ES2974809T3 - Administración de iloprost en aerosol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos métodos, composiciones y kits útiles para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como la hipertensión arterial pulmonar. En particular, se proporcionan composiciones de iloprost en aerosol que se utilizan en terapia de inhalación. La administración se realiza por inhalación durante un corto período de tiempo, lo que es fácil para el paciente, eficaz y bien tolerado. La inhalación se puede lograr, por ejemplo, utilizando un nebulizador eficaz basado en la tecnología de malla vibratoria. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Administración de iloprost en aerosol

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos, composiciones y kits para el tratamiento de pacientes mediante terapia con aerosol.

Antecedentes de la invención

Iloprost es un análogo sintético de la prostaciclina. Imita al menos parte de la actividad biológica de la prostaciclina (también denominada PGI<2>o epoprostenol) que se sabe que disminuye la resistencia arterial, inhibe el crecimiento de fibroblastos, reduce la agregación plaquetaria y se cree que está involucrada en procesos antiinflamatorios y antimitogénicos. El nombre químico de iloprost de acuerdo con la IUPAC es ácido 5-{(E)-(1S,5S,6R,7R) -7-hidroxi-6 [(E)-(3S, 4RS) -3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil] -bi-ciclo [3.3.0] octan-3-iliden}pentanoico, pero también se conoce como ácido (E)-(3aS, 4R, 5R, 6aS) -hexahidro-5-hidroxi-4- [(E)-(3S,4r S) -3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]-A<2(1H )>ñ -pentalenovalérico. Más precisamente, iloprost se refiere a la mezcla de los diastereómeros 4R y 4S en una proporción de aproximadamente 53:47. Es una sustancia oleosa y soluble en metanol, etanol, acetato de etilo, acetona y amortiguador acuoso a pH 7, poco soluble en amortiguador acuoso a pH 9 y muy ligeramente soluble en agua destilada y amortiguador acuoso a pH 3 y pH 5. La fórmula molecular es C<22>H<32>O<4>, que corresponde a un peso molecular de 360,49.

Iloprost se utiliza en la terapia de la hipertensión arterial pulmonar, la esclerodermia, el fenómeno de Raynaud y ciertos tipos de isquemia. Está disponible como una solución de inhalación acuosa (Ventavis<®>, vendida por Actelion Pharmaceuticals en los EE.<u>U. y por Bayer Pharma en Europa y algunos otros países) para el tratamiento en aerosol de la hipertensión arterial pulmonar. Una formulación inyectable de iloprost (Ilomedin<®>), también vendida por Bayer Pharma y Actelion, también se utiliza para el tratamiento de la HAP. Ilomedin<®>está disponible en forma de ampollas de 1 mL con una concentración de iloprost de 20 pg/mL. En ciertos países, también se comercializan otros tamaños y concentraciones de viales.

De acuerdo con la información de prescripción para los EE. UU. (versión emitida en diciembre de 2011), los ingredientes inactivos en Ventavis<®>son trometamina, etanol, cloruro de sodio, ácido clorhídrico para el ajuste del pH y agua para inyección. La formulación también se puede describir como que comprende iloprost en forma de iloprost trometamina, es decir, la sal de trometamina de iloprost.

La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad grave y potencialmente mortal caracterizada por un aumento de la presión arterial en la circulación pulmonar, típicamente asociada con mareos, desmayos, dificultad para respirar e intolerancia al ejercicio. Actualmente, la hipertensión pulmonar (HP) está clasificada por la OMS en 5 grupos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) como grupo I. La hipertensión arterial pulmonar puede diferenciarse aún más en hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAP) y hereditaria (HAP) y otras formas, esta última que se induce por la ingesta de fármacos y toxinas o asociada con otras enfermedades tal como enfermedades del tejido conectivo, infección por VIH, hipertensión portal, cardiopatía congénita, esquistosomiasis o anemia hemolítica crónica.

La prostaciclina y los análogos de prostaciclina a menudo se consideran las opciones de tratamiento más efectivas, en particular para la hipertensión arterial pulmonar grave. La prostaciclina en sí, o epoprostenol (Flolan<®>), está disponible como una formulación inyectable que requiere infusión a través de un catéter venoso central. Es muy inestable y se debe enfriar incluso durante la administración. Un análogo sintético de la prostaciclina que es más estable es el treprostinil (Remodulin<®>), que se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea; sin embargo, la inyección subcutánea suele ser bastante dolorosa. Iloprost, que tiene una vida media de eliminación más larga, se puede administrar por vía intravenosa (Ilomedin<®>) o por inhalación (Ventavis<®>). Más recientemente, se introdujo en el mercado una forma inhalable de treprostinil (Tyvaso<®>).

El iloprost inhalable (Ventavis<®>) se comercializa en dos concentraciones (10 pg/mL y 20 pg/mL, respectivamente) y se administra de 6 a 9 veces al día utilizando el sistema inhalador HaloLite<®>AAD<®>, el sistema inhalador Prodose<®>AAD<®>, el sistema inhalador Venta Neb<®>o I-neb<®>AAD<®>. Los inhaladores Prodose<®>y HaloLite<®>son nebulizadores de chorro que ya no se comercializan. El Venta Neb<®>es un nebulizador ultrasónico, mientras que el sistema I-neb<®>, que es el sistema de inhalación actualmente recomendado, se basa en la tecnología de nebulizador de malla vibratoria más avanzada. La administración de una dosis única de 2,5 pg de iloprost usando la formulación con 10 pg/mL de iloprost y uno de los nebulizadores de chorro toma aproximadamente de 4 a 5 minutos, la de una dosis de 5,0 pg aproximadamente de 8 a 10 minutos. La duración de la administración es ligeramente más corta cuando se usa el sistema I-neb<®>, requiriendo aproximadamente 3,2 minutos para la dosis más baja (2,5 pg) y aproximadamente 6,5 minutos para la dosis más alta (5,0 pg), respectivamente (ver Ventavis<®>10 Mikrogramm/ml Losung für einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, julio de 2011). También se puede administrar una dosis única de 5 pg usando la formulación con 20 pg/mL de iloprost (en países donde esta formulación está disponible), que tarda aproximadamente 4 minutos en inhalar cuando se usa el sistema inhalador I-neb<®>AAD<®>. En la práctica, sin embargo, los pacientes a menudo experimentan tiempos de inhalación más largos (10 a 15 minutos) que los informados en ensayos clínicos controlados.

En el contexto del tratamiento de inhalación con Ventavis®, una dosis única de 2,5 |jg o 5,0 |jg se entiende generalmente como la dosis de iloprost que se administra desde el dispositivo de inhalación en la boquilla (ver Ventavis® 10 Mikrogramm/ml Losung für einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, julio de 2011).

Teniendo en cuenta la frecuencia de administración requerida y la duración de cada ciclo de administración, el uso de iloprost inhalable no parece ser muy conveniente o fácil para el paciente.

Sin embargo, en el pasado se ha considerado inviable un tiempo de administración más corto a través de una mayor tasa de administración de aerosol. De hecho, cuando se probó la idoneidad de un nebulizador ultrasónico con una alta tasa de producción para la administración de iloprost inhalable, lo que podría haber disminuido potencialmente el tiempo de administración de manera significativa, los investigadores consintieron en que, debido a la expectativa de eventos adversos graves, la concentración de iloprost en la solución de inhalación tuvo que disminuir para que el tratamiento se mantuviera lo suficientemente tolerable.

El fuerte sesgo contra el acortamiento del tiempo de inhalación en el caso de iloprost se expresa, por ejemplo, en Gessler et al., Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension, Eur. Respir. J. 17:14-19 (2001). Los autores afirman que, sobre la base de una comparación de las características físicas del aerosol de nebulizador de chorro convencional y el nebulizador ultrasónico más eficiente, habría existido la posibilidad de que, en el caso del nebulizador ultrasónico, el tiempo de inhalación para la administración de una dosis única de 2,8 jg en la boquilla podría haberse reducido de 12 minutos a 2 minutos. Sin embargo, esto se consideró terapéuticamente inviable, y la inhalación rápida tuvo que evitarse porque las investigaciones preliminares del catéter cardíaco derecho habían demostrado que los efectos sistémicos adversos (caída de la presión arterial, disminución de la resistencia vascular sistémica, rubor, dolor en la mandíbula, etc.) se asociaron con una inhalación tan rápida de iloprost. Por lo tanto, los investigadores decidieron reducir la concentración de la solución de inhalación de iloprost de 10 jg/m L a 5 jg/mL cuando se usa el nebulizador ultrasónico, lo que resultó en un tiempo de inhalación de 4 minutos con este dispositivo.

Por lo tanto, la terapia con iloprost inhalable sigue siendo inconveniente y requiere mucho tiempo para los pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de mejorar la facilidad de uso para el paciente de la administración de iloprost por vía pulmonar.

Un objeto de la presente invención es proporcionar esta terapia mejorada que sea más conveniente que el tratamiento convencional. En un aspecto adicional, un objeto de la invención es proporcionar métodos, composiciones y kits para administrar iloprost inhalable que superen al menos una de las desventajas conocidas de la terapia con aerosol de iloprost convencional.

Breve descripción de la invención

La invención proporciona una composición farmacéutica de iloprost o una sal de iloprost que se utiliza como un aerosol para administración pulmonar. Se caracteriza porque se proporciona una dosis única eficaz del ingrediente activo en forma de aerosol para inhalación en 2 minutos o menos. Además, el aerosol se administra en más de 12 maniobras de respiración.

La terapia de inhalación con iloprost de acuerdo con la invención es diferente de un régimen de nebulización convencional en que se administra una dosis única completa en un corto período de tiempo, tal como en segundos o muy pocos minutos. El aerosol se proporciona para inhalación mediante un dispositivo de inhalación capaz de administrar el aerosol a una tasa de salida suficientemente alta, tal como un inhalador de dosis medida, un inhalador de niebla suave, un inhalador de polvo o un nebulizador altamente eficiente, por ejemplo, un nebulizador de malla vibratoria.

Otros aspectos y realizaciones quedarán claros sobre la base de la descripción detallada más adelante, los ejemplos y las reivindicaciones de patente.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra la presión arterial pulmonar media (PAP) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar después de la inhalación de iloprost (0 min: línea de base antes de la inhalación); n = 4; media ± SEM; * p < 0,05, prueba de suma de rangos de Mann-Whitney.

La figura 2 muestra la resistencia vascular pulmonar (PVR) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar después de la inhalación de iloprost (0 min: línea de base antes de la inhalación); n = 4, media ± SEM; * p < 0,05, prueba de suma de rangos de Mann-Whitney.

La figura 3 muestra la presión arterial sistémica media (SAP) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar después de la inhalación de iloprost (0 min: línea de base antes de la inhalación); n = 4, media ± SEM; ns: no significativo, prueba de suma de rangos de Mann-Whitney.

La figura 4 muestra la resistencia vascular sistémica (RVS) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar después de la inhalación de iloprost (0 min: valor inicial antes de la inhalación); n = 4; media ± SEM; ns: no significativo, prueba de suma de rangos de Mann-Whitney.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo seleccionado de iloprost y sales del mismo como un aerosol para administración pulmonar para uso en el tratamiento de hipertensión pulmonar, en donde se proporciona una cantidad de la composición que comprende una dosis única eficaz de 1,5 pg a 5 pg del ingrediente activo usando un inhalador adaptado o configurado para emitir, por fase de inhalación, un volumen predeterminado de aire libre de aerosol inmediatamente seguido de un volumen predeterminado del aerosol, y proporcionar la dosis en forma de aerosol para inhalación en bolo dentro de un período de 2 minutos o menos, y en donde el aerosol se administra en más de 12 maniobras de respiración.

Iloprost también se conoce por su nombre químico, que es ácido 5-{(E)-(1S,5S,6R,7R) -7-hidroxi-6 [(E)-(3S, 4RS) -3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil] -bi-ciclo [3.3.0] octan-3-iliden}pentanoico o ácido (E)-(3aS, 4R, 5R, 6aS) -hexahidro-5-hidroxi-4- [(E)-(3S,4RS) -3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]-A2(1H)ñ -pentaleno valérico. En su forma utilizada actualmente, consiste en una mezcla de los diastereómeros 4R y 4S en una proporción de aproximadamente 53:47. Sin embargo, la invención también se puede llevar a cabo con otras relaciones de diastereómeros, isómeros alternativos y sales farmacéuticamente aceptables de iloprost, tal como la sal de trometamina.

La composición se utiliza como un aerosol para administración pulmonar. Como se usa en la presente, un aerosol es una dispersión de una fase sólida o líquida en una fase gaseosa. La fase dispersa, también denominada fase discontinua, está comprendida por múltiples partículas sólidas o líquidas. En general, el tamaño de partícula de la fase dispersa es típicamente (considerablemente) menor que aproximadamente 100 pm. Ambos tipos físicos básicos de aerosoles, es decir, dispersiones sólidas y líquidas en fase gaseosa, se pueden usar como aerosoles farmacéuticos. Ejemplos de aerosoles que representan partículas sólidas en una fase gaseosa son aquellos emitidos por inhaladores de polvo seco (DPI). En contraste, los inhaladores de dosis medida presurizados, los inhaladores de niebla suave y los nebulizadores suministran aerosoles cuya fase dispersa es líquida. La administración pulmonar de un aerosol se logra cuando se utiliza un dispositivo de inhalación adecuado para generar un aerosol que luego se inhala por un sujeto por vía nasal o, más típicamente y también preferido de acuerdo con la invención, por inhalación oral a través de una boquilla adecuada.

Una característica clave de la invención es que la composición se inhala en un corto período de tiempo, que es sustancialmente diferente de un régimen de nebulización convencional, tal como el utilizado en la terapia de inhalación actual con iloprost. De acuerdo con la invención, se administra una dosis única completa en segundos o muy pocos minutos. Este régimen de inhalación se logra seleccionando una concentración suficientemente alta de la composición respectiva y seleccionando un inhalador que sea capaz de, y realmente adaptado o configurado para, emitir la composición en forma de aerosol a una velocidad de salida tal que la cantidad que representa una dosis única eficaz del ingrediente activo se administre en solo segundos o muy pocos minutos. En particular, la concentración de la composición y el sistema inhalador están adaptados para proporcionar una dosis única en forma de aerosol que se puede inhalar en 2 minutos o menos. En realizaciones adicionales, la duración de la administración es de 2 minutos, 11/2 minutos o menos, 1 minuto o menos y 1/2 minuto o menos, respectivamente.

En el contexto de la presente invención, los intervalos deben entenderse teniendo en cuenta la variabilidad normal de los parámetros respectivos. Por ejemplo, en el contexto de la duración de la administración de una dosis única de iloprost por inhalación, un periodo de 2 minutos es el mismo que un periodo comúnmente expresado como "aproximadamente 2 minutos" o "aproximadamente 2 minutos". Los intervalos para otros parámetros se deben interpretar de manera similar. Para evitar dudas, los términos "esencialmente", "alrededor de", "aproximadamente" y similares en relación con un atributo o valor no deben interpretarse como excluyentes del atributo o valor exacto o preciso.

Además, se observa que, de acuerdo con la invención, el aerosol se proporciona de modo que permita la inhalación de una dosis única en 2 minutos o menos. Esto se basa en el rendimiento normal de las maniobras de respiración en la terapia de inhalación sin interrupciones. En otras palabras, incluso si un paciente decide interrumpir la administración de una dosis de iloprost, por ejemplo, en el caso de tos o similar, lo que lleva a un tiempo prolongado de administración, esto no excluiría que se proporcione una dosis única en forma de aerosol para inhalación dentro de un período de 2 minutos o menos.

En tanto que la inhalación de una dosis única de iloprost se puede lograr con solo unas pocas respiraciones, o maniobras de respiración, tal como 12 respiraciones profundas o menos, los inventores han descubierto que los pacientes que no pueden, o son resistentes a, realizar maniobras de respiración con grandes volúmenes de inhalación también pueden recibir una dosis efectiva de iloprost en 2 minutos o menos. Por ejemplo, la composición de iloprost se puede administrar usando un dispositivo de inhalación que está configurado para administrar una dosis única con más de 12 maniobras de respiración relativamente cortas, tal como con 13 a 25 respiraciones, o con 13 a 20 respiraciones, respectivamente. Por ejemplo, se puede inhalar una dosis con 20 maniobras de respiración cortas, cada maniobra de respiración que tiene una duración de no más de 6 segundos, o con 24 maniobras de respiración cortas que tienen una duración de no más de 5 segundos cada una. En este contexto, la duración de una maniobra de respiración se debe entender como la duración típica o media de una maniobra de respiración dentro de una serie de maniobras de respiración.

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la administración pulmonar de iloprost de acuerdo con la invención es técnica y clínicamente factible, y en realidad es bien tolerada por los pacientes, en contraste con el sesgo negativo y las expectativas en la técnica anterior de que este tipo de administración se asociaría con efectos adversos graves. Los inventores han descubierto que los efectos hemodinámicos deseados (en términos de disminución de la presión arterial pulmonar media y la resistencia vascular pulmonar) de la administración de 2,5 pg y 5 pg de iloprost, respectivamente, en forma de un aerosol inhalado de acuerdo con la invención son comparables a los que se observaron después de la inhalación de las mismas dosis durante un tiempo de 3,2 a 5 minutos (para 2,5 pg) o 6,5 a 10 minutos (para 5 pg) usando la formulación de iloprost que tiene una concentración de 10 pg/mL; al mismo tiempo, los efectos adversos, es decir, en términos de cambios en la presión arterial sistémica y la resistencia vascular sistémica y la buena tolerancia clínica, también fueron similares a los asociados con la inhalación lenta de iloprost.

Por lo tanto, la invención proporciona un uso novedoso de iloprost inhalable que permite a los pacientes que sufren de hipertensión arterial pulmonar, independientemente de, por ejemplo, si requieren dosis únicas de 2,5 pg o 5 pg de iloprost, beneficiarse de tiempos de inhalación cortos que son mucho más convenientes y mejor compatibles con programas y actividades de una vida normal en comparación con los regímenes terapéuticos disponibles en la actualidad.

Los dispositivos de inhalación adecuados para la inhalación de acuerdo con la invención incluyen varios tipos de inhaladores modernos basados en diferentes tecnologías de aerosolización. Por ejemplo, se puede usar un inhalador de dosis medida (MDI o pMDI), un inhalador de polvo seco (DPI), un inhalador de niebla suave (SMI) o un nebulizador moderno y eficiente. Los inhaladores de dosis medidas suelen estar presurizados, es decir, el ingrediente activo y los constituyentes inactivos opcionales se dispersan o disuelven en un propulsor líquido presurizado. Un MDI generalmente comprende un bote que generalmente es de aluminio o acero inoxidable, una válvula dosificadora que permite dispensar una cantidad medida de la formulación con cada accionamiento, y un accionador que a menudo se combina con una boquilla para permitir que el paciente opere el dispositivo y dirija el aerosol a los pulmones del paciente a través de la boca.

Un inhalador de polvo, a menudo denominado inhalador de polvo seco (DPI), contiene y dispensa una formulación de polvo sólido que se emite en forma de aerosol en cantidades medidas. Por lo general, los DPI se basan en la fuerza de inhalación del paciente para arrastrar el polvo del dispositivo y posteriormente romper el polvo en partículas que son lo suficientemente pequeñas como para llegar a los pulmones.

En una realización preferida, se selecciona un nebulizador eficiente para llevar a cabo la presente invención. Los nebulizadores se pueden subdividir en nebulizadores de chorro, nebulizadores ultrasónicos, nebulizadores de malla vibratoria e inhaladores de niebla suave. Los nebulizadores de chorro utilizan aire comprimido o gas para atomizar o aerosolizar una formulación de fármaco líquido. Representan el tipo más convencional de nebulizador que todavía se utiliza en la terapia de inhalación en la actualidad. Los nebulizadores de chorro emiten un aerosol bastante diluido debido a su alto rendimiento de aire comprimido o gas que se necesita para la generación de aerosol. Los inventores creen que la mayoría de los nebulizadores de chorro no serían los dispositivos más adecuados para administrar un aerosol de acuerdo con la invención, ya que tienen desventajas técnicas significativas, por ejemplo, necesidad de aire comprimido, dependencia del suministro de energía, alto volumen residual, etc.;

Los nebulizadores ultrasónicos comprenden un oscilador electrónico que genera una onda ultrasónica de alta frecuencia que causa vibración mecánica mediante la cual una formulación líquida se convierte en un aerosol respirable. Estos nebulizadores, que se introdujeron en la década de 1960, fueron los primeros nebulizadores pequeños, completamente manuales y casi silenciosos que mejoraron la conveniencia de la terapia de inhalación. También son típicamente capaces de generar un aerosol más denso o más concentrado, lo que se traduce en una tasa de producción potencialmente más alta. Dependiendo del dispositivo específico y su configuración, será posible llevar a cabo la presente invención utilizando un nebulizador de ultrasonido.

Los nebulizadores de malla vibratoria, que se introdujeron hace solo unos años, generan un aerosol a partir de una formulación líquida por medio de una malla o membrana vibratoria generalmente que comprende varios cientos o incluso miles de aberturas diminutas, en su mayoría perforadas con láser. En tanto que el líquido se exprime a través de las aberturas, se generan gotitas de aerosol de tamaño micrométrico. Los nebulizadores de malla vibratoria también son pequeños dispositivos de mano. Típicamente, emiten aerosoles muy densos y, por lo tanto, requieren tiempos de inhalación mucho más cortos que, por ejemplo, los nebulizadores de chorro convencionales, siempre que se utilicen formulaciones de concentraciones comparables. Los nebulizadores de malla vibratoria representan uno de los tipos preferidos de inhalador mediante el cual se llevará a cabo la presente invención. Ejemplos de nebulizadores de malla vibratoria adecuados y disponibles comercialmente incluyen eFlow de Pari, i-Neb® AAD® de Respironics, MicroAir® de Omron, Nebulizador IH50® de Beurer, Aeroneb® de Aerogen y AKITA2 APIXNEB™ de Activaero.

Con respecto a la malla utilizada en este nebulizador de malla vibratoria, se prefiere seleccionar una que exhiba de aproximadamente 900 a aproximadamente 9.000 aberturas (o agujeros o perforaciones). Más preferentemente, la malla tiene al menos aproximadamente 2000 aberturas, o al menos aproximadamente 3000 aberturas, o al menos aproximadamente 4000 aberturas, respectivamente. El diámetro de las aberturas puede, por ejemplo, estar en el intervalo de aproximadamente 1,7 pm a aproximadamente 2,8 pm.

Los inhaladores de niebla suave a veces se consideran una subclase de nebulizadores, ya que convierten las formulaciones de fármacos líquidos no presurizados en aerosoles respirables, al igual que otros nebulizadores. Por otro lado, también son similares a los inhaladores de dosis medidas en el sentido de que generan su aerosol en cantidades medidas después del accionamiento por el paciente. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo es el Respimat® de Boehringer, que utiliza la energía mecánica del paciente para girar la parte inferior del dispositivo 180° antes de cada uso. La rotación acumula tensión en un muelle alrededor del recipiente flexible que contiene la formulación de fármaco líquido. Cuando el paciente acciona el dispositivo, la energía del muelle se libera e impone presión sobre el recipiente flexible, por lo que una porción del líquido se exprime a través de dos boquillas y se emite en forma de aerosol. En principio, también los inhaladores de niebla suave son adecuados para poner en práctica la invención.

Como se mencionó, el dispositivo de inhalación se selecciona de inhaladores capaces de administrar el aerosol a una tasa de salida suficientemente alta para permitir la inhalación de acuerdo con la invención. En una realización preferida, el inhalador se selecciona del grupo de inhaladores de dosis medida, inhaladores de niebla suave, inhaladores de polvo seco y nebulizadores manuales eficientes. En otra realización preferida, el inhalador se selecciona de inhaladores de dosis medida, inhaladores de niebla suave, nebulizadores de malla vibratoria y nebulizadores ultrasónicos. Se prefieren particularmente los nebulizadores de malla vibratoria y los inhaladores de niebla suave.

El nebulizador seleccionado no solo tiene que ser capaz de emitir un aerosol suficientemente denso para permitir la inhalación rápida de iloprost, sino que también puede tener que adaptarse y/o configurarse en consecuencia. En el caso de un nebulizador de malla vibratoria, por ejemplo, la membrana (por ejemplo, el número y el tamaño de sus aberturas) debe seleccionarse para lograr la salida de aerosol deseada en términos de cantidad y calidad de aerosol.

Con el fin de asegurar un alto grado de respirabilidad, el tipo y la configuración del inhalador se seleccionan preferentemente para dar como resultado un aerosol que tiene un diámetro medio en volumen, medido por difracción láser, en el intervalo de aproximadamente 1,5 pm a aproximadamente 6 pm, y en particular de aproximadamente 2,5 pm a aproximadamente 5,5 pm, o incluso en el intervalo de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 5 pm. Cabe señalar, sin embargo, que los intervalos de tamaño de gota de aerosol útiles también dependen de la velocidad de flujo de inspiración. Por ejemplo, las gotitas de aerosol relativamente grandes de 4 a 6 pm de diámetro medio en volumen aún pueden ser muy adecuadas para la administración pulmonar si se inhalan de forma relativamente lenta, por ejemplo, usando un caudal de inspiración de 20 L/min o menos.

La desviación estándar geométrica indica la dispersidad de los tamaños de las gotas de aerosol. Está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1,2 a 3, y en particular de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 2. En realizaciones adicionales, la desviación estándar geométrica es de aproximadamente 2 o menos, o aproximadamente 1,8 o menos, o aproximadamente 1,6 o menos.

El dispositivo de inhalación se adapta preferentemente para emitir o administrar al paciente a través de una boquilla, el aerosol a una tasa de flujo moderada. Esta velocidad de flujo de inspiración moderada es ventajosa ya que reduce la fracción de gotas de aerosol que se depositan en las vías respiratorias superiores, aumentando así la fracción de aerosol que realmente se administra a los pulmones profundos. De acuerdo con la invención, la velocidad de flujo está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 2 L/min a aproximadamente 25 L/min, o de aproximadamente 10 L/min a aproximadamente 25 L/min, o incluso de aproximadamente 10 L/min a aproximadamente 20 L/min, tal como aproximadamente 15 L/min. Esto contrasta con los patrones de respiración convencionales por los cuales los pacientes a menudo inhalan aerosoles nebulizados a caudales de inspiración de 30 L/min o más.

Preferentemente, el dispositivo emite el aerosol solo durante la fase de inhalación. Como se mencionó anteriormente, se entiende comúnmente que cada respiración, o maniobra de respiración, comprende una fase de inhalación (o inspiratoria) y una fase de exhalación (o espiratoria). Se observa que muchos dispositivos de inhalación convencionales emiten su aerosol tras el accionamiento o la activación, independientemente de si el paciente inhala o exhala, mientras que algunos dispositivos más avanzados se controlan por respiración o accionan por respiración y/o emiten aerosol solo en tanto que el paciente inhala.

En una realización preferida adicional, el inhalador se selecciona y/o adapta para emitir, para cada fase de inhalación del paciente al que se administra el aerosol, un volumen predeterminado de aire libre de aerosol inmediatamente después de un volumen predeterminado del aerosol. El aire se proporciona durante un período de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2 segundos al final de cada fase de inhalación, que corresponde típicamente a un volumen de menos de 100 mL a varios cientos de mL, dependiendo de la velocidad de flujo de inspiración. Por ejemplo, se puede emitir un volumen de aproximadamente 250 mL de aire libre de aerosol durante un período de 1 segundo a una velocidad de flujo de 15 L/min.

En otras palabras, en lugar de usar la fase de inhalación completa durante una maniobra de respiración para administrar aerosol desde el inhalador, la fase de inhalación se puede dividir en un primer período en el que se emite aerosol y un segundo período en el que no se emite aerosol, sino solo aire que está sustancialmente libre de aerosol. Si el dispositivo de inhalación es (o comprende) un nebulizador, el primer período en el que se emite el aerosol también se conoce comúnmente como fase de nebulización.

El efecto de esta técnica de administración de aire al final de una fase de inhalación es que el aerosol se dirige a las partes más profundas del sistema respiratorio, mientras que el aire libre de aerosol llena predominantemente partes del tracto respiratorio superior (cavidad oral, laringe y faringe) y los bronquios primarios para reducir la deposición del aerosol en estas regiones.

La duración del primer período de la fase de inhalación de la maniobra de respiración en la que se emite el aerosol desde el dispositivo de inhalación se puede seleccionar teniendo en cuenta la condición del paciente, el posible volumen de inhalación, la capacidad inspiratoria, el caudal inspiratorio de volumen espiratorio forzado y otros factores. Este período está opcionalmente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 segundos, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 segundos, tal como aproximadamente 1,5, 2, 2,5 o 3 segundos, respectivamente. La duración total de la fase de inhalación puede, por ejemplo, estar en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 segundos, en particular de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4 segundos, tal como 2,5, 3, 3,5 o 4 segundos. Es útil, por ejemplo, una fase de nebulización de 2 segundos seguida de la emisión de aire sin aerosol durante 1 segundo, de modo que la fase de inhalación total sea de 3 segundos.

La duración de la fase de exhalación de la maniobra de respiración puede depender de lo que los pacientes consideren conveniente. A menudo, es bastante similar (por ejemplo, más/menos 25%) a la fase de inhalación si está en el intervalo de 2 a 5 segundos. Por ejemplo, una maniobra de respiración completa puede durar aproximadamente de 4 a 9 segundos, en particular de 5 a 8 segundos. Un ejemplo de una maniobra de respiración útil de una duración de 6 segundos es una combinación de una fase de inhalación de 3 segundos y una fase de exhalación de 3 segundos, en donde el período de suministro del aerosol nebulizado durante la fase de inhalación es de 2 segundos y el período posterior de suministro de aire libre de aerosol es de un segundo. Sin embargo, también son factibles otras duraciones de la fase de exhalación (y, por lo tanto, de la maniobra de respiración).

Estas maniobras de respiración relativamente cortas pueden ser particularmente útiles para ciertos grupos de pacientes, tal como pacientes que padecen ciertas enfermedades o condiciones pulmonares, o para cualquier paciente que no pueda respirar profundamente.

A una velocidad de flujo de 15 L/min una fase de inhalación de 3 segundos correspondería a un volumen de inhalación de 750 mL, lo cual es factible para la mayoría de los pacientes que sufren de hipertensión arterial pulmonar. Si la fase de nebulización es de 2 segundos, esto significa que se inhalan aproximadamente 500 ml de aerosol y 250 ml de aire libre de aerosol. Por supuesto, la cantidad de fármaco contenido en esta cantidad de aerosol dependerá en gran medida de las propiedades del dispositivo de inhalación y de la fuerza, o concentración, de la formulación de fármaco. A una velocidad de flujo inspiratoria de 30L/min, una fase de inhalación de 2,5 segundos correspondería a un volumen de inhalación de 1,250 mL. En caso de esta velocidad de flujo más alta, sería preferible un tamaño de gota más pequeño con un VMD (diámetro medio volumétrico) de, por ejemplo, 2,7 pm. Este tamaño de gota más pequeño es algo más difícil de generar.

Como se mencionó, la inhalación de iloprost de acuerdo con la invención no solo requiere la selección y/o configuración de un dispositivo de inhalación adecuado, sino también la de una formulación adecuada de iloprost. En particular, la formulación debe tener una concentración suficientemente alta para permitir la administración de una dosis única eficaz de iloprost (o una sal de este) en un período de 2 minutos o menos.

Dependiendo del paciente específico, una dosis única eficaz administrada en una sesión de inhalación puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 10 pg de iloprost, o de aproximadamente 1,5 pg a aproximadamente 5 pg de iloprost. También se prefieren dosis únicas de aproximadamente 2,5 pg y aproximadamente 5 pg, como se utiliza actualmente en la terapia de la hipertensión arterial pulmonar. Se observa que estos valores se utilizan para describir la cantidad de sustancia farmacológica administrada a la boquilla del inhalador. Si se utiliza un sistema de nebulizador avanzado con deposición pulmonar mejorada en lugar de un nebulizador convencional, también es posible que se utilicen dosis más bajas que las 2,5 pg y 5 pg utilizadas actualmente, tal como 1,5 a 2 pg en lugar de la dosis convencional de 2,5 pg, y 3 a 4 pg en lugar de la dosis convencional de 5 pg. Una dosis única se debe acomodar preferiblemente en un volumen de no más de aproximadamente 1 mL. Opcionalmente, se puede acomodar dentro de un volumen de no más de aproximadamente 0,5 mL, tal como en aproximadamente 0,25 mL o menos, o en aproximadamente 0,1 mL o menos. El producto de iloprost para inhalación comercializado actualmente (Ventavis®) está disponible en dos concentraciones, es decir, de 10 pg/mL y 20 pg/mL, respectivamente. En combinación con un nebulizador adecuado, estas concentraciones pueden ser adecuadas para la administración rápida de una dosis única en 2 minutos o menos. En algunas realizaciones específicas de la invención, una formulación de iloprost que tiene una concentración de 10 pg/mL se usa para administrar una dosis única de 2,5 pg, y una formulación que tiene una concentración de 20 pg/mL se usa para administrar una dosis única de 2,5 pg o 5 pg respectivamente.

Al mismo tiempo, una concentración más alta en el intervalo de más de aproximadamente 20 pg/mL a aproximadamente 100 pg/mL también podría ser muy útil para la inhalación rápida. Una formulación acuosa de iloprost de 100 pg/mL está, por ejemplo, disponible en algunos países como concentrado Ilomedin® (o Ilomedine®) para infusión.

Como se mencionó, la administración de iloprost de acuerdo con la invención requiere que se seleccione y/o configure un dispositivo de inhalación para emitir aerosol a una tasa de salida suficiente (es decir, la tasa por la cual la formulación de fármaco se aerosoliza y administra en la boquilla del dispositivo) para administrar una composición de iloprost de una concentración dada dentro del tiempo especificado. Para la mayoría de las tecnologías de aerosolización, la tasa de salida depende directamente del tamaño de partícula. Una de las ventajas adicionales de determinadas realizaciones de la invención es permitir la inhalación de gotitas más grandes mediante el uso de una tasa de flujo inspiratoria baja.

En una realización específica, la composición de iloprost se proporciona en forma líquida y se administra usando un inhalador adaptado para emitir la composición en forma de aerosol a una velocidad de salida de 0,4 mL/min o más, o a una velocidad de salida de 0,5 mL/min o más, tal como 0,5 a 1,5 mL/min, o incluso más de 1,5 mL/min. Estas tasas de salida se pueden lograr, por ejemplo, mediante algunos nebulizadores modernos que utilizan la tecnología de malla vibratoria. Estas tasas de producción son particularmente útiles cuando la invención se pone en práctica con las formulaciones de iloprost disponibles actualmente para inhalación que tienen una concentración de 10 y 20 pg/mL, respectivamente. Una velocidad de salida de 1 mL/min en combinación con una concentración de 10 pg/mL correspondería, por ejemplo, a una velocidad de administración de iloprost de 10 pg/min; en consecuencia, una dosis única de 2,5 pg de iloprost requeriría aproximadamente 15 segundos de tiempo de nebulización total, por ejemplo, 4 maniobras de respiración, cada una que tiene una fase de nebulización ligeramente inferior a 4 segundos.

Con respecto a la velocidad de administración de iloprost, una de las realizaciones preferidas es que el inhalador esté adaptado para emitir la composición en forma de aerosol a una velocidad de al menos aproximadamente 2,5 pg de iloprost por minuto, y opcionalmente a una velocidad de al menos aproximadamente 5 pg de iloprost por minuto. Opcionalmente, el inhalador está adaptado para administrar de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 pg de iloprost por minuto, usando una formulación de iloprost que tiene una concentración de aproximadamente 10 o 20 pg/mL. Para evitar dudas, la expresión "adaptado a" significa que el dispositivo es capaz de emitir y está configurado para emitir el aerosol de la manera especificada. En otro aspecto, la invención también se refiere a un aerosol nebulizado en sí. El aerosol comprende al menos aproximadamente 0,5 pg de iloprost o una cantidad equivalente de una sal de este por litro de volumen de aerosol.

Preferentemente, el aerosol nebulizado se emite desde un nebulizador a una velocidad de aproximadamente 10 L/min a aproximadamente 20 L/min. En otras realizaciones específicas, el aerosol comprende aproximadamente 1 pg a aproximadamente 2 pg de iloprost en un volumen de aerosol de un litro, tal como aproximadamente 1,3 pg a 1,7 pg y se emite a una velocidad de flujo inspiratoria de aproximadamente 10 L/min a aproximadamente 17 L/min. En una realización particular, el aerosol se emite a una velocidad de salida de 0,4 mL/min o más, tal como aproximadamente 0,5 a 1,5 mL/min, o incluso más de 1,5 mL/min, al menos durante la nebulización activa (es decir, no durante ninguna parte de la fase inspiratoria donde no se emite aerosol). En una realización preferida adicional, se emite a una velocidad tal que una dosis efectiva de aproximadamente 2 pg a aproximadamente 6 pg (en particular 2,5 pg o 5 pg) administrada a la boquilla del dispositivo de inhalación se inhala durante no más de 4 maniobras de respiración (o inhalación), o incluso en no más de dos maniobras de respiración

Además, el aerosol emitido va seguido preferiblemente de un volumen predeterminado de aire libre de aerosol, como se describió anteriormente. El volumen del aerosol se puede, por ejemplo, seleccionar para que represente del 20 al 50% del volumen total de inhalación durante una maniobra de respiración, o puede ser del 85% o menos del volumen total de inhalación durante una maniobra de respiración, el volumen restante que se representa por aire sin aerosol. Por consiguiente, la relación del volumen de aerosol al volumen de aire libre de aerosol estaría entre 50:50 y 80:20, o sería 85:15 o menos, respectivamente. En otra realización preferida, esta relación es de aproximadamente 75:25 o menos.

La composición se debe proporcionar en forma estéril e incorporar los ingredientes inactivos necesarios para asegurar un grado aceptable de estabilidad, rendimiento y tolerabilidad fisiológica. En una de las realizaciones específicas, la composición está en forma de una solución acuosa de iloprost, que es el diseño de formulación preferido si se usa un nebulizador o inhalador de niebla suave como dispositivo de inhalación. Dado que la solubilidad acuosa de iloprost es bastante pobre, puede ser deseable la incorporación de un excipiente solubilizante, tal como un codisolvente orgánico, un modificador de pH o un tensioactivo. Los ejemplos de codisolventes fisiológicamente aceptables adecuados para inhalación, al menos a una concentración comparativamente baja, son etanol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. De estos, se prefiere el etanol. La composición aún debe comprender predominantemente agua como disolvente, por ejemplo, que represente al menos el 80% en peso de los constituyentes líquidos.

Los ejemplos de tensioactivos potencialmente adecuados incluyen, en particular, fosfolípidos. Los fosfolípidos se pueden definir como lípidos anfifílicos que contienen fósforo. También conocidos como fosfátidos, desempeñan un papel importante en la naturaleza, en particular, como constituyentes formadores de doble capa de membranas biológicas. Los fosfolípidos que se derivan químicamente del ácido fosfatídico se producen ampliamente y también se usan comúnmente con fines farmacéuticos. Los fosfolípidos adecuados también son aquellos que son adecuados para la administración por inhalación debido a sus propiedades fisiológicas. Estos comprenden, en particular, mezclas de fosfolípidos que se extraen en forma de lecitina de fuentes naturales tal como soja o yema de huevo, preferentemente en forma hidrogenada y/o fosfolípidos purificados, enriquecidos o parcialmente preparados sintéticamente, preferentemente con ésteres de ácidos grasos saturados.

Opcionalmente, la composición puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, tal como agentes isotonizantes, en particular sales inorgánicas; excipientes para ajustar o amortiguar el pH, tales como sales, ácidos y bases orgánicas o inorgánicas; azúcares y alcoholes de azúcar tal como sacarosa, lactosa, manitol, sorbitol, xilitol y otros alcoholes de azúcar; estabilizantes y antioxidantes, tal como vitamina E o derivados de vitamina E, o ácido ascórbico; además agentes enmascaradores del sabor, edulcorantes y aromas. En una de las realizaciones preferidas, uno o más agentes isotonizantes tal como cloruro de sodio se incorporan en la composición para ajustar la osmolalidad a un valor en el intervalo de aproximadamente 200 mOsmol/kg a aproximadamente 400 mOsmol/kg.

Para ajustar y, opcionalmente, amortiguar el pH, se pueden usar ácidos, bases, sales y combinaciones de estos fisiológicamente aceptables. Los excipientes adecuados para disminuir el valor de pH o como componentes ácidos de un sistema amortiguador son ácidos minerales, en particular, ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Además, se pueden usar ácidos inorgánicos y orgánicos de fuerza media, así como sales ácidas, por ejemplo, ácido fosfórico o ácido cítrico. Son adecuados para elevar el valor de pH o como componente básico para el sistema amortiguador, en particular, bases minerales tal como hidróxido de sodio u otros hidróxidos y óxidos alcalinos y alcalinotérreos, o trometamina.

Opcionalmente, la composición comprende además un agente estabilizante, tal como un antioxidante. Los antioxidantes son sustancias naturales o sintéticas que previenen o interrumpen la oxidación de los agentes activos. Estos son principalmente adyuvantes que son oxidables por sí mismos o actúan como agentes reductores, tales como, por ejemplo, acetato de tocoferol, licopeno, glutatión reducido, catalasa, peróxido dismutasa. Las sustancias sinérgicas son, por ejemplo, aquellas que no actúan directamente como reactancia en los procesos de oxidación, pero que contrarrestan en la oxidación por un mecanismo indirecto como la complejación de iones metálicos que actúan catalíticamente en la oxidación, que es el caso, por ejemplo, de los derivados de EDTA (EDTA: ácido etilendiaminotetraacético). Otros antioxidantes potencialmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ascorbato de sodio y otras sales y ésteres de ácido ascórbico (por ejemplo, palmitato de ascorbilo).

La composición descrita en la presente se utilizará para terapia de inhalación, es decir, para administración pulmonar a un paciente en necesidad de la mismo. Los pacientes que se pueden beneficiar de la composición incluyen aquellos que sufren de diversas formas de hipertensión pulmonar (HP), tal como la hipertensión arterial pulmonar (hA p ). Por ejemplo, se puede usar para pacientes definidos como el Grupo I de la OMS de pacientes que sufren de hipertensión pulmonar (Dana Point; California, EE. UU., 2008). Este grupo comprende pacientes con HAP causada por diversos factores, incluidos idiopáticos (HAP), hereditarios (HAP) y asociados con otras enfermedades (HAP), tal como enfermedades del tejido conectivo, infección por VIH, hipertensión portal, cardiopatía congénita, shistosomiasis, anemia hemolítica crónica, fármacos y toxinas, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido u otras enfermedades o trastornos. Además, se puede utilizar para pacientes que sufren de hipertensión arterial portopulmonar, hipertensión arterial tromboembólica, hipertensión arterial tromboembólica crónica (HPTEC) y otras formas de hipertensión pulmonar.

De acuerdo con una opción adicional, la composición se puede usar para el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria debido a enfermedad del tejido conectivo o inducida por fármacos, en etapas moderadas o graves de la enfermedad; así como hipertensión pulmonar secundaria moderada o grave debido a tromboembolismo pulmonar crónico, donde la cirugía no es posible.

En particular, el producto se utilizará en pacientes que presenten síntomas cardiovasculares de acuerdo con la clase II, III o IV (con algunas diferencias específicas de cada país) de la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA). De acuerdo con este esquema, los síntomas de clase III se describen como pacientes que se sienten cómodos solo en reposo, con una marcada limitación en la actividad debido a los síntomas, incluso durante una actividad menos que normal, por ejemplo, caminar distancias cortas (20-100 m). La clase IV se refiere principalmente a pacientes postrados en cama con limitaciones graves que experimentan síntomas incluso en tanto que está en reposo.

También se cree que la invención puede ser útil en el tratamiento de otras formas de hipertensión pulmonar (HP), tal como - pero no se limitan a - BMPR2, a LK1 , endoglina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria), PH o PAH con origen desconocido, enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); PH debido a enfermedad cardíaca izquierda, por ejemplo, disfunción sistólica, disfunción diastólica y/o enfermedad valvular; PH debido a enfermedades pulmonares y/o hipoxia, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, otras enfermedades pulmonares con patrón restrictivo y obstructivo mixto, respiración desordenada durante el sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a alta altitud y/o anomalías del desarrollo; PH con mecanismos multifactoriales poco claros, por ejemplo, trastornos hematológicos tal como trastornos mieloproliferativos, esplenectomía; o trastornos sistémicos tal como sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans pulmonar, linfangioleiomiosis, neurofibromatosis, vasculitis; o trastornos metabólicos tal como enfermedad de almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Gaerucher, trastornos tiroideos; u otras enfermedades tumorales tal como fibrositis, mediación, o insuficiencia renal.

La composición se puede usar tantas veces como sea necesario para controlar los síntomas, pero teniendo en cuenta los límites de tolerabilidad. Típicamente, se administran varias dosis por día, tal como de 2 a 12 administraciones (o dosificaciones), y más preferiblemente de 3 a 9 administraciones, o de 6 a 9 administraciones, respectivamente.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit que incluye una composición como se describió anteriormente y un inhalador adaptado para proporcionar una cantidad de la composición que comprende una dosis única eficaz del ingrediente activo en forma de aerosol para inhalación dentro de un período de 2 minutos o menos. La composición se proporciona preferentemente en recipientes estériles, cada uno de los cuales contiene la cantidad requerida para administrar una dosis única de iloprost. Dado que el producto se usará típicamente varias veces al día, un kit puede comprender múltiples recipientes de dosis única que comprenden la composición. El inhalador, que puede ser cualquier tipo de inhalador descrito anteriormente como útil para administrar la composición, está adaptado para emitir la composición en forma de aerosol en 2 minutos o menos, como se explicó anteriormente. Preferentemente, el inhalador en el kit es un nebulizador altamente eficiente, tal como un nebulizador de malla vibratoria.

En lugar del nebulizador, o además de él, el kit también puede comprender un medio de almacenamiento de datos electrónico que sea capaz de controlar la operación de un inhalador de tal manera que proporcione una cantidad de la composición que comprenda una dosis única eficaz del ingrediente activo en forma de aerosol para inhalación de acuerdo con la invención. En otras palabras, algunos nebulizadores potencialmente adecuados se pueden adaptar, configurar y/o controlar para administrar varios tipos de aerosoles, y será esencial adaptarlos, configurarlos y/o controlarlos de tal manera que se habilite el régimen de administración de la invención. Esto se puede hacer de forma manual o electrónica. En una de las realizaciones preferidas, se usa un medio de almacenamiento de datos electrónico tal como una tarjeta con chip programable para este propósito, y por lo tanto se puede incluir en el kit.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1

En un estudio de nebulizaciónin vitro,se evaluó la viabilidad de administrar dosis únicas en aerosol de 2,5 pg y de 5 pg de iloprost a la boquilla de un nebulizador. Se configuró un sistema de nebulizador que comprende un nebulizador de malla vibratoria electrónico (de PARI GmbH, que incorpora Touchspray Technology®; que tiene cierta similitud con el nebulizador eFlow® de PARI) y un dispositivo para controlar el patrón de respiración (AKITA®) por medio de una tarjeta con chip electrónica para administrar un aerosol a partir de una solución acuosa a una velocidad de flujo de 15 L/min. El sistema de inhalación también se conoce como AKlTA2 APIXNEB™ (por Activaero GmbH). Con el fin de permitir el control del patrón de respiración de un paciente que utiliza la unidad AKITA2, el dispositivo nebulizador de mano en el sistema APIXNEB™ difiere del sistema eFlow® en las modificaciones que le permiten conectarse a la unidad AKITA2 a través de un cable eléctrico y un tubo adicional para proporcionar, por ejemplo, un flujo de aire inspiratorio predeterminado. Se pueden obtener más detalles sobre el dispositivo, por ejemplo, de la hoja informativa AKITA2 APIXNEB™ (Art.-Nr.

05DK0105 | V 1.0 / Aufl.1). El tiempo de inspiración por respiración se estableció en 4,1 segundos, correspondiente a un volumen de inhalación de 1,025 mL. El tiempo de nebulización se ajustó a 3,1 segundos, que corresponde a un volumen de aerosol de 775 ml. El dispositivo también se programó para suministrar 250 ml de aire libre de aerosol después de emitir el aerosol durante cada ciclo de inspiración.

Se utilizaron dos mallas diferentes en el nebulizador. Ambos tenían alrededor de 3000 aberturas de aproximadamente 2 pm de diámetro. Dentro del sistema de inhalación utilizado en la presente, la malla A dio como resultado un aerosol con gotitas que tenían un diámetro medio en volumen (VMD) de 4,0 pm con una desviación estándar geométrica (GSD) de 1,47 cuando se operaba con solución isotónica de cloruro de sodio, mientras que la malla B exhibió un VMD de 4,1 pm y un GSD de 1,48.

Por ejecución de prueba, se llenó una alícuota de 0,5 mL de una composición acuosa que comprende 50 pg/mL de iloprost y el radiomarcador 99mTc en solución salina al 0,9% en peso en el depósito de fluido del nebulizador. El sistema inhalador se activó para aerosolizar la solución durante una serie de cuatro respiraciones simuladas. El aerosol emitido se capturo por filtros de inhalación, y la cantidad de aerosol se determinó con un contador de centelleo.

Como resultado de dos series de experimentos, se descubrió que la cantidad media de aerosol administrado para las dos primeras respiraciones correspondía a 2,50 pg y 2,53 pg de iloprost, respectivamente, y la cantidad media de aerosol administrado para las cuatro respiraciones fue de 5,25 pg y 5,19 pg de iloprost, respectivamente. Por lo tanto, se estableció claramente la viabilidad de administrar e inhalar una dosis única nebulizada de 2,5 pg de iloprost en solo 2 respiraciones, y de 5 pg de iloprost en solo cuatro respiraciones.

Ejemplo 2

En un estudio de nebulizaciónin vitro,se evaluó la viabilidad de administrar dosis únicas en aerosol de 2,5 pg y de 5 pg de iloprost por inhalación de acuerdo con la invención utilizando tres dispositivos de inhalación diferentes y dos formulaciones acuosas diferentes de iloprost. Las dos formulaciones analizadas fueron las soluciones de inhalación Ventavis® disponibles comercialmente de 10 pg/mL y 20 pg/mL, respectivamente. Al mismo tiempo, se determinaron las características de aerosol resultante en términos de tamaño de partícula (gota).

El primer dispositivo de inhalación (A) fue un sistema AKITA2 APIXNEB™ como se describe en el Ejemplo 1. El sistema se configuró para proporcionar una velocidad de flujo inspiratoria de 15 L/min. La duración de cada fase de inhalación fue de 5 segundos, cuyo período se dividió en una fase de nebulización de 4 segundos inmediatamente seguida de un período de 1 segundo en el que se emitió aire libre de aerosol. La duración de cada fase de exhalación se estableció en 5 segundos, de modo que la duración total de cada maniobra de respiración fue de 10 segundos.

El segundo dispositivo de inhalación (B) era un eFlow® Rapid (disponible en PARI GmbH), que es un sistema nebulizador de malla vibratoria que funciona en un modo de nebulización continua, a diferencia del sistema AKITA2 APIXNEB™. En otras palabras, el nebulizador continúa generando aerosol incluso durante la fase de exhalación. Para el cálculo de los tiempos de inhalación esperados, se asumió que la maniobra de respiración de un paciente consistiría en una fase de inhalación y una fase de exhalación de igual duración. Dado que este dispositivo no proporciona un flujo de inspiración controlado en la boquilla, la configuración para la prueba fue de acuerdo con DIN 13544, donde se utiliza un simulador de volumen de flujo (o simulador de respiración) para generar maniobras de respiración con un volumen de inhalación de 500 mL, y donde tanto la fase de inhalación como la fase de exhalación tienen una duración de 2 segundos. Como este dispositivo no controla el ritmo respiratorio, el cálculo del número de respiraciones necesarias para inhalar una dosis estándar, así como el cálculo de los tiempos totales de inhalación, se realizaron bajo el supuesto de que un paciente realizaría las maniobras de respiración en 8 segundos cada una, con una fase de inhalación y una fase de exhalación de 4 segundos cada una.

El tercer dispositivo de inhalación (C) fue el prototipo de un inhalador electrónico de mano que comprende un nebulizador de malla vibratoria como se describe en la solicitud de patente europea en trámite no. 12 15 8852.9. En resumen, el dispositivo comprende una parte de base que incorpora una unidad de control electrónica y una bomba de aire capaz de garantizar una velocidad de flujo inspiratoria en el intervalo deseado. Un canal de mezcla, cuya orientación es aproximadamente horizontal, recibe a través de una entrada esférica corriente arriba que abre un flujo de aire controlado desde la bomba de aire. Antes de llegar al canal de mezcla, el aire se filtra a través de un filtro hidrófobo de baja resistencia al flujo.

Un generador de aerosol de malla vibratoria sobresale aproximadamente perpendicularmente desde una posición lateral (aproximadamente superior) hacia el canal de mezcla en la zona de mezcla, donde se mezclan el aerosol emitido desde el generador de aerosol y el aire. Cuando el generador de aerosol sobresale en el canal de mezcla, el canal se estrecha abruptamente, para volver a ensancharse continuamente a lo largo de aproximadamente 8 cm hacia el extremo corriente abajo para formar un cilindro elíptico cónico que tiene un ángulo de apertura de aproximadamente 5 a 6° que se abre en la boquilla. El depósito que contiene la solución para nebulización se ubica en el extremo superior del generador de aerosol.

El generador de aerosol comprende un miembro principal que es una parte girada que tiene una porción tubular cuya área exterior exhibe un ensanchamiento en forma de anillo. El miembro principal se extiende a través de una pieza en forma de anillo de material piezoeléctrico. Una membrana perforada se conecta con el extremo frontal del miembro principal.

De manera análoga al dispositivo A, el dispositivo C se configuró de manera que cada fase de inhalación tuviera una duración de 5 segundos, cuyo período se dividió en una fase de nebulización de 4 segundos inmediatamente seguida de un período de 1 segundo en el que se emitió aire libre de aerosol. La duración de cada fase de exhalación se estableció en 5 segundos, de modo que la duración total de cada maniobra de respiración fue de 10 segundos.

Para todos los dispositivos de inhalación, las tasas de salida de aerosol en la boquilla se determinaron pesando en combinación con ambas formulaciones de iloprost. Suponiendo que las concentraciones de iloprost permanecieron constantes a lo largo de los experimentos (lo que se justifica en vista del hecho de que las formulaciones eran soluciones acuosas con concentraciones de soluto bastante bajas), también se calcularon las tasas de administración de iloprost en la boquilla. Los resultados se dan en la tabla 1.

Tabla 1

A partir de estos resultados, se calcularon los tiempos de nebulización totales necesarios para administrar dosis únicas de iloprost de 2,5 pg y 5 pg, respectivamente. Suponiendo maniobras de respiración con fases de nebulización de 4 segundos, se estimó el número de respiraciones necesarias para administrar estas dosis. Para cada caso, el tiempo total de inhalación también se calculó en función de la suposición de que la duración de cada maniobra de respiración es de 10 segundos (dispositivos A y C) u 8 segundos (dispositivo B). Las cifras respectivas se dan en la tabla 2 (dosis de iloprost: 2,5 pg) y la tabla 3 (dosis de iloprost: 5,0 pg).

Cabe señalar que el tiempo total de inhalación se puede calcular con respecto a la maniobra de respiración final de diferentes maneras, lo que puede conducir a resultados ligeramente diferentes. En las tablas 2 y 3, se obtuvo multiplicando el número calculado de respiraciones por la duración de una maniobra de respiración. Alternativamente, el tiempo total de inhalación se podría calcular teniendo en cuenta la longitud total de la última maniobra de respiración, ya que esa última maniobra se puede realizar de manera que consuma el mismo tiempo que cualquier maniobra de respiración anterior, en tanto que solo se puede abreviar la fase de nebulización para tener en cuenta que solo se necesita administrar una fracción restante de la dosis. En otras palabras, el tiempo total de inhalación se calcularía sobre la base del número total de maniobras de respiración, redondeado a un número entero. Opcionalmente, el tiempo de inhalación total también se podría calcular teniendo en cuenta solo la fracción de la maniobra de respiración final que se requiere para nebulizar e inhalar la última fracción de la dosis del fármaco. En este caso, el tiempo total de inhalación calculado sería ligeramente más corto que el dado en las tablas 2 y 3.

Tabla 2

Tabla 3

De manera significativa, todos los dispositivos de inhalación permiten la inhalación de iloprost en un período de 2 minutos o menos. Ambas soluciones de iloprost, es decir, con una concentración de 10 pg/mL y 20 pg/mL, son adecuadas para este propósito. Los tiempos de tratamiento particularmente cortos y convenientes resultan del uso de la concentración de 10 pg/mL para administrar una dosis de 2,5 pg de iloprost, y del uso de la concentración de 20 pg/mL para administrar una dosis de 2,5 o 5 pg.

Para cada dispositivo, la distribución del tamaño de partícula del aerosol emitido usando la composición de iloprost que tiene una concentración de 10 pg/mL también se determinó mediante difracción láser, a partir de la cual se calculó el patrón de deposición pulmonar esperado en función del modelo de deposición de ICRP (Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection, ICRP Publication 66, Ann. ICRP 24, 1994; Guía para la Aplicación Práctica del Modelo de Tracto Respiratorio Humano de ICRP, Guía de Apoyo de ICRP 3, Ann. ICRP 32, 2002) utilizando el software descrito por Koebrich et al. (1994). A los efectos de la modelización, se asumió una edad de 25 años y una capacidad residual funcional (FRV) de 3.300 ml.

Los resultados del modelado de deposición se dan en la tabla 4. De acuerdo con el modelo, la deposición total es la suma de la deposición pulmonar y la deposición extratorácica, que solo excluye la fracción de las partículas de aerosol (gotas) que se emiten, inhalan y exhalan sin deposición en ninguna parte del sistema respiratorio. La deposición pulmonar se puede diferenciar en deposición traqueobronquial, bronquial y alveolar. En el contexto de la presente invención, se cree que una alta fracción de deposición alveolar es particularmente valiosa en vista del efecto terapéutico deseado. Como se muestra en la tabla 4, todos los dispositivos logran un grado considerable de deposición pulmonar, y los dispositivos A y C parecen ser particularmente útiles porque exhiben un grado muy alto de deposición alveolar.

Tabla 4

Ejemplo 3

Se realizó un estudio clínico piloto para evaluar la seguridad y tolerabilidad de iloprost nebulizado administrado por inhalación de acuerdo con la invención con 4 pacientes. Se eligieron pacientes masculinos y femeninos con hipertensión arterial pulmonar en la edad de 18 a 70 años que tenían una presión arterial pulmonar media (PAP) superior a 25 mm Hg, una resistencia vascular pulmonar (PVR) superior a 240 dyn*s*cm-5, una presión venosa central (CVP) superior a 3 mm Hg y una presión de cuña capilar pulmonar (PCWP) inferior a 12 mm Hg.

Se excluyeron pacientes con una contraindicación para el cateterismo cardíaco (tal como coagulopatía, trastorno hemorrágico, infección aguda, arritmia cardíaca grave), embarazo, presión arterial sistólica sistémica inferior a 110 mm Hg, función ventricular altamente deteriorada con índice cardíaco inferior a 1,8 L/min*m2 y falta conocida de reactividad vascular pulmonar.

Los pacientes se monitorearon por ECG, oximetría de pulso y medición no invasiva de la presión arterial. Se introdujo un catéter intracardiaco en la arteria pulmonar distal para medir la PAP, la CVP, la PCWP y el gasto cardíaco. También se midieron la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistémica (SAP), la resistencia vascular sistémica (RVS), los gases en sangre arterial central y venosa. Después de la determinación inicial de todos los parámetros, se probó la reactividad de la vasculatura pulmonar con el oxígeno (2 a 4 L/min) y el óxido nítrico (20 ppm).

Posteriormente, los pacientes inhalaron una dosis única de 2,5 pg de iloprost nebulizado en dos respiraciones consecutivas, utilizando el mismo sistema de inhalación y composición de iloprost que se describe en el Ejemplo 1. Los parámetros hemodinámicos y la condición clínica de los pacientes se evaluaron antes y hasta 30 minutos después de la inhalación. En ausencia de efectos adversos, se realizó una segunda maniobra de inhalación con 4 respiraciones consecutivas correspondientes a una dosis de 5 pg de iloprost, seguida nuevamente de un periodo de observación de al menos 30 minutos.

Como resultado, se descubrió que todos los pacientes toleraban bien el tratamiento. Los efectos vasculares pulmonares terapéuticos (como lo indican los cambios en PAP y PVR, ver figura 1 y figura 2) fueron comparables a los observados después del tratamiento con iloprost convencional, es decir, la inhalación lenta de iloprost. Lo mismo ocurrió con los efectos secundarios sistémicos (como lo indican los cambios en SAP y SVR, ver figura 3 y figura 4).

A modo de comparación, Olschewski et al. (Chest 2003; 124:1294-1304) estudiaron,entre otros,los cambios de PAP, PVR, SAP y SVR en respuesta a la nebulización e inhalación convencional de 5 pg de iloprost durante 10 a 12 minutos utilizando tres nebulizadores diferentes. Informaron cambios medios máximos de PVR que varía de -38,0% a - 36,4%, dependiendo del nebulizador que se utilizó. Los cambios medios máximos de PAP fueron de -21,8% a -18,5%. Los valores respectivos para los cambios de SAP variaron de -7,8% a -2,3%, y los cambios de SVR máximos medios fueron de -24,6% a -17,0%, nuevamente dependiendo del nebulizador específico. Resultados similares fueron reportados por Gessler et al. (Eur. Respir. J. 2001; 17:14-19).

Ejemplo 4

Seis pacientes adicionales que sufren de hipertensión pulmonar (HP) se trataron con inhalación de iloprost como en el Ejemplo 3. Estos pacientes adicionales exhibieron diversas etiologías, incluida la hipertensión arterial pulmonar (HAP), la hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPi), la hipertensión arterial portopulmonar y la hipertensión arterial tromboembólica crónica (HPTEC). Como resultado, se confirmó que la inhalación rápida de iloprost logró los efectos vasculares pulmonares deseados que eran muy comparables a los encontrados en el Ejemplo 3. Además, no se observaron efectos adversos distintos de los cambios en SAP y SVR que fueron leves y comparables a los observados después del tratamiento con iloprost convencional, es decir, la inhalación lenta de iloprost.

Ejemplo 5 (Ejemplo profético)

De manera análoga al Ejemplo 3, otros pacientes que sufren de hipertensión arterial pulmonar reciben el mismo tratamiento con iloprost aerosolizado, excepto que se utiliza un dispositivo de inhalación que está configurado para administrar el aerosol, por maniobra de respiración, durante una fase de nebulización de 2 segundos seguida de un período de un segundo en el que se emite aire libre de aerosol, de modo que la duración de la fase de inhalación es de 3 segundos. La fase de exhalación está preestablecida en 3 segundos y, por lo tanto, la duración total de una maniobra de respiración media es de 6 segundos. Algunos pacientes reciben dosis únicas de 2,5 pg de iloprost usando una solución de iloprost que tiene la concentración de 10 pg/mL, otros reciben dosis únicas de 5 pg de iloprost usando una solución de iloprost que tiene la concentración de 20 pg/mL; en ambos casos, la cantidad de líquido a aerosolizar y administrar es de 0,25 mL.

Los dispositivos de inhalación, que son del tipo descrito como el tercer dispositivo de inhalación (C) en el Ejemplo 2 anterior, exhiben una velocidad de salida de aproximadamente 0,5 mL/min, o aproximadamente 8,33 pL/seg, respectivamente. En promedio, se requieren aproximadamente 15 maniobras de respiración para inhalar una dosis única de iloprost en estas condiciones. El tiempo total de inhalación en el que se administra la dosis única es de aproximadamente 90 segundos.

Como resultado, se espera que se confirme nuevamente que la inhalación rápida de iloprost logra los efectos vasculares pulmonares deseados que son comparables a los encontrados en el Ejemplo 3. Además, no se observan efectos adversos distintos de los cambios leves en SAP y SVR que son similares a los observados después del tratamiento con iloprost convencional, es decir, la inhalación lenta de iloprost. En conclusión, se demuestra la administración eficiente, segura, confiable y conveniente de iloprost en aerosol por inhalación de una dosis única en 2 minutos o menos utilizando más de 12 maniobras de respiración.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo seleccionado de iloprost y sales del mismo como un aerosol para administración pulmonar para uso en el tratamiento de hipertensión pulmonar, donde se proporciona una cantidad de la composición que comprende una dosis única eficaz de 1,5 pg a 5 pg del ingrediente activo usando un inhalador adaptado o configurado para emitir, por fase de inhalación, un volumen predeterminado de aire libre de aerosol inmediatamente seguido de un volumen predeterminado del aerosol, y proporcionar la dosis en forma de aerosol para inhalación dentro de un período de 2 minutos o menos, y donde el aerosol se administra en más de 12 maniobras de respiración.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el aerosol se administra en 13 a 25 maniobras de respiración.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la duración media de una maniobra de respiración es de 6 segundos o menos.

4. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el aerosol se administra usando un inhalador que está adaptado para emitir la composición en forma de aerosol a una velocidad de salida de 0,4 mL/min o más.

5. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el aerosol se administra usando un inhalador que está adaptado para emitir la composición en forma de aerosol a una velocidad de salida de 0,5 mL/min o más.

6. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el aerosol se administra usando un inhalador que está adaptado para emitir la composición en forma de aerosol a una velocidad de 2,5 pg de iloprost por minuto o más.

7. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el aerosol se administra usando un inhalador que está adaptado para emitir la composición en forma de aerosol a una velocidad de 5 pg de iloprost por minuto o más.

8. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el volumen predeterminado de aire libre de aerosol es emitido por el inhalador durante un período de 0,2 a 2 segundos al final de cada fase de inhalación.

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el volumen predeterminado del aire libre de aerosol es emitido por el inhalador durante un período de 1 a 3 segundos por fase de inhalación.

10. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde el inhalador se selecciona de un inhalador de dosis medida, un inhalador de niebla suave o un nebulizador de malla vibratoria.

11. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que tiene una concentración de 10 pg/ml.

12. La composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde la concentración es de 10 pg/mL y una dosis única efectiva es de 2,5 pg, o donde la concentración es de 20 pg/mL y una dosis única efectiva es de 5 pg.