JP2005518392A - 口腔内投与のためのニコチンを含む液体医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
近年、タバコ喫煙の有害作用が認識されるにつれて、政府機関および種々の健康グループおよび他の関連組織により、タバコ喫煙に由来する有害な健康上の作用に関する情報を広めるための多数のキャンペーンおよび計画が行われている。さらに、そしてこの有害作用の認識の結果として、喫煙の頻度を減少させようとする試みに向けた多くの計画が行われている。
ニコチンの投与は満足を与えることができ、そして通常の方法は喫煙によるものであり、例えばシガレット、葉巻もしくはパイプ、または嗅ぎタバコ、もしくは噛みタバコによる。しかしながら、喫煙は健康ハザードを有し、それ故に、喫煙からの離脱を容易にするために使用でき、そして/または喫煙の代用として使用できる、快適な方法でニコチンを投与する別の方法を案出することが望ましい。
喫煙を減らす一つの方法は、喫煙以外の形または手段でニコチンを与えることであり、そして若干の製品がこの要求を満たすために開発されている。ニコチン含有製剤は、現在、タバコ依存症に対する支配的な処置剤である。
公知の何れの口内スプレーも、緩衝および/またはpH調節の手段を含んでいない。
表題をつけた手段および方法は、一定のタバコ使用者が経験する渇望を満足させない。具体的には、これらの手段および方法は、有害作用なしに、十分に急速なニコチンの取り込みを一般的に与えない。
I:現在のニコチンガムおよびパッチとは異なり、積極的な主観的ニコチン効果を与えるのに十分に急速な、ニコチンの速い送出または「上昇(boost)」は、より速い渇望の軽減に導くであろうこと、および
II:より速い渇望の軽減は、より良い渇望の制御を与えるであろうこと、および
III:より良い渇望の制御は、より高い全体的禁煙率を生じるはずであること。
smokers; In: Clarkら(Eds.)Effects of Nicotine on Biological Systems II,Advances in Pharmacological Sciences, Brikhaeuser Verlag, Basel,(1995)233-238を参照されたい。
のちに得られる喫煙の満足感に類似する喫煙の満足感を、喫煙を行うことなく与えるであろう。
図1は、二つの異なるニコチン投与方法ののちのニコチンの静脈血漿レベル濃度を示す図表である。両方の投与方法について、1単位用量を時点ゼロで投与した。さらなる用量は投与しなかった。全てがニコチン使用者である50人が、この試験に参加した。「スプレー」は、以下の実施例4による液体医薬製剤200μlを舌下にスプレーしたことを表す。この単位用量は、遊離塩基として測定して3.5mgのニコチンを含んでいた。「Microtab」は、遊離塩基として測定して4mgのニコチンを含む1錠のNicorette(R)Microtabを表す。Nicorette(R)Microtabは、Nicorette(R)Gumと薬理学的に同等である。「スプレー」は、緩衝剤を含む。「Microtab」は、緩衝剤を含まない。「スプレー」では、液体医薬製剤を飲み込む前に口内に1分間保持した。「Microtab」では、錠剤を溶解するまで舌下に保持した。それぞれのグラフ上の各記号は、静脈血漿中のニコチンの一つの測定値を表す。
定義
「タバコ」、「タバコ含有材料」および類似の用語は、本明細書において、特にシガレット、葉巻、パイプタバコ、嗅ぎタバコおよび噛みタバコが用いられる、喫煙、嗅ぐ、および噛むことを包含するタバコのあらゆる種類の使用のための、このような材料を意味することを意図している。
口腔から全身的循環系へのニコチンの吸収は、唾液のpH、および約7.8であるニコチンのpKに依存する。唾液のpHを6.8と仮定すると、唾液中のニコチンの約10%だけが遊離塩基形態にあるだろう。従って、粘膜を通して優先的に吸収される形態である遊離塩基形態のニコチンの吸収を促進するために、唾液のpHを高めねばならない。pHが8.8であるならば、唾液中のニコチンの約90%が遊離塩基形態にあるだろう。
pH調節は、ニコチンのpH調節形態、例えばニコチン遊離塩基の使用によっても得ることができる。
ニコチンは、異なる形態に、例えば異なる錯体もしくは塩で、または遊離塩基として処方することができる。
本発明によれば、液体医薬製剤製品は、喫煙および/またはタバコ使用の衝動の減少、および/または急速な「ニコチン刺激」および/または「ニコチンヘッドラッシュ」を得るように、被験者の口腔内でのニコチンの速い経粘膜取り込みを与えるために、任意形態のニコチンを含む。それによって、ニコチンの全身的維持レベルを達成することもできる。
任意形態のニコチンは、本発明によれば、被験者に効果達成用量を与えるように処方される。効果は、喫煙することなく喫煙の満足感を与えることであってよい。投与された任
意形態のニコチンの別の効果は、喫煙またはタバコ使用の衝動の減少であってよい。
ニコチンの経口投与のための現存する医薬投与形態は、喫煙と比較して、通常、ニコチンの遅い送出および遅い取り込みを与える。ニコチンの遅い取り込みは、tmax、すなわち、静脈血の血漿中で測定されるニコチンレベルが最高レベルとなる時点を、単一容量の投与の約30〜45分後に与える。
本発明の液体医薬製剤の液相は、水を含むことができる。液相は、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、またはそれらの混合物を含むこともできる。それは1種または2種以上の脂質を含むこともできる。さらに、それは上記の成分の混合物を含むことができる。
場合により、他の添加物を液体医薬製剤に加えることができる。
場合による添加物は、1種または2種以上の安定化添加物、例えば、ビタミンE、すなわちトコフェロール、ビタミンC、すなわちアスコルビン酸およびその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールを包含する酸化防止剤;およびパラベン、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、ベンジルアルコール、ベータフェニルエチルアルコール、塩化セチルピリジニウムを包含する保存剤;およびキレート化剤、例えばEDTA;および没食子酸エステル、例えば没食子酸プロピルからなる群から選択されるものを含む。
エンハンサー、例えばアゾン;
ビタミン、例えばビタミンCおよびE;
ミネラル、例えばフッ化物、特にフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびフッ化錫;
抗臭気剤、例えば亜鉛およびシクロデキストリン;
噴射剤、例えば、場合により液化された1,1,2,2−テトラフルオロエタン(HFC−134a)および場合により液化された1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC−227);
多価アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびグリセロール;グルコース(デキストロースとも呼ばれる)、フルクトース(レブロースとも呼ばれる)およびガラクトースを包含する単糖;
サッカロース(ショ糖とも呼ばれる)、ラクトース(乳糖とも呼ばれる)およびマルトース(麦芽糖とも呼ばれる)を包含する二糖;
液体グルコースシロップ、例えば主にデキストロース、マルトース、デキストリンおよび水の混合物を含有する澱粉加水分解物、転化糖シロップ、例えばデキストロース、レブロースおよび水の混合物を含有する、インベルターゼで転化されたショ糖、糖含有量の高いシロップ、例えばトウミツ、ハチミツおよび麦芽抽出物を包含する糖の混合物;およびそれらの混合物;
天然起源の精油の希釈液または香味成分の濃縮物の何れかを包含する天然香味料および芳香剤、例えば果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーおよび醸造酒に由来するもの;
およびそれらの混合物。
液体医薬製剤の1種または2種以上の化合物は、1種または2種以上の界面活性剤および/または乳化剤、例えば、両親媒性ブロックコポリマーを包含する非イオン性、陽イオン性、陰イオン性または両性イオン性界面活性剤、またはそれらの混合物に可溶化することができる。
ポリ(オキシプロピレン)−ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノ−およびジグリセリドおよびそれらのエステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル(ポリグリセロールポリリシノール酸(PGPR)を包含する)、およびソルビタン脂肪酸エステル、
二級、四級および三級アンモニウム化合物および陽イオン性リン脂質を包含する陽イオン性界面活性剤、
両性イオン性リン脂質、例えばホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンを包含する両性イオン性界面活性剤、
またはそれらの混合物
から選択される1種または2種以上の界面活性剤に可溶化することができ、
好ましい界面活性剤またはそれらの混合物は、非イオン性である。
本発明によれば、任意形態のニコチンを被験者に送出する方法は、下記の段階:
a)被験者に、本発明に係る任意形態のニコチンを含有する液体医薬製剤製品を被験者の口腔内に投与する段階、および
もう一つの実施形態は、約3〜20分後に、静脈血中ニコチンのtmaxを生じる。
さらにもう一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンが吸収されて、約3〜15分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる。
本発明によれば、喫煙またはタバコ含有材料の使用の衝動の減少を得るための、および/または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるための方法は、下記の段階:
a)タバコ含有材料を少なくとも部分的に、請求項1〜22の何れかに記載の液体医薬製剤で置き換える段階、
もう一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンは、約3〜20分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる。
さらにもう一つの実施形態において、上記の任意形態のニコチンは、約3〜15分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる。
被験者にニコチンを送出する方法のさらに他の実施形態は、喫煙またはタバコ使用の衝動を得るための少なくとも一つの他の方法を組み合わせる段階を含むことができる。
速い軽減は、被験者に喫煙することなく喫煙の急速な満足感を与える。
もう一つの実施形態は、本発明に係る液体医薬製剤の使用によって、約3〜20分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxに達することにより、喫煙またはタバコ使用の衝動を減少させる。
さらにもう一つの実施形態は、本発明に係る液体医薬製剤の使用によって、約3〜15分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxに達することにより、喫煙またはタバコ使用の衝動を減少させる。
若干の使用者にとって、幾つかの理由、例えば健康上、経済上、社会的または行動作法上の理由により、ニコチンの使用を完全に終わらせることが目標であろう。これは、任意形態のニコチンの送出量を経時的に徐々にさらに低下させることによって達成できる。本発明の特定の実施形態において、渇望を軽減する上記の方法は、タバコ渇望の軽減を達成し、そして/または喫煙の満足感を達成するために、さらに、液体医薬製剤中のニコチン量を経時的に徐々に低下させる段階、および/または液体医薬製剤の投与頻度を経時的に徐々に減少させる段階、および/または液体医薬製剤の用量サイズを経時的に徐々に減少させる段階を含むことができる。この方法が経時的、段階的離脱過程をもたらす。
本発明によれば、任意形態のニコチンを被験者に送出するためのシステムがある。このようなシステムは、本発明に係る液体医薬製剤、および喫煙の衝動の減少を得るための少なくとも一つの他の手段を含む。
特定の実施形態において、少なくとも一つの他の方法は、ニコチンの投与を含む。
本発明に係る液体医薬製剤は、上記のように、喫煙およびタバコ使用の衝動の速いおよび/または完全な減少を得るため、または喫煙することなく喫煙感を与えるために使用される。
特定の実施形態において、本発明に係る液体医薬製剤の使用は、約3〜15分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxに達することにより、喫煙またはタバコ使用の衝動を減少させるであろう。
以下の実施例は非限定的であり、そして本発明を説明するためのものである。添付の請求項による本発明の範囲内にある実施例の別法および変更は、当業者によって実施することができる。下記の実施例による成分は、同等の成分、好ましくは上記による成分と交換することができる。実施例2および3による製剤は、図2から見られるように比較目的で製造した。
ニコチン10mg/mlおよびpH約8.5を有する製剤1000mlの製造
混合物1
90℃の水800mlを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル0.7g、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル0.3gを加えた。約10分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この溶液に、緩衝剤として作用するリン酸二水素ナトリウム10.45g、およびキレート化剤として作用するEDTA 0.5gを加え、これを約5分間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら30℃に冷却した。
溶剤として作用する室温のエタノール15.9gを含むビーカーに、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油0.045gを加えた。この液体を2分間混合した。
水150mlを含むビーカーに、撹拌しながら混合物2を加えた。ニコチン(塩基)10gをビーカーに徐々に加えた。次いで、混合物1をビーカーに加え、5分間撹拌した。最終混合物のpHを調べ、水酸化ナトリウム(20%)でpH約8.5に調節し、水で体積を調節した。
ニコチン10mg/mlおよびpH約7.0を有する製剤1000mlの製造
この実施例2は、pHだけが実施例1と異なる。実施例2による製剤は、非アルカリ性化緩衝剤を含有する。この製剤は、図2における比較として用いるためのものであった。
90℃の水800mlを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル0.7g、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル0.3gを加えた。約10分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この溶液に、緩衝剤として作用するリン酸二水素ナトリウム10.45g、およびキレート化剤として作用するEDTA 0.5gを加え、これを約5分間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら30℃に冷却した。
溶剤として作用する室温のエタノール15.9gを含むビーカーに、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油0.045gを加えた。この液体を2分間混合した。
水150mlを含むビーカーに、撹拌しながら混合物2を加えた。ニコチン(塩基)10gをビーカーに徐々に加えた。次いで、混合物1をビーカーに加え、5分間撹拌した。最終混合物のpHを調べ、塩酸でpH約7.0に調節し、水で体積を調節した。
ニコチン10mg/mlおよびpH約6.0を有する製剤1000mlの製造
この実施例3は、pHだけが実施例1と異なる。実施例3による製剤は、非アルカリ性化緩衝剤を含有する。この製剤は、図2における比較として用いるためのものであった。
90℃の水800mlを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル0.7g、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル0.3gを加えた。約10分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この溶液に、緩衝剤として作用するリン酸二水素ナトリウム10.45g、およびキレート化剤として作用するEDTA 0.5gを加え、これを約5分間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら30℃に冷却した。
溶剤として作用する室温のエタノール15.9gを含むビーカーに、矯味矯臭剤として
作用するペパーミント油0.045gを加えた。この液体を2分間混合した。
水150mlを含むビーカーに、撹拌しながら混合物2を加えた。ニコチン(塩基)10gをビーカーに徐々に加えた。次いで、混合物1をビーカーに加え、5分間撹拌した。最終混合物のpHを調べ、塩酸でpH約6.0に調節し、水で体積を調節した。
ニコチン17.5mg/mlおよびpH約9.0を有する製剤1000mlの製造
混合物1
室温の水600mlを含むビーカーに、非イオン性界面活性剤として作用するポロキサマーであるSynperonic(R)PE/F27 12.0gを加えた。約20分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この液体に、キレート化剤として作用するEDTA 0.5g、および甘味料として作用するサッカリンナトリウム0.4gを加え、これを全成分が溶解するまで撹拌した。次いで、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム16.8gを加え、この溶液を透明溶液が得られるまで撹拌した。
溶剤として作用する室温のエタノール250.0gを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル0.7g、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル0.3gを加えた。この液体を成分が溶解するまで混合した。次いで、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油5.0g、および芳香剤1.5gを加えた。この溶液を透明溶液が得られるまで混合した。
混合物2を混合物1に、1分間撹拌しながら徐々に加えた。次いで、ニコチン(塩基)17.5gを加え、この液体を約2分間撹拌した。最終混合物のpHを調べ、塩酸でpH約9.0に調節した。最終混合物を1000mlの容量フラスコに移し、水で体積を1000mlに調節した。最後に、この溶液のpHがpH約9.0のままであることを確認した。
ニコチン14.3mg/mlおよびpH約9.0を有する製剤1000mlの製造
混合物1
室温の水600mlを含むビーカーに、非イオン性界面活性剤として作用するポロキサマーであるSynperonic(R)PE/F27 20.0gを加えた。約20分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この液体に、甘味料として作用するAcesulfame K 2.0gを加え、これを全成分が溶解するまで撹拌した。次いで、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム20.0gを加え、この液体を透明溶液が得られるまで撹拌した。
溶剤として作用する室温のエタノール95.0gを含むビーカーに、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油3.5g、および芳香剤1.0gを加えた。この液体を透明溶液が得られるまで混合した。
混合物2を混合物1に、1分間撹拌しながら徐々に加えた。次いで、ニコチン(塩基)14.3gを加え、この液体を約2分間撹拌した。最終混合物のpHを調べ、塩酸でpH約9.0に調節した。最終混合物を1000mlの容量フラスコに移し、水で体積を1000mlに調節した。最後に、この溶液のpHがpH約9.0のままであることを確認した。
ニコチン14.3mg/mlおよびpH約9.0を有する製剤1000mlの製造
混合物1
室温の水600mlを含むビーカーに、非イオン性界面活性剤として作用するポロキサマーであるSynperonic(R)PE/F27 20.0gを加えた。約20分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この液体に、保存剤として作用する塩化ベンザルコニ
ウム0.2g、および甘味料として作用するAcesulfame K 2.0gを加え、これを全成分が溶解するまで撹拌した。次いで、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム20.0gを加え、この液体を透明溶液が得られるまで撹拌した。
溶剤として作用する室温のエタノール95.0gを含むビーカーに、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油3.5g、および芳香剤1.0gを加えた。この液体を透明溶液が得られるまで混合した。
混合物2を混合物1に、1分間撹拌しながら徐々に加えた。次いで、ニコチン(塩基)14.3gを加え、この液体を約2分間撹拌した。最終混合物のpHを調べ、塩酸でpH約9.0に調節した。最終混合物を1000mlの容量フラスコに移し、水で体積を1000mlに調節した。最後に、この溶液のpHがpH約9.0のままであることを確認した。
実施例6による製剤は、別の好ましい組成物である。
ニコチン14.3mg/mlおよびpH約9.0を有する製剤1000mlの製造
混合物1
室温の水600mlを含むビーカーに、非イオン性界面活性剤として作用するポロキサマーであるSynperonic(R)PE/F27 20.0gを加えた。約20分間撹拌しながら添加物を溶解した。次いで、この液体に、キレート化剤として作用するEDTA 0.5g、および甘味料として作用するAcesulfame K 2.0gを加え、これを全成分が溶解するまで撹拌した。次いで、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム20.0gを加え、この液体を透明溶液が得られるまで撹拌した。
溶剤として作用する室温のエタノール95.0gを含むビーカーに、保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸メチル0.7g、および保存剤として作用するパラヒドロキシ安息香酸プロピル0.3gを加えた。この液体を成分が溶解するまで混合した。次いで、矯味矯臭剤として作用するペパーミント油3.5g、および芳香剤1.0gを加えた。この液体を透明溶液が得られるまで混合した。
混合物2を混合物1に、1分間撹拌しながら徐々に加えた。次いで、水酸化ナトリウム(50%)約2ml、およびニコチン酒石酸水素塩4gを加えた。ニコチン酒石酸水素塩の添加中に、最終混合物のpHがpH8より下に低下しないようにした。水酸化ナトリウムおよびニコチン酒石酸水素塩による前の手順を、合計40.7gのニコチン酒石酸水素塩が添加されるまで繰り返した。最終混合物のpHをpH約9.0に調節した。最終混合物を1000mlの容量フラスコに移し、水の添加により体積を1000mlに調節した。最後に、この溶液のpHがpH約9.0のままであることを確認した。
ニコチン17.5mg/mlおよびpH約10.94を有する製剤1000mlの製造
室温の水950mlを含むビーカーに、約5分間撹拌しながらニコチン(塩基)17.5gを加えた。水の添加により体積を1000mlに調節した。最後に、pHを調べた。
ニコチン17.5mg/mlおよびpH約11.55を有する製剤1000mlの製造
室温の水950mlを含むビーカーに、無水炭酸ナトリウム35gを完全に溶解するまで
撹拌しながら加えた。次いで、約5分間撹拌しながらニコチン(塩基)17.5gを加えた。水の添加により体積を1000mlに調節した。最後に、pHを調べた。
ニコチン15.65mg/mlおよびpH約11.79を有する製剤1000mlの製造
室温の水950mlを含むビーカーに、グリシンのナトリウム塩158gを完全に溶解するまで撹拌しながら加えた。次いで、約5分間撹拌しながらニコチン(塩基)15.65gを加えた。水の添加により体積を1000mlに調節した。最後に、pHを調べた。
緩衝能の測定
方法:それぞれ下記の溶液10.0mlを、0.1M HClでpH7.0まで滴定した。pHを9.0〜8.0に低下させるのに要した0.1M HClの量を測定した。
定義:(1)炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)Mw:84.0。
(2)リン酸水素二ナトリウム12水和物(Na2HPO4、12H2O)Mw:358.1。
16.8mg/mlの NaHCO3は、0.2Mに相当する。
71.6mg/mlの Na2HPO4、12H2Oは、0.2Mに相当する。
8.4mg/mlの NaHCO3は、0.1Mに相当する。
35.8mg/mlの Na2HPO4、12H2Oは、0.1Mに相当する。
ニコチン取り込みおよび本発明の効果の分析は、当技術で公知の標準的手順に従って、
例えば被験者の血漿中のニコチンを測定するための生物分析法を用いて行うことができる。
図面の説明の項で上記したように、比較試験を行った。
図1は、本発明の液体医薬製剤を用いると、ニコチンの静脈血漿レベルが、Nicorette Microtab(R)を用いた場合よりも有意にいっそう急速に上昇することを示している。Nicorette Microtab(R)は、Nicorette Gum(R)および現在市販されている他の全てのニコチンチューインガムと同じ薬物動態学的プロフィールを有し、すなわち薬物動態学的にそれらと同等である。ニコチンチューインガムは、現在、禁煙および同様の適用のための医療用ニコチン含有製品の世界売り上げの約半分を占める。
図2は、本発明に係る液体医薬製剤のpHが高いほど、ニコチンの吸収速度が速く、かつニコチンの血漿濃度が高いことを示している。
図3および4は、さらに、本発明に係る製剤が渇望の速い軽減を与えることを示しており、これは、公知の経口ニコチン製剤と比較して、喫煙の衝動の有意にいっそう速い減少によって示される。
本発明に係る液体医薬製剤製品は、治療に使用することができる。該治療は、タバコ使用の減少、タバコ使用の離脱、他のタバコ使用、タバコ使用の一時的節制、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患または医学的適応症;および体重コントロールの処置であってよい。
Claims (53)
- 口腔に投与するためのものであり、そして緩衝および/またはpH調節によってアルカリ性化されていることを特徴とする、任意形態のニコチンを含む液体医薬製剤。
- スプレー、滴下またはピペット滴下により、好ましくはスプレーにより、最も好ましくは舌下へのスプレーにより、口腔に投与するためのものであることを特徴とする、請求項1に記載の液体医薬製剤。
- 被験者に投与したときに、被験者の口腔の液体のpHが過渡的に約0.3〜約4pH単位だけ上昇するように、緩衝および/またはpH調節によってアルカリ性化されていることを特徴とする、請求項1または2に記載の液体医薬製剤。
- 被験者に投与したときに、被験者の口腔の液体のpHが過渡的に約0.5〜約2.5pH単位だけ上昇するように、緩衝および/またはpH調節によってアルカリ性化されていることを特徴とする、請求項3に記載の液体医薬製剤。
- アルカリ金属、例えばカリウムもしくはナトリウム、またはアンモニウムの炭酸塩、例えばモノ炭酸塩、重炭酸塩もしくはセスキ炭酸塩;グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩またはクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される1種または2種以上の緩衝剤の使用;および/またはpH調節剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび酸化カルシウムからなる群から選択される物質の使用;および/またはニコチンの、少なくとも部分的にpHを調節する形態の使用による緩衝および/またはpH調節によってアルカリ性化されていることを特徴とする、請求項1〜4の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 任意形態のニコチンが、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン塩、またはニコチン誘導体;およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜5の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 任意形態のニコチンが、ニコチン包接錯体または任意の非共有結合におけるニコチン;およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜5の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- ニコチン包接錯体が、シクロデキストリン錯体、例えばβ−シクロデキストリン錯体である、請求項7に記載の液体医薬製剤。
- ニコチン塩が、酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩として形成された塩である、請求項6に記載の液体医薬製剤。
- 投与の各発生時に送出される任意形態のニコチンの量が、ニコチンの遊離塩基形態として計算して、約0.05〜10mgである、請求項1〜9の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 投与の各発生時に送出される任意形態のニコチンの量が、ニコチンの遊離塩基形態として計算して、約0.25〜6mgである、請求項10に記載の液体医薬製剤。
- 投与の各発生時に送出される任意形態のニコチンの量が、ニコチンの遊離塩基形態として計算して、約0.5〜4mgである、請求項11に記載の液体医薬製剤。
- 液相が水を含む、請求項1〜12の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 液相がアルコール、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、またはそれらの混合物を含む、請求項1〜12の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 液相が1種または2種以上の脂質を含む、請求項1〜12の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 液相が、水および/またはアルコール、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、および/または1種または2種以上の脂質、またはそれらの混合物を含む、請求項1〜15の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 1種または2種以上の矯味矯臭および/または着香剤、例えば、新鮮なまたは乾燥した花、つぼみ、葉、茎、果実、種子、ピール、樹皮または根の蒸留、溶剤抽出または低温圧搾により得られる精油、例えばペパーミント、スペアミント、ユーカリ、冬緑樹、ニアウリ、チョウジ、カルダモン、ケイ皮、ビターアーモンド、コリアンダー、キャラウェー、ショウガ、ビャクシン、オレンジ、ダイダイ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン、ベルガモット、タイム、ウイキョウおよびローズマリーの油からなる群から選択されるもの;
天然起源の精油の希釈液または香味成分の濃縮物の何れかを包含する天然香味料および芳香剤、例えば果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーおよび醸造酒に由来するもの;
天然の香味、例えば果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーまたは醸造酒の香味を調和させるためにブレンドされた炭化水素、アルコール、アルデヒド、エステル、ケトン、エーテルおよびオキシドを含む化学物質の混合物からなる合成香味料および芳香剤;
およびそれらの混合物
をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜16の何れか1項に記載の液体医薬製剤。 - 1種または2種以上の安定化添加物、例えば、ビタミンE、すなわちトコフェロール、ビタミンC、すなわちアスコルビン酸およびその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールを包含する酸化防止剤;およびパラベン、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、ベンジルアルコール、ベータフェニルエチルアルコール、塩化セチルピリジニウムを包含する保存剤;およびキレート化剤、例えばEDTA;および没食子酸エステル、例えば没食子酸プロピルからなる群から選択されるものをさらに含むことを特徴とする、請求項1〜17の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 下記からなる群:
増粘剤、例えば天然、半合成または合成ポリマー、例えば澱粉および澱粉誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリアクリレート、およびポリビニルエステルおよびエーテル;
エンハンサー、例えばアゾン;
ビタミン、例えばビタミンCおよびE;
ミネラル、例えばフッ化物、特にフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびフッ化錫;
抗臭気剤、例えば亜鉛およびシクロデキストリン;
噴射剤、例えば、場合により液化された1,1,2,2−テトラフルオロエタン(HFC
−134a)および場合により液化された1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC−227);
1種または2種以上の合成甘味剤および/または天然糖、例えば、下記
人工甘味料、例えばサッカリンおよびそのナトリウム塩およびカルシウム塩、アスパルテーム、アセスルファームおよびそのカリウム塩、タウマチン、およびグリシルリジン
からなる群から選択されるものを包含する甘味料;
多価アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびグリセロール;グルコース(デキストロースとも呼ばれる)、フルクトース(レブロースとも呼ばれる)およびガラクトースを包含する単糖;
サッカロース(ショ糖とも呼ばれる)、ラクトース(乳糖とも呼ばれる)およびマルトース(麦芽糖とも呼ばれる)を包含する二糖;
液体グルコースシロップ、例えば主にデキストロース、マルトース、デキストリンおよび水の混合物を含有する澱粉加水分解物、転化糖シロップ、例えばデキストロース、レブロースおよび水の混合物を含有する、インベルターゼで転化されたショ糖、糖含有量の高いシロップ、例えばトウミツ、ハチミツおよび麦芽抽出物を包含する糖の混合物;
およびそれらの混合物;
から選択される1種または2種以上の添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜18の何れか1項に記載の液体医薬製剤。 - 液体医薬製剤の1種または2種以上の化合物が、1種または2種以上の界面活性剤および/または乳化剤、例えば、両親媒性ブロックコポリマーを包含する非イオン性、陽イオン性、陰イオン性または両性イオン性界面活性剤、またはそれらの混合物に可溶化されていることを特徴とする、請求項1〜19の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 液体医薬製剤の1種または2種以上の化合物が、
ポロキサマーを包含する非イオン性界面活性剤、例えば
ポリ(オキシプロピレン)−ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノ−およびジグリセリドおよびそれらのエステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル(ポリグリセロールポリリシノール酸(PGPR)を包含する)、およびソルビタン脂肪酸エステル、
二級、四級および三級アンモニウム化合物および陽イオン性リン脂質を包含する陽イオン性界面活性剤、
脂肪酸塩、乳酸塩、特にステアロイル乳酸ナトリウムおよび/またはカルシウム、アルキル硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、ラタノール、および陰イオン性リン脂質、例えばホスファチジルセリンを包含する陰イオン性界面活性剤、
両性イオン性リン脂質、例えばホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンを包含する両性イオン性界面活性剤、
またはそれらの混合物、
好ましくは非イオン性である界面活性剤またはそれらの混合物
から選択される1種または2種以上の界面活性剤に可溶化されていることを特徴とする、請求項20に記載の液体医薬製剤。 - ニコチン塩基、緩衝剤として作用する炭酸水素ナトリウム、溶剤として作用する水、補助溶剤として作用するエタノール、界面活性剤として作用するポロキサマー、キレート化剤として作用するEDTA、甘味料として作用するAcesulfame K、場合により1種または2種以上の保存剤、および場合により1種または2種以上の矯味矯臭または着香剤を含むことを特徴とする、請求項1〜21の何れか1項に記載の液体医薬製剤。
- 下記の段階:
a)被験者に、請求項1〜22の何れか1項に記載の液体医薬製剤を被験者の口腔内に投与する段階、および
b)液体医薬製剤中の任意形態のニコチンを、本質的にニコチンの頬側取り込みによって被験者により全身的に吸収させる段階
を含む、任意形態のニコチンを被験者に送出する方法。 - 任意形態のニコチンの吸収により、約3〜30分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる、請求項23に記載の方法。
- 任意形態のニコチンの吸収により、約3〜20分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる、請求項23または24に記載の方法。
- 任意形態のニコチンの吸収により、約3〜15分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる、請求項23〜25の何れか1項に記載の方法。
- 下記の段階:
a)タバコ含有材料を少なくとも部分的に、請求項1〜22の何れか1項に記載の液体医薬製剤で置き換える段階、
b)被験者に、請求項1〜22の何れか1項に記載の液体医薬製剤を被験者の口腔内に投与する段階、および
c)液体医薬製剤中の任意形態のニコチンを、本質的にニコチンの頬側取り込みによって被験者により全身的に吸収させる段階
を含む、喫煙またはさもなくばタバコ含有材料の使用の衝動の減少を得るための、および/または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるための方法。 - 任意形態のニコチンの吸収により、約3〜30分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる、請求項27に記載の方法。
- 任意形態のニコチンの吸収により、約3〜20分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる、請求項27または28に記載の方法。
- 任意形態のニコチンの吸収により、約3〜15分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる、請求項27〜29の何れか1項に記載の方法。
- 被験者への液体医薬製剤投与が、スプレー、滴下またはピペット滴下により、好ましくはスプレーにより、最も好ましくは舌下へのスプレーにより行われる、請求項27〜30の何れか1項に記載の方法。
- 請求項27〜31のいずれか1項に記載の方法を、喫煙またはさもなくばタバコ含有材料の使用の衝動の減少を得るための、および/または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるための、1つまたは2つ以上の他の方法と組み合わせて使用する、喫煙またはさもなくばタバコ含有材料の使用の衝動の減少を得るための、および/または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるための方法。
- 1つまたは2つ以上の他の方法が、チューインガム、鼻スプレー、経皮パッチ、吸入装置、トローチ剤、錠剤、および非経口手段もしくは方法、皮下手段もしくは方法、静脈内手段もしくは方法、直腸内手段もしくは方法、膣内手段もしくは方法、および経粘膜手段もしくは方法;またはタバコ使用による投与からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 1つまたは2つ以上の他の方法が、ニコチンの投与を含む、請求項33に記載の方法。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の液体医薬製剤、および任意形態のニコチンを被験者に送出するための少なくとも一つの他の手段を含む、任意形態のニコチンを被験者に送出するためのシステム。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の液体医薬製剤、および喫煙またはタバコ使用の衝動の減少を得るための少なくとも一つの他の手段を含む、喫煙またはタバコ使用の衝動の減少を得るための、および/または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるためのシステム。
- 少なくとも一つの他の手段が、チューインガム、鼻スプレー、経皮パッチ、吸入装置、トローチ剤、錠剤、および非経口手段もしくは方法、皮下手段もしくは方法、静脈内手段もしくは方法、直腸内手段もしくは方法、膣内手段もしくは方法、および経粘膜手段もしくは方法;またはタバコ使用による投与からなる群から選択される、請求項35または36に記載のシステム。
- 少なくとも一つの他の手段が、ニコチンの投与を含む、請求項37に記載のシステム。
- 喫煙またはタバコ使用の衝動の迅速な、および/または完全な減少を得るための、および/または喫煙することなく喫煙の満足感を与えるための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の液体医薬製剤の使用。
- 喫煙またはタバコ使用の衝動の減少が、約3〜30分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxに達することによって減少される、請求項39に記載の使用。
- 喫煙またはタバコ使用の衝動の減少が、約3〜20分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxに達することによって減少される、請求項39または40に記載の使用。
- 喫煙またはタバコ使用の衝動の減少が、約3〜15分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxに達することによって減少される、請求項39〜41の何れか1項に記載の使用。
- 任意形態のニコチンの送出により、約3〜30分後に、好ましくは約3〜20分後に、最も好ましくは約3〜15分後に、被験者の静脈血中ニコチンのtmaxを生じる、請求項39〜42の何れか1項に記載の使用。
- 下記の段階:
a)第一溶剤、pH調節のための少なくとも1種の緩衝剤および/または他の手段、および場合により任意形態のニコチンを含む第一混合物を調製する段階、
b)場合により、該第一混合物に第一成分を添加する段階(該第一成分は、場合により始めに可溶化されている)、
c)場合により、1種または2種以上の第二溶剤および第二成分を含む1種または2種以上の第二混合物(これは任意形態のニコチンを含んでいてもよい)を調製する段階、
d)場合により、第一混合物および任意の1種または2種以上の第二混合物を、場合により1種または2種以上の他の溶剤を添加しながら、そして場合により任意形態のニコチンを添加しながら混合して、最終混合物を生成する段階、
e)場合により、最終混合物のpHを調節する段階
を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の液体医薬製剤の製造方法。 - 混合を、約室温〜約95℃の温度で行う、請求項44に記載の方法。
- 任意形態のニコチンが、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン塩、ニコチン誘導体、例えばニコチン包接錯体または任意の非共有結合におけるニコチン;およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項44または45に記載の方法。
- 緩衝および/またはpH調節が、アルカリ金属、例えばカリウムもしくはナトリウム、またはアンモニウムの炭酸塩、例えばモノ炭酸塩、重炭酸塩もしくはセスキ炭酸塩;グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩またはクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される1種または2種以上の緩衝剤の使用;および/またはpH調節剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび酸化カルシウムからなる群から選択される物質の使用;および/またはニコチンの、少なくとも部分的にpHを調節する形態の使用によって得られる、請求項44〜46の何れか1項に記載の方法。
- 第一溶剤および任意の1種または2種以上の第二溶剤が、水および/またはアルコール、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、および/または1種または2種以上の脂質、またはそれらの混合物から選択される、請求項44〜47の何れか1項に記載の方法。
- 任意の第一および第二成分が、
1種または2種以上の矯味矯臭および/または着香剤、例えば、新鮮なまたは乾燥した花、つぼみ、葉、茎、果実、種子、ピール、樹皮または根の蒸留、溶剤抽出または低温圧搾により得られる精油、例えばペパーミント、スペアミント、ユーカリ、冬緑樹、ニアウリ、チョウジ、カルダモン、ケイ皮、ビターアーモンド、コリアンダー、キャラウェー、ショウガ、ビャクシン、オレンジ、ダイダイ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン、ベルガモット、タイム、ウイキョウおよびローズマリーの油からなる群から選択されるもの;
天然起源の精油の希釈液または香味成分の濃縮物の何れかを包含する天然香味料および芳香剤、例えば果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーおよび醸造酒に由来するもの;
天然の香味、例えば果実、ベリー、ナッツ、スパイス、ミント、タバコ、ココア、コーヒー、紅茶、バニラ、カンゾウ、カラメル、タフィー、ハチミツ、ワイン、リカーまたは醸造酒の香味を調和させるためにブレンドされた炭化水素、アルコール、アルデヒド、エステル、ケトン、エーテルおよびオキシドを含む化学物質の混合物からなる矯味矯臭および芳香剤;
およびそれらの混合物;
1種または2種以上の安定化添加物、例えば、ビタミンE、すなわちトコフェロール、ビタミンC、すなわちアスコルビン酸およびその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールを包含する酸化防止剤;およびパラベン、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、ベンジルアルコール、ベータフェニルエチルアルコール、塩化セチルピリジニウムを包含する保存剤;およびキレート化剤、例えばEDTA;および没食子酸エステル、例えば没食子酸プロピルからなる群から選択されるもの;
下記の群から選ばれる1種または2種以上の添加剤:
増粘剤、例えば天然、半合成または合成ポリマー、例えば澱粉および澱粉誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルエステルおよびエーテル;
エンハンサー、例えばアゾン;
ビタミン、例えばビタミンCおよびE;
ミネラル、例えばフッ化物、特にフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびフッ化錫;
抗臭気剤、例えば亜鉛およびシクロデキストリン;
噴射剤、例えば、場合により液化された1,1,2,2−テトラフルオロエタン(HFC−134a)および場合により液化された1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC−227);
1種または2種以上の合成甘味剤および/または天然糖、例えば
人工甘味料、例えばサッカリンおよびそのナトリウム塩およびカルシウム塩、アスパルテーム、アセスルファームおよびそのカリウム塩、タウマチン、およびグリシルリジン;
多価アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびグリセロール;グルコース(デキストロースとも呼ばれる)、フルクトース(レブロースとも呼ばれる)およびガラクトースを包含する単糖;
サッカロース(ショ糖とも呼ばれる)、ラクトース(乳糖とも呼ばれる)およびマルトース(麦芽糖とも呼ばれる)を包含する二糖;
液体グルコースシロップ、例えば主にデキストロース、マルトース、デキストリンおよび水の混合物を含有する澱粉加水分解物、転化糖シロップ、例えばデキストロース、レブロースおよび水の混合物を含有する、インベルターゼで転化されたショ糖、糖含有量の高いシロップ、例えばトウミツ、ハチミツおよび麦芽抽出物を包含する糖の混合物;
およびそれらの混合物
から選択される、請求項44〜48の何れか1項に記載の方法。 - 第一および/または第二成分が、1種または2種以上の界面活性剤および/または乳化剤、例えば、両親媒性ブロックコポリマーを包含する非イオン性、陽イオン性、陰イオン性または両性イオン性界面活性剤、またはそれらの混合物に可溶化されており、1種または2種以上の界面活性剤が、好ましくは
ポロキサマーを包含する非イオン性界面活性剤、例えば
ポリ(オキシプロピレン)−ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノ−およびジグリセリドおよびそれらのエステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル(ポリグリセロールポリリシノール酸(PGPR)を包含する)、およびソルビタン脂肪酸エステル、
二級、四級および三級アンモニウム化合物および陽イオン性リン脂質を包含する陽イオン性界面活性剤、
脂肪酸塩、乳酸塩、特にステアロイル乳酸ナトリウムおよび/またはカルシウム、アルキル硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、ラタノール、および陰イオン性リン脂質、例えばホスファチジルセリンを包含する陰イオン性界面活性剤、
両性イオン性リン脂質、例えばホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンを包含する両性イオン性界面活性剤、
またはそれらの混合物、
最も好ましくは非イオン性である界面活性剤またはそれらの混合物、
から選択される請求項44〜49の何れか1項に記載の方法。 - 治療に使用するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 治療が、タバコまたはニコチン嗜癖、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患;および体重コントロールの処置である、請求項51に記載の液体医薬製剤。
- タバコまたはニコチン嗜癖、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患;および体重コントロールを処置するための請求項1〜22のいずれか1項に記載の液体医薬製剤の製造における、任意形態のニコチンの使用。
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