ejemplo a los pulmones o al tracto
respiratorio.
En un modo de realización de la invención la
nicotina tiene un t_{max} de nicotina en sangre venosa del
sujeto al cabo de 3-30 minutos.
En otro modo de realización, la citada nicotina
da un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de
aproximadamente 3-20 minutos.
Aún en otro modo de realización la citada
nicotina da un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto
al cabo de aproximadamente 3-15 minutos.
En aún otro más de los modos de realización del
método para suministro de nicotina a un sujeto puede comprender las
etapas de combinar al menos otro método para obtener la reducción
de la urgencia de fumar o uso del tabaco.
La formulación farmacéutica líquida puede
utilizarse para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o
completa de la urgencia de fumar o usar tabaco y/o proporcionar la
sensación de satisfacción de fumar sin fumar como se discute más
después.
El alivio rápido proporciona al sujeto una
sensación de rápida satisfacción de fumar sin fumar.
Un modo de realización reduce la urgencia de
fumar o el uso de tabaco por alcance de un t_{max} de nicotina en
sangre venosa del sujeto al cabo de 3-30 minutos
utilizando una formulación farmacéutica líquida según la
invención.
Para algunos de los usuarios puede ser una meta
terminar por completo con el uso de nicotina, debido a diversas
razones, por ejemplo, la salud, razones económicas, sociales o de
comportamiento. Esa meta se puede alcanzar por ir reduciendo de
forma gradual la cantidad suministrada de nicotina a lo largo del
tiempo. En modos de realización de la invención específicos, el
alivio del deseo irreprimible puede comprender además las etapas de
reducir gradualmente la cantidad de nicotina en la formulación
farmacéutica líquida a lo largo del tiempo, y/o las etapas de
reducción de las etapas de incidencia de la administración de la
formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del
tiempo, y/o las etapas de reducción del tamaño de la dosis de la
formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del tiempo,
de manera que se alcance un alivio del deseo de tabaco y/o
conseguir la sensación de la satisfacción de fumar. Este método da
por resultado un proceso de desestimiento gradual en el
tiempo.
Diferentes tipos de fumadores alcanzan la
sensación de un deseo reducido a diferentes niveles de nicotina en
plasma. Esto puede afectar, naturalmente, a tipos de individuos de
programas para administrar una formulación farmacéutica líquida
según la invención. Diferentes tipos de fumadores incluyen, por
ejemplo, los que buscan un máximo, o fumadores que desean un
nivel en plasma de nicotina constantemente por encima del nivel
por debajo del cual tienen lugar síntomas de abandono.
Una estrategia puede ser rebajar la frecuencia
de administración de la formulación farmacéutica líquida. Otro modo
de realización incluye la variación de la dosis de nicotina en la
citada formulación farmacéutica líquida así como la combinación de
estos dos modos de realización.
Según la invención, hay un sistema de
suministrar nicotina a un sujeto. Tal sistema comprende una
formulación farmacéutica líquida según la invención y al menos
otros medios para obtener la reducción de la urgencia de
fumar.
Otro sistema según la invención puede ser un
sistema para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso
del tabaco y/o para proporcionar una sensación de satisfacción de
fumar sin fumar. Este sistema comprende una formulación
farmacéutica líquida según la invención y al menos otro método para
obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco.
Otros métodos pueden consistir en un método concomitante o
concurrente seleccionado del grupo que consiste en la
administración, a través de chicle, pulverizaciones nasales,
parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, pastillas,
tabletas, y métodos parenterales, métodos subcutáneos, métodos
intravenosos, métodos rectales, métodos vaginales y métodos
transmucosales; o uso de tabaco.
En un modo de realización específico el al menos
otro método comprende la administración de nicotina.
La utilización de la formulación farmacéutica
líquida según la invención es para obtener una reducción rápida y/o
completa de la urgencia de fumar y usar tabaco o para proporcionar
una sensación de fumar sin fumar, como se ha descrito antes.
La dosis de nicotina se elige para dar al sujeto
una percepción sensorial individual y satisfacción con un efecto
de nicotina en cualquier forma. El uso de esta formulación
farmacéutica líquida puede ser también un uso solo según la
invención o una combinación con otros medios o métodos conocidos
en el campo de las drogas. Específicamente, la presente invención
se puede utilizar en combinación con otros medios como los
descritos antes en los párrafos anteriores.
La utilización puede dar una rápida reducción de
la urgencia de fumar o usar tabaco al alcanzar un t_{max} de
nicotina en la sangre venosa al cabo de 3-20
minutos.
En un modo de realización específico, la
utilización de una formulación farmacéutica líquida según la
invención reducirá la urgencia de fumar o usar tabaco por alcanzar
un t_{max} de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de
aproximadamente 3-15 minutos.
De acuerdo con la invención, una utilización de
la formulación farmacéutica líquida según la invención es la de
suministrar nicotina a un sujeto.
En un modo de realización, el suministro de
nicotina da por resultado un t_{max} de nicotina en sangre venosa
del sujeto al cabo de 3-30 minutos.
En otro modo de realización, el suministro de
nicotina da por resultado un t_{max} de nicotina en sangre venosa
del sujeto al cabo de 3-20 minutos.
En aún otro modo de realización el suministro de
nicotina da por resultado un t_{max} de nicotina en sangre venosa
del sujeto al cabo de 3-15 minutos.
Como se deduce fácilmente de las figuras, por
ejemplo, Figura 4, cuanto más corto es el t_{max} más rápido es
el alivio del deseo, es decir, la urgencia de fumar.
Los ejemplos que se dan a continuación no son
limitativos y son solo ilustrativos de la presente invención. Se
pueden llevar a cabo alternativas y variaciones de los ejemplos
dados a continuación dentro del marco de la presente invención,
definida en las reivindicaciones adjuntas, por cualquier
especialista en la técnica. Los ingredientes de los ejemplos que se
dan a continuación se pueden intercambiar por ingredientes
equivalentes, preferiblemente por los anteriores. Las formulaciones
según los Ejemplos 2 y 3 se han hecho con propósitos comparativos
como se ve en la Figura 2.
Mezcla
1
A un vaso de precipitados que contenía 800 ml de
agua a 90º, se añadieron 0,7 g de para-hidroxibenzoato de
metilo, como conservante, y 0,3 g de para-hidroxibenzoato,
como conservante. Los aditivos se disolvieron durante la agitación
de aproximadamente 10 minutos. Se añadió entonces 10,45 g de
dihidrogenofosfato de sodio, que actúa como agente tampón y 0,5 g
de EDTA, como agente quelante, a la solución, que se agitó durante
aproximadamente 5 minutos. Se enfrió entonces la solución a 30ºC
durante la agitación.
Mezcla
2
A un vaso de precipitados que contenía 15,9 g de
etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadió 0,045 g
de aceite de menta piperita, como agente saborizante. El líquido se
mezcló durante 2 minutos.
Mezcla
final
Se añadió la Mezcla 2, agitando al mismo tiempo,
a un vaso de precipitados que contenía 150 ml de agua. Se añadieron
con cuidado 10 g de nicotina (base) al vaso de precipitados. Se
añadió entonces la Mezcla 1 al vaso de precipitados y se agitó
durante 5 minutos. Se comprobó el pH de la mezcla final y se ajustó
a aproximadamente 8,5 con hidróxido de sodio (20%) y se ajustó el
volumen con agua.
Esta formulación es con propósito
comparativo.
Este Ejemplo 2 difiere del Ejemplo 1 solamente
por el pH. La formulación del Ejemplo 2 contiene un agente tampón
no alcalinizante. Esta formulación era para utilizarla como
comparación en la Figura 2.
Mezcla
1
A un vaso de precipitados que contenía 800 ml de
agua a 90ºC se añadieron 0,7 g de para-hidroxibenzoato de
metilo, como conservante, y 0,3 g de para-hidroxibenzoato de
propilo como conservante. Los aditivos se disolvieron durante la
agitación de aproximadamente 10 minutos. Se añadieron entonces 10,45
g de dihidrogenofosfato de sodio, como agente tampón, y 0,5 g de
EDTA, como agente quelante, a la solución, que se agitó durante
aproximadamente 5 minutos. Se enfrió entonces la solución a 30ºC al
mismo tiempo que se agitaba.
Mezcla
2
A un vaso de precipitados que contenía 15,9 g de
etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadió 0,045 g
de aceite de menta piperita, como agente saborizante. El líquido se
mezcló durante 2 minutos.
Mezcla
final
Se añadió, mientras se agitaba, la Mezcla 2 a un
vaso de precipitados que contenía 150 ml de agua. Se añadieron
cuidadosamente 10 g de nicotina (base) al vaso de precipitados. La
Mezcla 1 se añadió al vaso de precipitados y se agitó durante 5
minutos. Se comprobó el pH de la mezcla final y se ajustó a
aproximadamente pH 7,0 con ácido clorhídrico y se ajustó el volumen
con agua.
Esta formulación es con propósito
comparativo.
Este Ejemplo 3 difiere del Ejemplo 1 solamente
por el pH. La formulación del Ejemplo 3 contiene un agente tampón
no alcalinizante. La utilización de esta formulación era la de
servir de comparación en la Figura 2.
Mezcla
1
A un vaso de precipitados que contenía 800 ml de
agua a 90ºC se añadieron 0,7 g de para-hidroxibenzoato de
metilo, como conservante, y 0,3 g de para-hidroxibenzoato de
propilo como conservante. Los aditivos se disolvieron con agitación
de aproximadamente 10 minutos. Se añadieron entonces 10,45 g de
dihidrogenofosfato de sodio, como agente tampón, y 0,5 g de EDTA,
como agente quelante, a la solución, que se agitó durante
aproximadamente 5 minutos. Se enfrió entonces la solución a 30ºC al
mismo tiempo que se agitaba.
Mezcla
2
A un vaso de precipitados que contenía 15,9 g de
etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadió 0,045 g
de aceite de menta piperita, como agente saborizante. El líquido se
mezcló durante 2 minutos.
Mezcla
final
Se añadió, mientras se agitaba, la Mezcla 2 a un
vaso de precipitados que contenía 150 ml de agua. Se añadieron
cuidadosamente 10 g de nicotina (base) al vaso de precipitados. La
Mezcla 1 se añadió al vaso de precipitados y se agitó durante 5
minutos. Se comprobó el pH de la mezcla final y se ajustó a
aproximadamente pH 6,0 con ácido clorhídrico y se ajustó el volumen
con agua.
Mezcla
1
A un vaso de precipitados que contenía 600 ml de
agua a temperatura ambiente se añadieron 12,0 g de Synperonic®
PE/F27, que es un poloxámero que actúa como agente superficialmente
activo no-iónico. El aditivo se disolvió con
agitación durante aproximadamente 20 minutos. Se añadieron entonces
0,5 g de EDTA, como agente quelante, y 0,4 g de sacarina sódica,
como edulcorante, al líquido, que se agitó hasta que se disolvieron
todos los ingredientes. Se añadieron entonces 16,8 g de
hidrogenocarbonato de sodio, que actúa como agente tampón y la
solución se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente.
Mezcla
2
A un vaso de precipitados que contenía 250,0 g
de etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadieron 0,7
g de para-hidroxibenzoato de metilo, como agente conservante
y 0,3 g de para-hidrogenobenzoato de propilo como
conservante. El líquido se mezcló hasta que se disolvieron los
ingredientes. Se añadieron entonces 5,0 g de aceite de menta
piperita, como agente saborizante, y 1,5 g de agente aromatizante.
El líquido se mezcló hasta obtenerse una solución transparente.
Mezcla
final
Se añadió cuidadosamente la Mezcla 2 a la Mezcla
1 agitando al mismo tiempo durante aproximadamente 1 minuto. Se
añadieron cuidadosamente 17,5 g de nicotina (base) y el líquido se
agitó durante aproximadamente 2 minutos. Se comprobó el pH de la
Mezcla final y se ajustó a aproximadamente pH 9,0 con ácido
clorhídrico. La mezcla final se pasó a un matraz volumétrico de
1000 ml y se ajustó a 1000 ml de volumen con agua. Finalmente, se
comprobó el pH de la solución para que quedase a aproximadamente
alrededor de pH 9,0.
Mezcla
1
A un vaso de precipitados que con 600 ml de agua
a temperatura ambiente se añadieron 20,0 g de Synperonic® PE/F27
que es un poloxámero, como agente superficialmente activo no iónico.
El aditivo se disolvió mientras se agitaba durante aproximadamente
20 minutos. Se añadieron entonces 2,0 g de Acesulfame K, como
edulcorante, al líquido, que se agitó hasta que se disolvieron todos
los ingredientes. Se añadieron entonces 20,0 g de hidrógeno
carbonato de sodio, como agente tampón, y el líquido se agitó hasta
obtenerse una solución transparente.
Mezcla
2
A un vaso de precipitados que contenía 95,0 g de
etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadieron 3,5 g
de aceite de menta piperita, como agente saborizante, y 1.0 g de
agente aromatizante. El líquido se mezcló hasta obtenerse una
solución transparente.
Mezcla
final
La Mezcla 2 se añadió, cuidadosamente, a la
Mezcla 1 mientras se agitaba durante aproximadamente 1 minuto. Se
añadieron entonces 14,3 gramos de nicotina (base) y el líquido se
agitó durante aproximadamente 2 minutos. Se comprobó el pH de la
Mezcla Final y se ajustó a alrededor de pH 9,0 con ácido
clorhídrico, Se pasó la mezcla final a un matraz volumétrico de
1000 ml y se ajustó el volumen a 1000 ml con agua. Por último se
comprobó el pH de la solución para que quedara a aproximadamente
9,0.
La formulación según el Ejemplo 5 es una
composición preferida.
Mezcla
1
A un vaso de precipitados que contiene 600 ml de
agua a temperatura ambiente se añadieron 20,0 g de Synperonic®
PE/F27 que es un poloxámero, que actúa como agente superficialmente
activo no iónico. El aditivo se disolvió mientras se agitaba
durante aproximadamente 20 minutos. Se añadieron entonces 0,2 g de
cloruro de benzalconio, como conservante, y 2,0 g de Acelsulfame K
como edulcorante, al líquido, que se agitó hasta que se disolvieron
todos los ingredientes. Se añadieron entonces 20,0 g de hidrógeno
carbonato de sodio, como agente tampón, y el líquido se agitó hasta
obtenerse una solución transparente.
Mezcla
2
A un vaso de precipitados que contenía 95,0 g de
etanol a temperatura ambiente, como disolvente, se añadieron 3,5 g
de aceite de menta piperita, como agente saborizante, y 1,0 g de
agente aromatizante. El líquido se mezcló hasta obtenerse una
solución transparente.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Mezcla
final
La Mezcla 2 se añadió, cuidadosamente, a la
Mezcla 1 mientras se agitaba durante aproximadamente 1 minuto. Se
añadieron entonces 14,3 gramos de nicotina (base) y el líquido se
agitó durante aproximadamente 2 minutos. Se comprobó el pH de la
mezcla final y se ajustó a pH 9,0 con ácido clorhídrico. Se pasó la
mezcla final a un matraz volumétrico de 1000 ml y se ajustó el
volumen a 1000 ml con agua. Por último se comprobó el pH de la
solución para que quedara en aproximadamente pH 9,0.
La formulación según el Ejemplo 6 es otra
composición preferida.
A un vaso de precipitados que contenía 950 ml de
agua a temperatura ambiente se añadieron 17,5 g de nicotina (base)
mientras se agitaba durante aproximadamente 5 minutos. Se ajustó el
volumen a 1000 ml por adición de agua. Por último se comprobó el
pH.
A un vaso de precipitados que contenía 950 ml de
agua a temperatura ambiente se añadieron 35 g de carbonato de sodio
anhidro mientras se agitaba hasta disolución completa. Se añadieron
entonces 17,5 g de nicotina (base) mientras se agitaba durante
aproximadamente 5 minutos. El volumen se ajustó a 1000 ml por
adición de agua. Por último se comprobó el pH.
A un vaso de precipitados que contiene 950 ml de
agua a temperatura ambiente se añadieron 158 g de sal sódica de
glicina mientras se agitaba hasta disolución completa. Se añadieron
entonces 15,55 g de nicotina (base) mientras se agitaba durante
aproximadamente 5 minutos. El volumen se ajustó a 1000 ml por
adición de agua. Por último se comprobó el pH.
Método. Se valoraron 10,0 ml de las
respectivas soluciones dadas a continuación con HCl 0,1M a pH 7,0.
Se determinó la cantidad de HCl 0,1 M necesaria para reducir el pH
de 9,0 a 8,0.
(1) Hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO_{3})
Peso molecular Mw: 84,0
(2) Dodecahidrato de fosfato de sodio
(Na_{2}HPO_{4}, 12H_{2}O) Mw: 358
Todas las soluciones se ajustaron a un pH de 9,0
cuando fue necesario. Un pH más alto puede causar irritación y
corrosión, que puede ser dañina para los tejidos de la cavidad
oral
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 16,8 mg/ml de
- NaHCO_{3} corresponde a 0,2 M
- 71,6 mg/ml de
- Na_{2}HPO_{3} \cdot 12H_{2}O corresponde a 0,2M
- 8,4 mg/ml de
- NaHCO_{3} corresponde a 0,1M
- 35,8 mg/ml de
- Na_{2}HPO_{3} \cdot 12H_{2}O corresponde a 0,1M
La base nicotina tiene un efecto alcalinizante
pero tiene una capacidad tampón demasiado débil en sí misma. La
capacidad tampón de la formulación se incrementa significativa y
suficientemente cuando se añade un agente tampón.
Los datos anteriores muestran claramente que las
presentes formulaciones tienen una buena capacidad tampón que
proporciona la deseada absorción rápida, transmucosal, de
nicotina.
Una formulación farmacéutica líquida según la
presente invención se puede administrar utilizando dispositivos
adecuados que están disponibles en el mercado, por ejemplo
dispositivos de pulverización.
El análisis de la absorción de nicotina y del
efecto de la invención se puede hacer siguiendo los procedimientos
convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando un
bioanálisis para la determinación de nicotina en el plasma de un
sujeto.
Se realizaron ensayos comparativos como se han
descrito antes bajo el epígrafe Leyenda de las Figuras.
La Figura 1 muestra que con una formulación
farmacéutica líquida según la presente invención, los diversos
niveles de nicotina en plasma de sangre venosa ascienden
significativamente más rápidamente que con Mivrotab® Nicorette. La
Microtab® Nicorette tiene el mismo perfil farmacocinético, es decir
es farmacológicamente equivalente, a, por ejemplo, el Chicle®
Nicorette y a los demás chicles de nicotina que se encuentran hoy
en el mercado. Los chicles de nicotina representan actualmente la
mitad de las ventas mundiales de productos medicinales que
contienen nicotina para dejar de fumar e indicaciones similares.
La Figura 2 muestra que cuanto más alto es el pH
de una formulación farmacéutica líquida según la presente
invención, más rápida es la cinética de la absorción y más alta la
concentración en plasma de nicotina.
La Figura 3 y la 4 muestran además que una
formulación según la presente invención proporciona un alivio más
rápido del deseo irreprimible manifestado a través de una reducción
más rápida de la urgencia de fumar comparando con las formulaciones
de nicotina orales conocidas.
La nicotina en cualquier forma se puede utilizar
para la manufactura de una formulación farmacéutica líquida según
la presente invención para el tratamiento de una enfermedad o
indicación médica seleccionada del grupo que consiste en reducción
en el uso del tabaco, dejar el tabaco, otro uso del tabaco,
abstinencia temporal del uso del tabaco, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette,
y colitis ulcerosa, y control de peso.
Claims (29)
1. Una formulación farmacéutica líquida que
contiene nicotina caracterizada porque la nicotina está
presente como base nicotina, porque es para la administración a la
cavidad oral, por pulverización, cuentagotas o pipeta,
preferiblemente por pulverización, lo más preferiblemente por
pulverización bajo la lengua, porque se alcaliniza por tamponado
y/o regulación del pH de tal manera que en la administración a un
sujeto el pH del líquido de la cavidad oral del sujeto es
incrementado transitoriamente en 0,3 ó 4 unidades de pH.
2. Una formulación farmacéutica líquida
según la reivindicación 1 caracterizada porque se alcaliniza
por tamponado y/o por regulación del pH de manera que, en la
administración a un sujeto, el pH del líquido de la cavidad oral
del sujeto se incrementa transitoriamente a 0,5 a 2,5 unidades de
pH.
3. Una formulación farmacéutica líquida
según las reivindicaciones 1-2 caracterizada
porque se alcaliniza por tamponado y/o regulación del pH por el
uso de uno o más agentes de tamponado seleccionados del grupo que
consiste en un carbonato, tal como mono-carbonato,
bicarbonato, sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato,
acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio
o sodio, o de amonio, y mezclas del mismo, y/o por el uso de
agentes de regulación del pH, tales como agentes seleccionados del
grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio y óxido de calcio, y/o por utilización de
formas de regulación parcial del pH de nicotina.
4. Una formulación farmacéutica líquida según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde la
cantidad de base nicotina suministrada a cada incidencia de
administración es aproximadamente 0,05-10 mg.
5. Una formulación farmacéutica líquida
según la reivindicación 4, donde la cantidad de base nicotina
suministrada a cada incidencia de administración es aproximadamente
0,25-6 mg.
6. Una formulación farmacéutica líquida según
la reivindicación 5, donde la cantidad de base nicotina suministrada
a cada incidencia de administración es aproximadamente
0,5-4 mg.
7. Una formulación farmacéutica líquida según
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la
fase líquida comprende agua.
8. Una formulación farmacéutica líquida según
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la
fase líquida comprende un alcohol tal como etanol, glicerina,
propilenglicol y polietilenglicol o mezclas de ellos.
9. Una formulación farmacéutica líquida
según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde
la fase líquida comprende uno o más lípidos.
10. Una formulación farmacéutica líquida
según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde
la fase líquida comprende agua y/o un alcohol, tal como etanol,
glicerina, propilenglicol y polietilenglicol, y/o uno o más lípidos
o mezclas de los mismos.
11. Una formulación farmacéutica líquida
según cualquiera de las reivindicaciones 1-10,
caracterizada porque comprende además uno o más agentes
agentes saborizantes y/o aromatizantes, tales como los seleccionados
del grupo que consiste en aceites esenciales, obtenidos por
destilación, extracción con disolventes o exprimiendo en frío
flores, capullos, hojas, tallos, frutos, semillas, piel, corteza,
frescos o secos, o raíces, por ejemplo aceite de menta piperita,
menta, eucaliptus, pirola, niaulí, clavo, cardamomo, canela,
almendra amarga, coriandro, alcaravea, jenjibre, junípero, naranja,
naranja amarga, limón, toronja, mandarina, bergamota, tomillo,
hinojo y romero;
sabores naturales y agentes aromáticos que
incluyen o bien soluciones diluidas de aceites esenciales o
concentrados de componentes de sabor de origen natural de, por
ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, menta, tabaco, cacao,
café, te, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores y
cervezas.
sabores y agentes aromáticos sintéticos que
consisten en mezclas de productos químicos que comprenden
hidrocarburos, alcoholes, aldehidos, ésteres, cetonas, éteres, y
óxidos mezclados para equipararlos al sabor natural de, por
ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao,
café, té, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores
o cervezas, y sus mezclas.
12. Una formulación farmacéutica líquida
según cualquiera de las reivindicaciones 1-11,
caracterizada porque comprende además uno o más aditivos
estabilizantes, tales como los seleccionados del grupo que consiste
en antioxidantes que incluyen vitamina E, es decir tocoferoles,
vitamina C, es decir, ácido ascórbico y sus sales, pirosulafito de
sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado y conservantes
que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio, clorbutanol,
alcohol bencílico, alcohol beta-fenietílico, cloruro
de cetilpiridinio y agentes quelantes, tales como EDTA y galatos,
tales como galato de propilo.
\newpage
13. Una formulación farmacéutica líquida
según cualquiera de las reivindicaciones 1-12,
caracterizada porque comprende además uno o más aditivos
seleccionados del grupo que consiste en:
agentes espesantes, tales como polímeros
naturales, semisintéticos o sintéticos, por ejemplo almidón y
derivados de almidón, celulosa y derivados de celulosa, polietilen
glicoles y derivados de ellos, poliacrilatos y ésteres y éteres
polivinílicos
potenciadores tales como ozono;
vitaminas, tales como vitamina C y E;
minerales, tales como fluoruros, especialmente
fluoruro de sodio, mono-fluorofosfato de sodio, y
fluoruro estannoso,
anti-odorantes tales como zinc
y ciclodextrinas;
edulcorantes que incluyen uno o más agentes
edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales tales como los
seleccionados de los grupos consistentes en edulcorantes
artificiales, por ejemplo sacarina y su sal sódica y cálcica,
aspártamo, acesulfame y su sal de potasio, taumatina y
glicirrizina,
alcoholes polihidroxílicos tales como sorbita,
xilita, manita y glicerina;
monosacáridos que incluyen glucosa, (llamada
también dextrosa), fructosa (llamada también levulosa) y
galactosa;
disacáridos que incluyen sacarosa (llamada
también sucrosa, lactosa (llamada también azúcar de leche) y maltosa
(llamada también azúcar de malta);
mezclas de azúcares que incluyen jarabe de
glucosa líquido, por ejemplo, hidrolizados de almidón que contienen
mezcla de principalmente dextrosa, maltosa, dextrinas y agua, jarabe
de azúcar invertido, por ejemplo, sacarosa invertida por invertasa
que contiene una mezcla de dextrosa, levulosa y agua, jarabes de
alto contenido en azúcar tal como triaca, miel y extracto de
malta,
y mezclas de ellos.
14. Una formulación farmacéutica líquida
según cualquiera de las reivindicaciones 1-13,
caracterizada porque uno o más de los compuestos de la
formulación farmacéutica líquida están disueltos en uno o más
agentes superficialmente activos y/o emulsionantes, tales como
agentes tensioactivos no-iónicos, catiónicos,
aniónicos o zwitterionicos, que incluyen copolímeros de bloques
anfífilos o mezclas de ellos.
15. Una formulación farmacéutica líquida
según la reivindicación 14, caracterizada porque uno o más de
los compuestos de la formulación farmacéutica líquida están
disueltos en uno o más agentes superficialmente activos
seleccionados de los agentes superficialmente activos
no-iónicos que incluyen poloxámeros, por ejemplo
copolímeros de bloques de
poli(oxipropileno)-poli(oxietileno,
éteres polioxietilen alquílicos, derivados polioxietilénicos de
aceite de ricino, ésteres de ácido graso y polioxietilen
sorbitano, mono- y diglicéridos y ésteres de los mismos, estearatos
de polioxietileno, ésteres de policlicerina de ácidos grasos
(incluyendo ácido poliglicerolpoliricinoleico (PGPR) y ésteres de
ácido graso y sorbitano;
agentes; superficialmente activos catiónicos
que incluyen compuestos
de amonio, cuaternario, y terciario y
fosfolípidos catiónicos,
agentes superficialmente activos aniónicos que
incluyen sales de ácido graso, lactilatos, especialmente estearoil
lactilato de sodio y/o calcio, sulfatos de alquilo, sulfonatos de
alquilo, latanol y fosfolípidos aniónicos, tales como
fosfatidilserina;
agentes tensioactivos zwitteriónicos que
incluyen fosfolípidos zwitteriónicos, tales como fosfatidilcolina
y fosfatidiletanolamina,
o mezclas de ellos,
siendo preferiblemente
no-iónicos los agentes superficialmente activos o
sus mezclas.
16. Una formulación farmacéutica líquida
según cualquiera de las reivindicaciones 1-15
caracterizada porque comprende base nicotina, hidrógeno
carbonato de sodio como agente tampón, agua como disolvente, etanol
como co-disolvente, un poloxámero como agente
superficialmente activo, EDTA como agente quelante, Acelsulfame K
que actúa como edulcorante, opcionalmente uno o más conservantes, y
opcionalmente uno o más agentes saborizantes y aromáticos.
17. Un sistema de suministro de nicotina a
un sujeto que comprende una formulación farmacéutica líquida según
cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y al menos
otro medio para suministrar nicotina a un sujeto.
18. Un sistema para obtener la reducción
de la urgencia de fumar o usar el tabaco y/o proporcionar una
sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende una
formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16 y al menos otros medios para
obtener la reducción de la urgencia de fumar o usar tabaco.
19. Un sistema según cualquiera de las
reivindicaciones 17 y 18, donde el al menos otro medio se selecciona
del grupo que consiste en la administración, a través de chicles,
pulverizaciones nasales, parches transdérmicos, dispositivos de
inhalación, pastillas, tabletas y medios o métodos parenterales,
medios o métodos subcutáneos, medios o métodos intravenosos, medios
o métodos rectales, medios vaginales y medios o métodos
transmucosales; o uso de tabaco.
20. Un sistema según la reivindicación 19,
donde el al menos otro medio comprende la administración de
nicotina.
21. Un método da manufactura de una
formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16 que comprende las etapas
de:
a) hacer una primera mezcla que comprende un
primer disolvente, al menos un agente tampón y/u otro medio de
regulación del pH y opcionalmente base nicotina;
b) opcionalmente, adición de primeros
componentes a la citada primera mezcla, habiendo sido opcionalmente
disueltos inicialmente los citados primeros componentes;
c) hacer opcionalmente una o más
segunda(s) mezcla(s) que comprende(n) uno más
segundo(s) disolvente(s) y segundo(s)
componentes, que pueden comprender base nicotina;
d) mezclar opcionalmente la primera mezcla y
la(s) mezcla(s) opcional(es)
segunda(s), hasta una mezcla final opcionalmente bajo
adición de uno o más de otro(s) disolvente(s), y
opcionalmente bajo adición de base nicotina
e) ajuste opcional del pH de la mezcla
final.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un método según la reivindicación 21
donde el mezclado se hace a una temperatura de aproximadamente
desde temperatura ambiente a aproximadamente 95ºC.
23. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21 y 22 donde el tamponado y/o la regulación se
obtienen utilizando uno o más agentes tampón seleccionados del grupo
que consiste en carbonato, tal como monocarbonato, bicarbonato o
sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato,
gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio,
o amonio, y mezclas de los mismos, y/o por el uso de agentes
reguladores del pH seleccionados del grupo que consiste en
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y
óxido de calcio, y/o por utilización al menos parcial de formas
reguladoras del pH de nicotina.
24. El método según las reivindicaciones
21-23 donde el primer disolvente y el opcional uno
o más disolvente segundo se seleccionan entre agua y/o alcohol, tal
como etanol, glicerina, propilen glicol y poletilen glicol y/o uno
o más lípidos o mezclas de ellos.
25. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-24, donde los componentes
opcionales primero y segundo se seleccionan entre uno o más agentes
saborizantes y/o aromatizantes, tales como los seleccionados del
grupo que consiste en aceites esenciales obtenidos por destilación,
extracción con disolvente o exprimiendo en frío flores, capullos,
hojas, tallos, frutos, semillas, piel, corteza, frescos o secos, o
raíces, por ejemplo aceite de menta piperita, menta. eucaliptus,
pirola, niaulí, clavo, cardamomo, canela, almendra amarga,
coriandro, alcaravea, jenjibre, junípero, naranja, naranja amarga,
limón, toronja, mandarina, bergamota, tomillo, hinojo y
romero;
sabores y agentes aromáticos naturales que
incluyen o bien soluciones diluidas de aceites esenciales o
concentrados de componentes de sabor de origen natural de, por
ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, menta, tabaco, cacao,
café, te, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores,
y cervezas.
sabores y agentes aromáticos, sintéticos, que
consisten en mezclas de productos químicos que comprenden
hidrocarburos, alcoholes, aldehidos, ésteres, cetonas, éteres, y
óxidos mezclados para equipararlos al sabor natural de, por
ejemplo, frutas, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao,
café, té, vainilla, regaliz, caramelo, toffee, miel, vino, licores
o cervezas,
y mezclas de ellos.
uno o más aditivos estabilizantes, tales como
los seleccionados del grupo que consiste en antioxidantes que
incluyen vitamina E, es decir tocoferoles, vitamina C, es decir,
ácido ascórbico y sus sales, pirosulfito de sodio,
butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado y conservantes que
incluyen parabenos, cloruro de benzalconio, clorbutanol, alcohol
bencílico, alcohol beta-fenietílico, cloruro de
cetilpiridinio y agentes quelantes, tales como EDTA y galatos,
tales como galato de propilo.
uno o más aditivos seleccionados del grupo que
consiste en
agentes espesantes tales como polímeros
naturales, semisintéticos o sintéticos, por ejemplo almidón y
derivados de almidón, celulosa y derivados de celulosa, polietilen
glicoles y sus derivados, poliacrilatos, y ésteres y éteres
polivinílicos;
potenciadores, tales como ozono;
vitaminas, tales como vitamina C y E;
minerales tales como fluoruros, especialmente
fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio y fluoruro
estannoso;
anti-odorantes tales como zinc y
ciclodextrinas
edulcorantes que incluyen uno o más agentes
edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales, tales como los
seleccionados del grupo que consiste en
edulcorantes artificiales, por ejemplo, sacarina
y sus sales de sodio y calcio; aspártamo, acesulfame y su sal
potásica, taumatina y glicirrizina;
alcoholes polihidroxílicos tales como sorbita,
xilita, manita y glicerina; monosacáridos que incluyen glucosa
(también llamada dextrosa) fructosa (también llamada levulosa) y
galactosa;
disacáridos que incluyen sacarosa, (también
llamada sucrosa), lactosa (también llamada azúcar de leche) y
maltosa (también llamada azúcar de malta);
mezclas de azúcares que incluyen jarabe de
glucosa líquido por ejemplo hidrolizados de almidón que contienen
una mezcla de principalmente dextrosa, maltosa, dextrinas y agua,
jarabe de azúcar invertido, por ejemplo, sacarosa invertida por
invertasa que contiene una mezcla de dextrosa, levulosa y agua,
jarabes de alto contenido en azúcar tales como triaca, miel y
extracto de malta;
y mezclas de ellos.
26. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-25, donde los componentes
primero y/o segundo se disuelven en uno o más agentes
superficialmente activos y/o emulsionantes, tales como agentes
superficialmente activos no-iónicos, catiónicos,
aniónicos o zwitteriónicos, que incluyen copolímeros de bloque
anfífilos, o mezclas de ellos, por lo que preferiblemente el uno o
más agentes superficialmente activos se seleccionan de
- agentes superficialmente activos no-iónicos que incluyen poloxámeros, por ejemplo copolímeros de bloques de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno, éteres polioxietilen alquílicos, derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, ésteres de ácido graso y polioxietilen sorbitano, mono- y diglicéridos y ésteres de los mismos, estearatos de polioxietileno, ésteres poliglicerílicos de ácidos grasos (incluyendo ácido poliglicerolpoliricinoleico (PGPR) y ésteres de ácido graso y sorbitano.
- agentes superficialmente activos catiónicos que incluyen compuestos de amonio, secundario, y terciario y cuaternario y fosfolípidos catiónicos, agentes superficialmente activos aniónicos que incluyen sales de ácido graso, lactilatos, especialmente estearoil lactilato de sodio y/o calcio sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, latanol y fosfolípidos aniónicos, tales como fosfatidilserina;
- agentes superficialmente activos zwitteriónicos que incluyen fosfolípidos zwitteriónicos tales como fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina
- o mezclas de ellos, donde lo más preferiblemente es que los agentes superficialmente activos o mezclas de ellos sean no-iónicos.
27. Una formulación farmacéutica líquida
según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para
uso en terapia.
28. Una formulación farmacéutica líquida
según la reivindicación 27, donde la terapia es el tratamiento de
una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en adicción a
tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y
control de peso.
29. Uso de base nicotina para la manufactura
de una formulación farmacéutica líquida según las reivindicaciones
1-16 para el tratamiento de una enfermedad
seleccionada del grupo que consiste en adicción a tabaco o
nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad
de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de
peso.
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