JP5264036B2 - 口腔内投与のためのニコチンを含む液体医薬製剤 - Google Patents

口腔内投与のためのニコチンを含む液体医薬製剤 Download PDF

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Description

本発明は、被験者にニコチンを送出するための液体医薬製剤に関する。本発明はまた、ニコチンを送出するための方法およびシステム、ならびに該医薬製剤の製造および使用に関する。
タバコ依存症およびその減少
近年、タバコ喫煙の有害作用が認識されるにつれて、政府機関および種々の健康グループおよび他の関連組織により、タバコ喫煙に由来する有害な健康上の作用に関する情報を広めるための多数のキャンペーンおよび計画が行われている。さらに、そしてこの有害作用の認識の結果として、喫煙の頻度を減少させようとする試みに向けた多くの計画が行われている。
ニコチンは有機化合物であり、そしてタバコの主要アルカロイドである。ニコチンはシガレット、葉巻、嗅ぎタバコなどに用いられるタバコの主活性成分である。ニコチンは嗜癖性薬物でもあるのだが、喫煙者は、しばらくの間は禁煙に成功したのちに逆戻りするという強い傾向を特徴的に示す。ニコチンは、コーヒーおよび紅茶に由来するカフェインに次ぐ世界で二番目に多く使用される薬物である。
タバコ喫煙の主な問題は、それが健康に莫大な結果を有することである。今日、喫煙関連疾患は１年あたり３、４百万人ほどの死亡を引き起こすと推定される。喫煙の健康結果に関する米国公衆衛生局長官の１９８８年報告において、シガレット喫煙に関連する疾患によって、米国だけで毎年約３００,０００人の死者が生じると推定された。事実、過度の喫煙は、今や世界中で主な健康問題の一つと認められている。タバコ喫煙のこの厳然たる結果は、多くの医療協会および健康当局者にタバコの使用に対して非常に強力な方策をとるよう迫っている。
今日、タバコ喫煙が多くの先進国で減少しつつあるとしても、世界で二番目に多く使用されるこの薬物を、如何にすれば社会が取り除きうるのかを見出すことは困難である。
ヘビースモーカーが行いうる最も有利なことは、喫煙を減らすか、または好ましくは実のところ完全にやめることである。しかしながら、経験は、大部分の喫煙者にはこれが著しく困難であると判っていることを示している。なぜならば、タバコ喫煙はたいてい依存性の障害または渇望を生じるからである。ＷＨＯは、その障害の国際分類にタバコ依存症と呼ばれる診断を持っている。他にも、例えばアメリカ精神医学協会は、この嗜癖をニコチン依存と呼んでいる。禁煙のこれらの困難は、ヘビースモーカーがニコチンに依存しているという事実に起因することが一般的に受け入れられている。しかしながら、最も重要な危険因子は、タバコの燃焼中に形成される物質、例えば発癌性タール生成物、一酸化炭素、アルデヒドおよびシアン化水素酸である。
ニコチンの効果
ニコチンの投与は満足を与えることができ、そして通常の方法は喫煙によるものであり、例えばシガレット、葉巻もしくはパイプ、または嗅ぎタバコ、もしくは噛みタバコによる。しかしながら、喫煙は健康ハザードを有し、それ故に、喫煙からの離脱を容易にするために使用でき、そして／または喫煙の代用として使用できる、快適な方法でニコチンを投与する別の方法を案出することが望ましい。
シガレットを喫煙すると、ニコチンは喫煙者の血中に急速に吸収され、そして吸入ののち約１０秒以内に脳に達する。ニコチンの急速な取り込みは消費者にすばやい満足感または刺激を与える。次いで、この満足は、シガレットの喫煙時間中およびその後しばらくの期間持続する。喫煙の有毒な、毒性の、発癌性の、および嗜癖性の性質は、喫煙習慣の打破を助ける方法、組成物および装置のための努力を提供している。
ニコチンは、タバコ植物に由来する嗜癖性の有毒アルカロイドＣ5Ｈ4ＮＣ4Ｈ7ＮＣＨ3である。ニコチンは殺虫剤としても用いられる。約４０ミリグラムのニコチンは、成人を殺しうる（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）。
ニコチン代用製品
喫煙を減らす一つの方法は、喫煙以外の形または手段でニコチンを与えることであり、そして若干の製品がこの要求を満たすために開発されている。ニコチン含有製剤は、現在、タバコ依存症に対する支配的な処置剤である。
喫煙頻度の減少を達成する成功率は、現在公知の製品を用いては比較的低い。最新技術は、行動的アプローチおよび薬理学的アプローチの両方を伴う。単に喫煙頻度を減少するために行動的または薬理学的アプローチを用いたのちに、最初は喫煙をやめたタバコ喫煙者の８０％超は、約１年の期間以内に再発して、彼らの以前の喫煙度の喫煙習慣に一般的に逆戻りする。
喫煙をやめようとする人々のための補助として、幾つかの方法および形の市販ニコチン代用製品、例えばＵＳ３,８４５,２１７によるニコチンチューインガムがある。被験者のタバコ使用の欲求を減少させるための、幾つかの方法および手段が記載されており、これは、例えばＵＳ５,９３９,１００（ニコチン含有微小球体）およびＵＳ４,９６７,７７３（ニコチン含有トローチ剤）に記載されているように、ニコチンまたはその誘導体を被験者に投与する段階を含む。
ニコチンの吸収に対するｐＨの効果は、例えばEur J Clin Pharmacol, Vol.56，2001，813-818頁，L．Molanderら,“Pharmacokinetic investigation of a nicotine sublingual tablet”で論じられている。しかし、口腔に投与するための液体ニコチン製剤に対するｐＨの効果は、開示されていない。
ニコチンを経皮投与するための皮膚パッチの使用が報告されている（Rose, in Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence，(1986)pp.158-166，Harvard Univ. Press）。現在広く用いられているニコチン含有皮膚パッチは、局所過敏状態を引き起こすことがあり、そしてニコチンの吸収は遅く、かつ皮膚血流によって影響される。
ニコチン含有点鼻剤が報告されている（Russellら, British Medical Journal, Vol. 286, p.683(1983)；Jarvisら，British Journal of Addiction，Vol.82，p.983(1987)）。しかしながら、点鼻剤は投与が困難であり、かつ仕事中または他の公共的状況での使用に不都合である。スプレーによる鼻腔内への直接送出によってニコチンを投与する方法は、ＵＳ４,５７９,８５８、ＤＥ３２４１４３７およびＷＯ／９３１２７６４から公知である。しかし、鼻用ニコチン製剤を用いると、局所的な鼻の炎症になることがある。投与が困難であることは、結果としてニコチンの投与量を予測不可能にすることにもなる。
また、ＵＳ５,１６７,２４２で提案されているように、ニコチン蒸気を取り込むためのシガレットに類似する吸入装置が公知である。肺中のニコチンを退けるためのエアゾールは、ＤＥ３２４１４３７に開示されている。
ニコチンを含む口内スプレーは、当技術で、例えばＵＳ６,０２４,０９７により公知であり、そこには、次第に低下するニコチン濃度を含む複数のエアゾールディスペンサーの使用により、喫煙者が喫煙習慣をやめるのを補助する方法が開示されている。このエアゾールは、口内投与を意図している。ディスペンサー中の液体は、本質的にニコチンおよびアルコールからなる。
エアゾールが、次第に上昇する濃度の少なくとも１種の選択された興奮剤をさらに含む類似の口内スプレーは、ＵＳ５,８１０,０１８に開示されている。
ＷＯ９８／２４４２０は、活性成分および噴射剤を含むエアゾール装置を開示している。この装置は、例えば舌下投与のために使用できる。ニコチンは、薬物に関する長い「詳細なリスト」に、活性成分として挙げられている。しかし、ニコチン製剤に関する実施例はない。
ＵＳ５,７２１,２５７は、経皮投与したニコチンによる第一の処置および経粘膜投与したニコチンによる第二の処置を含む、ニコチン療法に応答する状態の処置方法を開示している。経粘膜投与はエアゾールにより鼻粘膜に行いうると述べられている。口腔への投与は開示されていない。
ＷＯ９７／３８６６３は、非極性溶剤を用いた頬側エアゾールスプレーを開示している。このスプレー中の一つの有用な活性成分として、ニコチンが挙げられている。
ＵＳ５,９５５,０９８は、同様に、ニコチンが活性成分であってもよい、頬側用の非極性スプレーを開示している。
公知の何れの口内スプレーも、緩衝および／またはｐＨ調節の手段を含んでいない。
従来技術およびその問題
表題をつけた手段および方法は、一定のタバコ使用者が経験する渇望を満足させない。具体的には、これらの手段および方法は、有害作用なしに、十分に急速なニコチンの取り込みを一般的に与えない。
このことは、これまで公知の何れの手段および方法も、下記のＲｕｓｓｅｌらによる周知のＮＲＴの教えを十分に満足させないことを意味する：
Ｉ：現在のニコチンガムおよびパッチとは異なり、積極的な主観的ニコチン効果を与えるのに十分に急速な、ニコチンの速い送出または「上昇（boost）」は、より速い渇望の軽減に導くであろうこと、および
II：より速い渇望の軽減は、より良い渇望の制御を与えるであろうこと、および
III：より良い渇望の制御は、より高い全体的禁煙率を生じるはずであること。
表題をつけた説明については、Russel，M.A.H.， Stapleton，J.A.およびFeyerabend C. Nicotine boost per cigarette as the controlling factor of intake regulation of
smokers； In: Clarkら(Eds.)Effects of Nicotine on Biological Systems II，Advances in Pharmacological Sciences, Brikhaeuser Verlag, Basel,(1995)233-238を参照されたい。
上記の問題を考慮すれば、ニコチンを渇望する人に速い満足を与えるための、または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるための、従来技術の手段および方法に関連する問題も避けうる、ニコチン投与の手段および方法の開発に対する強い要求および関心が存在する。本発明は、該要求および関心を扱うものである。
被験者の口腔内でのニコチンの急速な経粘膜取り込みを得るように被験者にニコチンを送出することを試みる場合の、当技術で公知の上記の欠点を考慮して、本発明は、被験者の口腔内でのニコチンの急速な経粘膜取り込みを得るための新規かつ改善された製品、システムおよび方法を提供する。
本発明の目的は、従来公知の製品および方法の欠点を避けるために、被験者にニコチンを急速に取り込ませるための効率的かつ有効な製品、ならびに方法およびシステムを提供することである。本発明はまた、上記のＲｕｓｓｅｌらの教えを十分に満足させる。
従って、本発明は、被験者に、任意形態のニコチンを含有する液体医薬製剤を被験者の口腔内に投与し、そして任意形態のニコチンを、本質的にニコチンの急速な頬側取り込みによって被験者の全身循環系内に吸収させることを含む、任意形態のニコチンを被験者に送出する方法、ならびに該液体医薬製剤を製造する方法を提供する。
本発明はまた、タバコ含有材料を少なくとも部分的に上記の液体医薬製剤で置き換える段階、被験者に任意形態のニコチンを含有する液体医薬製剤を被験者の口腔内に投与する段階、およびニコチンを、本質的にニコチンの頬側取り込みによって被験者により全身的に吸収させる段階を含む、喫煙またはタバコ含有材料の使用の衝動の減少を得るための、および／または喫煙することなく喫煙の速い満足感を与えるための方法を提供する。
さらに、本発明は、上記の液体医薬製剤、および喫煙またはタバコ使用の衝動の減少を得るための少なくとも一つの他の手段を含む、任意形態のニコチンを被験者に送出するためのシステム、ならびに上記のとおりの液体医薬製剤、および喫煙またはさもなくばタバコ使用の衝動の減少を得るための少なくとも一つの他の方法を含む、喫煙またはさもなくばタバコ使用の衝動の減少を得るための、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるためのシステムを提供する。該システムは、少なくとも一つの他の方法が、チューインガム、鼻スプレー、経皮パッチ、吸入装置、トローチ剤、錠剤および非経口方法、皮下方法、静脈内方法、直腸内方法、膣内方法、および経粘膜方法；または他のタバコ使用による投与からなる群から選択されるシステムであってよい。
本発明は、ニコチンを経粘膜送出するための他の手段、例えばチューインガム、トローチ剤および錠剤と比較して、融通がきく、便利な、かつ個別的な使用を提供する。噛む、または吸い込む必要はない。さらに、そして他の経粘膜投与形態とは異なり、本発明の液体医薬製剤は、被験者により直接に頬側吸収可能な形態のニコチンを提供する。ニコチンを鼻に送出するための公知の製剤は、鼻水、鼻の炎症および眼の炎症を包含する副作用のために不都合である。チューインガム、トローチ剤および錠剤中のニコチンは、直接吸収可能な形態で存在する前に、例えば咀嚼、崩壊、溶融および／または溶解を伴う変換相を通過する必要がある。ニコチンパッチは個別的投与を与えるが、ニコチンの速い取り込みを与えない。
本発明に係る製品は、液体医薬製剤の投与時に、口腔の液体のｐＨが０.３〜４ｐＨ単位だけ上昇するように、または好ましくは０.５〜２.５ｐＨ単位だけ上昇するように、緩衝および／またはｐＨ調節によってアルカリ性化される。
上記の製品の使用は、本発明によれば、任意形態のニコチンを被験者に急速に送出し、そしてまた、喫煙またはタバコ使用の衝動の減少を、速く、および／または持続して、および／または完全に達成することを与え、そして／または通常の喫煙またはタバコ使用の
のちに得られる喫煙の満足感に類似する喫煙の満足感を、喫煙を行うことなく与えるであろう。
図面の説明
図１は、二つの異なるニコチン投与方法ののちのニコチンの静脈血漿レベル濃度を示す図表である。両方の投与方法について、１単位用量を時点ゼロで投与した。さらなる用量は投与しなかった。全てがニコチン使用者である５０人が、この試験に参加した。「スプレー」は、以下の実施例４による液体医薬製剤２００μlを舌下にスプレーしたことを表す。この単位用量は、遊離塩基として測定して３.５mgのニコチンを含んでいた。「Ｍｉｃｒｏｔａｂ」は、遊離塩基として測定して４mgのニコチンを含む１錠のＮｉｃｏｒｅｔｔｅ(R)Ｍｉｃｒｏｔａｂを表す。Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ(R)Ｍｉｃｒｏｔａｂは、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ(R)Ｇｕｍと薬理学的に同等である。「スプレー」は、緩衝剤を含む。「Ｍｉｃｒｏｔａｂ」は、緩衝剤を含まない。「スプレー」では、液体医薬製剤を飲み込む前に口内に１分間保持した。「Ｍｉｃｒｏｔａｂ」では、錠剤を溶解するまで舌下に保持した。それぞれのグラフ上の各記号は、静脈血漿中のニコチンの一つの測定値を表す。
図２は、それぞれｐＨ６、７および８.５を有する三つの液体医薬製剤を舌下投与したのちの平均血漿濃度を示す。各製剤について、２００μlを時点ゼロで舌下にスプレーした。上記の三つの製剤の全てについて、ニコチン濃度は１０mg／mlであり、すなわち、上記の各２００μlのスプレー用量は、遊離塩基として測定した２mgのニコチンを含んでいた。ｐＨ８.５を有する製剤は、以下の実施例１による製剤であった。ｐＨ７およびｐＨ６を有する製剤は、それぞれ以下の実施例２および３による製剤であった。
図３は、現在の超高濃度（４mg）Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ(R)Ｇｕｍの単一用量の、時間に対する静脈血ニコチン血清プロフィールを、「軽い」（低ニコチン）シガレットを喫煙したときの相当する血漿プロフィールと比較している。本発明による一つの目標は、現在公知の頬側ニコチン製剤を用いて与えられるよりもシガレットに関するｐＫプロフィールにより近似しているｐＫプロフィールを与える頬側ニコチン製剤を得ることである。
図４は、図１と同じ製剤を用いた場合の、時間の関数として視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で評価および記録した、「喫煙の衝動」（渇望）に関する無作為化オープン研究における５２人の喫煙ボランティアからの平均スコア値を示す。シガレット１本を喫煙した直後、およびニコチン製品を投与する前７時間の禁煙中に、渇望スコアを記録した。次いで、投与後１時間中に、より頻回にスコアを記録した。この研究では心拍数も監視した。この図は、本発明が、現在の頬側ニコチン製剤よりもいっそう速い喫煙衝動スコアの低下を与えることを明確に示している。例えば、本発明に係る製剤を投与した約２分後には、渇望スコアは５０％減少する。Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ(R)Ｍｉｃｒｏｔａｂでは、渇望スコアの５０％低下は、投与ののち１０分よりも後で得られる。
発明の詳細な説明
定義
「タバコ」、「タバコ含有材料」および類似の用語は、本明細書において、特にシガレット、葉巻、パイプタバコ、嗅ぎタバコおよび噛みタバコが用いられる、喫煙、嗅ぐ、および噛むことを包含するタバコのあらゆる種類の使用のための、このような材料を意味することを意図している。
「喫煙またはタバコ使用の衝動の速い減少」という用語は、本明細書において、喫煙またはタバコ使用の衝動の減少を達成するように、被験者を初回刺激することを意図している。
「過渡的」という用語は、生物学的および／または生理学的状態の非永続的な変化に関することを意図しており、その際、一定期間ののち、該状態は、該変化の前のその値または行動に戻る。
「頬側」および「頬側に」という用語は、本明細書において、口腔の軟組織ライニングの全部または何らかの部分に関することを意図している。
「口腔の液体」という用語は、本明細書において、唾液および／またはある量の液体医薬製剤と混合した唾液を意味することを意図している。
「投与の頻度」という用語は、本明細書において、同じ時間枠内で液体医薬製剤の１回または２回以上の単一用量の投与を意味することを意図しており、該時間枠は、投与を受ける被験者の要求に依存しており、該時間枠は、数秒から約１０分にわたる。
緩衝剤およびｐＨ調節の手段
口腔から全身的循環系へのニコチンの吸収は、唾液のｐＨ、および約７.８であるニコチンのｐＫに依存する。唾液のｐＨを６.８と仮定すると、唾液中のニコチンの約１０％だけが遊離塩基形態にあるだろう。従って、粘膜を通して優先的に吸収される形態である遊離塩基形態のニコチンの吸収を促進するために、唾液のｐＨを高めねばならない。ｐＨが８.８であるならば、唾液中のニコチンの約９０％が遊離塩基形態にあるだろう。
それ故に、そして本発明によれば、液体医薬製剤は、緩衝および／またはｐＨ調節によってアルカリ性化される。これは、生理的に許容される緩衝物質または緩衝剤を含ませることにより、または他の手段により達成することができる。他の手段とは、通常は緩衝剤として作用しえない製品中の任意成分、例えば自己緩衝性添加物および／またはニコチンのｐＨ調節形態による緩衝を包含することを意図している。
唾液のｐＨを高める緩衝および／またはｐＨ調節によって、ニコチンの取り込みが変化し、例えば、唾液を緩衝および／またはｐＨ調節によってアルカリ性化しない場合のニコチン取り込みと比較して上昇する。また、本発明による口腔内のニコチンの経粘膜取り込みは、本発明により緩衝および／またはｐＨ調節されていないニコチンの場合よりも速いので、より少ないニコチンが飲み込まれ、そして胃腸（ＧＩ）管に達するであろう。ＧＩ管に達したニコチンは、吸収された無傷のニコチンの全量を減少させる最初のパス代謝に付され、ニコチン吸収をさらに減少させるであろう。このことは、本発明による緩衝剤と共に投与されないニコチンの吸収速度は、緩衝剤と一緒に投与した場合よりも、一般的に遅く、そして生物学的利用能は、一般的に低いであろうことを意味する。
緩衝のためには、アルカリ金属、例えばカリウムもしくはナトリウム、またはアンモニウムの重炭酸塩もしくはセスキ炭酸塩を包含する炭酸塩、グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩またはクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種または２種以上の緩衝剤を使用できる。
さらなる実施形態は、クエン酸三ナトリウムまたは三カリウム、およびそれらの混合物を使用できる。
もっとさらなる実施形態は、異なるリン酸塩系、例えばリン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム；およびリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、および水酸化カルシウム、グリシン酸ナトリウム；およびそれらの混合物を含むことができる。
アルカリ金属炭酸塩、グリシン酸塩およびリン酸塩は、好ましい緩衝剤である。
ｐＨ調節は、ニコチンのｐＨ調節形態、例えばニコチン遊離塩基の使用によっても得ることができる。
液体医薬製剤中の１種または複数種以上の緩衝剤の量は、特定の実施形態において、上記のように唾液のｐＨを７より上に高め、そして口腔内の唾液のｐＨを７より上に、例えばｐＨ７〜１１に維持するのに十分であることが好ましい。別様に表現すれば、液体医薬製剤は、被験者に投与したときに、被験者の口腔の液体のｐＨが過渡的に、約０.３〜４ｐＨ単位だけ、好ましくは０.５〜２.５ｐＨ単位だけ上昇するように、緩衝および／またはｐＨ調節によってアルカリ性化されるべきである。このようなｐＨ上昇を達成するのに必要な緩衝剤の量は、当業者によって容易に計算される。
ニコチンは、異なる形態に、例えば異なる錯体もしくは塩で、または遊離塩基として処方することができる。
活性成分
本発明によれば、液体医薬製剤製品は、喫煙および／またはタバコ使用の衝動の減少、および／または急速な「ニコチン刺激」および／または「ニコチンヘッドラッシュ」を得るように、被験者の口腔内でのニコチンの速い経粘膜取り込みを与えるために、任意形態のニコチンを含む。それによって、ニコチンの全身的維持レベルを達成することもできる。
ニコチンは、被験者の口腔内の唾液から全身的循環系への後続の取り込みを促進するために、唾液溶解性形態にあるべきである。
好ましい実施形態において、任意形態のニコチンは、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン塩、ニコチン誘導体、ニコチン包接錯体または任意の非共有結合におけるニコチン；およびそれらの混合物からなる群から主として選択される。
さらにまた、包接錯体は、シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリンであってよい。
もっとさらに、ニコチン塩は、酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩であってよい。
本発明によれば、任意の組織または口腔内の粘膜によるニコチンの取り込みは、アルカリ性化する緩衝剤を欠くか、またはアルカリ性化するｐＨ調節手段を欠いた液体ニコチン含有医薬製剤により得られる取り込みに対して、改善される。
ニコチンは、例えば、喫煙またはタバコ使用の衝動の急速な減少を得るための興奮剤として作用しうる。
ニコチンとは、ニコチン、３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−ピリジンを、その塩基形態と共に包含することを意図しており、合成ニコチン、ならびにタバコ植物、またはその部分、例えばニコチアナ属の単独または組み合わせからのニコチン抽出物；または製薬上許容される塩を包含する。
最も好ましい実施形態は、ニコチンを遊離塩基形態として、または製薬上許容される水溶性塩として、または包接錯体、例えばシクロデキストリン錯体、例えばβ−シクロデキストリン錯体として含む。しかし、他の好適な製薬上許容される任意の形態を用いることもできる。
多数のニコチン塩、例えば表１に示す塩、例えば、好ましくは酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩、および／または塩酸塩が知られており、かつ使用できる。
Figure 0005264036
液体医薬製剤中のニコチンの量
任意形態のニコチンは、本発明によれば、被験者に効果達成用量を与えるように処方される。効果は、喫煙することなく喫煙の満足感を与えることであってよい。投与された任
意形態のニコチンの別の効果は、喫煙またはタバコ使用の衝動の減少であってよい。
効果は、上記の衝動の減少と、喫煙することなく喫煙の満足感を与えることとの組み合わせであってもよい。ニコチンの量は、被験者にこのような効果を与えるのに十分であるべきである。この量は、もちろん、人ごとに変化しうる。
本発明によれば、液体医薬製剤の実施形態は、投与の各発生時に送出されるニコチンの量が、ニコチンの遊離塩基形態として計算して、約０.０５〜１０mg、好ましくは約０.２５〜６mg、最も好ましくは約０.５〜４mgであるような濃度で、ニコチンを含む。
ニコチンの送出および取り込み
ニコチンの経口投与のための現存する医薬投与形態は、喫煙と比較して、通常、ニコチンの遅い送出および遅い取り込みを与える。ニコチンの遅い取り込みは、ｔmax、すなわち、静脈血の血漿中で測定されるニコチンレベルが最高レベルとなる時点を、単一容量の投与の約３０〜４５分後に与える。
投与後に満足感または喫煙もしくはタバコ使用の衝動の減少に達する時点は、個別的であるが、ニコチンを投与するための現在の医薬形態において、ｔmaxと一致するとみなした場合に、一般的に約３０分後に達することができる。本発明によれば、このような満足感は、より短い期間ののちに達することができる。なぜならば、緩衝および／またはｐＨ調節のため、そして律速段階、例えば錠剤またはトローチ剤の溶融、錠剤またはトローチ剤の崩壊および溶解、ならびにチューインガムの咀嚼、これに続く薬物の溶解が存在しないため、口腔内で急速に経粘膜的に取り込まれるからである。
液相
本発明の液体医薬製剤の液相は、水を含むことができる。液相は、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、またはそれらの混合物を含むこともできる。それは１種または２種以上の脂質を含むこともできる。さらに、それは上記の成分の混合物を含むことができる。
液体医薬製剤への他の添加物
場合により、他の添加物を液体医薬製剤に加えることができる。
場合による添加物は、１種または２種以上の安定化添加物、例えば、ビタミンＥ、すなわちトコフェロール、ビタミンＣ、すなわちアスコルビン酸およびその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールを包含する酸化防止剤；およびパラベン、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、ベンジルアルコール、ベータフェニルエチルアルコール、塩化セチルピリジニウムを包含する保存剤；およびキレート化剤、例えばＥＤＴＡ；および没食子酸エステル、例えば没食子酸プロピルからなる群から選択されるものを含む。
さらなる場合による添加物は、下記からなる群から選択される１種または２種以上の添加物を含む：
エンハンサー、例えばアゾン；
ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥ；
ミネラル、例えばフッ化物、特にフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびフッ化錫；
抗臭気剤、例えば亜鉛およびシクロデキストリン；
噴射剤、例えば、場合により液化された１,１,２,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）および場合により液化された１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）；
１種または２種以上の合成甘味剤および／または天然糖、例えば人工甘味料、例えばサッカリンおよびそのナトリウム塩およびカルシウム塩、アスパルテーム、アセスルファムおよびそのカリウム塩、タウマチン、およびグリシルリジンからなる群から選択されるものを包含する甘味料；
多価アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびグリセロール；グルコース（デキストロースとも呼ばれる）、フルクトース（レブロースとも呼ばれる）およびガラクトースを包含する単糖；
サッカロース（ショ糖とも呼ばれる）、ラクトース（乳糖とも呼ばれる）およびマルトース（麦芽糖とも呼ばれる）を包含する二糖；
液体グルコースシロップ、例えば主にデキストロース、マルトース、デキストリンおよび水の混合物を含有する澱粉加水分解物、転化糖シロップ、例えばデキストロース、レブロースおよび水の混合物を含有する、インベルターゼで転化されたショ糖、糖含有量の高いシロップ、例えばトウミツ、ハチミツおよび麦芽抽出物を包含する糖の混合物；およびそれらの混合物；
矯味矯臭および／または着香剤、例えば、新鮮なまたは乾燥した花、つぼみ、葉、茎、果実、種子、ピール、樹皮または根の蒸留、溶剤抽出または低温圧搾により得られる精油、例えばペパーミント、スペアミント、ユーカリ、冬緑樹、ニアウリ、チョウジ、カルダモン、ケイ皮、ビターアーモンド、コリアンダー、キャラウェー、ショウガ、ビャクシン、オレンジ、ダイダイ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン、ベルガモット、タイム、ウイキョウおよびローズマリーの油からなる群から選択されるもの；
天然起源の精油の希釈液または香味成分の濃縮物の何れかを包含する天然香味料および芳香剤、例えば果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーおよび醸造酒に由来するもの；
天然の香味、例えば果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーまたは醸造酒の香味を調和させるためにブレンドされた炭化水素、アルコール、アルデヒド、エステル、ケトン、エーテルおよびオキシドを含む化学物質の混合物からなる合成香味料および芳香剤；
およびそれらの混合物。
界面活性剤
液体医薬製剤の１種または２種以上の化合物は、１種または２種以上の界面活性剤および／または乳化剤、例えば、両親媒性ブロックコポリマーを包含する非イオン性、陽イオン性、陰イオン性または両性イオン性界面活性剤、またはそれらの混合物に可溶化することができる。
具体的には、液体医薬製剤の１種または２種以上の化合物は、ポロキサマーを包含する非イオン性界面活性剤、例えば：
ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノ−およびジグリセリドおよびそれらのエステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル（ポリグリセロールポリリシノール酸（ＰＧＰＲ）を包含する）、およびソルビタン脂肪酸エステル、
二級、四級および三級アンモニウム化合物および陽イオン性リン脂質を包含する陽イオン性界面活性剤、
脂肪酸塩、乳酸塩、特にステアロイル乳酸ナトリウムおよび／またはカルシウム、アルキル硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、ラタノール（ｌａｔａｎｏｌ）、および陰イオン性リン脂質、例えばホスファチジルセリンを包含する陰イオン性界面活性剤、
両性イオン性リン脂質、例えばホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンを包含する両性イオン性界面活性剤、
またはそれらの混合物
から選択される１種または２種以上の界面活性剤に可溶化することができ、
好ましい界面活性剤またはそれらの混合物は、非イオン性である。
任意形態のニコチンを被験者に送出する方法
本発明によれば、任意形態のニコチンを被験者に送出する方法は、下記の段階：
ａ）被験者に、本発明に係る任意形態のニコチンを含有する液体医薬製剤製品を被験者の口腔内に投与する段階、および
ｂ）液体医薬製剤中の任意形態のニコチンを、被験者の口腔内の唾液と混合させ、そして本質的に頬側取り込みによって被験者の血漿中に吸収させる段階を含む。
一つの実施形態は、約３〜３０分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
もう一つの実施形態は、約３〜２０分後に、静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
さらにもう一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンが吸収されて、約３〜１５分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
喫煙またはタバコ使用の衝動の減少を得る方法
本発明によれば、喫煙またはタバコ含有材料の使用の衝動の減少を得るための、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるための方法は、下記の段階：
ａ）タバコ含有材料を少なくとも部分的に、請求項１〜２２の何れかに記載の液体医薬製剤で置き換える段階、
ｂ）被験者に、任意形態のニコチンを含有する請求項１〜２２の何れかに記載の液体医薬製剤を被験者の口腔内に投与する段階、および
ｃ）液体医薬製剤中の任意形態のニコチンを、本質的に頬側取り込みによって被験者により吸収させる段階を含む。
口腔への投与は、スプレー、滴下またはピペット滴下により、好ましくはスプレーにより、最も好ましくは舌下へのスプレーにより行われる。投与は、例えば肺または上気道に対するのではなく、口腔に対することを意図している。
一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンは、約３〜３０分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
もう一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンは、約３〜２０分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
さらにもう一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンは、約３〜１５分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
被験者にニコチンを送出する方法のさらに他の実施形態は、喫煙またはタバコ使用の衝動を得るための少なくとも一つの他の方法を組み合わせる段階を含むことができる。
液体医薬製剤は、以下にさらに論じるように、喫煙またはタバコ使用の衝動の速い、および／または持続する、および／または完全な減少を得るために、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるために用いることができる。
速い軽減は、被験者に喫煙することなく喫煙の急速な満足感を与える。
一つの実施形態は、本発明に係る液体医薬製剤の使用によって、約３〜３０分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxに達することにより、喫煙またはタバコ使用の衝動を減少させる。
もう一つの実施形態は、本発明に係る液体医薬製剤の使用によって、約３〜２０分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxに達することにより、喫煙またはタバコ使用の衝動を減少させる。
さらにもう一つの実施形態は、本発明に係る液体医薬製剤の使用によって、約３〜１５分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxに達することにより、喫煙またはタバコ使用の衝動を減少させる。
喫煙またはタバコ使用の衝動の停止
若干の使用者にとって、幾つかの理由、例えば健康上、経済上、社会的または行動作法上の理由により、ニコチンの使用を完全に終わらせることが目標であろう。これは、任意形態のニコチンの送出量を経時的に徐々にさらに低下させることによって達成できる。本発明の特定の実施形態において、渇望を軽減する上記の方法は、タバコ渇望の軽減を達成し、そして／または喫煙の満足感を達成するために、さらに、液体医薬製剤中のニコチン量を経時的に徐々に低下させる段階、および／または液体医薬製剤の投与頻度を経時的に徐々に減少させる段階、および／または液体医薬製剤の用量サイズを経時的に徐々に減少させる段階を含むことができる。この方法が経時的、段階的離脱過程をもたらす。
異なるタイプの喫煙者は、ニコチンの異なる血漿レベルで、渇望が減少したという感覚に至る。これは、もちろん、本発明に係る液体医薬製剤を投与する計画の個々のタイプに影響するであろう。異なるタイプの喫煙者は、例えば、ニコチンの血漿レベルが、離脱症状が生じるよりも低いレベルを常に超えていることを渇望するピーク要求者または喫煙者を包含する。
一つの対策は、液体医薬製剤の投与頻度を低下させることであってよい。他の実施形態は、該液体医薬製剤中のニコチン用量の変更、ならびにこれら二つに実施形態の組み合わせを包含する。
ニコチンを送出するため、および渇望の軽減を得るためのシステム
本発明によれば、任意形態のニコチンを被験者に送出するためのシステムがある。このようなシステムは、本発明に係る液体医薬製剤、および喫煙の衝動の減少を得るための少なくとも一つの他の手段を含む。
本発明に係る別のシステムは、喫煙またはタバコ使用の衝動の減少を得るための、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるためのシステムであってよい。このようなシステムは、本発明に係る液体医薬製剤、および喫煙またはタバコ使用の衝動の減少を得るための少なくとも一つの他の方法を含む。他の方法は、チューインガム、鼻スプレー、経皮パッチ、吸入装置、トローチ剤、錠剤、および非経口方法、皮下方法、静脈内方法、直腸内方法、膣内方法および経粘膜方法；またはタバコの使用による投与からなる群から選択される付随的または共同作用的な方法であってよい。
特定の実施形態において、少なくとも一つの他の方法は、ニコチンの投与を含む。
液体医薬製剤の使用
本発明に係る液体医薬製剤は、上記のように、喫煙およびタバコ使用の衝動の速いおよび／または完全な減少を得るため、または喫煙することなく喫煙感を与えるために使用される。
ニコチンの用量は、任意形態のニコチンの効果による個々の感覚的知覚および満足感を被験者に与えるように選択される。液体医薬製剤の使用は、本発明に係る使用のみであっても、または薬物乱用の分野で公知の他の手段もしくは方法との組み合わせであってもよい。具体的には、本発明は、上記の節の方法において、上記の他の手段と組み合わせて用いることができる。
この使用は、約３〜２０分後に、静脈血中ニコチンのｔmaxに達する、喫煙またはタバコ使用の衝動の急速な減少を与えることができる。
特定の実施形態において、本発明に係る液体医薬製剤の使用は、約３〜１５分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxに達することにより、喫煙またはタバコ使用の衝動を減少させるであろう。
本発明によれば、本発明に係る液体医薬製剤は、任意形態のニコチンを被験者に送出するために使用される。
一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンの送出は、約３〜３０分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
もう一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンの送出は、約３〜２０分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
さらにもう一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンの送出は、約３〜１５分後に、被験者の静脈血中ニコチンのｔmaxを生じる。
既に示したように、かつ図面、例えば図４から結論されるように、ｔmaxが短いほど、渇望、すなわち喫煙の衝動の軽減が速い。
液体医薬製剤の実施形態および製造に関する実施例
以下の実施例は非限定的であり、そして本発明を説明するためのものである。添付の請求項による本発明の範囲内にある実施例の別法および変更は、当業者によって実施することができる。下記の実施例による成分は、同等の成分、好ましくは上記による成分と交換することができる。実施例２および３による製剤は、図２から見られるように比較目的で製造した。
実施例１
ニコチン１０mg／mlおよびｐＨ約８.５を有する製剤１０００mlの製造
混合物１
９０℃の水８００mlを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル０.７ｇ、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル０.３ｇを加えた。約１０分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この溶液に、緩衝剤として作用するリン酸二水素ナトリウム１０.４５ｇ、およびキレート化剤として作用するＥＤＴＡ ０.５ｇを加え、これを約５分間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら３０℃に冷却した。
混合物２
溶剤として作用する室温のエタノール１５.９ｇを含むビーカーに、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油０.０４５ｇを加えた。この液体を２分間混合した。
最終混合物
水１５０mlを含むビーカーに、撹拌しながら混合物２を加えた。ニコチン（塩基）１０ｇをビーカーに徐々に加えた。次いで、混合物１をビーカーに加え、５分間撹拌した。最終混合物のｐＨを調べ、水酸化ナトリウム（２０％）でｐＨ約８.５に調節し、水で体積を調節した。
実施例２
ニコチン１０mg／mlおよびｐＨ約７.０を有する製剤１０００mlの製造
この実施例２は、ｐＨだけが実施例１と異なる。実施例２による製剤は、非アルカリ性化緩衝剤を含有する。この製剤は、図２における比較として用いるためのものであった。
混合物１
９０℃の水８００mlを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル０.７ｇ、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル０.３ｇを加えた。約１０分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この溶液に、緩衝剤として作用するリン酸二水素ナトリウム１０.４５ｇ、およびキレート化剤として作用するＥＤＴＡ ０.５ｇを加え、これを約５分間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら３０℃に冷却した。
混合物２
溶剤として作用する室温のエタノール１５.９ｇを含むビーカーに、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油０.０４５ｇを加えた。この液体を２分間混合した。
最終混合物
水１５０mlを含むビーカーに、撹拌しながら混合物２を加えた。ニコチン（塩基）１０ｇをビーカーに徐々に加えた。次いで、混合物１をビーカーに加え、５分間撹拌した。最終混合物のｐＨを調べ、塩酸でｐＨ約７.０に調節し、水で体積を調節した。
実施例３
ニコチン１０mg／mlおよびｐＨ約６.０を有する製剤１０００mlの製造
この実施例３は、ｐＨだけが実施例１と異なる。実施例３による製剤は、非アルカリ性化緩衝剤を含有する。この製剤は、図２における比較として用いるためのものであった。
混合物１
９０℃の水８００mlを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル０.７ｇ、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル０.３ｇを加えた。約１０分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この溶液に、緩衝剤として作用するリン酸二水素ナトリウム１０.４５ｇ、およびキレート化剤として作用するＥＤＴＡ ０.５ｇを加え、これを約５分間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら３０℃に冷却した。
混合物２
溶剤として作用する室温のエタノール１５.９ｇを含むビーカーに、矯味矯臭剤として
作用するペパーミント油０.０４５ｇを加えた。この液体を２分間混合した。
最終混合物
水１５０mlを含むビーカーに、撹拌しながら混合物２を加えた。ニコチン（塩基）１０ｇをビーカーに徐々に加えた。次いで、混合物１をビーカーに加え、５分間撹拌した。最終混合物のｐＨを調べ、塩酸でｐＨ約６.０に調節し、水で体積を調節した。
実施例４
ニコチン１７.５mg／mlおよびｐＨ約９.０を有する製剤１０００mlの製造
混合物１
室温の水６００mlを含むビーカーに、非イオン性界面活性剤として作用するポロキサマーであるＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ(R)ＰＥ／Ｆ２７ １２.０ｇを加えた。約２０分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この液体に、キレート化剤として作用するＥＤＴＡ ０.５ｇ、および甘味料として作用するサッカリンナトリウム０.４ｇを加え、これを全成分が溶解するまで撹拌した。次いで、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム１６.８ｇを加え、この溶液を透明溶液が得られるまで撹拌した。
混合物２
溶剤として作用する室温のエタノール２５０.０ｇを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル０.７ｇ、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル０.３ｇを加えた。この液体を成分が溶解するまで混合した。次いで、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油５.０ｇ、および芳香剤１.５ｇを加えた。この溶液を透明溶液が得られるまで混合した。
最終混合物
混合物２を混合物１に、１分間撹拌しながら徐々に加えた。次いで、ニコチン（塩基）１７.５ｇを加え、この液体を約２分間撹拌した。最終混合物のｐＨを調べ、塩酸でｐＨ約９.０に調節した。最終混合物を１０００mlの容量フラスコに移し、水で体積を１０００mlに調節した。最後に、この溶液のｐＨがｐＨ約９.０のままであることを確認した。
実施例５
ニコチン１４.３mg／mlおよびｐＨ約９.０を有する製剤１０００mlの製造
混合物１
室温の水６００mlを含むビーカーに、非イオン性界面活性剤として作用するポロキサマーであるＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ(R)ＰＥ／Ｆ２７ ２０.０ｇを加えた。約２０分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この液体に、甘味料として作用するＡｃｅｓｕｌｆａｍｅ Ｋ ２.０ｇを加え、これを全成分が溶解するまで撹拌した。次いで、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム２０.０ｇを加え、この液体を透明溶液が得られるまで撹拌した。
混合物２
溶剤として作用する室温のエタノール９５.０ｇを含むビーカーに、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油３.５ｇ、および芳香剤１.０ｇを加えた。この液体を透明溶液が得られるまで混合した。
最終混合物
混合物２を混合物１に、１分間撹拌しながら徐々に加えた。次いで、ニコチン（塩基）１４.３ｇを加え、この液体を約２分間撹拌した。最終混合物のｐＨを調べ、塩酸でｐＨ約９.０に調節した。最終混合物を１０００mlの容量フラスコに移し、水で体積を１０００mlに調節した。最後に、この溶液のｐＨがｐＨ約９.０のままであることを確認した。
実施例６
ニコチン１４.３mg／mlおよびｐＨ約９.０を有する製剤１０００mlの製造
混合物１
室温の水６００mlを含むビーカーに、非イオン性界面活性剤として作用するポロキサマーであるＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ(R)ＰＥ／Ｆ２７ ２０.０ｇを加えた。約２０分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この液体に、保存剤として作用する塩化ベンザルコニ
ウム０.２ｇ、および甘味料として作用するＡｃｅｓｕｌｆａｍｅ Ｋ ２.０ｇを加え、これを全成分が溶解するまで撹拌した。次いで、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム２０.０ｇを加え、この液体を透明溶液が得られるまで撹拌した。
混合物２
溶剤として作用する室温のエタノール９５.０ｇを含むビーカーに、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油３.５ｇ、および芳香剤１.０ｇを加えた。この液体を透明溶液が得られるまで混合した。
最終混合物
混合物２を混合物１に、１分間撹拌しながら徐々に加えた。次いで、ニコチン（塩基）１４.３ｇを加え、この液体を約２分間撹拌した。最終混合物のｐＨを調べ、塩酸でｐＨ約９.０に調節した。最終混合物を１０００mlの容量フラスコに移し、水で体積を１０００mlに調節した。最後に、この溶液のｐＨがｐＨ約９.０のままであることを確認した。
実施例６による製剤は、別の好ましい組成物である。
実施例７
ニコチン１４.３mg／mlおよびｐＨ約９.０を有する製剤１０００mlの製造
混合物１
室温の水６００mlを含むビーカーに、非イオン性界面活性剤として作用するポロキサマーであるＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ(R)ＰＥ／Ｆ２７ ２０.０ｇを加えた。約２０分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この液体に、キレート化剤として作用するＥＤＴＡ ０.５ｇ、および甘味料として作用するＡｃｅｓｕｌｆａｍｅ Ｋ ２.０ｇを加え、これを全成分が溶解するまで撹拌した。次いで、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム２０.０ｇを加え、この液体を透明溶液が得られるまで撹拌した。
混合物２
溶剤として作用する室温のエタノール９５.０ｇを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル０.７ｇ、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル０.３ｇを加えた。この液体を成分が溶解するまで混合した。次いで、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油３.５ｇ、および芳香剤１.０ｇを加えた。この液体を透明溶液が得られるまで混合した。
最終混合物
混合物２を混合物１に、１分間撹拌しながら徐々に加えた。次いで、水酸化ナトリウム（５０％）約２ml、およびニコチン酒石酸水素塩４ｇを加えた。ニコチン酒石酸水素塩の添加中に、最終混合物のｐＨがｐＨ８より下に低下しないようにした。水酸化ナトリウムおよびニコチン酒石酸水素塩による前の手順を、合計４０.７ｇのニコチン酒石酸水素塩が添加されるまで繰り返した。最終混合物のｐＨをｐＨ約９.０に調節した。最終混合物を１０００mlの容量フラスコに移し、水の添加により体積を１０００mlに調節した。最後に、この溶液のｐＨがｐＨ約９.０のままであることを確認した。
実施例８
ニコチン１７.５mg／mlおよびｐＨ約１０.９４を有する製剤１０００mlの製造
室温の水９５０mlを含むビーカーに、約５分間撹拌しながらニコチン（塩基）１７.５ｇを加えた。水の添加により体積を１０００mlに調節した。最後に、ｐＨを調べた。
実施例９
ニコチン１７.５mg／mlおよびｐＨ約１１.５５を有する製剤１０００mlの製造
室温の水９５０mlを含むビーカーに、無水炭酸ナトリウム３５ｇを完全に溶解するまで
撹拌しながら加えた。次いで、約５分間撹拌しながらニコチン（塩基）１７.５ｇを加えた。水の添加により体積を１０００mlに調節した。最後に、ｐＨを調べた。
実施例１０
ニコチン１５.６５mg／mlおよびｐＨ約１１.７９を有する製剤１０００mlの製造
室温の水９５０mlを含むビーカーに、グリシンのナトリウム塩１５８ｇを完全に溶解するまで撹拌しながら加えた。次いで、約５分間撹拌しながらニコチン（塩基）１５.６５ｇを加えた。水の添加により体積を１０００mlに調節した。最後に、ｐＨを調べた。
実施例１１
緩衝能の測定
方法：それぞれ下記の溶液１０.０mlを、０.１Ｍ ＨＣｌでｐＨ７.０まで滴定した。ｐＨを９.０〜８.０に低下させるのに要した０.１Ｍ ＨＣｌの量を測定した。
定義：（１）炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）Ｍｗ：８４.０。
（２）リン酸水素二ナトリウム１２水和物（Ｎａ2ＨＰＯ4、１２Ｈ2Ｏ）Ｍｗ：３５８.１。
Figure 0005264036
全ての溶液を、必要な場合にｐＨ９.０に調節した。より高いｐＨは、口腔の組織に有害かもしれない炎症および腐食を引き起こすことがある。
１６.８mg／mlの ＮａＨＣＯ3は、０.２Ｍに相当する。
７１.６mg／mlの Ｎａ2ＨＰＯ4、１２Ｈ2Ｏは、０.２Ｍに相当する。
８.４mg／mlの ＮａＨＣＯ3は、０.１Ｍに相当する。
３５.８mg／mlの Ｎａ2ＨＰＯ4、１２Ｈ2Ｏは、０.１Ｍに相当する。
ニコチン塩基はアルカリ性化作用を有するが、それ自体ではあまりにも弱い緩衝能を有する。製剤の緩衝能は、緩衝剤を添加すると、有意に、かつ十分に増大する。
上記のデータは、本発明の製剤が良好な緩衝能を有し、所望の急速なニコチン経粘膜取り込みを与えることを明確に示している。
本発明に係る液体医薬製剤は、市販されている好適な装置、例えばスプレー装置を用いて投与することができる。
ニコチンの分析
ニコチン取り込みおよび本発明の効果の分析は、当技術で公知の標準的手順に従って、
例えば被験者の血漿中のニコチンを測定するための生物分析法を用いて行うことができる。
発明の効果
図面の説明の項で上記したように、比較試験を行った。
図１は、本発明の液体医薬製剤を用いると、ニコチンの静脈血漿レベルが、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ Ｍｉｃｒｏｔａｂ(R)を用いた場合よりも有意にいっそう急速に上昇することを示している。Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ Ｍｉｃｒｏｔａｂ(R)は、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ Ｇｕｍ(R)および現在市販されている他の全てのニコチンチューインガムと同じ薬物動態学的プロフィールを有し、すなわち薬物動態学的にそれらと同等である。ニコチンチューインガムは、現在、禁煙および同様の適用のための医療用ニコチン含有製品の世界売り上げの約半分を占める。
図２は、本発明に係る液体医薬製剤のｐＨが高いほど、ニコチンの吸収速度が速く、かつニコチンの血漿濃度が高いことを示している。
図３および４は、さらに、本発明に係る製剤が渇望の速い軽減を与えることを示しており、これは、公知の経口ニコチン製剤と比較して、喫煙の衝動の有意にいっそう速い減少によって示される。
治療、処置および製造のための使用
本発明に係る液体医薬製剤製品は、治療に使用することができる。該治療は、タバコ使用の減少、タバコ使用の離脱、他のタバコ使用、タバコ使用の一時的節制、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患または医学的適応症；および体重コントロールの処置であってよい。
任意形態のニコチンは、タバコ使用の減少、タバコ使用の離脱、他のタバコ使用、タバコ使用の一時的節制、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患または医学的適応症；および体重コントロールを処置するための本発明に係る液体医薬製剤の製造に使用することができる。
本発明の液体医薬製剤、および公知のニコチン舌下錠を舌下投与した場合のニコチンの静脈血漿濃度。 ｐＨの異なる液体医薬製剤を舌下投与した場合のニコチンの静脈血漿濃度。 公知の超高濃度ニコチンガムにより投与した場合、および軽いシガレットを喫煙した場合のニコチンの静脈血漿濃度。 本発明の液体医薬製剤、および公知のニコチン舌下錠を舌下投与した場合の喫煙の衝動（渇望）の平均スコア値。

Claims (26)

  1. ニコチン遊離塩基を含む液体医薬製剤であって、スプレーにより口腔に投与するためのものであり、そして緩衝および／またはｐＨ調節によってアルカリ性化されていることを特徴とする液体医薬製剤。
  2. 舌下へのスプレーにより、口腔に投与するためのものであることを特徴とする、請求項１に記載の液体医薬製剤。
  3. 被験者に投与したときに、被験者の口腔の液体のｐＨが過渡的に０.３〜４ｐＨ単位だけ上昇するように、緩衝および／またはｐＨ調節によってアルカリ性化されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の液体医薬製剤。
  4. 被験者に投与したときに、被験者の口腔の液体のｐＨが過渡的に０.５〜２.５ｐＨ単位だけ上昇するように、緩衝および／またはｐＨ調節によってアルカリ性化されていることを特徴とする、請求項３に記載の液体医薬製剤。
  5. カリウムもしくはナトリウムから選択されるアルカリ金属、またはアンモニウムの炭酸塩であって、該炭酸塩がモノ炭酸塩、重炭酸塩もしくはセスキ炭酸塩であるもの；グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩またはクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種または２種以上の緩衝剤の使用；および／またはｐＨ調節剤であって、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび酸化カルシウムからなる群から選択されるものの使用；および／またはニコチンの、少なくとも部分的にｐＨを調節する形態の使用による緩衝および／またはｐＨ調節によってアルカリ性化されていることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  6. 投与時に送出されるニコチン遊離塩基の量が、０.０５〜１０mgである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  7. 投与時に送出されるニコチン遊離塩基の量が、０.２５〜６mgである、請求項６に記載
    の液体医薬製剤。
  8. 投与時に送出されるニコチン遊離塩基の量が、０.５〜４mgである、請求項７に記載の液体医薬製剤。
  9. 液相が水を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  10. 液相がアルコールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  11. アルコールがエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０に記載の液体医薬製剤。
  12. 液相が１種または２種以上の脂質を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  13. 液相が、水および／またはアルコール、および／または１種または２種以上の脂質、またはそれらの混合物を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  14. アルコールがエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１３に記載の液体医薬製剤。
  15. 新鮮なまたは乾燥した花、つぼみ、葉、茎、果実、種子、ピール、樹皮または根の蒸留、溶剤抽出または低温圧搾により得られる精油であって、ペパーミント、スペアミント、ユーカリ、冬緑樹、ニアウリ、チョウジ、カルダモン、ケイ皮、ビターアーモンド、コリアンダー、キャラウェー、ショウガ、ビャクシン、オレンジ、ダイダイ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン、ベルガモット、タイム、ウイキョウおよびローズマリーの油からなる群から選択されるもの；
    果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーおよび醸造酒からなる群から選択される、天然由来の精油の希釈液または香味成分の濃縮物のいずれかを包含する天然香味料および芳香剤；
    果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーおよび醸造酒からなる群から選択される天然の香味を調和させるためにブレンドされた炭化水素、アルコール、アルデヒド、エステル、ケトン、エーテルおよびオキシドを含む化学物質の混合物からなる合成香味料および芳香剤；およびそれらの混合物、
    からなる群から選択される、１種または２種以上の矯味矯臭および／または着香剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  16. トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸またはその塩（ビタミンＣ）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールからなる群から選択される酸化防止剤；パラベン、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、ベンジルアルコール、ベータフェニルエチルアルコールおよび塩化セチルピリジニウムからなる群から選択される保存剤；キレート化剤；没食子酸エステルからなる群から選択される１種または２種以上の安定化添加物さらに含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  17. 澱粉および澱粉誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体、ポリエチレングリコール
    およびその誘導体、ポリアクリレート、およびポリビニルエステルおよびエーテルからなる群から選択される天然、半合成または合成ポリマーである増粘剤；
    アゾンであるエンハンサー；
    ビタミンＣまたはＥであるビタミン；
    フッ化物であるミネラル；
    亜鉛またはシクロデキストリン抗臭気剤；
    液化されていてもよい１,１,２,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）、または液化されていてもよい１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）である噴射剤；
    サッカリンおよびそのナトリウム塩およびカルシウム塩、アスパルテーム、アセスルファームおよびそのカリウム塩、タウマチンおよびグリシルリジンからなる群から選択される人工甘味料；
    ソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびグリセロールからなる群から選択される多価アルコール；グルコース（デキストロース）、フルクトース（レブロース）およびガラクトースからなる群より選択される単糖；
    サッカロース（ショ糖）、ラクトース（乳糖）およびマルトース（麦芽糖）からなる群から選択される二糖；
    デキストロース、マルトース、デキストリンおよび水の混合物を含有する澱粉加水分解物、デキストロース、レブロースおよび水の混合物を含有する、インベルターゼで転化されたショ糖シロップ、並びにトウミツ、ハチミツおよび麦芽抽出物からなる群から選択される糖含有量の高いシロップからなる群から選択される液体グルコースシロップを包含する糖の混合物；
    からなる群から選択される１種または２種以上の合成甘味料および／または天然糖；およびそれらの混合物、
    からなる群から選択される１種または２種以上の添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  18. 液体医薬製剤の１種または２種以上の化合物が、非イオン性、陽イオン性、陰イオン性および両性イオン性界面活性剤からなる群より選択される１種または２種以上の界面活性剤および／または乳化剤、またはそれらの混合物に可溶化されていることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  19. 液体医薬製剤の１種または２種以上の化合物が、
    ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノ−およびジグリセリドおよびそれらのエステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステルおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される非イオン性界面活性剤、二級、四級および三級アンモニウム化合物および陽イオン性リン脂質からなる群から選択される陽イオン性界面活性剤、
    脂肪酸塩、乳酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、ラタノール、および陰イオン性リン脂質からなる群から選択される陰イオン性界面活性剤、
    両性イオン性リン脂質である両性イオン性界面活性剤、
    またはそれらの混合物、
    から選択される１種または２種以上の界面活性剤に可溶化されていることを特徴とする、請求項１８に記載の液体医薬製剤。
  20. ニコチン遊離塩基、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム、溶剤として作用する水、補助溶剤として作用するエタノール、界面活性剤として作用するポロキサマー、キレート化剤として作用するＥＤＴＡ、甘味料として作用するＡｃｅｓｕｌｆａｍｅ Ｋ、場合
    により１種または２種以上の保存剤、および場合により１種または２種以上の矯味矯臭または着香剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  21. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の液体医薬製剤、およびニコチン遊離塩基を被験者に送出するための少なくとも一つの他の手段を含む、該ニコチン遊離塩基を被験者に送出するための装置。
  22. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の液体医薬製剤、および喫煙またはタバコの使用の衝動の減少を得るための少なくとも一つの他の手段を含む、喫煙またはタバコの使用の衝動の減少を得るための、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるための装置。
  23. 少なくとも一つの他の手段が、チューインガム、鼻スプレー、経皮パッチ、吸入装置、トローチ剤、錠剤、および非経口投与、皮下投与、静脈内投与、直腸内投与、膣内投与、および経粘膜投与；またはタバコの使用からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の装置。
  24. 少なくとも一つの他の手段が、ニコチンの投与を含む、請求項２３に記載の装置。
  25. タバコまたはニコチン嗜癖、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患、或いは体重コントロールの処置用である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
  26. タバコまたはニコチン嗜癖、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患、或いは体重コントロールを処置するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の液体医薬製剤の製造における、ニコチン遊離塩基の使用。
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