CN104853744A - 气溶胶化伊洛前列素的给药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于治疗肺部疾病如肺动脉高血压的新方法、组合物和试剂盒。具体而言，本发明提供了用于吸入疗法的伊洛前列素的可气溶胶化组合物。其通过在短时间内吸入给药，其对患者友善、有效且为良好耐受的。吸入法可例如使用基于振动网格技术的有效喷雾器来完成。

Description

气溶胶化伊洛前列素的给药
技术领域
本发明涉及通过气溶胶疗法治疗患者的方法、组合物和试剂盒。
背景技术
伊洛前列素(Iloprost)为合成的前列环素类似物。其模拟前列环素(也称为PGI2或依前列醇(epoprostenol))的至少一些生物活性，已知前列环素减少动脉阻力、抑制成纤维细胞生长、降低血小板凝聚，并且人们认为其参与在抗炎和抗促有丝分裂过程中。根据IUPAC，伊洛前列素的化学名称是5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-环[3.3.0]辛-3-亚基}戊酸，但其也称为(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ2(1H),Δ-并环戊二烯戊酸。更精确而言，伊洛前列素是指4R和4S非对映体约53:47比例的混合物。其是油性物质并可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和pH 7的水性缓冲液，微溶于pH 9的水性缓冲液，并且极微溶于蒸馏水以及pH 3和pH 5的水性缓冲液。分子式为C22H32O4，其对应于360.49的分子量。
伊洛前列素用于治疗肺动脉高血压、硬皮病、雷诺氏现象(Raynaud'sphenomenon)和某些类型的缺血。其可作为用于吸入的水溶液(在美国由Actelion Pharmaceuticals销售，并且在欧洲和一些其他国家由BayerPharma销售)来获得，其以气溶胶形式治疗肺动脉高血压。也由Bayer Pharma和Actelion销售的伊洛前列素的可注射制剂也用于治疗PAH。可以1mL安瓿的形式来获得，其中伊洛前列素浓度为20μg/mL。在某些国家，也以其他尺寸的小瓶和浓度来销售。
根据美国的处方信息(2011年12月发布的版本)，中的无活性成分是氨丁三醇、乙醇、氯化钠、用于调节pH的盐酸以及注射用水。该制剂也可描述为包含呈伊洛前列素氨丁三醇形式(即伊洛前列素的氨丁三醇盐)的伊洛前列素。
肺高血压(pulmonary hypertension)(PH)是严重且可能危及生命的疾病，其特征在于肺循环中的血压升高，通常伴随头晕、昏厥、呼吸急促和运动耐受力不足(exercise intolerance)。目前，WHO将肺性高血压(PH)分为5类，其中肺动脉高血压(PAH)为I类。肺动脉高血压可进一步区分为原发性肺动脉高血压(IPAH)和遗传性肺动脉高血压(HPAH)以及其他形式，后者是因摄入药物和毒素所引起的或与其他疾病(例如结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高血压、先天性心脏病、血吸虫病(shistosomiasis)或慢性溶血性贫血)有关。
通常认为前列环素和前列环素类似物是最有效的治疗选择，尤其对于严重的肺动脉高血压。前列环素本身或依前列醇可作为可注射制剂来使用，其需要通过中央静脉导管来输注。其非常不稳定并且甚至在给药期间也需要冷却。更稳定的合成前列环素类似物是曲前列尼尔(treprostinil)其可静脉内或皮下给药；然而，皮下注射通常很疼。伊洛前列素具有较长的清除半衰期，其可静脉内或通过吸入给药。最近，已将曲前列尼尔的可吸入形式引入市场。
可吸入伊洛前列素以两种浓度(分别为10μg/mL和20μg/mL)销售，并且每天使用吸入器系统、Venta或吸入器系统给予6至9次。和吸入器是市场上不再销售的喷射式喷雾器。Venta是超声喷雾器，而系统(其是目前推荐的吸入系统)是基于更先进的振动网格式喷雾器技术。使用具有10μg/mL伊洛前列素的制剂和一种喷射喷雾器给予2.5μg单一剂量伊洛前列素的耗时约4至5分钟，而5.0μg剂量耗时约8至10分钟。在使用系统时给药持续时间略短，分别需要约3.2分钟(对于较低剂量，2.5μg)和约6.5分钟(对于较高剂量，5.0μg)(参见10Mikrogramm/mlfüreinen Vernebler,Fachinformation,Bayer Pharma，2011年7月)。5μg单一剂量也可使用具有20μg/mL伊洛前列素的制剂来给药(在可获得该制剂的国家)，其在使用吸入器系统时吸入耗时约4分钟。然而，在实践中，患者经常经历比来自受控临床试验报导的更长的吸入时间(10至15min)。
在使用进行吸入治疗的背景下，单一剂量2.5μg或5.0μg一般被理解为自吸入装置的管嘴递送的伊洛前列素的剂量(参见10Mikrogramm/mlfür einen Vernebler,Fachinformation,Bayer Pharma，2011年7月)。
考虑到所需的给药频率和每一给药周期的持续时间，使用可吸入伊洛前列素似乎并不非常方便或对患者友善。
然而，之前已认为通过增加气溶胶递送速率来缩短给药时间是不可行的。事实上，在测试用于给予可吸入伊洛前列素的具有高输出速率的超声喷雾器(其可能显著缩短给药时间)是否合适时，，研究者认为，由于预期到严重的不良事件，伊洛前列素在吸入溶液中的浓度不得不减小以使治疗仍可充分耐受。
在伊洛前列素的情况下，反对缩短吸入时间的较强倾向如例如，Gessler等人，在Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonaryhypertension，Eur.Respir.J.17:14-19(2001)中所述。作者认为，基于对常规的喷射式喷雾器和更有效的超声喷雾器的气溶胶物理特征的比较，在超声喷雾器情形下，在管嘴递送2.8μg单一剂量的吸入时间可能已从12分钟缩短至2分钟。然而，这被认为在治疗中是不可行的，且必须防止快速吸入，这是由于初步的右心导管研究已显示，全身性不良作用(血压降低、全身血管阻力降低、潮红、下颚痛等)可能与伊洛前列素的该快速吸入有关。因此，研究人员决定在使用超声喷雾器时将伊洛前列素吸入溶液的浓度从10μg/mL降低至5μg/mL，从而使使用该装置的吸入时间为4分钟。
因此，使用可吸入伊洛前列素的疗法对于患者而言仍不方便且费时。因此，仍需要改良伊洛前列素通过肺部途径给予的患者友善性。
本发明的目标是提供该改良疗法，其比常规治疗更方便。另一方面，本发明的目标是提供用于给予可吸入伊洛前列素的方法、组合物和试剂盒，其克服了常规的伊洛前列素气溶胶疗法的至少一个已知缺点。
发明内容
本发明提供伊洛前列素或伊洛前列素的盐的药物组合物，其用作用于肺部给药的气溶胶。其特征在于，有效的单一剂量的活性成分以气溶胶化形式提供，以用于在2分钟或更短时间内吸入。而且，该气溶胶在多于12次呼吸动作中给药。
根据本发明的使用伊洛前列素的吸入治疗与常规喷雾方案的不同之处在于，在短时间内(例如在数秒内或在极少的分钟内)给予完整的一个单一剂量。提供气溶胶以用于通过能以足够高的输出速率递送气溶胶的吸入装置进行吸入，例如定量吸入器、软雾(soft mist)吸入器、粉末吸入器或高效喷雾器(例如振动网格式喷雾器)。
第二方面，本发明提供用于吸入疗法的药物试剂盒。该试剂盒包含含有伊洛前列素或其盐的组合物和适于提供呈气溶胶化形式的含有效单一剂量活性成分量的组合物的吸入器，用于在多于12次呼吸动作和在2分钟或更短时间内吸入。本申请也提供包含可吸入伊洛前列素组合物和电子数据储存装置的试剂盒，该装置能组装吸入器或能控制吸入器的运行以提供呈气溶胶化形式的含有效单一剂量活性成分量的组合物，用于在多于12次呼吸动作和在2分钟或更短时间内吸入。
另一方面，本申请提供治疗患有肺动脉高血压的患者的方法。该方法包括以下步骤：(a)提供药物组合物，其包含伊洛前列素或其盐；(b)提供吸入器，其适于递送呈气溶胶化形式的含有效单一剂量活性成分量的组合物，用于在多于12次呼吸动作和在2分钟或更短时间内吸入；和(c)通过使用吸入器将该组合物作为气溶胶给予患者。
基于下文的详细说明、实施例和本专利权利要求，其他方面和实施方案将变得显而易见。
附图说明
图1显示患有肺动脉高血压患者在吸入伊洛前列素后的平均肺动脉压(PAP)(0min：吸入前的基线)；n＝4；平均值±SEM；*p<0.05，曼-怀氏等级-和测试(Mann-Whitney rank-sum test)。
图2显示患有肺动脉高血压患者在吸入伊洛前列素后的肺血管阻力(PVR)(0min：吸入前的基线)；n＝4，平均值±SEM；*p<0.05，曼-怀氏等级-和测试。
图3显示患有肺动脉高血压患者在吸入伊洛前列素后的平均全身动脉压(SAP)(0min：吸入前的基线)；n＝4，平均值±SEM；ns：不显著，曼-怀氏等级-和测试。
图4显示患有肺动脉高血压患者在吸入伊洛前列素后的全身血管阻力(SVR)(0min：吸入前的基线)；n＝4；平均值±SEM；ns：不显著，曼-怀氏等级-和测试。
发明详述
在第一方面，本发明提供伊洛前列素或伊洛前列素的盐的药物组合物，其用作用于肺部给药的气溶胶。其特征在于，有效单一剂量的活性成分以气溶胶化形式提供，以用于在2分钟或更短时间内吸入。
伊洛前列素也以其化学名称5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-环[3.3.0]辛-3-亚基}戊酸或(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ2(1H),Δ-并环戊二烯戊酸而为人所知。在其目前所用的形式中，其是由4R和4S非对映体以约53:47比例的混合物组成。然而，本发明也可用伊洛前列素的其他非对映体比例、替代性异构体以及药学上可接受的盐(例如氨丁三醇盐)来实施。
该组合物以气溶胶形式使用用于肺部给药。如本文所用，气溶胶是固相或液相在气相中的分散物。分散相也称为不连续相，是由多个固体或液体颗粒构成的。一般而言，分散相的粒径通常小于(远小于)约100μm。可使用气溶胶的两种基本物理类型(即气相中的固体和液体分散物)作为药物气溶胶。代表固体颗粒存在于气相中的气溶胶的实例是那些通过干粉吸入器(DPI's)喷射的气溶胶。相反，加压定量吸入器、软雾吸入器和喷雾器递送分散相为液体的气溶胶。气溶胶的肺部给药通过以下方式来完成：使用适宜的吸入装置来生成气溶胶，然后由受试者经鼻吸入，或者更通常且根据本发明也优选地)的是通过适宜的管嘴用口吸入。
本发明的关键特征在于，组合物在短时间内吸入，其实质不同于常规的喷雾方案(例如目前使用伊洛前列素的吸入疗法中所使用的喷雾方案)。根据本发明，在数秒内或在极少的分钟内给予完整的一个单一剂量。该吸入方案通过以下方式来完成：选择足够高浓度的各个组合物并且选择能够以及实际上适于或经组装用于以气溶胶化形式喷射该组合物的吸入器，其输出速率应使得可仅在数秒或极少的分钟内递送代表有效单一剂量活性成分的量。具体而言，组合物的浓度(strength)和吸入器系统适于提供气溶胶化形式的单一剂量，其可在2分钟或更短时间内吸入。在其他实施方案中，给药持续时间分别为2分钟、1.5(11/2)分钟或更短时间、1分钟或更短时间以及1/2分钟或更短时间。
在本发明背景中，范围应理解为将各参数的正常可变性考虑在内。例如，在通过吸入给予单一剂量的伊洛前列素的持续时间的背景中，2分钟时间段与通常表述为“约2分钟”或“大约2分钟”的时间段相同。其他参数的范围应按类似方式来解释。为避免疑义，与属性或值联用的术语“基本上”、“约”、“大约”等不应解释为排除确切或精确的属性或值。
此外，应注意，根据本发明，提供气溶胶以使得可在2分钟或更短时间内吸入单一剂量。这是基于吸入疗法中呼吸动作无中断的正常表现。换句话说，即使例如在咳嗽等事件中患者决定中断给予一定剂量的伊洛前列素的情况下(从而导致延长给药时间)，这也不会排除以气溶胶化形式来提供单一剂量，以用于在2分钟或更短时间内进行吸入。
尽管吸入单一剂量的伊洛前列素可通过仅使用几次呼吸或呼吸动作(如12次深呼吸或更少)来实现，发明人已发现不能进行伴随大体积吸入的呼吸动作或对该动作有抗性的患者也可在2分钟或更少时间内接受有效剂量的伊洛前列素。例如，该伊洛前列素组合物可使用吸入设备给药，该设备经配置用于以多于12次相对短的呼吸动作递送单一剂量，如分别以13至25次呼吸，或13至20次呼吸。例如，一个剂量可使用20次短呼吸动作吸入，各呼吸动作的持续时间不超过6秒，或使用24次短呼吸动作吸入，各呼吸动作的持续时间不超过5秒。在本文中，呼吸动作的持续时间应被理解为在一系列呼吸动作中，一次呼吸动作通常或平均的持续时间。
出人意料地，本发明人已发现，本发明的肺部给予伊洛前列素在技术和临床上可行，并且实际上患者可良好耐受，这与现有技术中认为的此类给药会伴随严重不良作用的负面偏见和预期不同。本发明人已发现，以本发明的吸入气溶胶形式分别给予2.5μg和5μg伊洛前列素的期望的血液动力学效应(在降低平均肺动脉压和肺血管阻力方面)与那些使用浓度为10μg/mL的伊洛前列素制剂经3.2至5分钟(对于2.5μg)或6.5至10分钟(对于5μg)时间吸入相同剂量后所观察到的效应相当；同时，不良作用(即就全身动脉压和全身血管阻力的变化以及良好临床耐受而言)也与那些与缓慢吸入伊洛前列素有关的不良作用类似。
因此，本发明提供可吸入伊洛前列素的新用途，其使得患有肺动脉高血压的患者(不论例如其是否需要2.5μg或5μg伊洛前列素的单一剂量)可受益于短吸入时间，其与当前可获得的治疗方案相比更方便并且与正常生活的日程和活动更相容。
用于本发明吸入的适宜吸入装置包括基于不同气溶胶化技术的各种类型的现代吸入器。例如，可使用定量吸入器(MDI或pMDI)、干粉吸入器(DPI)、软雾吸入器(SMI)或新式的高效喷雾器。定量吸入器通常是经加压的，即将活性成分和任选的无活性组分分散或溶解于液体即加压推进剂中。MDI通常包含筒(通常为铝筒或不锈钢筒)、计量阀(每次致动允许分配经计量量的制剂)和致动器(其通常与管嘴组合以允许患者操作装置并将气溶胶经口引导至患者的肺中)。
粉末吸入器通常称为干粉吸入器(DPI)，其装有并分配呈气溶胶形式以计量量喷射的固体粉末制剂。通常，DPI依靠患者吸的力从装置将粉末夹带出来(entrain)，并随后将该粉末分解为小至足以进入肺中的颗粒。
在优选实施方案中，选择高效喷雾器来实施本发明。可将喷雾器细分为喷射式喷雾器、超声喷雾器、振动网格式喷雾器和软雾吸入器。喷射式喷雾器使用压缩空气或气体来雾化或气溶胶化液体药物制剂。其代表当前吸入疗法中仍在使用的最常用类型的喷雾器。喷射式喷雾器喷射相当稀的气溶胶，这归因于高通量的生成气溶胶所需的压缩空气或气体。本发明人相信，大多数喷射式喷雾器不是递送本发明气溶胶的最适宜装置，因为其具有重大的技术缺陷，例如需要压缩空气、依赖电力供应、高残留体积等。
超声喷雾器包含电子振荡器，其生成高频超声波从而引起机械振动，借此将液体制剂转化为可吸入的气溶胶。这些喷雾器在20世纪60年代引入，其是第一批可完全手持且几乎无声的小型喷雾器，其使吸入疗法更方便。它们通常也能生成更致密或更浓的气溶胶，这转换为可能更高的输出速率。根据具体的装置及其配置，可使用超声喷雾器来实施本发明。
振动网格式喷雾器仅在几年前引入，其通过振动网格或膜从液体制剂生成气溶胶，该振动网格或膜通常包含数百或甚至数千个主要由激光钻孔(laser-drilled)的微小开口。将液体挤压穿过该开口时，生成微米大小的气溶胶微滴。振动网格式喷雾器也是手持式小型装置。通常，其喷射极致密的气溶胶并因此在使用同等浓度制剂的前提下，所需吸入时间远小于例如常规的喷气式喷雾器。振动网格式喷雾器代表用于实施本发明的吸入器的优选类型之一。适宜的市售振动网格式喷雾器的实例包括Pari's eFlow、Respironics'Omron'sBeurer's NebulizerAerogen's和Activaero's AKITA2APIXNEBTM。
对于该振动网格式喷雾器中使用的网格，优选选择具有约900至约9,000个开口(或洞，或孔)的网格。更优选地，该网格分别具有至少约2,000个开口，或至少约3,000个开口，或至少约4,000个开口。开口的直径可在例如约1.7μm至约2.8μm的范围内。
软雾吸入器有时可被视为是喷雾器的亚类，这是由于其正如其他喷雾器那样，将未加压的液体药物制剂转化为可吸入的气溶胶。另一方面，其也类似于定量吸入器，这是由于其在患者致动后以计量量生成其气溶胶。该装置的实例是Boehringer's其利用患者在每次使用前将装置底部旋转180°的机械能。所述旋转在装有液体药物制剂的韧性(flexible)容器周围的弹簧中积累张力。在所述患者致动所述装置时，自弹簧释放能量并向韧性容器施压，借此将一部分液体挤压穿过两个喷嘴并以气溶胶形式喷射。原则上，软雾吸入器也适于实施本发明。
如上所述，吸入装置选自能以足够高的输出速率递送气溶胶以实现本发明的吸入的吸入器。在优选实施方案中，所述吸入器选自定量吸入器、软雾吸入器、干粉吸入器和高效的手持式喷雾器。在另一优选实施方案中，吸入器选自定量吸入器、软雾吸入器、振动网格式喷雾器和超声喷雾器。尤其优选的是振动网格式喷雾器和软雾吸入器。
所选的喷雾器不仅必须能喷射足够致密的气溶胶以实现快速吸入伊洛前列素，而且也必须经相应调适(adapted)和/或配置。例如，在振动网格式喷雾器情形下，膜(例如其开口的数量和大小)必须经选择以在气溶胶数量和品质方面达到期望的气溶胶输出。
为确保高度的可呼吸性，吸入器类型和配置优选经选择以使气溶胶的体积中位直径(如通过激光衍射所测量)在约1.5μm至约6μm、且尤其约2.5μm至约5.5μm范围内，或甚至在约3μm至约5μm范围内。然而，应注意，可用的气溶胶滴径范围也取决于吸气流速。例如，如果相对缓慢地吸入(例如使用20L/min或更小的吸气流速)，则相对较大的体积中位直径为4至6μm的气溶胶微滴仍可非常适于肺部递送。
几何标准偏差指示气溶胶滴径的分散度。其优选在约1.2至3、且尤其约1.3至约2范围内。在其他实施方案中，几何标准偏差为约2或更小，或约1.8或更小，或约1.6或更小。
吸入装置优选适于以中等流速喷射气溶胶，或通过管嘴将气溶胶递送至患者。该中等吸气流速是有利的，这是因为其减少沉积于上呼吸道中的气溶胶微滴部分，由此增加实际上递送至肺深部的气溶胶部分。根据本发明，流速优选在约2L/min至约25L/min、或约10L/min至约25L/min、或甚至约10L/min至约20L/min范围内，例如约15L/min。这与常规的呼吸模式不同，患者按常规的呼吸模式通常以30L/min或更大的吸气流速吸入喷雾气溶胶。
优选地，该装置仅在吸入期过程中喷射气溶胶。如上所述，通常认为每次呼吸或呼吸动作包含吸入(或吸气)期和呼出(或呼气)期。应注意，许多常规的吸入装置在致动或激活后，不论患者是在吸入或在呼出，均喷射其气溶胶，而一些更先进的装置是呼吸控制或呼吸致动的和/或仅在患者吸入时才喷射气溶胶。
在另一优选实施方案中，吸入器经选择和/或调适以在被给予气溶胶的患者的每一吸入期，在喷射预定体积的气溶胶后立即喷射预定体积的无气溶胶空气。该空气是在每一吸入期结束时历时约0.2至约2秒时间提供，通常对应于小于100mL至数百毫升的体积，这取决于吸气流速。例如，约250mL体积的无气溶胶空气可以15L/min的流速历时1秒时间喷射。
换言之，可将吸入期分为喷射气溶胶的第一阶段以及不喷射气溶胶而仅喷射基本不含气溶胶的空气的第二阶段，而不是利用呼吸动作过程中的整个吸入期来自吸入器递送气溶胶。如果吸入装置是(或包含)喷雾器，则喷射气溶胶的第一阶段通常也称为喷雾期。
该在吸入期结束时递送空气的技术的作用在于，使气溶胶靶向呼吸系统的较深部分，而无气溶胶空气主要填充上呼吸道(口腔、喉和咽)和主支气管部分，以减少气溶胶在这些区域中的沉积。
在选择呼吸动作的吸入期中自吸入装置喷射气溶胶的第一阶段的持续时间时可考虑患者的状况、可能的吸入体积、吸气量、用力呼气体积、吸气流速以及其他因素。该阶段任选在约1至约4秒、或约1.5至约3秒范围内，例如分别为约1.5、2、2.5或3秒。吸入期的总持续时间可在例如约2至约5秒、尤其约2.5至约4秒范围内，如2.5、3、3.5或4秒。可用的喷雾期是例如2秒，之后喷射1秒喷射的无气溶胶空气，从而使总吸入期为3秒。
呼吸动作中呼出期的持续时间可取决于患者认为方便的持续时间。通常，如果呼出期在2至5秒范围内，则其与吸入期颇为相似(例如加/减25％)。例如，完整呼吸动作可持续约4至9秒，尤其5至8秒。有用的呼吸动作的持续时间的一个实例为6秒，其为3秒吸入期和3秒呼出期的组合，其中在吸入期过程中提供喷雾气溶胶的阶段为2秒且随后提供无气溶胶空气的阶段为1秒。然而，呼出期(并由此呼吸动作)的其他持续时间也是可行的。
该较短的呼吸动作对某些患者群可能是特别有用的，如患有某些肺疾病或病症的患者，或对任何可能不能进行深呼吸的患者是特别有用的。
在吸气流速为15L/min时，3秒的吸入期将对应于吸入体积为750mL，这对于大多数患有肺动脉高血压的患者是可行的。如果喷雾期为2秒，这意味着吸入了约500mL气溶胶和250mL无气溶胶的空气。当然，包含在该量的气溶胶中的药物量主要取决于吸入设备的性质和药物制剂的强度或浓度。当吸气流速为30L/min时，2.5秒的吸入期将对应于吸入体积为1.250mL。在这种更高流速的情况下，具有VMD(体积中值直径)为例如2.7μm的更小的微滴尺寸将是优选的。该更小的微滴尺寸在某种程度上更难产生。
如上所述，根据本发明的吸入伊洛前列素不仅需要选择和/或配置适宜的吸入装置，而且需要选择和/或配制伊洛前列素的适宜制剂。具体而言，制剂应具有足够高浓度以使得可在2分钟或更短时间内给予有效单一剂量的伊洛前列素(或其盐)。
取决于特定的患者，在一个吸入期中给予的有效单一剂量可在约1μg至约10μg伊洛前列素或约1.5μg至约5μg伊洛前列素的范围内。同样优选的是约2.5μg和约5μg的单一剂量，如目前在肺动脉高血压治疗中所使用的。应注意，这些值用于描述递送至吸入器的管嘴的药物物质的量。如果使用具有改良的肺部沉积的高级喷雾器系统而非常规的喷雾器，则也可使用比目前所用的2.5μg和5μg的剂量更低的剂量，例如1.5至2μg而非常规的2.5μg剂量，以及3至4μg而非常规的5μg剂量。单一剂量优选应在不超过约1mL的体积中供给。任选地，其可在不超过约0.5mL的体积中(例如在约0.25mL或更小体积中，或在约0.1mL或更小体积中)供给。目前销售的用于吸入的伊洛前列素产品可以两种浓度来获得，即分别为10μg/mL和20μg/mL。在与适宜的喷雾器组合时，这些浓度可适于在2分钟或更少时间内快速给药单一剂量。在本发明的一些具体实施方案中，分别使用浓度为10μg/mL的伊洛前列素制剂来递送2.5μg的单一剂量，以及使用浓度为20μg/mL的制剂来递送2.5μg或5μg的单一剂量。
同时，在高于约20μg/mL至约100μg/mL范围内的较高浓度对于快速吸入也是极为有用的。例如，在一些国家，可获得100μg/mL的水性伊洛前列素制剂，其为输注用(或)浓缩物。
如上所述，本发明的伊洛前列素给药要求的是对吸入装置进行选择和/或配置以按足够的输出速率(即，使药物制剂气溶胶化和在装置的管嘴处被递送的速率)喷射气溶胶，从而在指定时间内递送给定浓度的伊洛前列素组合物。对于大多数气溶胶化技术，输出速率直接取决于粒径。本发明某些实施方案的其他优点之一是允许通过使用低的吸气流速吸入较大的微滴。
在具体实施方案中，伊洛前列素组合物是以液体形式提供并且使用适于以0.4mL/min或更高、或0.5mL/min或更高的输出速率，如0.5至1.5mL/min、或甚至大于1.5mL/min的输出速率喷射气溶胶化形式的组合物的吸入器来给予。这些输出速率可通过例如一些使用振动网格技术的新式喷雾器来实现。当用目前可获得的浓度分别为10和20μg/mL的吸入用伊洛前列素制剂实施本发明时，该输出速率是特别有用的。1mL/min的输出速率与10μg/mL的浓度组合将例如对应于10μg/min的伊洛前列素递送速率；因此，单一剂量的2.5μg伊洛前列素将需要约15秒的总喷雾时间，例如4次呼吸动作，每次的喷雾期略短于4秒。
对于伊洛前列素递送速率，优选实施方案之一为吸入器适于以每分钟至少约2.5μg伊洛前列素的速率，且任选以每分钟至少约5μg伊洛前列素的速率喷射气溶胶化形式的组合物。任选地，吸入器适于每分钟递送约5至约30μg伊洛前列素，其使用浓度为约10或20μg/mL的伊洛前列素制剂。为避免疑义，表述“适于”是指装置既能以指定方式喷射气溶胶，而且也能经配置以指定方式喷射气溶胶。另一方面，本发明也是关于喷雾气溶胶本身。气溶胶包含每升气溶胶体积至少约0.5μg的伊洛前列素或等效量的其盐。
优选地，喷雾气溶胶是以约10L/min至约20L/min的速率自喷雾器喷射。在其他具体实施方案中，气溶胶在1升气溶胶体积中包含约1μg至约2μg伊洛前列素，例如约1.3μg至1.7μg，并且是以约10L/min至约17L/min的吸气流速喷射。在具体实施方案中，气溶胶至少在有效喷雾期间(即不是吸气期中不喷射气溶胶的任一时间部分)是以0.4mL/min或更高，如约0.5至1.5mL/min、或甚至高于1.5mL/min的输出速率喷射的。在另一优选实施方案中，其是以该速率喷射，从而使得递送至吸入装置管嘴的约2μg至约6μg(尤其2.5μg或5μg)有效剂量是在不超过4次呼吸(或吸入)动作期间，或甚至在不超过两次呼吸动作过程中被吸入。
此外，如上所述，在喷射气溶胶后优选喷射预定体积的无气溶胶空气。例如，气溶胶的体积可经选择以占呼吸动作期间的总吸入体积的20至50％，或其可是一次呼吸动作期间的总吸入体积的85％或更少，剩余的体积由无气溶胶空气表示。因此，气溶胶体积与无气溶胶空气体积的比例将分别介于50:50与80:20之间，或其可为85:15或更小。在另一优选实施方案中，该比例为约75:25或更小。
组合物应以无菌形式提供并包含任何所需的无活性成分，以确保可接受程度的稳定性、性能和生理耐受性。在一个具体实施方案中，组合物呈伊洛前列素的水溶液形式，如果使用喷雾器或软雾吸入器作为吸入装置，则其是优选的制剂设计。由于伊洛前列素的水溶性相当低，因此期望的是包含增溶赋形剂(例如有机共溶剂)、pH调节剂或表面活性剂。适于吸入(至少在相当低浓度下)的生理学上可接受的共溶剂的实例是乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。其中，乙醇是优选的。组合物应仍主要包含水作为溶剂，例如共计液体成分的至少80wt.-％。
可能适宜的表面活性剂的实例尤其包括磷脂质。磷脂质可定义为含有磷的两性脂质。其也称为磷脂(phosphatides)，其在自然界具有重要作用，尤其作为生物膜中形成双层的成分。化学衍生自磷脂酸的磷脂质广泛存在并且也常用于医药目的。适宜的磷脂质也是那些因其生理性质而适于通过吸入给予的磷脂质。这些磷脂质尤其包含自天然来源如大豆或蛋黄提取的卵磷脂形式的磷脂质混合物，优选呈氢化形式和/或纯化形式、富集形式或部分合成方式制备的磷脂，优选具有饱和脂肪酸酯。
任选地，所述组合物可包含其他药学上可接受的赋形剂，例如等渗剂，尤其无机盐；用于调节或缓冲pH的赋形剂，例如有机或无机盐、酸和碱；糖和糖醇，例如蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和其他糖醇；稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E或维生素E衍生物，或抗坏血酸；以及遮味剂、甜味剂和矫味剂。在一个优选实施方案中，将一种或多种等渗剂(例如氯化钠)纳入组合物中以将重量克分子渗透浓度(osmolality)调节为在约200mOsmol/kg至约400mOsmol/kg范围内的值。
为了调节和任选缓冲pH，可使用生理学上可接受的酸、碱、盐及其组合。用于降低pH值或用作缓冲系统的酸性组份的适宜赋形剂是矿物酸，尤其是硫酸或盐酸。此外，可使用中等浓度的无机和有机酸以及酸式盐，例如磷酸或柠檬酸。适于提高pH值或作为缓冲系统的碱性组份的尤其是矿物碱，例如氢氧化钠或其他碱金属和碱土金属氢氧化物和氧化物，或氨丁三醇。
任选地，所述组合物进一步包含稳定剂，例如抗氧化剂。抗氧化剂是防止或阻断活性剂氧化的天然或合成物质。这些抗氧化剂主要是自身可氧化或用作还原剂的佐剂，例如，生育酚乙酸酯、番茄红素、还原型谷胱甘肽、过氧化氢酶、过氧化物歧化酶。协同物质是例如那些在氧化过程中不直接用作抗剂(reactance)，但通过间接机制抵抗氧化的物质，该间接机制为例如络合在氧化中起催化作用的金属离子，例如EDTA衍生物(EDTA：乙二胺四乙酸)即属于该情形。其他可能适宜的抗氧化剂包括抗坏血酸、抗坏血酸钠以及抗坏血酸的其他盐和酯(例如，抗坏血酸棕榈酸酯)。
本文所述的组合物用于吸入疗法，即用于肺部给予至需要其的患者。可受益于该组合物的患者包括那些患有各种形式的肺性高血压(PH)，例如肺动脉高血压(PAH)的患者。例如，其可用于定义为WHO I类的患有肺性高血压的患者的患者(Dana Point；California，US，2008)。该类别包括患有由各种因素引起的PAH的患者，包括原发性(IPAH)、遗传性(HPAH)以及与其他疾病(例如结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高血压、先天性心脏病、血吸虫病、慢性溶血性贫血、药物和毒素、新生儿持续性肺性高血压或其他疾病或障碍)相关的患者(APAH)。此外，其可用于患有以下的患者：门脉性肺动脉高血压(portopulmonary arterial hypertension)、血栓栓塞性动脉高血压、慢性血栓栓塞性动脉高血压(CTEPH)以及其他形式的肺性高血压。
根据另一选择，组合物可用于治疗患有以下的患者：处于疾病的中度或重度阶段的原发性肺性高血压或由于结缔组织疾病或药物诱导所致的继发性肺性高血压；以及由于慢性肺部血栓栓塞所致的中度或重度继发性肺性高血压，其中不可能进行手术。
具体而言，将产物用于表现出符合纽约心脏协会(New York HeartAssociation，NYHA)的功能性分类的II类、III类或IV类(存在一些国家特异性差异)心血管症状的患者。根据该方案，III类症状描述为仅在休息时感到舒适的患者，并且由于症状而使活动受到显著限制，即使在低于日常普通活动(less-than-ordinary activity)，例如短距离行走(20–100m)期间也是如此。IV类是指受到严重限制的大部分时间卧床的患者，其即使在休息时也出现症状。
人们也相信，本发明可用于治疗其他形式的肺性高血压(PH)，例如但不限于BMPR2、ALK1、内皮糖蛋白(endoglin)(伴随或不伴随遗传性出血性毛细血管扩张症)、不明原因的PH或PAH、肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和/或肺毛细管血管瘤病(PCH)；由于左心疾病所致的PH，例如收缩功能障碍、舒张功能障碍和/或心瓣膜病；由于肺病和/或缺氧所致的PH，例如慢性阻塞性肺病、间质性肺病、具有混合型限制性和阻塞性模式的其他肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足症、长期暴露于高海拔和/或发育异常；具有不明确多因素机制的PH，例如血液病症，如骨髓增生性病症、脾切除术；或全身性病症，例如结节病(sarcoidosis)、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonaryLangerhans cell histiocytosis)、淋巴管平滑肌增多症、神经纤维瘤病、脉管炎；或代谢病症，例如糖原贮积病、戈谢病(Gaucher disease)、甲状腺病症；或其他疾病，例如肿瘤性阻塞、纤维性纵隔炎或依赖于透析的慢性肾衰竭。
尽可能经常地使用组合物来控制症状，但须顾及耐受性的限制。通常，每天给予若干次剂量，例如分别分2至12次给予(或给药)，且更优选分3至9次给予，或分6至9次给予。
另一方面，本发明提供试剂盒，其包括上述组合物以及适于提供呈气溶胶化形式的含有效单一剂量活性成分量的该组合物的吸入器，用于在2分钟或更短时间内吸入。组合物优选在无菌容器中提供，该容器各自容纳给予单一剂量的伊洛前列素所需的量。由于通常每天使用若干次产品，因此所述试剂盒可包含多个包含组合物的单一剂量容器。吸入器可为上文所述可用于给予组合物的任一类型的吸入器，其适于在2分钟或更短时间内喷射呈气溶胶化形式的组合物，如上文所解释。优选地，试剂盒中的吸入器是高效喷雾器，例如振动网格式喷雾器。
除了包含该喷雾器以外，试剂盒也可包含电子数据储存装置或用该电子数据储存装置代替喷雾器，该装置能够以如下方式控制吸入器的运行，所述方式为提供呈气溶胶化形式的含有效单一剂量活性成分量的组合物，用于本发明的吸入。换言之，一些可能适宜的喷雾器可经调适、配置和/或控制以递送各种类型的气溶胶，并且以允许本发明的给药方案实施的方式调适、配置和/或控制该喷雾器将至关重要。这可以手动或电动方式来进行。在一个优选实施方案中，使用电子数据储存装置如可编程的芯片卡来达到该目的，并因此可将其纳入试剂盒中。
此外，本发明提供治疗患有肺动脉高血压的患者的方法。该方法包括以下步骤：(a)提供药物组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分；(b)提供吸入器，其适于递送呈气溶胶化形式的含有效单一剂量活性成分量的组合物，用于在多于13次呼吸中并在2分钟或更短时间内吸入；和(c)通过使用吸入器将该组合物以气溶胶形式给予患者。对于组合物和吸入器，参照上述特征，其也适用于所要求保护的方法的背景中。
通过以下实施例进一步阐释本发明，该实施例不应误解为意欲限制所要求保护的主题的范围。
实施例
实施例1
在体外喷雾研究中，对将气溶胶化的单一剂量的2.5μg和5μg伊洛前列素递送至喷雾器管嘴的可行性进行评估。喷雾器系统包含电子振动网格式喷雾器(由PARI GmbH生产，合并了Touchspray与PARI's喷雾器有一定相似性)和用于控制呼吸模式的装置该系统通过电子晶片卡来配置以自水溶液以15L/min的流速递送气溶胶。吸入系统也称为AKITA2APIXNEBTM(由Activaero GmbH生产)。为了实现使用AKITA2单元来控制患者的呼吸模式的目的，APIXNEBTM系统中的喷雾器手持装置与系统的不同之处在于，改良使得其可通过电线和另一个管连接至AKITA2单元，以用于提供例如预定的吸入空气流。关于该装置的其他细节可参见例如Fact Sheet AKITA2APIXNEBTM(Art.-Nr.05DK0105|V 1.0/Aufl.1)。将每次呼吸的吸气时间设定为4.1秒，对应于1.025mL的吸入体积。将喷雾时间调节至3.1秒，其对应于775mL的气溶胶体积。也将装置编程以在每一吸气循环期间在喷射气溶胶之后递送250mL无气溶胶空气。
在喷雾器中使用两个不同网格。两个网格均具有约3,000个直径为约2μm的开口。在本文所用的吸入系统内，在用等渗氯化钠溶液操作时，网格A产生的气溶胶的微滴具有体积中位直径(VMD)为4.0μm且几何标准偏差(GSD)为1.47，而网格B显示4.1μm的VMD和1.48的GSD。
每次测试运行时，将含水组合物(包含50μg/mL伊洛前列素和于0.9wt.-％盐水溶液中的放射性标记99mTc)的0.5mL等份液填充至喷雾器的流体储存器中。在连续四次模拟呼吸期间激活吸入器系统以将溶液气溶胶化。通过吸入滤器捕获所喷射的气溶胶，并用闪烁计数器来测定气溶胶的量。
在两个连续实验的结果中发现，前两次呼吸中所递送的气溶胶的平均量分别对应于2.50μg和2.53μg伊洛前列素，且全部四次呼吸中所递送的气溶胶的平均量分别为5.25μg和5.19μg伊洛前列素。因此，明确确认了仅在2次呼吸中递送和吸入经雾化的单一剂量的2.5μg伊洛前列素以及仅在4次呼吸中递送和吸入5μg伊洛前列素的可行性。
实施例2
在体外喷雾研究中，对通过本发明的吸入使用三种不同的吸入装置和两种不同的伊洛前列素水性制剂递送气溶胶化的单一剂量的2.5μg和5μg伊洛前列素的可行性进行评估。所测试的两种制剂分别是10μg/mL和20μg/mL的市售吸入溶液。同时，测定所得的气溶胶在粒径(滴径)方面的特征。
第一吸入装置(A)是如实施例1中所述的AKITA2APIXNEBTM系统。配置该系统以提供15L/min的吸气流速。每一吸入期的持续时间为5秒，将该阶段分为4秒的喷雾期和紧随其后的1秒的喷射无气溶胶空气的阶段。将每一呼出期的持续时间设定为5秒，从而使得每一呼吸动作的总持续时间为10秒。
第二吸入装置(B)是rapid(可从PARI GmbH获得)，其与AKITA2APIXNEBTM系统不同，是以连续喷雾模式运转的振动网格式喷雾器系统。换言之，该喷雾器即使在呼出期期间也连续生成气溶胶。为了计算预期吸入时间，假设患者的呼吸动作将由相等长度的吸入期和呼出期组成。由于该装置不在管嘴提供受控制的吸气流，因此用于该测试的方案符合DIN 13544，其中使用流动体积模拟器(或呼吸模拟器)以500mL吸入体积来生成呼吸动作，且其中吸入期和呼出期二者均具有2秒的持续时间。由于该装置不控制呼吸节律，因此根据如下假设来计算吸入标准剂量所需的呼吸次数和计算总吸入时间，所述假设为：患者将各在8秒内进行每一呼吸动作，其中每次吸入期和呼出期各自为4秒。
第三吸入装置(C)是手持式电子吸入器的原型，其包含如共同在审(co-pending)的欧洲专利申请第12158852.9号中所述的振动网格式喷雾器。简言之，该装置包含底座部分，其中容纳电子控制单元，和能确保吸气流速在期望的范围内的空气泵。取向为大致水平的混合槽通过上游球形入口开口接收来自空气泵的受控的空气流。在到达混合槽之前，通过疏水性低流动阻力过滤器过滤空气。
振动网格气溶胶生成器大致垂直地自横向(大致在上部)位置伸入到在混合区处的混合槽中，其中将自气溶胶生成器喷射出的气溶胶与空气混合。在气溶胶生成器伸入道混合槽中的位置处，所述槽突然变窄，目的是在下游端之上约8cm处再次连续加宽，从而形成逐渐变细的具有约5至6°的开口角的椭圆形圆筒，其过渡形成管嘴。容纳喷雾用溶液的储存器位于气溶胶生成器的上端部。
气溶胶生成器包含主要部件，其是具有管状部分的转向部分，该管状部分的外部区域显示出环形加宽。该主要部件延伸穿过压电材料环形件。穿孔膜与所述主要部件的前端连接。
与装置A类似，对装置C进行配置以使每一吸入期具有5秒的持续时间，将该阶段分为4秒的喷雾期和紧随其后的1秒的喷射无气溶胶空气的阶段。将每一呼出期的持续时间设定为5秒，从而使得每一呼吸动作的总持续时间为10秒。
对于所有吸入装置，在管嘴处的气溶胶输出速率是通过将两种伊洛前列素制剂组合称重来测定的。假设伊洛前列素浓度在整个实验期间保持恒定(其是基于制剂是具有相当低溶质浓度的水溶液的事实来判断的)，也计算伊洛前列素在管嘴处的递送速率。结果示于表1中。
表1
根据这些结果，分别计算递送单一剂量的2.5μg和5μg伊洛前列素所需的总喷雾时间。假设呼吸动作具有4秒的喷雾期，估计递送这些剂量所需的呼吸次数。对于每一情形，也基于每一呼吸动作持续时间为10秒(装置A和C)或8秒(装置B)的假设来计算总吸入时间。各数字示于表2(伊洛前列素剂量：2.5μg)和表3(伊洛前列素剂量：5.0μg)中。
应注意，可针对最终呼吸动作以可能导致略有不同的结果的不同方式来计算总吸入时间。在表2和3中，其是通过用所计算的呼吸次数乘以呼吸动作的持续时间来获得。或者，总吸入时间的计算可考虑最后一次呼吸动作的总长度，这是由于最后一次动作的实施情况为：耗用与任一先前呼吸动作相同的时间，同时考虑到仅需要递送剂量中的剩余部分，因此仅喷雾期可被缩短。换言之，总吸入时间将基于呼吸动作的总次数(舍入为整数)来计算。任选地，总吸入时间也通过仅考虑最终呼吸动作部分来计算，该最终呼吸动作部分需要喷雾和吸入最后一部分药物剂量。在该情形下，所计算的总吸入时间会略短于表2和3中所示的时间。
表2
表3
明显地，所有吸入装置均实现在2分钟或更短时间内吸入伊洛前列素。两种伊洛前列素溶液(即具有10μg/mL和20μg/mL浓度)均适于该目的。使用10μg/mL浓度来给予2.5μg剂量的伊洛前列素和使用20μg/mL浓度来给予2.5或5μg剂量得到尤其短且方便的治疗时间。
对于每一装置，也通过激光衍射来测定使用浓度为10μg/mL的伊洛前列素组合物喷射的气溶胶的粒径分布，使用Koebrich等人(1994)描述的软件基于ICRP沉积模型(Human Respiratory Tract Model for RadiologicalProtection，ICRP Publication 66，Ann.ICRP 24,1994；Guide for the PracticalApplication of the ICRP Human Respiratory Tract Model，ICRP SupportingGuidance 3，Ann.ICRP 32,2002)自该粒径分布计算预期的肺沉积模式。出于模型化目的，假设年龄为25岁和功能残气量(FRV)为3,300mL。
沉积模型化的结果示于表4中。根据该模型，总沉积是肺沉积与胸腔外沉积的和，其仅排除经喷射、吸入和呼出而不在呼吸系统的任一部分中沉积的气溶胶颗粒(微滴)部分。可将肺沉积区分为气管支气管沉积、支气管沉积和肺泡沉积。在本发明背景中，人们相信，高分数的肺泡沉积对于期望的治疗效应而言是尤其有价值的。如表4中所示，所有装置均达到相当程度的肺沉积，并且装置A和C似乎尤其有用，这是由于其显示极高程度的肺泡沉积。
表4
实施例3
评估通过本发明的吸入给予的喷雾伊洛前列素的安全性和耐受性的临床实验性研究是对4名患者实施的。有资格参加者是年龄为18至70岁的男性和女性肺动脉高血压患者，其平均肺动脉血压(PAP)高于25mm Hg，肺血管阻力(PVR)高于240dyn*s*cm-5，中心静脉压(CVP)高于3mm Hg，且肺毛细血管楔压(PCWP)低于12mm Hg。
排除者是如下患者：患有心脏导管插入术的禁忌症(例如凝血病、出血性病症、急性感染、严重心律失常)、怀孕、全身收缩压低于110mm Hg，心室功能严重受损(其中心脏指数低于1.8L/min*m2)，以及已知的缺乏肺血管反应性。
通过ECG、脉搏血氧定量法和非侵入性血压测量方法来监测患者。将心内导管引入肺动脉远端以测量PAP、CVP、PCWP和心输出量。也测量心率、全身动脉压(SAP)、全身血管阻力(SVR)、中心动脉和静脉血气。在初始测定所有参数后，测试肺脉管系统对氧(2至4L/min)和氧化亚氮(20ppm)的反应性。
随后，患者使用与实施例1中所述相同的吸入系统和伊洛前列素组合物在两次连续呼吸中吸入单一剂量的2.5μg喷雾伊洛前列素。在吸入之前和吸入后高至30分钟时评价患者的血液动力学参数和临床状况。在不存在不良作用时，实施第二个吸入动作，其具有4次连续呼吸，对应于5μg伊洛前列素的剂量，之后再次为至少30分钟的观察期。
在结果中发现，所有患者均对该治疗良好耐受。将治疗性肺血管作用(如通过PAP和PVR变化所指示，参见图1和图2)与在常规伊洛前列素治疗(即缓慢吸入伊洛前列素)后所观察到的那些作用相当。全身性副作用也相同(如通过SAP和SVR变化所指示，参见图3和图4)。
为了比较，Olschewski等人(Chest 2003；124:1294-1304)尤其研究了响应于使用三种不同喷雾器的历时10至12分钟的常规喷雾和吸入5μg伊洛前列素的PAP、PVR、SAP和SVR的变化。其报导，PVR的平均最大变化在-38.0％至-36.4％范围内，取决于所用的喷雾器。PAP的平均最大变化为-21.8％至-18.5％。SAP变化的各值在-7.8％至-2.3％范围内，且SVR的平均最大变化为-24.6％至-17.0％，也取决于具体的喷雾器。Gessler等人(Eur.Respir.J.2001；17:14-19)报道类似的结果。
实施例4
如实施例3中所述的那样，用伊洛前列素吸入来治疗另外六名患有肺性高血压(PH)的患者。这些其他患者表现出各种病因学，包括肺动脉高血压(PAH)、原发性肺动脉高血压(iPAH)、门脉性肺动脉高血压以及慢性血栓栓塞性动脉高血压(CTEPH)。在结果中确认，伊洛前列素快速吸入达到期望的肺血管作用，其与在实施例3中所发现的那些作用不相上下。此外，除了SAP和SVR变化以外未观察到不良作用，这些变化为轻度的并且与在常规伊洛前列素治疗(即缓慢吸入伊洛前列素)后所观察到的那些变化相当。
实施例5(预言性实施例)
类似于实施例3，其它患有肺动脉高血压的患者接受相同的以气溶胶化伊洛前列素进行的治疗，不同的是所使用的吸入装置经配置以如下方式递送气溶胶：每次呼吸动作，在2秒喷雾期过程中递送气溶胶，然后是1秒的喷射无气溶胶空气的时间段，从而使得吸入期的持续时间为3秒。呼出期预设为3秒，因此平均呼吸动作的总长度为6秒。一些患者使用浓度为10μg/mL的伊洛前列素溶液接受单一剂量的2.5μg伊洛前列素，其它患者使用浓度为20μg/mL的伊洛前列素溶液接受单一剂量的5μg伊洛前列素；在两种情况下，待气溶胶化并递送的液体量为0.25mL。
吸入装置为上述实施例2中被描述为第三吸入装置(C)的类型，其输出速率分别为约0.5mL/min或约8.33μL/秒。平均来说，在这些条件下需要约15次呼吸动作以吸入单一剂量的伊洛前列素。给药单一剂量的总吸入时间为约90秒。
结果是，其再次证实快速伊洛前列素吸入实现了所需的肺血管作用，其与实施例3中发现的作用相当。而且，没有观察到不利作用，除了与常规伊洛前列素治疗(即缓慢吸入伊洛前列素)后观察到的情况类似的微弱的SAP和SVR变化。总之，证实了通过在2分钟或更少时间内使用多于12次呼吸动作吸入单一剂量来给药气溶胶化的伊洛前列素是有效、安全、可靠和方便的。

Claims (14)

1.药物组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分，所述组合物用作气溶胶用于肺部给予至需要其的患者，其中以气溶胶化形式提供含有效单一剂量活性成分量的组合物，用于在2分钟或更短时间内吸入，且其中所述气溶胶在多于12次呼吸动作中给药。
2.权利要求1的组合物，其中所述气溶胶在13至25次呼吸动作中给药。
3.权利要求1或2的组合物，其中一次呼吸动作的平均持续时间为6秒或更少。
4.上述权利要求任一项的组合物，其是使用吸入器来给予的，所述吸入器适于以气溶胶化形式以0.4mL/min或更大，且任选以0.5mL/min或更大的输出速率喷射所述组合物。
5.上述权利要求任一项的组合物，其是使用吸入器来给予的，所述吸入器适于以气溶胶化形式以2.5μg伊洛前列素/分钟或更大，且任选以5μg伊洛前列素/分钟或更大的速率喷射所述组合物。
6.上述权利要求任一项的组合物，其是使用吸入器来给予的，所述吸入器适于在每一吸入期中，在喷射预定体积的气溶胶后立即喷射预定体积的无气溶胶空气，其中该预定体积的无气溶胶空气是任选在每一吸入期结束时通过所述吸入器历时0.2至2秒喷射的。
7.权利要求6的组合物，其中该预定体积的气溶胶是在每一吸入期中通过所述吸入器历时1至3秒喷射的。
8.上述权利要求任一项的组合物，其中所述吸入器选自定量吸入器、软雾吸入器和振动网格式喷雾器。
9.上述权利要求任一项的组合物，其具有的强度为10μg/mL或更大，和/或其中有效单一剂量为约1.5μg至约5.0μg。
10.上述权利要求任一项的组合物，其中所述强度为10μg/mL且有效单一剂量为2.5μg，或其中所述强度为20μg/mL且有效单一剂量为5μg。
11.上述权利要求任一项的组合物，其中所述患者患有肺动脉高血压。
12.药物试剂盒，其包含：
(a)组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分；和
(b)吸入器，其适于提供呈气溶胶化形式的含有效单一剂量活性成分量的组合物，用于在多于12次呼吸动作中并在2分钟或更短时间内吸入。
13.药物试剂盒，其包含：
(a)组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分；和
(b)电子数据储存装置，其能控制吸入器的操作，从而以气溶胶化形式提供含有效单一剂量活性成分量的组合物，用于在多于12次呼吸动作中并在2分钟或更短时间内吸入。
14.一种治疗患有肺动脉高血压的患者的方法，其包括：
(a)提供药物组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分；和
(b)提供吸入器，其适于递送呈气溶胶化形式的含有效单一剂量活性成分量的组合物，用于在多于12次呼吸动作中并在2分钟或更短时间内吸入；和
(c)通过使用吸入器将所述组合物以气溶胶形式给予患者。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112584761A (zh) * 2018-05-17 2021-03-30 背勒丰治疗公司 脉动式输送一氧化氮的方法和装置

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3140641A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Aerovate Therapeutics, Inc. Imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
WO2022204462A2 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Leslie Roy Berry Treating respiratory infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101090714A (zh) * 2004-07-26 2007-12-19 康泽里克斯公司 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症
KR101390579B1 (ko) 2006-05-15 2014-05-19 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 정량 흡입기를 사용한 트레프로스티닐 투여
US8555874B2 (en) 2008-04-04 2013-10-15 Nektar Therapeutics Aerosolization device
US8668901B2 (en) 2009-02-04 2014-03-11 Activaero Gmbh Research & Development Use of a glucocorticoid composition for the treatment of severe and uncontrolled asthma
WO2012146642A1 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Activaero Gmbh Administration of iloprost as aerosol bolus

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GESSLER T. ET AL.: "《Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension》", 《EUR. RESPIR. J.》 *
S. BRAUN ET AL.: "《Evaluation of pulmonary vascular response to inhaled iloprost in heart transplant candidates with pulmonary venous hypertension》", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112584761A (zh) * 2018-05-17 2021-03-30 背勒丰治疗公司 脉动式输送一氧化氮的方法和装置

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