TW200407142A - New formulation and use thereof - Google Patents

Description

200407142 (1) 玫、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於液態藥用調合物，其用以藉吸入法將尼 古丁輸至個體。尼古丁吸收以發生於肺部爲佳。本發明亦 係關於藉吸入法輸送尼古丁至肺部之方法和系統及該液態 藥用調合物之製備和使用。 【先前技術】 菸草依存性及其減低 近年來，瞭解吸菸的不利影響，政府機構和許多健康 團體和其他感星興趣的機構的許多硏究和計劃是針對吸菸 對於健康之負面影響的宣導。此外，因爲知道此有害影響 ，許多計畫試圖要減低吸菸發生率。 尼古丁是一種有機化合物，其爲煙草的主要生物鹼。 尼古丁是香菸、雪茄、鼻煙之類中的主要活性成份。尼古 丁也是一種成癮藥，吸菸者的特徵是在停止吸食一段時間 之後，顯現再發的強烈慾望。尼古丁是世界上用量排名第 二的藥，僅次於來自咖啡和茶的咖啡因之後。 吸菸的主要問題在於與健康的巨大牽連。目前估計與 吸菸有關的疾病每年造成3-4百萬人死亡。US Surgeon General 的 1988 年幸辰告中，The Health Consequences of S m o k i n g估計僅於美國每年就有約3 0 0，0 0 0人因與吸蘇有 關的疾病而死亡。事實上，現知道吸菸過量是世界上的主 要死因之一。吸菸造成的嚴重後果促使許多醫療機構和健 -5- (2) (2)200407142 康管理機構對於禁菸的使用採取非常強烈的動作。 即使目前在許多已開發國家的吸菸人口已減少，但社 會仍難排除此世界上第二大最常用藥。 菸癮大者可做的最有利事項是減少或甚至完全停止吸 薛。但經驗者指出，大多數吸菸者發現此極爲困難，這是 因爲在大部分情況中，吸菸源自於菸癮和迫切需要。WH Ο 在 International Classification of Disorders 中將一種診 斷_爲香於依賴性。其他者，如：A m e r i c a η P s y c h i a t r i c Association稱爲成癮性尼古丁依賴。通常能夠接受的說 法是，戒菸的困難處在於許多菸癮重者依賴尼古丁。但最 重要的風險因素是菸草燃燒期間內形成的物質，如：致癌 焦油產物、一氧化碳、醛和氫氰酸。 尼古丁的作用 施用尼古丁會提供滿足感，一般方式是吸食，如：吸 用香薛、雪燕或菸斗，或以鼻嗅食或嚼食蘇草。但吸薛有 害健康，因此希望調配以愉悅方式施用尼古丁的替代方式 ，此有助於戒菸和/或用以代替吸食。 吸菸時，尼古丁迅速吸入吸菸者血液中並於吸食後約 1 〇秒鐘到達腦部。迅速吸收尼古丁賦予消費者迅速滿足 感或刺激。之後，吸菸期間內和之後的一段時間持續此滿 足感。有害的、有毒的、致癌和成癮本質促使戒絕吸菸的 方法、組成物和設備發展。 尼古丁是一種成癮的有害生物鹼 c5h4nc4h7nch3， (3) (3)200407142 其衍生自於阜植物。尼古丁亦作爲殺蟲劑。約4 〇 m g尼古 丁可殺死成人（Merck Index)。 尼古丁替代產品和以前的技術 一個減少吸菸的方式是以吸取以外的形式或方式提供 尼古丁，已經發展出一些符合此需求的產品。含尼古丁的 調合物目前用於菸草依賴性的支配治療。 使用目前已知的產品減低吸菸率的成功度相當低。此 技術情況包含行爲模式和藥物模式。因爲使用一些行爲模 式和藥物模式，於初時戒菸至僅吸菸率降低者之中，超過 8 〇 %的吸菸者通常會於約1年期間內故態復萌並回到其先 前的吸食習慣。 市面上有許多方式和尼古丁替代產品形式，如：根據 US3,845,217號的尼古丁 口香糖，有助於欲戒菸者。已描 述減低個體對於菸草渴望的數種方法和方式，其步驟包含 對個體施以尼古丁或其衍生物，此如US 5,93 9,1 00 (含尼古 丁的微珠）和US4,967，77 3 (含尼古丁的錠劑）中所述者。 曾報導使用皮膚貼片經皮施用尼古丁（Rose， Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence，（1986) pp.158-166，Harvard Univ· Press)。目前廣爲使用之含尼 古丁的皮膚貼片會引起局部過敏’尼古丁吸收緩慢且會受 到皮膚血液流動的影響。 曾報導含尼古丁的鼻滴液（Russel等人，British Medical Journal, Vol.286，p.683(1983) ; Jarvis 等人， (4) (4)200407142

British Journal of Addiction，Vol.82，ρ·983(1987))。但鼻 滴液難施用且於工作和公眾場合不便施用。已經由 US4,579,858、DE 32 41 437 和 US 5,656,255 知道藉噴霧 以直接輸送至鼻孔的方式施用尼古丁。但使用鼻用尼古丁 調合物會造成鼻部局部過敏。施用困難也使得施用的尼古 丁劑量無法預測。 此技術已經知道含尼古丁的口腔噴劑（如：根據 US6,0 24,09 7)，其中提出輔助吸菸者放棄吸菸習慣的方法 ，其使用多個氣溶膠分配器包含濃度漸低的尼古丁。此氣 溶膠施用至口腔。分配器中的液體基本上由尼古丁和醇構 成。GB 2 03 0 8 62提出含尼古丁的氣溶膠供口服施用。 類似的口腔噴劑揭示於U S 5，8 1 0，0 1 8，其氣溶膠另包 含濃度漸增的至少一種任意的興奮劑。 US6,4 13,496提出一種氣溶膠裝置和活性物及推進劑 。此裝置可用於舌下施用。尼古丁在藥品的長”淸洗淸單 (1 a u n d r y 1 i s t) ”作爲活性物。但其中沒有尼古丁調合物的 例子。 U S 5，9 5 5，0 9 8揭示一種使用非極性溶劑的非極性頰氣 溶膠噴霧。尼古丁是此噴劑中的一種有用活性物。 由US5，1 67,242已經知道一種類似於香菸的吸入裝置 用於主要由頰吸收尼古丁蒸汽。一個針對尼古丁氣溶膠的 計劃揭示於 D E 3 2 4 1 4 3 7。N e w m a η 等人，J P h a 1· m a S c i， 8 5 (9),1 9 96 年 9月揭示高乙醇系統用以將氣喘藥 flmiisolide以氣溶膠形式施用至肺。但未討論以這些系統 (5) (5)200407142 傳輸尼古丁的可行性。未討論有利於肺部吸收的藥物緩衝 〇 US4;953,572和US4,920,989討論一和相同之用於吸 入之含尼古丁的氣溶膠。

Burch 等人於 Am Rev Respir Dis 189; 140:9 5 5 - 9 5 7 中揭示尼古丁的肺部吸入和pH 1 0的尼古丁調合物的頰澱 積。

Andrus 等人於 Can Respir J Vol 6 No 6:509-512 中揭 示一種尼古丁微氣溶膠吸入器，其中，尼古丁存在於pH 未經調整之包含乙醇和推進劑的調合物中。 目前知道的藥用調合物或系統無法使施用的尼古丁完 全被肺所吸收以模擬吸菸的尼古丁吸收情況，而且沒有吸 薛引起的負面影響。 欲解決的問題 已有的方式和方法無法滿足某些菸草使用者的渴望。 特定言之’這些方式和方法通常無法在無負面影響的情況 下提供夠迅速的尼古丁吸收。在尼古丁替代治療N r T中 ’ 5午多吸於者希望能夠得到與吸菸時所得之類似的之尼古 丁非常迅速刺徼情況。已知的NRT方式皆無法達成。 就前述的問題而言’對於發展施用尼古丁的調合物、 方式和方法’以使得渴望尼古丁者迅速滿足或以非吸菸方 式提供吸薛滿足感，藉此亦避免以前技術方式和方法有關 的問題’有著強烈需求和興趣。本發明著眼於該需求和興 -9- (6) (6)200407142

【發明內容】 就此技術已知的前述缺點，試圖輸送尼古丁至個體以 迅速吸收尼古丁，本發明提供一個且經改善的產品、系統 和方法，以使得基本於個體的肺中迅速吸收尼古丁。 相對於包含迅速吸收尼古丁的吸菸情況，使用目前的 尼古丁替代治療（NRT)，藉由使用調合於口香糖、經皮貼 布、錠、鼻用噴劑和吸入器的尼古丁，通常提供較慢、較 低和較無變化的血漿尼古丁濃度。吸菸期間內的動靜脈差 別中，動脈含量比靜脈高出6至1 0倍。咸信吸菸期間內 的渴望立即紆解源自於”尼古丁散佈”，動脈中的尼古丁濃 度急速提高，在幾秒中之內，動脈血液自肺泡經由心臟傳 輸至腦部。尼古丁分配至其他身體組織時，腦中的尼古丁 含量降低。尼古丁含量降低提供腦中的尼古丁受體再度敏 感的機會，導致一些正面強化，但會發展嚴重的耐量性。 目前NRT選擇不提供此初時急速提高動脈血液中濃度。 即使使用目前NRT的戒菸成功率是使用安慰劑者的兩倍 ，這樣的治療仍不是非常成功。試圖戒煙者成功率僅不超 過3 0%。因此，對於更有效的戒菸治療法有強烈需求存在 。本發明提出一種類似於香菸的尼古丁傳輸方式。 本發明的目的是要提出一種足夠且有效的產物及方法 和系統，用以使尼古丁基本上由個體肺部吸收，以避免以 前已知產物和方法的缺點。 -10- (7) (7)200407142 因此’本發明提出一種使尼古丁以任何形式輸送至個 體的方法，包含將含有尼古丁的液態藥用調合物以任何形 式施用至個體（基本上是進入個體肺部）及使得尼古丁以任 何形式被吸收至個體的組織循環中（基本上是由肺部吸收 尼古丁），及製備該液態藥用調合物的方法。 本發明亦提出減低對於吸菸或使用含菸草的物質之渴 望和/或未吸菸但提供吸菸滿足感之方法，其步驟包含以 該液態藥用調合物取代至少一部分含菸草材料，將含有任 何形式之尼古丁的液態藥用調合物施用於個體，基本上施 用於個體的肺，及使得尼古丁被個體組織所吸收，基本上 尼古丁被肺部吸收。 此外，本發明提出一種系統，其用以輸送任何形式的 尼古丁至個體，包含該液態藥用調合物和至少一種其他用 以減低對於吸菸或使用菸草之渴望的裝置，和一種系統， 其用以減低對於吸菸或使用菸草之渴望和/或未吸菸但能 提供吸菸滿足感，其包含前述液態藥用調合物，並提出減 低對於菸草或使用香菸之渴望的至少一種其他方法。該系 統中，至少一個其他方法選自使用口香糖、鼻用噴劑、口 腔噴劑、菱形錠、錠和非經腸法、皮下法、靜脈內法、直 腸法、陰道法和經肌肉法或菸草的其他使用。 相較於經肌肉傳輸尼古丁的其他方式，如：口香糖、 菱形錠、錠劑、口腔噴劑和用以提供尼古丁吸入的其他裝 置，本發明提出一種變通、便利的不連續使用方式。不須 口嚼或吸取。此外，本液態藥用調合物提供可直接被個體 -11 - (8) (8)200407142 吸收的尼古丁形式。口香糖、菱形銳和錠劑中的尼古丁必 須通過轉變相，包含咀嚼、消化、熔解和/或溶離，才能 夠以可直接吸收形式存在。尼古丁貼布提供不連續施用， 但無法迅速吸收尼古丁。同樣地，本發明模擬吸煙者接收 尼古丁並於初時大量湧現，尼古丁作用非常迅速，此與吸 菸感受到的情況相同。 根據本發明之方法的較佳實施例是經緩衝和/或Ρ Η 調整而使得液態藥用調合物的ρ Η由約ρ Η 3至約ρ Η 7，以 約ΡΗ4至約ΡΗ6爲佳。 根據本發明，使用該產品會迅速輸送任何形式的尼古 丁至個體，也能夠在未吸菸情況下，得到迅速和/或持久 和/或完全降低吸菸渴望和/或提供規則吸菸或使用Μ草 之後的吸菸滿足感。 較佳情況中，本發明之液態調合物是以乙醇爲基礎的 調合物或以水爲基礎的調合物。基本上，這些調合物製法 如下： 以乙醇爲基礎的調合物： •使用需要量的乙醇。 •添加需要量的水。 •添加需要量的丙二醇和/或甘油。 •添加需要量的有機和/或無機酸。 •混合成份直到均勻。 •添加須要量的尼古丁或鹽形式的尼古丁。 -12- (9) (9)200407142 •視情況添加其他成份。 •混合成份直到均勻。 •調整pH，目標値是3.0至5.5。 所有操作可於室溫進行’不需其他成份，如：防腐劑 以水爲基礎的調合物 •使用需要量的水。 •添加需要量的鹽，如：氯化鈉。 •添加需要量的有機和/或無機酸。 •混合成份直到均勻。 •添加需要量的防腐劑，如：苯烷基銨。 •添加須要量的尼古丁或鹽形式的尼古丁。 •視情況添加其他成份。 •混合成份直到均勻。 •調整pH，目標値是5.5至7.0。 所有操作可於室溫進行。 緩衝劑和pH調整劑 本發明的較佳實施例中·液體組成物的p Η調整至介 於3和7之間。藉此，pH接近生理pH且不會引發明顯過 敏。尼古丁的單質化形式於含水系統中的20 °C酸解離常 數pKa約8·0，PH5至7時，實質上所有的尼古丁（90%至 99.9%)以其單質子化形式存在，因此不會以蒸汽相存在。 -13- 200407142 do) 就以乙醇爲基礎的系統而言，2 0艽的P K a約6.5，因此， P H j至5 · 5時’幾乎所有的尼古丁（ 9 〇 %至9 9 % )以其單質 子形式存在，藉此防止其以蒸汽相存在。 因此’根據本發明，液態藥用調合物藉緩衝和/或 PH調整而酸化和/或鹼化。此可藉包括生理可接受的緩 物質或物劑或其他方式達成。所謂其他方式是包括藉產 品中的非作爲緩衝劑的任何組份（如：自身緩衝添加劑和 /或尼古丁 pH調整形式）緩衝。 藉由緩衝和/或pH調整而降低調合物PH主要發生 於肺部而非口腔或呼吸道。此處，僅少量尼古丁被呑下並 到達腸胃道（GI)。到達GI的尼古丁會進行第一個通過代 謝’此減低完整的尼古丁吸收量。此意謂未根據本發明與 緩衝物一倂施用的尼古丁的生物利用性通常比與緩衝物一 倂施用者爲低。 尼古丁以硫酸滴定的曲線（於9 0 : 1 0乙醇：水基質中 )顯示尼古丁於90%乙醇中的表觀pH是6.5。此意謂於表 觀 p Η 6.5時，5 0 %處於其自由鹼形式。A n d e r s e n C a s c a d e Impact〇r(ACI)實驗（調合物於表觀ρΗ = 4·0進行）顯示尼古 丁（於此表觀pH爲其鹽形式）維持液滴狀態。液滴主要尺 寸低於3 . 3微米且會因吸入而澱積於肺中。藉由比較’以 調合物於表觀P Η = 6 · 0進行A C I實驗，顯示一部分尼古丁（ 約1 5 % )於此p Η處於其自由鹼形式，以蒸汽形式自 仪滴釋 出。熟知吸入的尼古丁蒸汽澱積於口腔中。因此’吸入此 調合物，尼古丁不會澱積於肺中° -14- (11) (11)200407142 總而言之，前述實驗證實本發明用以將尼古丁輸至肺 部的利用性。 使用一或多種緩衝劑（選自檸檬酸、磷酸、醋酸、氫 氯酸 '硝酸、硫酸和其酸鹽）可達酸化效果。 使用一或多種緩衝劑（選自碳酸鹽（如：一碳酸鹽、碳 酸氫鹽或倍半碳酸鹽）；甘胺酸、磷酸、甘油磷酸、醋酸 、匍甸糖酸或檸檬酸的驗金屬（如：鉀或鈉）鹽或錢鹽及它 們的混合物），和/或使用pH調整劑（如：選自氫氧化鈉 、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氧化鈣的物劑），和/或使用尼 古丁之至少部分pH調整的形式，可達鹼化效果。 此pH調整亦可藉由使用尼古丁的PH調整形式（如： 尼古丁自由鹼）獲致。 此尼古丁可以不同形式（如：不同錯合物或鹽或自由 鹼）施用。 發明詳述 疋義 此處所謂”蘇草Μ、”含於草的物質Π具類似意義，是指 用於包括吸食、嗅或口嚼的任何菸類型的材料，特別是香 菸、雪茄、煙斗菸草、鼻菸和口嚼菸草。 此處所謂Π迅速降低對於吸食或使用鼓草自jM f J旨 提供至個體，以減低對於吸菸或使用菸草的丨曷^。 此處所謂” 口”和”經口 ”意欲含括口腔_軟組織的所有 或任何部分。 -15- (12) (12)200407142 此處所謂”肺吸收”是指活性劑通過肺組織，藉此進入 身體循環。 此處所謂n肺部傳輸”和類似用語是指活性劑澱積於肺 組織上。 此處所謂’’施用影響範圍”是指於相同時間範圍內施用 一或多個單一劑液態藥用調合物，該時間範圍視接受施用 的個體需求而定，該時間範圍由幾秒鐘至約1 0分鐘。 活性成份 根據本發明，此液態藥用調合物包含任何形式的尼古 丁，提供基本上於肺部的尼古丁吸收，以得到迅速"尼古 丁流傳或刺激”或”尼古丁激增”或減低對於吸菸和/或使 用菸草的渴望。藉此亦可使得全身體的尼古丁量穩定。 此尼古丁必須處於有助於尼古丁被肺所吸收的形式。 此尼古丁可以作爲剌激劑以，如：迅速減低對於吸菸 和/或使用菸草的渴望。 所謂尼古丁欲包括尼古丁、3 - (1 -甲基-2 -啶咯烷基）吡 D定’包括消旋物、鏡像異構物、其鹼形式，包括合成尼古 丁和得自菸草植物或其它（如：Ni cot i ana)的尼古丁萃出物 或它們的組合；或藥用可接受的鹽。 一個較佳實施例中，任何形式的尼古丁選自尼古丁的 自由鹼形式或尼古丁鹽。 較佳的尼古丁鹽是與酸（如：甲酸、乙酸、丙酸、丁 酸、2 -甲基丁酸、3 _甲基丁酸、戊酸、月桂酸、棕欖酸、 -16- (13) (13)200407142 酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、龍膽酸、五倍 子酸、苯基醋酸、水楊酸、苯二甲酸、苦味酸、磺酸基柳 酸、褐煤酸、果膠酸、藻酸、氫氯酸、氯鉛酸、矽鎢酸、 丙酮酸、榖胺酸和/或天冬胺酸）的鹽。 最佳的尼古丁鹽是酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽 和蘋果酸鹽。 最佳實施例將尼古丁以自由鹼形式或水溶性藥用可接 受的鹽形式摻入。 根據本發明，尼古丁於肺中之吸收優於將沒有緩衝劑 或沒有pH調整劑的理論液態藥用調合物施用於肺所得的 吸收情況。 液態藥用調合物中的尼古丁量 尼古丁根據本發明，任何形式的尼古丁經調配以有效 量提供給個體。此效果可以是未吸菸而有吸菸滿足感。施 用任何形式的尼古丁的另一效果可能是減低對於吸菸和/ 或使用菸草的渴望。 此效果也可以是合倂減低該渴望和提供未吸菸但有吸 菸滿足感。尼古丁量必須足以提供個體這樣的效果。此量 當然因人而異。 根據本發明，液態藥用調合物的實施例包含的尼古丁 濃度使得每次輸送約0.05-10mg(以尼古丁的自由鹼形式計 )’以約0 · 5 - 5 ni g爲佳，約〇 . 5 -1 m g最佳。 -17- (14) (14)200407142 尼古丁之釋出和吸收 在施用之後，達到滿足感或減低對於吸蘇和/或使用 菸草的渴望的時間點因人而異’但已有之施用尼古丁的杂 用形式通常是約3 0分鐘之後，此値以tmax表示。根如本 發明，因爲在肺中由肌肉迅速吸收（因緩衝和/或Ρ Η旧 整劑之故）和因爲沒有限制速率的步驟（如：錠或菱形鍊溶 離、錠或菱形錠崩解和溶離、口香糖咀嚼和藥溶離）’所 以能夠於較短時間內獲得這樣的滿足感。 液相 此液態藥用調合物可以含有水。此液相亦可包含醇’ 如：乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇或它們的混合物。此 外，其可包含前述成份之混合物。 液態藥用調合物中的一或多種化合物可溶解於一或多 種界面活性劑和/或乳化劑中，如：非離子、陽離子 '陰 離子或兩性離子界面活性劑（包括兩性嵌段共聚物）或它們 的混合物。 液態藥用調合物的其他添加物 其他添加物可視情況地加至液態藥用調合物中。這些 包括滲透壓劑，以選自糖和無機鹽爲佳。 輸送任何形式的尼古丁至個體之方法 根據本發明，輸送任何形式的尼古丁至個體之方法的 -18- (15) (15)200407142 步驟包含： a) 將根據本發明之含有任何形式之尼古丁 @ _ 用調合物產品輸送進入個體的肺部，及 b) 使液態藥用調合物中之各種形式的尼古T _ 11 的血漿所吸收，基本上被肺所吸收。 一個實施例使得尼古丁於個體動脈中的tniax ® & $ 1 0分鐘。 另一實施例使得尼古丁於個體動脈中的tmax低R約1 分鐘。 另一實施例中，該任何形式的尼古丁被吸收’ #胃_ 體靜脈血液中尼古丁的tmax低於約20分鐘，以低於1 5分 鐘爲佳。 用以減低吸菸或使用菸草之渴望的方法 根據本發明，一種未吸菸卻能減低對於吸菸或使用含 菸草的物質之渴望和/或用以提供吸菸滿足感的方法之步 驟包含： a) 以根據本發明之液態藥用調合物代替至少一部分 含蘇草的材料， b) 於個體施用根據本發明之含任何形式尼古丁的液 態藥用調合物，以基本上輸送至個體肺部；及 c) 使液態藥用調合物中之任何形式的尼古丁被個體 所吸收，基本上被肺部吸收。 施用至肺部以藉氣溶膠化方式進行爲佳。 -19- (16) 200407142 氣溶膠化以藉由使用噴霧器獲致爲佳。用於慣用 器，尼古丁溶解於溶液中，請參考前述者，藥溶液置 霧器杯中。高速氣流通過延伸進入藥溶液的毛細管。 射流製造的低壓降液體引至噴射流中。內部擋板製造 氣溶膠霧，個體藉吸入而自此接收物劑。剩餘的氣溶 噴霧器中循環。 最近出現攜帶式噴霧器（有時稱爲空氣噴霧吸入 AMI)。這些裝置藉各式各樣技巧（如：超音波法、機 解和電流體動力）產生經常性的氣溶膠霧。這些AMI 慣用噴霧器的大多數缺點（尺寸龐大、須額外電源、 低、處理時間長··等）。一種這樣的A ΜI揭示於A m Respir Dis 1989;140:955-957。但仍希望有更有效的 ο 一個實施例中，無論尼古丁劑量如何，任何形式 尼古丁使得個體動脈血液中的尼古丁 tmax低於1 〇分鐘 另一貫施例中，無論尼古丁劑量如何，任何形式 尼古丁使得個體動脈血液中的尼古丁 tmax低於3分鐘 於1分鐘。 另一實施例中，無論尼古丁劑量如何，任何形式 尼古丁使得個體靜脈血液中的尼古丁 tmax低於2 0分鐘 將尼古丁輸送至個體之方法的另一實施例的步驟 含：合倂至少一個用以減低對於吸菸或使用菸草之渴 其他方法。 此液態藥用調合物可用以在未吸菸情況下，迅速 噴霧 於噴 此噴 穩定 膠在 器或 械崩 克服 效率 Rev AMI 的該 〇 的該 或低 的該 Γ 〇 可包 望的 和/ -20- (17) (17)200407142 或持續和/或完全減低對於吸菸或使用蘇草之渴望和/或 用以提供吸菸滿足感的方法’此於下文中進一步討論。 迅速釋出在個體未吸菸的情況下，提供個體吸薛滿足 感。 一個減低對於吸菸或使用菸草之渴望的實施例係使用 根據本發明之液態藥用調合物，使得個體達到動脈血液尼 古丁濃度的t ni a x低於1 〇分鐘。 另一實施例中，使用根據本發明之液態藥用調合物’ 使得個體達到動脈血液尼古丁濃度的^ ax低於3分鐘’藉 此減低對於吸菸或使用菸草之渴望。 另一實施例中，使用根據本發明之液態藥用調合物， 使得個體達到靜脈血液尼古丁濃度的tmax低於2 0分鐘’ 減低對於吸菸或使用菸草之渴望。 斷絕對於吸菸或使用菸草之渴望 用於一些使用者，目標可能是因爲數種因素（如：健 康、經濟、社交或行爲）要完全中止尼古丁之使用。此可 藉由長時間逐漸進一步減低輸入之任何形式的尼古丁量而 達成。本發明的一個特定實施例中，用以得到渴望紆解之 方法可以進一步包含下列步驟：長時間逐漸減低液態藥用 調合物中的尼古丁量，和/或長時間減低液態藥用調合物 的施用次數，和/或長時間逐漸減低液態藥用調合物的服 用量’以紆解菸草渴望和/或達到吸菸滿足感。此方法是 一種長時間逐漸戒絕法。 -21 - (18) (18)200407142 不同類型的吸菸者於不同的血漿尼古丁含量達到渴望 減低的感覺。此當然會影響個體施用根據本發明之液態藥 用調合物的計劃。不同類型的吸菸者包括尋求刺激者或持 續渴望血漿中之尼古丁濃度持序高於不會有症狀之程度的 吸薛者。 一個策略可以是減低液態藥用調合物施用頻率。其他 實施例包括改變該液態藥用調合物中的尼古丁劑量及合倂 這兩個實施例。 用以輸送尼古丁和用以紆解渴望的系統 根據本發明，提出一種系統輸送任何形式的尼古丁至 個體。這樣的系統包含根據本發明之液態藥用調合物和至 少一種其他裝置用以減低對於吸菸的渴望。 根據本發明的另一系統可以用以減低吸菸渴望和/或 用以在未吸菸的情況下提供吸菸滿足感。這樣的系統包含 根據本發明之液態藥用調合物和至少一種用以減低對於吸 於和使用蘇草之渴望的方法。其他方法可以是伴隨或同時 發生的方法，選自經口香糖、鼻用噴劑、經皮貼布、口腔 噪劑、菱形錠、錠和非經腸法、皮下法、靜脈法、直腸法 、陰道法和經肌肉法施用，或者使用菸草。 牛寸疋實施例中’至少一種其他方法包含施用尼古丁。 液悲樂用調合物之使用 使用根據本發明之液態藥用調合物以迅速和/或持續 -22· (19) (19)200407142 和/或完全減低對於吸菸和使用菸草的渴望或於未吸菸時 獲得吸煙感受。 選擇尼古丁劑量以提供個體獨特感受及使用任何形式 尼古丁所能獲得的滿足感。液態藥用調合物之使用可以完 全根據本發明或者與藥物濫用範圍內已知的其他裝置或方 法倂用。特定言之，本發明可以與前述中所述方法的其他 裝置倂用。 其使用迅速減低吸菸或使用菸草的渴望，藉此，動脈 血液中尼古丁的tniax低於約1 0分鐘。 其他實施例中，使用根據本發明之液態藥用調合物會 減低吸菸或使用菸草的渴望，藉此，動脈血液中尼古丁的 tnlax低於約3分鐘或低於約1分鐘。 另一實施例中，使用根據本發明之液態藥用調合物會 減低吸菸或使用菸草的渴望，藉此，靜脈血液中尼古丁的 U ax低於約20分鐘，以低於約1 5分鐘爲佳。 使用根據本發明，使用根據本發明之液態藥用調合物 以輸送任何形式的尼古丁至個體。 不同實施例中，任何形式的尼古丁之輸送使得固體的 動脈血液尼古丁之tmax低於約1 0分鐘，低於約3分鐘和 /或低於約1分鐘，和/或靜脈血液中之tniax低於約20 分鐘，以低於約1 5分鐘爲佳。 液態藥用調合物之實施例和製造 下列例子是非限制例，用以說明本發明。嫻於此技術 -23- (20) (20)200407142 之人士知道如何實施下列實例於下列申請專利範圍指出之 本發明範圍內之替代或變化。下列實例中的成份可以對等 成份替換。 如發明說明中所述者，本液態藥用調合物是以乙醇或 以水爲基礎的調合物爲佳，基本上，其製法如下： 以乙醇爲基礎的調合物： •使用需要量的乙醇。 •添加需要量的水。 •添加需要量的丙二醇和/或甘油。 •添加需要量的有機和/或無機酸。 •混合成份直到均勻。 *添加須要量的尼古丁或鹽形式的尼古丁。 •視情況添加其他成份。 •混合成份直到均勻。 .調整pH，目標値是3.0至5.5。 所有操作可於室溫進行，不需其他成份，如：防腐劑 以水爲基礎的調合物 •使用需要量的水。 •添加需要量的鹽，如：氯化鈉。 •添加需要量的有機和/或無機酸。 •混合成份直到均勻。 -24 - (21) (21)200407142 •添加需要量的防腐劑，如：苯烷基銨。 •添加須要量的尼古丁或鹽形式的尼古丁。 •視情況添加其他成份。 •混合成份直到均勻。 •調整pH，目標値是5.5至7.0。 所有操作可於室溫進行。 此液態藥用調合物不限於前述實施例或下列實施例。 【實施方式】 實例1 製造100ml以乙醇爲基礎的調合物，其具l〇//g尼古 丁 / // 1，p Η 約 3.0。 60g 99%乙醇和9.9g(聚乙烯）丙二醇與lOOOmg尼古丁 於室溫充份混合。之後，使用稀硫酸調整至PH3.0。之後 以 9 9%乙醇將體積調整至100.0ml。溶液經無菌過濾並置 於適當無菌容器中。 實例2 製造1 0 0 m 1以乙醇爲基礎的調合物，其具1 〇 # g尼古 丁 / // 1，pH 約 4.0。 60g 99%乙醇和9.9g(聚乙烯）丙二醇與lOOOmg尼古丁 於室溫充份混合。之後’使用稀H C1調整至P H 4.0。之後 以99%乙醇將體積調整至100.〇1^1。溶液經無菌過濾並置 於適當無菌容器中。 -25- (22) 200407142 實例3 製造1 0 0 m 1以乙醇爲基礎的調合物，其具5 0 ρ 丁 / 1，ρ Η 約 5 .0。 60g 99%乙醇和9.9g(聚乙烯）丙二醇與5 000mg 於室溫充份混合。之後’使用稀硫酸調整至ΡΗ5·〔 以9 9 %乙醇將體積調整至1 〇 〇 . 〇m 1。溶液經無菌過 於適當無菌容器中。 實例4 製造100ml以乙醇爲基礎的調合物，其具50 // 丁 / // 1，pH 約 5.5。 6 0 g 9 9 %乙醇和9 · 9 g甘油與5 0 0 0 m g尼古丁於 份混合。之後，使用稀硫酸調整至pH 5.5。之後以 醇將體積調整至100.0ml。溶液經無菌過濾並置於 菌容器中。 實例5 製造100ml以水爲基礎的調合物，其具10// g / // 1，pH 約 5.0。 60g蒸餾水、0.9g氯化鈉和l〇〇mg檸檬酸與 尼古丁於室溫充份混合。之後，使用〇 . 1 %檸檬酸 pH 5.0。之後添加蒸餾水將體積調整至100.0 ml。溶 菌過濾並置於適當無菌容器中。 g尼古 尼古丁 。之後 濾並置 g尼古 室溫充 9 9 %乙 適當無 尼古丁 1 0 0 0 m g 調整至 液經無 -26- (23) (23)200407142 實例6 製造1 0 0 m 1以水爲基礎的調合物，其具1 0 // g尼古丁 / W，pH 約 7.0。 60g蒸餾水、0.9g氯化鈉和i〇〇mg檸檬酸與l〇〇〇mg 尼古丁於室溫充份混合。之後，使用0 . 1 %檸檬酸調整至 pH 7.0。之後添加蒸餾水將體積調整至100. 〇ml。溶液經無 菌過濾並置於適當無菌容器中。 實例7 製造10 0ml以水爲基礎的調合物，其具50 # g尼古丁 / // 1，p Η 約 5.0。 6 0 g蒸館水、0.9 g氯化鈉和1 0 0 m g檸檬酸與5 0 0 0 m g 尼古丁於室溫充份混合。之後，使用稀HC1調整至pH 5.0 。之後添加蒸餾水將體積調整至100.0ml。溶液經無菌過 濾並置於適當無菌容器中。 實例8 製造100ml以水爲基礎的調合物，其具50 // g尼古丁 / # 1，p Η 約 6 · 0。 60g水、0.9g氯化鈉和lOOmg檸檬酸與5 000mg尼古 丁於室溫充份混合。之後，使用稀 HC1調整至PH6.0。 之後添加蒸餾水將體積調整至100. OmI。溶液經無菌過濾 並置於適當無菌容器中。 >27- (24) (24)200407142 實例9 製造1 00ml以水爲基礎的調合物，其具1 0 # g尼古丁 / V 卜 pH 約 5.0。 6 〇 g蒸態水、〇 . 9 g氯化納和1 〇 〇爪g棒橡酸與：)0 7 2 m g 尼古丁酒石酸氫鹽於室溫充份混合。之後，使用稀H C 1調 整至PH5.0。之後添加蒸餾水將體積調整至100.0ml。溶 液經無菌過濾並置於適當無菌容器中。 實例1 0 製造100ml以水爲基礎的調合物，其具50//g尼古丁 / // 1，pH 約 6.0。 6 0 g水、0.9 g氯化鈉和1 〇 〇 m g檸檬酸與1 5 . 3 6 2 m g尼 古丁酒石酸氫鹽於室溫充份混合。之後，使用稀H C 1調整 至ΡΗ6.0。之後添加蒸餾水將體積調整至l〇〇.〇ml。溶液 經無菌過濾並置於適當無菌容器中。 本發明槪念內的此液態藥用調合物包含成份量不同於 前述例者。 此處，此液態藥用調合物可以基本上以醇爲基礎者， 藉此，其包含任何形式的尼古丁、至少5 0 % (以至少9 0 % 爲佳，約9 9 %較佳）的醇、一或多種緩衝劑和任意的丙二 醇、一或多種有機或無機酸和其他添加物。 同樣地，液態藥用調合物可以基本上以水爲基礎者， 錯此’其包含任何形式的尼古丁、至少5 0 % (以至少9 0 % - 28- (25) (25)200407142 爲佳，約99%較佳）水、一或多種緩衝劑及任意的一或多 種防腐劑和其他添加物。 此外’其他百分比範圍亦屬本發明槪念內。 於治療、處理和製造方面之使用 根據本發明之液態藥用調合物可用於治療。該治療可 以是疾病治療或藥物指示，選自減低菸草之使用、斷絕菸 草之使用，菸草之其他使用、暫時戒菸、阿滋海默氏症、 Crohn氏症、巴金森氏症、Tourette氏徵候及結腸潰瘍； 及重量控制。 任何形式的尼古丁可用以製造根據本發明之液態藥用 調合物，以用於疾病治療或藥物指示，選自減低薛草之使 用、斷絕蘇草之使用，菸草之其他使用、暫時戒兹、阿滋 海默氏症、C r 〇 h η氏症、巴金森氏症、τ 〇 u r e 11 e氏徵候及 結腸潰瘍；及重量控制。 -29-

Claims (1)

1. (1) (1)200407142 拾、申請專利範圍 1 · 一種包含任何形式的尼古丁的液態藥用調合物，其 特徵在於其施用於肺及其經緩衝和/或ρ Η調整而酸化和 /或驗化。 2 · —種包含任何形式的尼古丁的液態藥用調合物，其 特徵在於其施用於肺及其經緩衝和/或ρ Η調整而酸化和 /或鹼化，及在於施用至個體之後，無論尼古丁含量如何 ’其使得該個體的動脈血液中之尼古丁 tmax低於約1 0分 鐘。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之液態藥用調合物，其 係以氣溶膠形式施用至肺部。 4 .如申請專利範圍第1項之液態藥用調合物，其中其 經緩衝和/或Ρ Η調整而酸化和/或鹼化，使得調合物的 pH約3至約7，以約4至約6爲佳。 5 ·如申請專利範圍第1項之液態藥用調合物，其中 Ρ Η的調整及/或控制是藉由使用一或多種緩衝劑（選自檸 檬酸、磷酸、醋酸、氫氯酸、硝酸、硫酸和它們的酸鹽， 和/或碳酸鹽（如：一碳酸鹽、碳酸氫鹽或倍半碳酸懸）； 甘胺酸、磷酸、甘油磷酸、醋酸、葡萄糖酸或檸檬酸的鹼 金屬（如：鉀或鈉）鹽或銨鹽及它們的混合物），和/或使 用Ρ Η調整劑（如：選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和 氧化鈣的試劑），和/或使用尼古丁之至少部分ρ Η調整的 形式。 6 ·如申請專利範圍第1項之液態藥用調合物，其係藉 -30- (2) (2)200407142 緩衝和/或pH控制而酸化，此處使用一或多種緩衝劑 自檸檬酸、磷酸、醋酸、氫氯酸、硝酸、硫酸和它們的酉变 鹽）和/或使用尼古丁之至少部分pH調整的形式。 7 ·如申請專利範圍第1項之液態藥用調合物，其中任 何形式的尼古丁選自尼古丁的自由鹼形式、尼古丁鹽和/ 或尼古丁衍生物。 8 ·如申請專利範圍第7項之液態藥用調合物，其中尼 古丁鹽是來自酒石酸、酒石酸氫、檸檬酸、硫酸或蘋果酸 的鹽。 9 .如申請專利範圍第1項之液態藥用調合物，其中各 次施用之任何形式的尼古丁量約0.05-10mg(以尼古丁的自 由鹼形式計）。 1 0 .如申請專利範圍第9項之液態藥用調合物，其中 各次施用之任何形式的尼古丁量約〇.5-5mg(以尼古丁的自 由鹼形式計）。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之液態藥用調合物，其中 各次施用之任何形式的尼古丁量約〇.5-lmg(以尼古丁的自 由鹼形式計）。 1 2 .如申請專利範圍第1項之液態藥用調合物，其中 液相包含水。 1 3 .如申請專利範圍第1項之液態藥用調合物，其中 液相包含醇，如：乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇或它們 的混合物。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之液態藥用調合物，其中 -31 - (3) 200407142 醇是乙醇。 1 5 .如申請專利範圍第1項之液態藥用 液相包含水和/或醇。 1 6 .如申請專利範圍第1項之液態藥用 液態藥用調合物的一或多種化合物溶解於一 性劑和/或乳化劑（如：非離子、陽離子、 離子界面活性劑，包括兩性嵌段共聚物或Ί 中 。 1 7 .如申請專利範圍第1項之液態藥用 其包含任何形式的尼古丁、水、乙醇和氯化 化鈉和/或氫氯酸及任意的一或多種滲透壓 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之液態藥用 任意的一或多種滲透壓劑係選自糖和無機鹽 1 9 .如申請專利範圍第1項之液態藥用 其包含任何形式的尼古丁、至少50%(以至 約 9 9 %最佳）的醇（以乙醇爲佳）、一或多種 的丙二醇、一或多種有機或無機酸和其他添 2 0 .如申請專利範圍第1項之液態藥用 其包含任何形式的尼古丁、至少50%(以至 至少9 9 %最佳）的水、一或多種緩衝劑和任 防腐劑和其他添加物。 2 1 . —種輸送任何形式的尼古丁至個體 驟包含： a) 將如申請專利範圍第1至2 0項中 調合物，其中 調合物.，其中 或多種界面活 陰離子或兩性 2們的混合物） 調合物，其中 鈉和/或氫氧 劑。 調合物，其中 〇 調合物，其中 少 90%爲佳， 緩衝劑和任意 加物。 調合物，其中 少 90%爲佳， 意的一或多種 的方法，其步 任一項之液態 -32- (4) (4)200407142 藥用調合物施用至個體，基本上施用至個體肺部’及 b) 使在液態藥用調合物中之任何形式的尼古丁被個 體身體所吸收，基本上由肺部吸收尼古丁。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之方法，其中，該任何形 式的尼古丁之吸收使得個體動脈血液的尼古丁 tmax低於約 1 0分鐘。 2 3.如申請專利範圍第21至22項中任一項之方法， 其中，該任何形式的尼古丁之吸收使得個體動脈血液的尼 古丁 t m a x低於約3分鐘。 24·如申請專利範圍第21至22項中任一項之方法， 其中，該任何形式的尼古丁之吸收使得個體動脈血液的尼 古丁 t ni a χ低於約1分鐘。 2 5 ·如申請專利範圍第2 1項之方法，其中，該任何形 式的尼古丁之吸收使得個體靜脈血液的尼古丁 tmax低於約 1 5分鐘。 2 6.—種未吸菸卻能減低對於吸菸或使用含菸草的物 質之渴望和/或用以提供吸菸滿足感的方法，其步驟包含 a) 以如申請專利範圍第1至2 0項中任一項之液態 藥用調合物代替至少一部分含菸草的材料， b) 於個體施用如申請專利範圍第1至2 0項中任一· 項之液態藥用調合物，以基本上輸送至個體肺部；及 c) 使液態藥用調合物中之任何形式的尼古丁被個體 所吸收’基本上被肺部吸收。 -33- (5) (5)200407142 2 7 .如申請專利範圍第2 6項之方法，其中該任何形式 的尼古丁之吸收使得個體動脈血液的尼古丁 低於約 1 〇分鐘。 28.如申請專利範圍第26至27項中任一項之方法， 其中，該任何形式的尼古丁之吸收使得個體動脈血液的尼 古丁 t m a x低於約3分鐘。 2 9.如申請專利範圍第26至27項中任一項之方法， 其中，該任何形式的尼古丁之吸收使得個體動脈血液的尼 古丁 tniax低於約1分鐘。 30·如申請專利範圍第26項之方法，其中，該任何形 式的尼古丁之吸收使得個體靜脈血液的尼古丁 tmax低於約 2 〇分鐘，以低於約1 5分鐘爲佳。 3 1 ·如申請專利範圍第2 6項之方法，其中，液態藥用 調合物施用至個體係藉由將氣溶膠噴至口腔中以進一步基 本上輸送至肺部。 3 2 · —種減低對於吸菸或使用含菸草的材料之渴望和 /或在未吸菸的情況下提供吸菸感受的方法，其中如申請 專利範圍第2 6至3 1項中任一項之方法與一或多種其他減 低吸薛或使用含菸草材料之渴望和/或在未吸菸的情況下 提供吸菸滿足感的方法倂用。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之方法，其中一或多種其 他方法選自使用口香糖、鼻用噴劑、口腔噴劑、菱形錠、 錠和非經腸方式或方法、皮下方式或方法、靜脈方式或方 法、直腸方式或方法；或使用菸草。 -34- (6)200407142 3 4 .如申請專利範圍第 其他方法包含施用尼古丁。 3 5 . —種用以將任何形 ’其包含如申請專利範圍第 用調合物和至少一種用以輸 釐。 3 6 · —種減低對於吸菸 /或在未吸於的情況下提供 請專利範圍第1至2 0項中 少一種用以減低吸菸或使用 3 7 ·如申請專利範圍第 其中，至少一種其他裝置選 貼布、口腔噴劑、菱形錠、 方式或方法、靜脈方式或方 式或方法和經肌肉方式或方 3 8 ·如申請專利範圍第 他方式包含施用尼古丁。 3 9 .如申請專利範圍第 調合物於迅速和/或完全減 或於未吸菸情況下提供吸菸 40.如申請專利範圍第 脈血液中達到尼古丁濃度的 菸或使用菸草的渴望。 4 1 ·如申請專利範圍第 3 3項之方法，其中，一或多種 式的尼古丁輸送至個體的系，統 1至2 0項中任一項之液態藥 送任何形式的尼古丁之其他_ 或使用含菸草的材料之渴望和 吸菸感受的系統，其包含如串 1任一項之液態藥用調合物和至 菸草之渴望的其他裝置。 3 5至3 6項中任一項之系統， 自經口香糖、鼻用噴劑、經皮 錠和非經腸方式或方法、皮下 法、直腸方式或方法、陰道方 法施用；或者使用菸草。 3 7項之系統，其中至少一種其 1至2 0項中任一項之液態藥用 低吸菸或使用菸草的渴望和/ 滿足感。 3 9項之使用，其中藉由個體動 t m a X低於約1 0分鐘而減低吸 39或40項之使用，其中藉由 -35- (7) (7)200407142 個體動脈血液中達到尼古丁濃度的tmax低於約3分鐘而減 低吸菸或使用菸草的渴望。 4 2 .如申請專利範圍第3 9至4 0項中任何一項之使用 ，其中藉由個體動脈血液中達到尼古丁濃度的t m a x低於約 1分鐘而減低吸菸或使用菸草的渴望。 4 3 .如申請專利範圍第3 9項之使用，其中輸送任何形 式的尼古丁，個體靜脈血液中達到尼古丁濃度的tniax低於 約20分鐘，以低於1 5分鐘爲佳。 4 4 .如申請專利範圍第1至2 0項中任一項之液態藥用 調合物之於治療的用途。 4 5.如申請專利範圍第44項之液態藥用調合物，其中 該治療是選自斷絕菸草之使用、阿滋海默氏症、Crohn氏 症、巴金森氏症、To u re tte氏徵候、結腸潰瘍之疾病的治 療；和重量控制。 4 6 .使用任何形式的尼古丁於製造如申請專利範圍第1 至2 0項中任一項之液態藥用調合物之用途，此調合物用 於選自斷絕菸草之使用、阿滋海默氏症、Crohn氏症、巴 金森氏症、Toilette氏徵候、結腸潰瘍之疾病的治療；和 重量控制。 -36- 1200407142 柒、（一） (二） 、本案指定代表圖為：第 圖 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：