CN109069497A

CN109069497A - 尼古丁制剂和气雾剂

Info

Publication number: CN109069497A
Application number: CN201780024827.8A
Authority: CN
Inventors: 米隆·哈扎尼
Original assignee: Nicholas Ltd
Current assignee: Nicholas Ltd
Priority date: 2016-02-29
Filing date: 2017-02-28
Publication date: 2018-12-21
Also published as: WO2017149534A1; CA3015306A1; AU2017228051B2; EP3423058A1; US20190046436A1; JP2019512470A; EP3423058A4; AU2017228051A1; IL261186A

Abstract

本公开内容总体上涉及尼古丁制剂、包含该制剂的雾化器系统及其经由吸入的用途。

Description

尼古丁制剂和气雾剂

技术领域

本公开内容总体上涉及尼古丁制剂(formulation)、包含该制剂的雾化器(nebulizer)系统及其经由吸入的用途。

背景

雾化器通常用于经由呼吸系统向患者递送气雾剂(aerosol)药物。理想的是，为了有效地递送药物，气雾剂的液滴直径应该足够小，以便到达患者的肺部，而不会被物体或器官(例如雾化器中喷嘴的内表面和口腔周边)阻塞，并且足够大，以便在呼气期间留在肺部。

尼古丁是以若干形式可获得的，用于用作烟草成瘾的替代物，而不暴露于烟草产品的致癌物。

美国专利第4,953,572号公开了一种用于帮助降低吸烟的发生率的方法和组合物，该方法包括施用含有低浓度的尼古丁的气雾剂喷雾，每次吸入约0.005mg至约0.03mg，其中液滴尺寸为1微米至10微米，并且pH值至少为7。

美国公开第2008/0066741号公开了用于将药物递送至患者的呼吸系统的系统和方法，其中药物以相对于大气压的正压在净化空气中供应，并且其中药物可以是尼古丁。

美国公开第2014/0261474号公开了一种系统和方法，该系统递送尼古丁以靶向呼吸道的区域，以最少数量的不想要的感觉实现对渴望的最大影响，该方法涉及从尼古丁吸入系统中肺部施用尼古丁，该尼古丁吸入系统以递送至深层肺为目标，最小化上呼吸道和中央呼吸道中的沉积。

本发明的发明人的WO/2016/059630公开了一种雾化器，该雾化器包括被配置为产生气雾剂的多孔介质、被配置为将液体铺展在多孔介质上从而润湿多孔介质的可移位润湿机构(displaceable wetting mechanism)以及被配置为向多孔介质引入压力梯度的气体通道。

存在对尼古丁制剂的未满足的需求，该尼古丁制剂在吸入其剂量后将与香烟生物等效，包括在药代动力学和总体使用者的满意度方面。

概述

结合制剂、雾化器系统和方法来描述和说明以下实施方案及其方面，这些制剂、雾化器系统和方法意指是示例性的和说明性的，而不是限制范围。在各种实施方案中，一个或更多个上述问题已经被减少或消除，而其他实施方案涉及其他优点或改进。

根据一些实施方案，本文提供了制剂、装置、系统和方法，所述制剂、装置、系统和方法用于产生包含pH低于6的纯尼古丁的气雾剂，以及用于使用多孔介质和可移位(displaceble)扩散机构或液体吸收材料递送所述气雾剂。有利地，当经由吸入递送时，本文公开的尼古丁制剂表现出类似于香烟的药代动力学，从而为吸烟者提供安全且无烟的有效替代品。具体而言，当经由吸入递送时，本文公开的尼古丁制剂表现出与香烟相比在80％-100％范围内的AUC和3分钟至5分钟的Tmax。此外，当经由吸入递送时，本文公开的尼古丁制剂提供与吸入剂量高度成比例的Cmax。因此，本文公开的制剂适用于处理戒烟，特别是患有或易患与呼吸系统相关的疾病或紊乱的患者。

根据一些实施方案，提供了包含尼古丁和缓冲液的尼古丁制剂，其中该制剂具有低于6的pH，并且其中尼古丁具有至少95％的纯度。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂是含水尼古丁制剂。根据一些实施方案，所述缓冲液是含水缓冲液。

根据一些实施方案，所述缓冲液选自柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液及其组合。根据一些实施方案，所述缓冲液包含柠檬酸盐缓冲液。

根据一些实施方案，基于尼古丁制剂的总质量的尼古丁的百分比在0.1％至10％的范围内。根据一些实施方案，基于尼古丁制剂的总质量的尼古丁的百分比在0.5％至8％的范围内。根据一些实施方案，基于尼古丁制剂的总质量的尼古丁的百分比在0.7％至6％的范围内。根据一些实施方案，基于尼古丁制剂的总质量的尼古丁的百分比在1％至4％的范围内。

根据一些实施方案，所述制剂中尼古丁的浓度在2mg/ml至200mg/ml的范围内。根据一些实施方案，所述制剂中尼古丁的浓度在3mg/ml至90mg/ml的范围内。根据一些实施方案，所述制剂中尼古丁的浓度在4mg/ml至75mg/ml的范围内。根据一些实施方案，所述制剂中尼古丁的浓度在7.5mg/ml至60mg/ml的范围内。根据一些实施方案，所述制剂中尼古丁的浓度在10mg/ml至40mg/ml的范围内。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂具有低于6的pH。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂具有在3.0至5.0的范围内的pH。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂具有在3.5至4.5的范围内的pH。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂具有约4的pH。

根据一些实施方案，所述尼古丁是所述尼古丁制剂中的唯一活性成分。

根据一些实施方案，所述制剂还包含至少一种抗咳嗽剂。

根据一些实施方案，所述制剂还包含至少一种防腐剂。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂是气雾剂。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂是不含推进剂的气雾剂。

根据一些实施方案，提供了包含尼古丁制剂的气雾剂，所述气雾剂包含具有至多10微米的MMAD的液滴，其中所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述制剂具有低于6的pH，并且其中所述尼古丁具有至少95％的纯度。

根据一些实施方案，所述尼古丁是所述尼古丁制剂中唯一的活性成分。

根据一些实施方案，所述气雾剂包括具有在0.3微米至7微米的范围内的MMAD的液滴。

根据一些实施方案，提供了本文公开的尼古丁制剂用于治疗疾病或紊乱的用途。

根据一些实施方案，提供了雾化器，所述雾化器包括被配置为产生气雾剂的多孔介质、被配置为将液体铺展在多孔介质上从而润湿多孔介质的可移位润湿机构以及被配置为向多孔介质引入压力梯度的气体通道，其中所述液体包括尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包括尼古丁和缓冲液，其中所述制剂具有低于6的pH。

根据一些实施方案，所述尼古丁是所述尼古丁制剂中的唯一活性成分。根据一些实施方案，所述尼古丁具有至少95％的纯度。

根据一些实施方案，基于所述制剂的总质量的所述尼古丁的百分比在0.1％至10％的范围内。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂具有在3.5至4.5的范围内的pH。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂具有约4的pH。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂是含水的尼古丁制剂。根据一些实施方案，所述缓冲液是含水缓冲液。

根据一些实施方案，所述可移位润湿机构包括可旋转长形构件。

根据一些实施方案，所述可旋转长形构件被配置为移动跨过多孔介质的表面，从而在表面上均匀地或半均匀地铺展液体。

根据一些实施方案，所述可旋转长形构件可轴向移动。

根据一些实施方案，所述可旋转长形构件是可移动的以覆盖多孔介质的大致所有表面。

根据一些实施方案，所述长形构件至少部分地被聚四氟乙烯(PTFE)(商业上被称为)或任何其他合适的涂层材料覆盖。

根据一些实施方案，所述长形构件是长形管状构件。根据一些实施方案，所述长形构件可通过被机械地连接至其上的致动器移动。根据一些实施方案，所述长形构件可通过雾化器内的气流和/或通过多孔材料移动。

根据一些实施方案，所述长形构件是辊(roller)。根据一些实施方案，所述长形构件是涂抹装置。根据一些实施方案，所述长形构件是展开装置(spreading device)。根据一些实施方案，所述长形构件被配置成迫使液体的至少一部分到达多孔介质的至少一些孔。

根据一些实施方案，所述雾化器还包括间隔件，所述间隔件被配置为从所述多孔介质的表面升高所述可移位润湿机构。根据一些实施方案，所述间隔件与所述可移位润湿机构一体形成。根据一些实施方案，所述间隔件包括在所述可移位润湿机构中的突起(protrusion)。根据一些实施方案，所述间隔件被配置为放置在所述可移位润湿机构和所述多孔介质的表面之间。根据一些实施方案，所述间隔件包括环形件，所述环形件被配置为便于所述可移位润湿机构的低摩擦位移。

根据一些实施方案，所述雾化器还包括液体部署机构(liquid deployingmechanism)，所述液体部署机构被配置为可控制地将液体部署在所述多孔介质的表面上，用于由所述可移位润湿机构展开。根据一些实施方案，所述液体部署机构包括导管。根据一些实施方案，所述导管具有接收端和部署端，所述接收端被配置为从液体源获得液体，所述部署端被配置为将液体部署在所述多孔介质的表面上。根据一些实施方案，所述导管的所述部署端是柔性的，并且被配置为通过所述可移位润湿机构的位移而柔性地移动，从而将液体部署在所述多孔介质表面上的多于一个的位置。

根据一些实施方案，所述雾化器还包括开口，所述开口被配置为将气雾剂递送至受试者的呼吸系统。

根据一些方案，所述可移位润湿机构还包括致动器，所述致动器被配置为移位或引起可旋转长形构件的位移。

如本文中使用的术语“位移”可以与术语“移动”、“移动跨过”中的任何一个或更多个互换。该术语可以指的是润湿机构跨过或沿着多孔介质的至少一个表面的运动。

根据一些实施方案，所述可旋转长形构件包括第一磁体，并且所述致动器包括与所述第一磁体磁性关联的第二磁体，使得通过移动所述第二磁体，引起所述可旋转长形构件的位移。

根据一些实施方案，所述第一磁体和/或第二磁体包括多个磁体。根据一些实施方案，所述多个磁体中的一个或更多个包括电磁体。

根据一些实施方案，所述致动器包括被配置为移位可旋转长形构件的马达。

根据一些实施方案，提供了前述雾化器用于治疗疾病或紊乱的用途。

根据一些实施方案，提供了雾化器，所述雾化器包括：被配置为产生气雾剂的多孔介质；被配置为吸收液体的液体吸收材料；被配置为将液体吸收材料压在多孔介质上从而用吸收在液体吸收材料中的液体润湿多孔介质的润湿机构；以及被配置为向多孔介质引入压力梯度的气体通道，其中所述液体包括尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述制剂具有低于6的pH。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂是含水尼古丁制剂。根据一些实施方案，所述缓冲液是含水缓冲液。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂由尼古丁和缓冲液组成。

根据一些实施方案，所述缓冲液选自柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液及其组合。根据一些实施方案，所述缓冲液包括柠檬酸盐缓冲液。

根据一些实施方案，所述尼古丁是所述尼古丁制剂中唯一的活性成分。根据一些实施方案，所述尼古丁具有至少95％的纯度。根据一些实施方案，尼古丁的百分比在0.1％至10％的范围内。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料选自海绵、绵纸(tissue)和泡沫。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料包括海绵。

根据一些实施方案，所述海绵包括开孔泡沫和/或闭孔泡沫。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料被配置为用作由多孔介质产生的气雾剂的冲击器(impactor)。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料被配置为用作由多孔介质产生的气雾剂的过滤器。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料包括包含尼古丁制剂的组合物，所述组合物至少部分地被吸收在液体吸收材料内。

根据一些实施方案，包含所述尼古丁制剂的组合物被吸收在所述液体吸收材料内。

根据一些实施方案，所述雾化器还包括第一容器，所述第一容器被配置成容纳待被递送至液体吸收材料的液体。

根据一些实施方案，所述雾化器还包括第二容器，所述第二容器被配置为容纳至少一种包含尼古丁制剂的组合物。

根据一些实施方案，所述液体包含水。

根据一些实施方案，所述气体通道被连接至气体源。

根据一些实施方案，提供了前述雾化器和其中包含的尼古丁制剂用于治疗疾病或紊乱的用途。

根据一些实施方案，提供了包含多孔介质的雾化器筒(nebulizer cartridge)，其中多孔介质包含多个孔，并且其中所述多个孔中的至少一些包括包含尼古丁制剂的液体，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH。

根据一些实施方案，提供了雾化器筒，所述雾化器筒包括多孔介质和可移位润湿机构，所述可移位润湿机构被配置为将液体铺展在多孔介质上从而润湿多孔介质，其中所述多孔介质包括多个孔，并且其中所述多个孔中的至少一些包括含有尼古丁制剂的液体，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH。

根据一些实施方案，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。

根据一些实施方案，所述尼古丁具有至少95％的纯度。

根据一些实施方案，所述尼古丁的百分比在0.5％至2％的范围内。

根据一些实施方案，所述可旋转长形构件还包括致动器，所述致动器被配置为移位或引起可旋转长形构件的位移。

根据一些实施方案，所述雾化器筒被配置为插入至雾化器主体。

根据一些实施方案，所述雾化器主体包括被配置为递送气雾剂的开口。

根据一些实施方案，提供了前述雾化器筒和其中包含的尼古丁制剂用于治疗疾病或紊乱的用途。

根据一些实施方案，提供了雾化器筒，所述雾化器筒包括多孔介质和液体吸收材料，被配置为压在多孔介质上从而产生气雾剂，其中所述液体吸收材料包括至少部分地被吸收在其中的液体，所述液体包括包含尼古丁和缓冲液的尼古丁制剂，其中所述制剂具有低于6的pH。

如本文使用的术语“部分地被吸收在其中”是指被吸收在多孔材料的孔中的液体的百分比，其中0％是指其中其所有孔都没有液体的多孔材料。因此，部分地被吸收其中可以是指一多孔材料，在所述多孔材料中至少0.005％的孔包含液体，或者在所述多孔材料中多孔材料内的被液体占据的空空间的总含量为0.005％。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少0.001％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少0.05％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少0.01％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少0.5％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少0.1％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少1％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少5％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少10％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少20％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少30％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少40％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指多孔材料内至少50％的液体含量。

根据一些实施方案，部分地被吸收在其中可以是指位于多孔介质的表面上和紧邻多孔介质的表面(子表面)的孔体积内的液体含量。根据一些实施方案，所述子表面的体积可以从表面延伸到离表面约50微米的深度。

根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指其中至少0.5％的表面和子表面孔包含液体的多孔材料。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指表面和子表面孔内至少1％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指表面和子表面孔内至少10％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指表面和子表面孔内至少20％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指表面和子表面孔内至少30％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指表面和子表面孔内至少40％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中是指表面和子表面孔内至少50％的液体含量。根据一些实施方案，部分地被吸收在其中指表面和子表面孔内至少60％的液体含量。

根据一些实施方案，所述尼古丁是所述尼古丁制剂中唯一的活性成分。根据一些实施方案，所述尼古丁具有至少95％的纯度。

根据一些实施方案，所述尼古丁的百分比在0.3％至10％的范围内。

根据一些实施方案，所述缓冲液选自柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。根据一些实施方案，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料选自海绵、绵纸和泡沫。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料包括海绵。

如本文使用的术语“海绵”是指吸收性的、多孔的和/或纤维状的、天然的或合成的材料。典型地，海绵由可润湿的微孔材料例如纤维素、聚氨酯、聚烯烃及类似物制成。

多孔介质被理解为具有空隙和实体(solid)部分的两相产品。通常，在开孔海绵中，空隙相互连接，并且限定空隙的实体部分也相互连接。结果，这样的结构具有多个孔，其中单个孔的内表面可从相邻孔接近。相反，在闭孔海绵中，单个孔是分开的和独立的。

根据一些实施方案，所述海绵包括开孔泡沫。

根据一些实施方案，所述海绵包括闭孔泡沫。根据一些实施方案，所述海绵包括开孔泡沫和/或闭孔泡沫。

根据一些实施方案，所述海绵由选自由以下组成的组的材料制成：三聚氰胺泡沫、三聚氰胺-甲醛树脂、聚氨酯泡沫、脲-醛树脂、聚醚泡沫、聚酯泡沫、不饱和聚酯树脂、环氧树脂、酚醛树脂、聚乙烯醇缩醛泡沫、聚乙酸乙烯酯泡沫、乙烯基泡沫、丙烯酸泡沫、聚苯乙烯泡沫、尼龙泡沫、氰基丙烯酸酯泡沫、有机硅泡沫、聚乙烯泡沫、聚乙烯醇缩丁醛泡沫、聚乙烯氯丁橡胶泡沫、聚乙烯醇泡沫、泡沫、聚异氰酸酯泡沫、纤维素、棉花、纸、淀粉、毛毡、聚乙烯醇及其任意组合。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

如本文所用的，术语“多孔”是指包括从材料的外表面延伸到材料中的孔、裂纹、裂缝、孔洞和空隙中的一个或更多个的任何材料。此外，术语“孔”包括并涵盖裂纹、裂缝、孔洞和空隙。多孔材料可以包括例如海绵、毛毡、纸、沙子、棉絮状二氧化硅(cotton-woolsilica)、混凝土、铝硅酸盐、金属、矿物、聚合物、陶瓷、复合材料、沥青、砖和砂浆。典型地，所述孔允许流体流过，包括液体材料，例如水溶液。

根据一些实施方案，所述雾化器筒还包括容器，所述容器被配置为容纳待被递送至液体吸收材料的液体。

根据一些实施方案，提供了用于在治疗疾病或紊乱中使用的尼古丁制剂。所述制剂可以包括在雾化器中和/或本文公开的雾化器筒内。

根据一些实施方案，提供了用于治疗在需要其的受试者中的疾病或紊乱的方法，所述方法包括经由吸入向需要其的受试者施用气雾剂，所述气雾剂包含尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，具有低于6的pH。

根据一些实施方案，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。

根据一些实施方案，所述紊乱是尼古丁戒断综合征。

根据一些实施方案，所述受试者患有与呼吸系统相关的疾病或紊乱。

根据一些实施方案，所述疾病是哮喘。

根据一些实施方案，提供了用于生产包含尼古丁的气雾剂的方法，该方法包括:

提供雾化器，所述雾化器包括被配置为产生气雾剂的多孔介质、被配置为将液体铺展在多孔介质上从而润湿多孔介质的可移位润湿机构和气体通道，其中所述多孔介质具有两侧，第一侧面向所述可移位润湿机构；提供包含尼古丁制剂的液体，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH；操作所述可移位润湿机构，从而将液体铺展到多孔介质的所述第一侧上；以及将所述气体通道连接至压力源并向多孔介质引入压力梯度，从而在多孔介质的第一侧产生气雾剂，所述气雾剂包括液体的液滴。

根据一些实施方案，所述尼古丁是所述尼古丁制剂中的唯一活性成分。根据一些实施方案，所述尼古丁具有至少95％的纯度。根据一些实施方案，所述缓冲液是含水的柠檬酸盐缓冲液。

根据一些实施方案，提供了用于生产尼古丁气雾剂的方法，该方法包括：提供雾化器，所述雾化器包括被配置为生产气雾剂的多孔介质、被配置为吸收液体的液体吸收材料、被配置为将液体吸收材料压在多孔介质上的润湿机构、以及被配置为向多孔介质引入压力梯度的气体通道，其中所述多孔介质具有两侧，其中第一侧面向所述液体吸收材料；提供包含尼古丁制剂的液体，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH；用液体润湿所述液体吸收材料；将所述液体吸收材料压在多孔介质上；以及向多孔介质引入压力梯度，从而在多孔介质的第一侧产生气雾剂，所述气雾剂包括液体的液滴。

根据一些实施方案，所述方法还包括将尼古丁气雾剂递送至需要其的受试者的呼吸系统。

根据一些实施方案，所述方法还包括重复以下步骤至少一次：将液体吸收材料压在多孔介质上，向多孔介质引入压力梯度，并在多孔介质的第一侧产生气雾剂，所述气雾剂包括液体的液滴。

根据一些实施方案，按压包括施加随着重复而变化的按压力。

根据一些实施方案，所述方法还包括提供清洗液，并用清洗液重复以下步骤：用液体润湿所述液体吸收材料，将液体吸收材料压在多孔介质上，向多孔介质引入压力梯度，并在多孔介质的第一侧产生气雾剂，所述气雾剂包括液体的液滴。

根据一些实施方案，所述多孔介质是刚性的。根据一些实施方案，所述多孔介质由金属制成。根据一些实施方案，所述多孔介质具有两个平坦侧，当液体被压过时，该两个平坦侧保持平坦。根据一些实施方案，所述多孔介质是刚性的，其中液体被吸收或部分地被吸收在其中。

本公开内容的某些实施方案可以包括一些、所有或没有一个上述优点。从本文包括的附图、描述和权利要求中，一个或更多个技术优点对于本领域技术人员来说可以是容易地明显的。此外，虽然上面已经列举了具体的优点，但是各种实施方案可以包括所有、一些或没有一个列举的优点。

除了以上所描述的示例性的方面和实施方案，通过参考附图和通过研究以下的详细描述，另外的方面和实施方案将变得明显。

附图简述

下面参考所附的附图描述实施方案的示例性说明。在附图中，出现在多于一个图中的相同结构、元件或零件(part)在其中它们出现的所有附图中通常用相同的数字标记。可选择地，出现在多于一个图中的元件或部件可以在其中它们出现的不同图中用不同的数字标记。图中示出的部件和特征的尺寸通常为了呈现的方便和清楚而选择，并且不一定按比例显示。下面列出了这些图。

图1示出了由根据本发明的雾化器提供的气雾剂中冲击器零件上的质量分布，且制剂包含在被调节至pH＝4的柠檬酸盐缓冲液中的10mg/ml尼古丁。

图2示出了由根据本发明的雾化器提供的气雾剂中的累积质量分布，其中制剂包含在被调节至pH＝4的柠檬酸盐缓冲液中的10mg/ml尼古丁。

图3示意性地示出了根据一些实施方案的具有多孔介质的雾化器内的部件的分解图。

图4示意性地示出了根据一些实施方案的具有多孔介质的雾化器内的部件的透视图。

图5A示出了平均血浆尼古丁浓度相对在以0.22mg的剂量(正方形；第1天)、0.45mg的剂量(菱形；第2天)、0.67mg的剂量(圆圈；第3天)吸入尼古丁制剂之前和之后以及在吸烟之前和之后(三角形；第4天)所需的时间。

图5B是图5A的一部分，示出了每天的第四次吸入。

图5C是图5A的一部分，示出了每天第四次吸入后高达60分钟。

图5D是图5B中所呈现的值的数学最佳拟合。

图6示出了由如本文所公开的雾化器提供的气雾剂中冲击器零件上的质量分布，其中四种尼古丁制剂包含在被调节至pH＝4的柠檬酸盐缓冲液中的10mg/ml(正方形)、20mg/ml(圆形)、30mg/ml(菱形)和40(三角形)mg/ml尼古丁。

详细描述

在以下描述中，本公开内容的多个方面将被描述。为了解释的目的，陈述具体的构造和细节，以便提供对本公开内容的不同方面的彻底理解。然而，对于本领域技术人员还将明显的是，本公开内容可以在没有本文呈现的特定细节的情况下被实践。此外，熟知的特征可以被省略或简化以便不使本公开内容模糊。

在更详细地描述本公开内容之前，应理解，本公开内容不限于所描述的特定实施方案，并且因此当然可以变化。还应理解，本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施方案的目的，并且不意图是限制性的，因为本公开内容的范围将仅由所附的权利要求限定。

在阅读本公开内容后，如对于本领域的技术人员将明显的是，本文所描述和说明的单独的实施方案中的每个具有离散的组分(component)和特征，这些组分和特征可以容易地与任何其他若干实施方案的特征分离或组合，而不偏离本公开内容的范围或精神。任何陈述的方法可以以所陈述的事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序进行。

根据一些实施方案，提供了尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，具有低于6的pH，其中所述尼古丁具有至少95％的纯度。

如本文所用的，术语“纯度”和“纯的”是指可能含有其他化合物作为杂质的化合物的化学纯度，其中特定化合物以按重量计至少约90％，优选地至少约95％，更优选地至少约99％，最优选地至少约99.5％的量存在。典型地，所述纯度可以通过HPLC来测量。具体而言，尼古丁的组合物中通常存在的杂质包括其相关的氧化副产物，例如脱氢的麦斯明(myosmine)或氧化的可替宁和尼古丁-N-氧化物。因此，术语“具有至少95％的纯度的尼古丁”意指描述一种组合物，其中尼古丁相关杂质以相对于组合物中尼古丁的重量构成不超过5％的重量量存在。

如本文所用的，术语“制剂”通常是指任何混合物、溶液、悬浮液或类似物，其含有活性成分(例如尼古丁)以及任选地载体，并且具有物理性质，使得当制剂移动通过如本文所述的呼吸器装置时，所述制剂呈通过正压递送/吸入/吹入到患者的肺部中的形式。所述载体可以是与递送活性剂相容的任何药学上可接受的可流动剂。

术语“缓冲液”是熟知的含有弱酸及其盐或弱碱及其盐的溶液的一般描述，其抵抗pH的变化。例如，术语“柠檬酸盐缓冲液”意图描述包含柠檬酸和去质子化柠檬酸根阴离子的溶液，例如但不限于柠檬酸钠。

根据一些实施方案，所述制剂包括稀释的纯尼古丁溶液，其含有1mg/ml至200mg/ml、2mg/ml至150mg/ml、3mg/ml至100mg/ml、4mg/ml至80mg/ml、10mg/ml至40mg/ml、约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml或约40mg/ml尼古丁。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂中尼古丁的百分比在0.1％至10％的范围内。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂中尼古丁的百分比在0.3％至8％的范围内。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂中尼古丁的百分比在0.5％至6％的范围内。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂中尼古丁的百分比在1％至4％的范围内。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂中尼古丁的百分比为约1％。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂中尼古丁的百分比为约2％。根据一些实施方案，所述尼古丁制剂中尼古丁的百分比为约3％。根据一些方案，所述尼古丁制剂中尼古丁的百分比为约4％。

如本文所用的，当涉及液体组合物中尼古丁百分比时，除非另有说明，否则是指体积比，或w/w％。例如，短语“尼古丁的百分比在0.5％至2％的范围内”指的是液体溶液，其中单一重量单位的溶液包括从0.005重量单位至0.02重量单位的尼古丁。具体而言，向99g的水中加入1g的尼古丁将导致100ml的1％尼古丁的溶液。

在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度在2mg/ml至200mg/ml的范围内。在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度在3mg/ml至90mg/ml的范围内。在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度在4mg/ml至75mg/ml的范围内。在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度在7.5mg/ml至60mg/ml的范围内。在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度在10mg/ml至40mg/ml的范围内。在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度为约10mg/ml。在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度为约20mg/ml。在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度为约30mg/ml。在一些实施方案中，所述制剂中尼古丁的浓度为约40mg/ml。

根据一些实施方案，所述制剂具有在约pH 3至约pH 5的范围内的pH。根据一些实施方案，所述制剂具有在约pH 3.5至约pH 4.5的范围内的pH。根据一些实施方案，所述制剂具有约4的pH。

如本文所用的，术语“约”指的是指定值的±20％或±10％的值范围。例如，短语“具有约4的pH”包括4的±20％，或者从pH＝3.2到pH＝4.8，或者4的±10％，或者从pH＝3.6到pH＝4.4。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂包含水。根据一些实施方案，所述缓冲液包含水。

根据一些实施方案，所述缓冲液在约pH 3至约pH 5的pH范围内是有用的。根据一些实施方案，所述缓冲液将溶液的pH保持在约pH 3至约pH 5的范围内。根据一些实施方案，所述缓冲液被批准用于在吸入溶液中使用。

根据一些实施方案，所述缓冲液选自由以下组成的组：柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。根据一些实施方案，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。根据一些实施方案，所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。

根据一些实施方案，所述制剂还包含甜味剂。根据一些实施方案，所述甜味剂选自人造甜味剂的组，包括糖精、阿斯巴甜、葡萄糖和果糖。

根据一些实施方案，所述制剂包含尼古丁作为唯一的活性成分。

术语“活性成分”是指提供一些药理学和/或生物学的、通常有益的效果的剂、活性成分化合物或其他物质、或其组合物和混合物。提及特定活性成分应在适当的情况下包括活性成分及其药学上可接受的盐。

根据一些实施方案，所述制剂还包含至少一种抗咳嗽剂。

如本文使用的术语“抗咳嗽剂”是指用于抑制、减轻或预防咳嗽和刺激以及大呼吸通道中可以或可能产生咳嗽的其他不方便的活性剂。抗咳嗽剂包括但不限于镇咳药和祛痰剂，所述镇咳药用于抑制咳嗽，所述祛痰剂缓解咳嗽，同时增加粘液和痰的产生。抗咳嗽剂可以减轻吸入的气雾剂的施用。

根据一些实施方案，至少一种抗咳嗽剂选自祛痰剂、镇咳药或两者。根据一些实施方案，至少一种抗咳嗽剂选自由以下组成的组：薄荷醇、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、氢可酮、卡拉美芬(caramiphen)右美沙芬、3-甲氧基吗啡喃或吗啡喃-3-醇、喷托维林(carbetapentane)、可待因、乙酰半胱氨酸及其组合。

根据一些实施方案，所述制剂还包含至少一种防腐剂。根据一些实施方案，所述防腐剂选自由以下组成的组：苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯乙醇、氯丁醇、山梨酸钾、苯酚、间甲酚、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚及其组合。

根据一些实施方案，提供了雾化器，所述雾化器包括被配置为产生气雾剂的多孔介质、被配置为将液体铺展在多孔介质上从而润湿多孔介质的可移位润湿机构以及被配置为向多孔介质引入压力梯度的气体通道，其中所述液体包括尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲剂液，具有低于6的pH。

根据一些实施方案，提供了包含尼古丁制剂的气雾剂，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，具有低于6的pH。

令人惊讶地发现，雾化如本文公开的制剂，也就是具有低于6的pH、包含尼古丁和缓冲液的制剂，导致具有足够小的质量中值空气动力学直径(MMAD)以便到达肺部，而不是在其到达肺部的途中沉淀的液滴。到达肺部的小液滴能够有效地呼吸递送尼古丁治疗剂。这是一个总体优势，因为最大化尼古丁递送至肺部，同时最小化尼古丁在口腔和喉咙中的沉积，在治疗与呼吸系统相关的疾病或紊乱中是重要的。

如本文使用的术语“液滴尺寸”和“质量中值空气动力学直径”，也被称为MMAD，是可互换的。MMAD通常被认为是按质量计的中值粒径。MMAD可以通过绘制液滴尺寸相对气雾剂中的累积质量分数(％)来评估。然后可以根据对应于其中累积质量分数为50％的点的内插液滴尺寸来确定MMAD。这些点代表了在每种溶液中颗粒大小的估计值，高于该值，液滴对质量的一半负责，并且低于该值，液滴对另一半负责。

根据一些实施方案，提供了包含尼古丁制剂的气雾剂，所述气雾剂包含具有至多10微米的MMAD的液滴，其中所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH，并且其中所述尼古丁具有至少95％的纯度。

根据一些实施方案，所述气雾剂包括具有在0.3微米至7微米的范围内的MMAD的液滴。根据一些实施方案，MMAD在2微米至10微米的范围内。根据一些实施方案，所述气雾剂包括具有小于10微米的MMAD的液滴。根据一些实施方案，所述气雾剂包括具有在0.3微米至7微米的范围内的MMAD的液滴。根据一些实施方案，所述MMAD小于5微米。

根据一些实施方案，所述气雾剂包括具有在约0.4μm-7μm的范围内的几何标准直径(GSD)的液滴。根据一些实施方案，气雾剂包括具有在约2-5(2至5)μm的范围内的GSD的液滴。

根据一些实施方案，提供了雾化器，所述雾化器包括：被配置为产生气雾剂的多孔介质、被配置为吸收液体的液体吸收材料、被配置为将液体吸收材料压在多孔介质上从而用被吸收在液体吸收材料中的液体润湿多孔介质的润湿机构、以及被配置为向多孔介质引入压力梯度的气体通道，其中液体包括尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包括尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH。

根据一些实施方案，所述多孔介质是一次性的。

根据一些实施方案，所述多孔介质呈棒、胶囊或平盘的形式。

在某些情况下，本文公开的雾化器可以用作吸入器。因此，如本文使用的术语“雾化器”和“吸入器”可以是可互换的。

如本文所用的，术语“气雾剂”或“雾化药物”是指固体或液体颗粒在气体中的悬浮液。如本文所用的，“气雾剂”或“雾化药物”通常可以用于指的是已经蒸发、雾化或以其他方式从固体或液体形式转化为可吸入形式的药物，包括悬浮的固体或液体药物颗粒。根据一些实施方案，所述药物颗粒包括尼古丁颗粒。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂是不含推进剂的气雾剂。

如本文使用的术语“推进剂”是指具有从约室温(25℃)到约-25℃的沸点的药理学惰性液体，其单独地或组合在室温施加高蒸汽压。

根据一些实施方案，所述制剂中尼古丁的百分比在0.1％至10％的范围内。

根据一些实施方案，所述缓冲液是包含柠檬酸盐缓冲液的含水缓冲液。

根据一些实施方案，所述缓冲液是含水的柠檬酸盐缓冲液。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂具有约4的pH。

尼古丁是以多种形式可获得的，但目前的医用端口和递送方法的应用提出了烟草成瘾的益处和替代方案，而不暴露于烟草产品的致癌物。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料是海绵、纸巾、泡沫材料、织物或能够完全地或部分地可回收地吸收液体的任何其他材料，其中液体包括尼古丁制剂。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料被配置为能够使得小直径液滴穿过其结构，并且阻挡大直径液滴穿过其材料。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料被配置为根据液滴的直径过滤液滴的通路(passage)，使得大直径液滴被液体吸收材料阻挡。

如本文使用的术语“海绵”和“液体吸收材料”是指能够并入、吸收、吸取或浸泡液体，并且在对其施加物理压力后释放部分或全部量/体积的吸收液体的任何材料。所述物理压力可以例如通过将材料压在固体结构上来实现。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料具有两侧，其中第一侧面向润湿机构，并且第二侧面向多孔介质。根据一些实施方案，所述润湿机构是面向液体吸收材料的第一侧的可移动固体介质。根据一些实施方案，所述润湿机构紧邻液体吸收材料的第一侧。根据一些实施方案，所述润湿机构被附接至液体吸收材料的第一侧。

如本文使用的术语“附接至”包括但不限于连接、结合、胶粘、紧固及类似方式。

根据一些实施方案，所述多孔介质具有两侧，其中第一侧面向液体吸收材料，而第二侧面向气体通道。根据一些实施方案，所述多孔介质的第一侧面向液体吸收材料和气体通道。根据一些实施方案，所述液体吸收材料和多孔介质紧邻。根据一些实施方案，所述液体吸收材料的第一侧和多孔介质的第一侧紧邻。

不受任何理论或机制的限制，多孔介质处的压力梯度反映了多孔材料的第一侧处的压力和多孔材料的第二侧处的压力之间的值差的存在，使得压力值在多孔介质的体积内变化。这些值的范围从多孔介质的第一侧处的压力值到多孔介质的第二侧处的压力值。

根据一些实施方案，所述雾化器是便携式的。根据一些实施方案，所述雾化器是手持式雾化器。

根据一些实施方案，所述气体通道是被配置为向多孔介质引入压力梯度的气体递送通道。根据一些实施方案，所述气体通道是被配置为向多孔介质引入加压气体的气体递送通道。根据一些实施方案，所述气体通道是被配置为向多孔介质引入次加压(sub-pressurized)气体的气体抽吸通道。

如本文使用的术语“通道”可与术语端口、通路(passage)、开口、孔口、管道及类似物中的任何一个或更多个互换。

根据一些实施方案，加压气体容器被配置为通过气体通道将加压气体递送至多孔介质，并在多孔介质的一侧上产生超大气压力，从而在多孔介质处引起压力梯度。

如本文使用的术语“加压气体”可与术语“压缩气体”互换，并且指的是在高于大气压的压力下的气体。

根据一些实施方案，真空容器或亚大气压的容器(sub-atmospheric pressurecontainer)被配置为通过气体通道抽吸气体，并在多孔介质的一侧上产生亚大气压力(sub-atmospheric pressure)，从而在多孔介质内引起压力梯度。

根据一些实施方案，气体通道被连接至气体源。根据一些实施方案，气体源是移动式气体源，例如气体容器。根据一些实施方案，所述气体源是气体泵，所述气体泵被配置为通过将气体泵送到气体递送通道或从气体递送通道泵送出而在多孔介质中引入压力梯度。根据一些实施方案，所述气体源是加压气体容器，所述加压气体容器被配置为容纳加压气体并通过将加压气体释放至加压气体递送通道而在多孔介质中引起压力梯度。

根据一些实施方案，所述雾化器还包括开口，所述开口被配置为将气雾剂递送至受试者的呼吸系统。根据一些实施方案，所述开口被连接至喷嘴。根据一些实施方案，所述开口被机械地连接至喷嘴。根据一些实施方案，所述喷嘴是可拆卸的。

如本文使用的术语“喷嘴”和“出口”是可互换的。

根据一些实施方案，所述润湿机构是被配置为将压力施加到液体吸收介质上的机械机构。根据一些实施方案，所述润湿机构是被配置为将压力施加到液体吸收介质上的气动机构。在一些实施方案中，所述润湿机构与致动器耦合。根据一些实施方案，所述润湿机构包括计量泵，所述计量泵适于以期望的压力将预定体积的液体直接递送至多孔介质的表面。

根据一些实施方案，所述雾化器是可移动的。根据一些实施方案，所述雾化器是便携式的。根据一些实施方案，所述雾化器是手持式的。根据一些实施方案，所述雾化器由移动电源供电。

根据一些实施方案，提供了雾化器壳体，所述雾化器壳体被配置为容纳(host)至少一个具有液体吸收材料的筒。壳体还可以包括多孔介质、开口、被连接至开口的喷嘴、一个或更多个容器以及它们的组合中的任何一种或更多种，所述容器容纳液体、药物活性剂和包含其的组合物。

根据一些实施方案，所述雾化器壳体是可移动的。根据一些实施方案，所述壳体是手持式的。根据一些实施方案，所述雾化器由移动电源供电。根据一些实施方案，所述筒是一次性的。根据一些实施方案，所述筒是可再循环的。根据一些实施方案，所述液体吸收材料是一次性的。根据一些实施方案，所述筒是可重复使用的。

根据一些实施方案，所述雾化器被配置为与服务器、数据库、个人装置(计算机、移动电话)及其他无线通信。

根据一些实施方案，所述雾化器通过将筒引入到壳体中来组装。

根据一些实施方案，提供了雾化器系统，所述雾化器系统包括：壳体；壳体中的开口，所述开口被配置为将气雾剂递送至受试者；接受器(receptacle)，所述接受器被配置为接收筒(所述筒包括液体吸收材料和具有至少一个多孔表面的多孔介质，该多孔介质被配置为产生气雾剂；和润湿机构，该润湿机构被配置为将液体吸收材料压在多孔介质上或压在多孔介质的表面上)；致动器，所述致动器被配置为控制润湿机构和气体通道，以向多孔介质引入压力梯度。

根据一些实施方案，提供了雾化器系统，所述雾化器系统包括被配置为接收筒的接受器。组合地，所述雾化器壳体和筒包括以下要素(element)：液体吸收材料、具有多孔表面的多孔介质、润湿机构和至少一个液体或药物容器。

上述要素可以以各种组合被包括在壳体或筒内；出于示例性目的，下面给出了这些组合的一些实例，但不限制来自其他可能组合的公开内容。

根据一些实施方案，壳体包括接受器、多孔介质、液体或药物容器和润湿机构，而筒包括液体吸收材料。

根据一些实施方案，所述壳体包括接受器、多孔介质和液体或药物容器，而筒包括液体吸收材料和润湿机构。

根据一些实施方案，所述壳体包括接受器和液体或药物容器，而筒包括多孔介质、液体吸收材料和润湿机构。

根据一些实施方案，所述壳体包括接受器和多孔介质，而筒包括液体或药物容器、液体吸收材料和润湿机构。

根据一些实施方案，所述壳体包括接受器，而筒包括液体或药物容器、液体吸收材料、多孔介质和润湿机构。

根据一些实施方案，所述壳体包括至少两个接受器，第一接受器被配置为接收包含液体吸收材料的筒，并且第二接受器被配置为接收液体或药物容器。

根据一些实施方案，所述液体吸收材料用药物预浸泡。根据一些实施方案，预浸泡过的液体吸收材料是气密地或半气密地密封的。根据一些实施方案，所述密封件被配置为在使用后被破坏或以其他方式移除。根据一些实施方案，所述密封件被配置为例如通过雾化器系统中的致动器自动地被破坏或以其他方式移除。根据一些实施方案，所述密封件被配置成在其使用前由用户手动地移除或破坏。

根据一些实施方案，所述雾化器系统还包括控制机构，所述控制机构被配置为控制液体从容纳所述液体的容器释放到液体吸收材料中。根据一些实施方案，所述控制机构被配置为控制液体以缓慢和/或逐渐释放的方式释放。根据一些实施方案，所述雾化器系统还包括部署机构，所述部署机构被配置为将药物或液体从容纳所述药物或液体的容器中部署并进入液体吸收材料中。

根据一些实施方案，所述雾化器系统或筒包括药物制备机构，用于在组合物的雾化之前将药物与液体混合，以便能够重构药物或稀释药物。

根据一些实施方案，所述雾化器系统的一些机构被配置为提供多孔介质的均匀或半均匀润湿。根据一些实施方案，这些机构不同于液体吸收材料和润湿机构。用于这样的机构的实例包括但不限于喷雾机构、擦拭机构及类似物。

根据一些实施方案，提供了包含多孔介质的雾化器筒，其中多孔介质包含多个孔，并且其中所述多个孔中的至少一些包括包含尼古丁制剂的液体，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH。

如本文所用的，“呼吸系统”是指在体内负责氧气的摄入和二氧化碳的呼出的器官系统。所述系统通常包括从鼻子到肺泡的所有空气通路。在哺乳动物中，它通常被认为包括肺、支气管、细支气管、气管、鼻腔和隔膜。为了本公开内容的目的，将药物递送至“呼吸系统”表示药物被递送至呼吸系统的一个或更多个空气通路，特别是肺。

已经建立了液滴尺寸和其在呼吸道中的沉积之间的相关性。直径约10微米的液滴适合于沉积在口咽和鼻腔区域中；直径约2-4微米的液滴适合于沉积在中央气道中，并且可能对于需要其的受试者递送尼古丁特别有益。

根据一些实施方案，所述尼古丁制剂可以被包含在药物组合物内。根据一些实施方案，所述药物组合物可以包含除尼古丁以外的一种或更多种药物活性剂。根据一些实施方案，所述一种或更多种药物活性剂适合于吸入或可以调节用于吸入。根据一些实施方案，一种或更多种药物活性剂涉及用于通过吸入治疗医学状况。根据一些实施方案，至少一种药物组合物包括含有尼古丁和缓冲液的尼古丁制剂，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH，其中尼古丁具有至少95％的纯度。

如本文所用的“药物组合物”是指包含一种或更多种药物活性剂例如尼古丁的组合物的制品，适合于经由呼吸系统施用于患者。

根据一些实施方案，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物还可以包含一种或更多种稳定剂。

根据一些实施方案，所述雾化器提供含有治疗有效量的尼古丁制剂的气雾剂。

如本文所用的，术语“治疗有效量”是指药学上可接受量的尼古丁制剂，其至少部分地预防或改善在一段时间内对其施用该尼古丁制剂的活的有机体中特定疾病或紊乱的症状体征，例如尼古丁戒断症状。

根据一些实施方案，所述雾化器提供含有有效量的尼古丁的气雾剂。

如本文所用的，术语“有效量的尼古丁”是指尼古丁的量，其在吸烟时吸收的尼古丁量的范围内。

如本文所举例说明的(例如，实施例4和实施例5)，本发明的雾化器和制剂提供有效剂量的尼古丁，其相当于通过吸烟通过肺部递送的尼古丁的量。不希望受任何理论或作用机制的束缚，通过使用本文公开的雾化器吸入尼古丁制剂到达肺部的高剂量的尼古丁归因于具有在约2.5微米至3微米的范围内的MMAD的小气雾剂液滴。值得注意的是，这样的小液滴即使在以约4％的高尼古丁浓度生产的气雾剂中也被保持。因此，使用本文公开的雾化器和尼古丁制剂，高尼古丁浓度可以被吸入并到达肺部。相比之下，具有约7至8的pH的溶液似乎会导致具有较大液滴的气雾剂，这典型地阻碍溶质递送至肺部，从而导致低剂量，无法提供所需的治疗效果。

根据一些实施方案，提供了用于治疗需要其的受试者中的疾病或紊乱的方法，包括经由吸入向受试者施用包含尼古丁制剂的气雾剂，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH。

根据一些实施方案，所述紊乱是尼古丁戒断综合征。

根据一些实施方案，所述受试者患有呼吸疾病或紊乱。根据一些实施方案，所述呼吸疾病或紊乱是肺部疾病。

根据一些实施方案，所述疾病选自由以下组成的组：哮喘、支气管炎、肺气肿、肺部感染、囊性纤维化、AAT缺乏症、COPD、ARDS、IRDS、BPD和MAS。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

根据一些实施方案，所述受试者患有影响气道、肺泡或间质的呼吸疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿、急性支气管炎、囊性纤维化、肺炎、肺结核、肺泡之间的脆弱连接、肺水肿(pulmonary edema)、多种形式的肺癌、急性呼吸窘迫综合征、尘肺、口腔和咽癌、气管肿瘤和间质性肺病以及类似疾病。

实施例

实施例1：用于吸入的制剂的制备。以下实验中使用的制剂溶液包括调节至pH＝4的柠檬酸盐缓冲液中的尼古丁。该溶液通过如下方式制备：将1.5ml尼古丁(约1.5g)与柠檬酸盐缓冲液(0.1m)以及6M盐酸合并，直到达到pH＝4(1.62ml)，并加入注射用水至150ml的最终体积。制剂中尼古丁的量在150ml溶液中为约1.5g，或10mg/ml尼古丁。类似地，分别使用3g尼古丁、4.5g尼古丁和6g尼古丁，在150ml溶液中，根据上述程序制备具有20mg/ml尼古丁、30mg/ml尼古丁和40mg/ml尼古丁的用于吸入的制剂。对于分别具有10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml和40mg/ml尼古丁的制剂，尼古丁的体积分数为约1％v/v、2％v/v、3％v/v和4％v/v。

实施例2：制剂规格测试

应用分析方法来表征各种制剂。例如，具有约1％v/v(相当于10mg/ml)的尼古丁的体积分数的制剂呈现无色-黄色，其中发现其IR光谱与尼古丁的标准IR光谱一致。

通过HPLC检查示例性制剂溶液中有关物质可替宁、麦斯明和尼古丁-N-氧化物的存在。发现该溶液含有少于1％的可替宁、少于1％的麦斯明和少于3％的尼古丁-N-氧化物。

实施例3：冲击器零件上的质量分布：

使用实施例1的10mg/ml尼古丁制剂，使用级联冲击器验证方法进行粒度分布测试。用于中值直径的极限范围从1.5微米至3微米，并且亚5微米颗粒/液滴的极限设定为70％。结果呈现在图1中，并且涉及用如本文公开的雾化器雾化的制剂，该雾化器包括多孔介质和可移位润湿机构。

雾化溶液的相对质量是相对于其粒度测量的，该粒度测量在0.43微米和大于10微米之间。

图1是表示气雾剂中冲击器零件上的质量分布的图表，其描绘了每个粒径尺寸组中气雾剂的相对质量，其中粒径组为0.43微米至0.7微米；0.7微米至1.1微米；1.1微米至2.2微米；2.2微米至3.3微米；3.3微米至4.7微米；4.7微米至5.8微米；5.8微米至9微米；以及超过10微米。

如在图1中可以看出的，大部分气雾剂质量以具有在1.1微米至4.7微米的范围内的直径的液滴提供。更具体地说，在1.1微米至2.2微米的范围内的液滴占总气雾剂质量的约30％；在2.2微米至3.3微米的范围内的液滴占总气雾剂质量的约21％；并且在3.3微米至4.7微米的范围内的液滴占总气雾剂质量的约23％。总的来说，在1.1微米至4.7微米的范围内的液滴占总气雾剂质量的约74％，而具有大于5.8微米或小于0.7微米的直径的液滴仅贡献非常少量的气雾剂。

表1列出了由四个独立实验得到的液滴尺寸分布。结果以细颗粒级分分类：小于1微米；小于3微米；小于5微米；和大于5微米的级分。平均值、95％CI、标准偏差和％RSD也包括在内。从表1明显的是，气雾剂总质量的多于一半以具有高达3微米的直径的液滴递送。此外，仅20％的气雾剂质量以大于5微米的大液滴递送。当只有不到6％的质量以直径高达1微米的液滴递送时，非常小的液滴也是少量递送的气雾剂质量的原因。

表1：含有尼古丁制剂的气雾剂的尺寸分布

表2列出了四个单独的实验中的质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)的结果，这些实验将递送的质量绘制成液滴直径的函数。平均值、95％CI、标准偏差和％RSD也包括在内。表2显示颗粒的MMAD为2.51微米，这也与表1中描述的结果一致，表1显示大部分气雾剂质量集中在具有在1微米至3微米之间的直径的液滴中。

表2：含有尼古丁制剂的气雾剂的MMAD和GSD

最后，图2是表示实验中气雾剂的累积质量分布的图表。它描绘了累积质量分数相对以微米计的液滴尺寸。虚线表示颗粒尺寸的估计值，高于该值，液滴对质量的一半负责，并且低于该值，液滴对另一半负责。同样，可以看到一半的质量是以具有小于2.6微米的直径的液滴递送的。此外，具有小于1.25微米的直径的液滴和具有大于5微米的直径的液滴仅占非常少量的气雾剂。

实施例4：药代动力学-消费品试验

根据一些实施方案，在五名健康男性志愿者中进行了一项开放标签消费产品调查，以确定用雾化器产生的气雾剂的性能和耐受性。

简而言之，当前研究中使用的雾化器是根据按需滴落机制工作的桌面装置。雾化器容纳了模块化一次性胶囊，例如图3和4所示的，每个胶囊用作多孔盘308和容纳尼古丁制剂的一次性容器(呈玻璃注射器412的形式)。胶囊还包含特氟隆涂覆的磁体318和壳体322。

气雾剂的产生不是由通过多孔膜强制分配液体触发的，而是由驱动空气通过湿润的多孔介质触发的。

现在参考图3，图3构成消费品试验中使用的雾化器的模块化胶囊308和搅拌马达组件(assembly)300的部件的分解图。搅拌马达是桌面单元的一部分，用于感应胶囊磁铁中的旋转。搅拌马达304是桌面单元的一部分，并且用于在特氟龙涂覆的磁体318中引起旋转。放置在搅拌马达基座306顶部的搅拌马达304嵌套在不锈钢壳体内，该不锈钢壳体接收加压空气，并且还用作用于多孔介质308的壳体。气雾剂产生胶囊308可以通过胶囊顶部凸缘316和胶囊锁定夹具320与搅拌马达304壳体连接和分离。搅拌马达壳体(未示出)仅当包括胶囊壳体322在内的胶囊被连接并紧固到其上并且供应加压空气时才变得加压。由于多孔介质308造成的对流动的阻力，压力增加。压力水平由多孔盘的孔隙率以及驱动通过其中的体积空气流动决定。胶囊中的特氟龙涂覆的磁体318被搅拌马达306的旋转磁体引起旋转，并且用于将递送的液体跨过多孔介质308的表面均匀地铺展。该组件还包括接口(mouthpiece)324。

现在参考图4，其构成消费品试验中使用的雾化器的加压芯400的透视图。模块化胶囊包括多孔介质402、不锈钢胶囊管408、不锈钢接口适配器410、特氟龙涂覆的磁体406和带有柔性有机硅管416的弯曲不锈钢针414。预填充的注射器412连接至胶囊，并且借助于经由步进电机(未示出)施加在注射器柱塞418上的机械压力将预定体积的液体挤出。液体从注射器412经由弯曲针414和有机硅管416行进到多孔介质402的表面。磁体406的旋转用于将液体跨过多孔介质402的表面铺展，使得液体能够以高收率雾化。

在消费品试验期间，来自外部压缩机(未示出)的加压空气经由桌面单元并通过多孔介质402进料。随着多孔介质402的表面被润湿，产生气雾剂。在用户致动后，预定量的液体从注射器412转移至胶囊。用户致动可以被设置为呼吸致动或机械致动。在呼吸致动模式中，由用户吸入触发的压力的降低由压差传感器(未示出)感测。压差传感器经由管道连接至胶囊上，并且因此可以感测压力的变化。压差传感器与启动步进电机(未示出)的微处理器通信。步进电机连接至向注射器418的柱塞施加压力的杠杆。选择步进(step)的长度，以便导致从注射器中分配4-6.5微升的液滴。

步进电机由集成电路和软件控制。单个步进的长度可以通过重新编程来改变，但是用户不能设置。不同传感器感测到的用户致动(呼吸或机械)以及信息被传送至微处理器。致动触发步进电机的单个步进。这导致固定量的液体从注射器转移到多孔介质(例如盘)的表面。典型地，该体积在4微升-6.5微升的范围内，并且在约5秒内完全雾化。一旦致动，系统对任何额外的致动无动于衷持续6秒的时间段。这种对额外致动的暂时不敏感被设计成防止多余液体在多孔盘的表面上的积聚。这种质量保证机制保证雾化发生在一系列明确定义的步骤中。

遵循上升剂量方案，使用雾化器以三个剂量水平经由吸入施用尼古丁制剂。在研究开始前一天，即在接受第一剂量的活性产品之前，使用安慰剂制剂—盐水(0.9％NaCl水溶液)，使受试者熟悉气雾剂和雾化器。

受试者连续三天以以下三种剂量水平接受该产品:第1天每个周期0.22mg，第2天每个周期0.45mg，并且第3天每个周期0.67mg。第四天，受试者吸烟。对于每个吸入循环，在第1天到第3天，受试者被指示从雾化器的接口吸入气雾剂持续4秒钟。在研究期间，每天进行四(4)个周期的吸入时间表。每日周期之间的时间是一小时。每个循环包括特定数量的吸入(6次、13次或19次)，其中在两次连续吸入之间有15秒钟，其中每个循环每天重复4次，连续4小时。每日周期如下：

第1天(0.22mg)-每周期吸入6次；

第2天(0.45mg)-每周期吸入13次；

第3天(0.67mg)-每周期吸入19次；和

第4天-通过10次吸入，吸含有约1mg尼古丁的香烟，每次持续约2秒钟。

在整个研究中，个体治疗是在持续空气抽取的情况下在专用的房间中施用的，使得在给定的时间，在每个房间中给药单个受试者，其中在两次给药时间之间有至少10分钟的清洁空气时间。

在实验的每一天，血液样本被抽取如下：

(i)前三(3)个每小时吸入/吸烟：紧接着在尼古丁制剂的吸入之前及之后2分钟；

(ii)在每天的第4次吸入(或吸烟，第4天)(即第4小时)，在0分钟采集血液样本。(吸入/吸烟前)，紧接在最后一次吸入/吸烟之后，以及在最后一次吸入/吸烟之后2、4、6、8、10、15、20、30、40、60、120、180、240、300和360分钟。

图5A显示了在实验的4天内，对于所有4个每日周期，平均尼古丁血浆浓度随时间的变化，每天/剂量(或吸烟)。结果以标准偏差来显示。左纵轴表示第1天-第3天对于所有吸入剂量的浓度标度，而右纵轴(cig’)表示在第4天对应于吸烟的浓度标度。峰值代表每小时吸入循环后血液中的尼古丁浓度。分别对每个日剂量的最大浓度和时间、Cmax和Tmax的分析来自第4个每日周期之前和之后收集的药代动力学数据(图5B)。时间零点(t₀)指的是最后一次吸入(第4次)吸入循环的开始。时间以分钟给出，其中在t₀之前的所有时间值都被赋予负值。

图5B示出了对于每次治疗的第4日剂量的平均尼古丁血浆浓度相对时间。

图5C示出了对图4中给出的平均值的数学上最佳拟合。

表3总结了基于不同治疗的第4次每日运行计算的Cmax和Tmax值。

表3：Cmax和Tmax的数据汇总表。

结果表明，对于所有测试剂量的平均Tmax值在1-6分钟的范围内，这类似于香烟的Tmax值。此外，从结果明显的是，Cmax与吸入剂量高度成比例，允许从本文公开的数据容易地外推所需的剂量达到任何给定的Cmax值，包括类似于香烟的Cmax的Cmax，其典型地在20ng/ml-30ng/ml的范围内。例如，基于平均Cmax为1.43ng/ml对应于0.22mg的吸入、以及4.49ng/ml对应于0.66mg的吸入的事实，可以外推使用本文公开的制剂和吸入器吸入约4mg-6mg尼古丁将导致约20ng/ml-30ng/ml的Cmax。

实施例5：用户体验-临床试验

所有参与上述实施例4中描述的开放标签研究的患者都被指示在研究期间完成关于他们的满意度以及与他们的印象和总体感觉相关的其他因素的问卷。问卷包括如表4中呈现的10个问题。所有的评级都是以10分制进行的，其中10表示最大满意度或类似形式，并且1表示最大不满意度或类似形式。

问卷结果表明存在明显的趋势：对于越高的吸入剂量，评分越高。对于10个问题中的9个，对于0.66mg的吸入，平均得分最高。相比之下，定期吸烟仅对一个问题显示最高的平均得分，而对10个问题中的7个表现出最低的平均得分。

由用户提供的评分表明，就用户体验而言，通过雾化器吸入实施例1的尼古丁制剂相对于吸烟是有利的，主要是对于0.66mg的剂量。如图5A–图5D和上面的表3所示，0.66mg的剂量的药代动力学类似于香烟的药代动力学，这可能解释了高满意度。

表4-问卷数据

实施例5：商业产品的药代动力学

图5A-D和表3中呈现的结果表明本文公开的尼古丁制剂的药代动力学概况，并且突出了该制剂具有类似于香烟的药代动力学的药代动力学的事实。具体来说，对于所有测试剂量的平均Tmax在4分钟-6分钟的范围内，类似于香烟的平均Tmax，并且随着时间的推移，浓度概况在所有测试的吸入剂量和香烟之间是相似的。此外，吸入剂量和Cmax之间的高比例使得能够适当外推所需的预期吸入剂量以导出任何期望的Cmax值，例如类似于香烟的Cmax的Cmax，即在20ng/ml-30ng/ml的范围内。

相反，如表5所示，没有一种普通商业产品提供与香烟的药代动力学相当的药代动力学。

表5：商业产品的药代动力学

表5展示了大多数目前市售产品在普通香烟的范围内实现Tmax和Cmax时面临的挑战。普通商业产品的Tmax值，例如表5中列出的那些，远高于普通香烟的Tmax值。此外，普通商业产品的Cmax低于在吸烟的情况下获得的平均Cmax值。

实施例6：作为尼古丁浓度的函数的质量分布

使用级联冲击器验证方法进行粒度分布的测试。

图6中呈现的结果涉及具有如在实施例1中描述的10mg/ml-40mg/ml尼古丁的制剂的溶液，该溶液用如本文公开的雾化器雾化。

图6是表示实验中的气雾剂的累积质量分布的图表。它描述了对于四种制剂的累积质量分数相对以微米计的液滴尺寸，所述四种制剂包括在调节pH＝4的柠檬酸盐缓冲液中的10mg/ml(正方形)、20mg/ml(圆形)、30mg/ml(菱形)和40mg/ml(三角形)尼古丁。如上所述测量每种溶液的MMAD。结果表明，增加制剂中尼古丁的浓度对产生的液滴的MMAD具有中等的影响，也就是当浓度从10mg/ml翻四倍到40mg/ml时，MMAD从约2.6微米增加至约3.0微米。图6还表示具有小于1.25微米的直径的液滴和具有大于5微米的直径的液滴，然而，它们占非常少量的气雾剂。数据表明，本文公开的尼古丁制剂，其包含大于10mg/ml的尼古丁浓度，可能适用于将尼古丁递送至肺部，因为它们保持小的MMAD。

尽管已经结合其具体的实施方案描述了本发明，但明显的是，可以存在对本领域技术人员是明显的许多替换、修改和变化。应该理解的是，本发明在其应用中不一定限于本文阐述的部件和/或方法的构造和布置的细节。可以实施其他实施方案，并且可以以各种方式执行实施方案。因此，本发明涵盖落入所附的权利要求范围内的所有这样的替换、修改和变化。

Claims

1.一种尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，所述制剂具有低于6的pH，其中所述尼古丁具有至少95％的纯度，并且其中基于制剂的总质量的尼古丁的百分比在0.5％至8％的范围内。

2.如权利要求1所述的制剂，其中所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。

3.如权利要求1所述的尼古丁制剂，具有在3.5至4.5的范围内的pH。

4.如权利要求1所述的尼古丁制剂，其中所述制剂是具有约4的pH的气雾剂。

5.如权利要求4所述的尼古丁制剂，其中所述制剂是不含推进剂的气雾剂。

6.一种气雾剂，所述气雾剂包含尼古丁制剂，所述气雾剂包含具有至多10微米的MMAD的液滴，其中所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，具有低于6的pH，并且其中所述尼古丁具有至少95％的纯度。

7.如权利要求6所述的气雾剂，包含具有在0.3微米至7微米的范围内的MMAD的液滴。

8.如权利要求6所述的气雾剂，基本上由尼古丁和缓冲液组成。

9.一种雾化器，所述雾化器包括多孔介质，所述多孔介质被配置为产生气雾剂；可移位润湿机构，所述可移位润湿机构被配置为将液体铺展在所述多孔介质上从而润湿所述多孔介质；以及气体通道，所述气体通道被配置为向所述多孔介质引入压力梯度，其中所述液体包括尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH。

10.如权利要求9所述的雾化器，其中所述尼古丁是所述制剂的唯一活性成分，并且具有至少95％的纯度。

11.如权利要求9所述的雾化器，其中基于制剂的总质量的尼古丁的百分比在0.1％至10％的范围内。

12.一种雾化器，所述雾化器包括多孔介质，所述多孔介质被配置为产生气雾剂；液体吸收材料，所述液体吸收材料被配置为吸收液体；润湿机构，所述润湿机构被配置为将所述液体吸收材料压在所述多孔介质上，从而用吸收在所述液体吸收材料中的液体润湿所述多孔介质；以及气体通道，所述气体通道被配置为向所述多孔介质引入压力梯度，其中所述液体包括尼古丁制剂，所述尼古丁制剂包括尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH。

13.如权利要求12所述的雾化器，其中所述尼古丁是所述制剂的唯一的活性成分，并且具有至少95％的纯度。

14.如权利要求12所述的雾化器，其中基于制剂的总质量的尼古丁的百分比在0.1％至10％的范围内。

15.如权利要求12所述的雾化器，其中所述尼古丁制剂具有约4的pH。

16.一种雾化器筒，所述雾化器筒包括多孔介质和可移位润湿机构，所述可移位润湿机构被配置为将液体铺展在所述多孔介质上从而润湿所述多孔介质，其中所述多孔介质包括多个孔，并且其中所述多个孔中的至少一些包括包含尼古丁制剂的液体，所述尼古丁制剂包含尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有至少6的pH。

17.如权利要求16所述的雾化器筒，其中，所述可移位润湿机构包括可旋转长形构件。

18.如权利要求17所述的雾化器筒，其中，所述可旋转长形构件还包括致动器，所述致动器被配置为移位或引起所述可旋转长形构件的位移。

19.如权利要求17所述的雾化器筒，其中，所述可旋转长形构件包括第一磁体，并且所述致动器包括与所述第一磁体磁性关联的第二磁体，使得通过移动所述第二磁体，引起所述可旋转长形构件的位移。

20.如权利要求16所述的雾化器筒，所述雾化器筒被配置为插入至雾化器主体。

21.如权利要求20所述的雾化器筒，其中，所述雾化器主体包括被配置为递送气雾剂的开口。

22.一种雾化器筒，所述雾化器筒包括多孔介质和液体吸收材料，被配置为压在所述多孔介质上从而产生气雾剂，其中所述液体吸收材料包括吸收在其中的液体，所述液体包括包含尼古丁和缓冲液的尼古丁制剂，其中所述制剂具有低于6的pH。

23.如权利要求22所述的雾化器筒，其中所述尼古丁是所述制剂的唯一活性成分，并且具有至少95％的纯度。

24.如权利要求22所述的雾化器筒，其中基于制剂的总质量的尼古丁的百分比在0.1％至10％的范围内。

25.如权利要求22所述的雾化器筒，其中所述尼古丁制剂具有约4的pH值。

26.如权利要求22所述的雾化器筒，其中所述液体吸收材料包含海绵。

27.如权利要求22所述的雾化器筒，还包括容器，所述容器被配置为容纳待递送至所述液体吸收材料的所述液体。

28.如权利要求22所述的雾化器筒，所述雾化器筒被配置为插入至雾化器主体。

29.一种用于治疗需要其的受试者中的疾病或紊乱的方法，所述方法包括经由吸入向需要其的受试者施用包含尼古丁制剂的气雾剂，所述尼古丁制剂包含作为唯一活性成分的尼古丁和缓冲液，其中所述尼古丁制剂具有低于6的pH。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述尼古丁具有至少95％的纯度。

31.如权利要求29所述的方法，其中所述紊乱是尼古丁戒断综合征。

32.如权利要求29所述的方法，其中所述受试者患有与呼吸系统相关的疾病或紊乱。

33.如权利要求1至4中任一项或更多项所述的尼古丁制剂的用途，用于治疗疾病或紊乱。

34.如权利要求9至15中任一项或更多项所述的雾化器的用途，用于治疗疾病或紊乱。

35.如权利要求16至28中任一项或更多项所述的雾化器筒的用途，用于治疗疾病或紊乱。