CZ196A3 - Substituted benzamides, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Substituted benzamides, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ196A3
CZ196A3 CZ961A CZ196A CZ196A3 CZ 196 A3 CZ196 A3 CZ 196A3 CZ 961 A CZ961 A CZ 961A CZ 196 A CZ196 A CZ 196A CZ 196 A3 CZ196 A3 CZ 196A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
halogen
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ961A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CZ290266B6 (en
Inventor
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Rolf Beume
Ulrich Kilian
Horst P O Wolf
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4223466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ196(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of CZ196A3 publication Critical patent/CZ196A3/en
Publication of CZ290266B6 publication Critical patent/CZ290266B6/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compounds of formula (I), in which one of the substituents R1 or R2 stands for hydrogen, 1-6C-alkoxy, 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy, benzyloxy or totally or partially fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, and the other stands for totally or partially fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, and R3 stands for phenyl, pyridyl, R31, R32 and R33- substituted phenyl or R34, R35, R36 and R37- substituted pyridyl, in which R31 stands for hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, amino, mono- or di-1-4C-alkylamino or 1-4C-alkylcarbonylamino; R32 stands for hydrogen, hydroxy, halogen, amino, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy; R33 stands for hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy; R34 stands for hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or amino; R35 stands for hydrogen, halogen, amino or 1-4C-alkyl; R36 stands for hydrogen or halogen; and R37 stands for hydrogen or halogen. These compounds constitute new effective bronchotherapeutic drugs.

Description

- 1 -

jejich výroby a farmaceutické

Substituované benzamidy, způsob prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných bezamidů, které jsou inhibitory fosfodiesterázy nukleotidů. Vynález se týká také způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky V mezinárodní patentové přihlášce WG92/12961 se popisují benzamidy jako inhibitory fosfodiesterázy PDE. V další mezinárodní patentové přihlášce W093/25517 se pak popisují. trisubstituované fenylové deriváty jako selektivní inhibitory PDE-IV. V mezinárodní patentové přihlášce W094/02465 se popisují inhibitory c-AMP-fosfodiesterázy a TNF.

Nyní bylo zjištěno, že určité skupiny benzamidových derivátů, zejména takové, které obsahují jako substituenty fluoralkoxylové skupiny v poloze 3 nebo 4 be.ozamidového kruhu, mají překvapující a velmi výhodné vlastnosti.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří substituované benzamidy obecného vzorce I / 2

kde jeden ze substituentů 1 2 R a R znamena atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 az 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cyklo-^ alkylmetinoxy skup inu o 3 .až 7 atomech uhlíku v alkylové části, Penzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo částečně substituovanou fluorem a druhý znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, . zcela nebe částečně substituovanou fluorem,

R 3 znamená fe.nyl a31. R32 nebo a34. R35, R36 pyridyl, feny!, 33 R nebo pyridyl 37 nebo R , kde substituovaný skupinami substituovaný skupinami 31. R znamena hydroxyskup inu, atom halogenu, kyanoskupi-nu, karboxylovou skupinu, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, aikoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo al-j kalkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech C v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupínu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkyIkarbonylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 32 R znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o l až 4 atomech uhlíku, 3 33 R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 34 R znamena hydroxyskuplnu, atom halogenu, kyanosku-pinu, karboxylovou skupinu, alkyl, alkoxyl nebo nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v· alkylové části nebo aminoskupinu, 35 R znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 36 R znamená atom vodíku nebo halogenu a 37 R znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.

Podle provedení a) se vynález týká substituovaných benzamidů obecného vzorce I, v němž jeden ze substituentú R a R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 az 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu nebo cykioalkyImethoxysku-pinu vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, 'oenzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela ne-! bo z části substituovanou fluorem a druhý znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 3 R znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi- 31 32 33 námi R , R nebo R nebo pyridyl, substituovaný . . . „34 „35 „36 „37 , , skupinami R , R , R , a R , kde 31 R znamena hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupi nu, karboxyl, trifluormethyl, alkyl, alkoxyl, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkarbonyl-oxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, amino- 4 skupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo alkyl karbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 32 R znamena atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alko-xyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 33 RJ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo al-koxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, . 34 R znamena atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části nebo aminoskupinu, •35 R znamena atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu (nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 3 6 R znamená atom vodíku nebo halogenu a 37 R znamena atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich solí s výjimkou sloučenin, v nichž znamená R^ alkoxy-skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substi-tuovanou fluorem a R znamená cykloalkylskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku.

Podle provedení b) se vynález týká substituovaných benzamidů obecného vzorce I, v němž R^ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 2 R znamena methoxyskupinu nebo R1· znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech 5 uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo cykloalkyImethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, benzyloxyskupinu nebo alko-' xyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a p R znamená methoxyskupinu, zcela nebo z časti substituova nou fluorem, nebo r^ znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové Části nebo benzyloxyskupinu a p R znamená alkoxyskupinu, zcela nebo z části substituova nou fluorem, nebo R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 2 R znamena cykloalkylmethoxyskupinu o 3 az 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu, 3 R znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi- 31 32 33 námi R , R' a R nebo pyridyl, substituovaný skupinami R“~, R^, R^ a R^, kde 31 R znamena hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupi-nu, karboxyl, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkyIkarbony1 nebo alkylkar-bonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkyl-amincskupinu nebo alkyIkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 32 R znamena atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkcxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 33 R znamena atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o l až 4 atomech uhlíku, 6 ............34 ' R znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanosku- pinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarboriyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu, 35 R znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 36 R znamená atom vodíku nebo halogenu a 37 R znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.

Alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku je zbytek, který kromě kyslíkového atomu obsahuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek o 1 až δ atomech uhlíku. Z alkylových zbytků o 1 až 6 atomech uhlíku je možno uvést hexyl, isohexyl (2--methylpentyl), neohexyl (2,2-dimethylbutyl), pentyl, isopen-tyl (3-methylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

Cykloalkoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku je například cyklopropyloxy-, cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy-, čyklo- | ’hexyloxy- a cykloheptyloxyskupina, přičemž výhodnými skupina- ! mi jsou cyklopropyloxy-, cyklobutyloxy- a cyklopentyloxy-skupina.

Cykloalkylmethoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části je například cyklopropylmethoxy-, cyklo-butylmethoxy-, cyklopentylmethoxy-,cyklohexylmethoxy- a cykloheptylmethoxyskupina, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy- a cyklopentylmethoxy-skupina. 7

Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovaná fluorem je například 1,2,2-trifluorethoxy-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy-, perfluorethoxy- a zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxy-, trifluormethoxy-, 2,2,2--trifluorethoxy- a difluormethoxyskupina.

Atom halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom bromu, chloru nebo fluoru.

Alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady těchto zbytků je možno uvést butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, propyl, isopropyl, ethyl, nebo methyl.

Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad je možno uvést methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.

Alkoxykarbony1 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylo-vé části je karbonylová skupina, na níž je vázán některý ze svrchu uvedených alkoxylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl CH^O-CO- nebo ethoxykarbony1 CH^CH^O-CO-.

Alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je karbonylová skupina , na niž je vázán některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku.

Jako příklad je možno uvést acetyl CH^CO-.

AlkyIkarbonyloxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části obsahují kromě atomu kyslíku některý ze svrchu uvedených alkylkarbonylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části. Jako příklad je možno uvést acet-oxyskupinu CH^CO-O-. - 8 - Z mono- nebo dialkylaminoskupin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech je možno uvést methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo diethyLaminoskupinu. Z alkylkarbonylaminoskupin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno uvést například acetylamidoskupi-nu -NH-C0-CH3·

Jako příklady fenylových zbytků, substituovaných sku-31 32 33 „ pinami R , R a R je možno uvést 2-acetylfenyl, 2-amino-fenyl, 2-bromfenyl, 2-chlorfeny1, 2,-dichlorfenyl, 2,4-di-chlorfenyl, 2-diethylamino-2-methylfenyl, 4-brom-2-trifluor-methylfenyl, 2-karboxy-5-chlorfenyl, 3,5-dichlor-2-hydroxy-fenyl, 2-’orom-4-karboxy-5-hydroxyfenyl, 2,6-dichlorfeny 1, 2.5- dichlorfenyl, 2,4,6-trichlorfenyl, 2,4 ,-5-trif luorfenyl, 2.6- dibromfeny1, 2-kyanofeny1, 4-kyan-2-fluorfenyl, 2-fluor-fenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-hydroxy-4-methoxyfeny1, 2,4-dihyd-roxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,4-dimethoxy-fenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 3-dimethylaminofeny1, 2-methyl-fenyl, 2-cnlor-6-methylfeny1, 2,4-dimethylfeny1, 2,6-dimethyl-fenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2-methoxykarbonylfenyl, 2-trifluor-methylfenyl, 2,6-dichlor-4-methoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-kyan-fenyl, 2,6-dichlor-4-aminofenyl, 2,6-dichlor-4-methoxykarbonyÍ-fenyl, 4-acetamino-2-dichlorfenyl a 2,6-dichlor-4-ethoxykarboT nylfenyl.

Jako příklad pyridilových zbytků, substituovaných sku-j

Λί Λ/· AW pinami RJ , RJ , RJ a RJ je možno uvést 3,5-rdichlorpyrid- ! -4-yl, 2,6-diaminopyrid-3-yl, 4-aminopyrid-3-yl,'3-methyl-pyrid-2-yl, 4-methylpyrid-2-yl, 5-hydroxypyrid-2-yl, 4-chlor-; pyrid-3-yl, 3-chlorpyrid-2-yl, 3-chlorpyrid-4-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3,5-dichlor-2,6--difluorpyrLd-4-y1, 3,5-dibrompyrid-2-y1, 3,5-dibrompyrid--4-yl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 2,6-dichlorpyrid-3-yl, 3,5-

I 9 -dimethylpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl a 2,3,5-trifluorpyrid-4-yl.

Ze solí sloučenin obecného vzorce I mohou podle typu substituce padat v úvahu adiční soli s kyselinami a zejména všechny soli s bázemi. Zvláště důležité jsou farma-kologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a bázemi. Farmakologicky nepřijatelné soli, které vznikají například v průběhu výroby sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku je možno běžným způsobem převést na farmakologicky přijatelné soli. Z těchto solí je možno uvést ve vodě rozpustné i nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukono-vá, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoy1)benzoová, máselná, sulfo-salicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, štavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž při výrobě soli se v závislosti na tom, zda jde o jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je požadována užívá ekvimolární nebo odlišné množství této kyseliny.

Pokud jde o soli s bázemi, které rovněž padají v úvahu, je možno jako příklady uvést soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, titaničité, amonné nebo soli s megluminem nebo guanidiniové soli, přičemž také v tomto případě je při výrobě solí možno použít ekvimolární nebo odlišné množství baze. Z významných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést ty látky, v nichž jeden ze substituentů 12- R a R znamena alkoxyskupinu o 1 az 4 atomech uhlíku, cykloalkcxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklo- 10 alkymethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cyklo-alkylové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a druhý znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 3 R znamena fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi- 31 32 33 námi R , R a R nebo pyridyl, substituovaný sku- . „34 „35 „36 „37 , , pmami R , R , R a R , kde 31 R znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, R32 znamená atom alkoxyl vždy R33 znamená atom alkoxyl vždy R34 znamená atom uhlíku, R35 znamená atom R35 znamená atom R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo o 1 až 4 atomech uhlíku, vodíku nebo halogenu, alkyl nebo o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech vodíku nebo halogenu, vodíku nebo halogenu a vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli. Významnými sloučeninami obecného vzorce I z provedení a) jsou ty látky, v nichž jeden ze symbolů 11 12, „ ----------- R a R znamena alkoxyskupinu o 1 az 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklo-alkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cyklo alkylové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a druhý z těchto symbolů znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, R" znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi-31 32 33 námi R , R a R nebo pyridyl, substituovaný sku . _34 _35 _36 _37 . , pmami R , R , R a R , kde 31 R znamena atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, R32 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, R34 znamená atom mech uhlíku, halogenu nebo alkyl o 1 až 4 ato- 35 R znamena atom vodíku nebo halogenu, 3 6 R znamená atom vodíku nebo halogenu a 37 R znamena atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejch soli s výjimkou sloučenin, v nichž R1 znamená alkoxy skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substi 2 tuovanou fluorem a R znamena cykloalkoxyskupinu o 3 az 5 atomech uhlíku. 12 Významnými sloučeninami z provedení za b) jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 znamená alkoxyskup inu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 2 R znamena methoxyskupinu, neoo R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklo alkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl-mephoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalky-lové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 2 R znamená methoxyskupinu, zcela nebo z části substituo vanou fluorem, nebo R^" znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu 1 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu a 2 ^ R znamena alkoxyskupinu o 1 az 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, nebo R^· znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zce la nebo z části substituovanou fluorem a 2 R znamena cykloalkylmethoxyskupinu o 3 az 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části, 3 - - R znamena fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi- 31 32 33 námi R , R a R nebo pyridyl, substituovaný sku- • . _34 „35 „36 „37 , . pinami R , R , R a R , kde 31 R znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 13 r>2 _ ~ ' ~ - R" znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 33 R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 34 R znamena atom halogenu nebo alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, 35 R znamena atom vodíku nebo halogenu, o 5 R'"' znamená atom vodíku nebo halogenu a 37 R znamena atom vodíku nebo halogenu, jakož i soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.

Zvláště významnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž jeden ze substituentů 12 „ R a R znamená alkoxyskupinu o 1 az 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklo-alkyImethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cyklo-alkylové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a druhý znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 3 R znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyl- fenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-di-methylfenyl, 2,6-difluorfeny1, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-y1, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-y1, 2,3,5,6-tetrafluor-pyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-do-chlor, 2,5-difluorpyrid-4-y1 nebo 2,6-dichlorpyrid--3-yl, 14 soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.

Zvláště významnými sloučeninami obecného vzorce I v provedení a) jsou ty látky, v nichž jeden ze symbolů 12 R a R znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklo-alkylmethoxyskupinu o 3 g.ž 5 atomech uhlíku v cyklo-alkylové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a druhý znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 3 R značena 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-éthoxykarbonyl- fenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2.4.5- trifluorfeny1, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-di-methylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3.5- čichlorpyrid-4-y1, 3-methylpyrid-2-y1, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5,-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,5-tetra- fluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3.5- dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlor-pyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli s výjimkou sloučenin, v nichž R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substi- 2 - tuovanou fluorem a R znamena cykloalkoxyskupinu o 3 az 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části.

Zvláště významnými sloučeninami obecného vzorce I v provedení b) jsou ty látky, v nichž R^· znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 15 2 R znamená methoxyskupinu, nebo znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklo aloxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl-methoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalky-lové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 2 R znamená methoxyskupinu, zcela nebo z části substituo vanou fluorem, nebo R^· znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu a R“ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, nebo R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem a 2 R znamená cykloalkylmethoxyskupinu o 3 az 5 atomech uhlíku vcykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu, R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyl-fenyl, 2,5-dimethoxyfeny1, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6-di-methylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-y1, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluor· pyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-di-chlor-2,5-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid--3-yl, soli těchto sloučenin, M-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli. 16 Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R1 znamená difluormethoxyskupinu, znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxy-skupinu, isobutoxyskupinu, cyklopentyloxy-, cyklo-propylmethoxy-, cyklobutylmethoxy-, difluormethoxy-nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu a r^ znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyl- fenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2.4.6- trifluorfeny1, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6--dimethylfenyl, 2,6-difluorfeny1, 2,6-dichlorfenyl, 3.5- dichlorpyrid-4-y1, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,β-tetrafluor-pyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trif luorpyr:id-4-yl, 3,5--dichlor-2,5-difluorpyrid-4-yl, nebo 2,6-dichlorpyrid -3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových -derivátů a jejich soli. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou také ty látky, v nichž R1 znamená methoxyskupinu, n-propoxy-, η-butoxy-, cyklo- propylmethoxy nebo 2,2,2-trifluormethoxyskupinu, p , R znamena difluormethoxyskupinu a R znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyl- fenyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2.4.6- trifluorfenyl, 2-chlor-5-methylfenyl, 2,6--dimethylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3.5- dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluor- 17 pyrid-4-y1, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-y1, 3,5--dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl, nebo 2,6-dichlorpy-rid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I v provedení a) jsou látky, v nichž R^· znamená difluormethoxyskupinu, 2 R znamená methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, isobutoxy-, cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy-, difluor-methoxy- nebo 2,2,2-trifluormethoxyskupinu a q R znamená 2-bromíenyl, 2,6-dic’nlor-4-ethoxykarbonyl- fenyl, 2,6-dimethoxyfeny1, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfeny1, 2-chlor-5-methylfenyl, 2,6--dimethyIfenyl, 2,β-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3.5- dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetra- fluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3.5- dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlor-pyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli. Výhodným i sloučeninami obecného vzorce I v provedení a) jsou také ty látky, v nichž R^ znamená methoxy-, n-propoxy-, η-butoxy-, cyklopropyl methoxy- nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupina, p R znamena difluormethoxyskupinu a 18 3 R zr.amena 2-bromfanyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykar'oony 1- fe.nyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-i<yano-2-f luorfenyl, 2,4,6-trif luoríe.nyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6--dimethylfeny!, 2,6-difluorfartyl, 2,5-dichlorfeny 1, 3.5- dichlorpyrid-4-yi, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chior-pyrid-3-yl, 3,5-di'orompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetra- fluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-ttrífluorpyrid-4-yl, 3.5- dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichior-pyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I v provedení b) jsou ty látky, v nichž R^ znamená difluormethoxyskupinu 2 R znamena methoxy-, cyklopropylmethoxy-, cyklobutyImetho- xy- nebo diflucrmethoxyskupinu a «λ RJ znamená 2-bromíenyl, 2,5-dichlor-4-ethoxykarbonyl- fenyl, 2,5-dimeíhoxyíenyl, 4-kyano-2-f luorfe.nyl, 2,4,6-triíluorfenyl, 2-chlor-6-methylfenyl, 2,6:--dimethylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3.5- dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetra- fluorpyríd-4-yi, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yi, 3.5- dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yi nebo 2,6-dichlor-pyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli. 19 Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I v provedení b) jsou také ty látky, v nichž R1 znamená methoxy-, n-propoxy-, η-butoxy-, cyklo- propylmethoxy-, nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, 2 R znamena difluormethoxyskupinu a 3 R znamená 2-'oromfenyl, 2 , 6-dichIor-4-ethoxykarbonyI- fenyl, 2,β-dimethoxyfenyl, a-kyano-2-řluorfenyl,' 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-5-methylfenyl, 2,6--dimethylfenyl, 2,β-difluorfenyl, 2,6-dichloríenyl, 3.5- díchlorpyrid-^-yl, 3-me"hylpyrid-2-yl, 2-chIor-pyrid-3-yl, 3,5-di’orompyrid-2-yI, 2,3,5,6-tetra-íluorpyrid-4-yl, 3-chlor-2,3,5-trifluorpyrid—a-yi, 3.5- dichlor-2,5-dífluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlcr-pyrid-3-yl, soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, jakož i N-oxidu pyridinových derivátů a jejich solí. Tento postup spočívá v tom, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II

0 20 kde 1 2 R a R mají svrchu uvedeny význam, a X znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu, s aminy obecného vzorce r3-nh2 3 kde R má svrchu 'uvedený význam, načež se popřípadě vzniklé produkty obecného vzorce I převedou na soli a/nebo se získané pyridinové deriváty převedou na N-oxidy a pak popřípadě na soli, nebo se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné látky.

Vhodnou skupinu ve významu X zvolí snadno každý odborník. Je například možno vycházet z halogenidů kyseliny obecného vzorce II, v němž X znamená atom chloru nebo bromu. Reakce probíhá tak, jak bude popsáno v následujících příkladech nebo známým způsobem, například podle mezinárodně patentové přihlášky č. WO 92/12961. N-oxidaci je možno uskutečnit známým způsobem, například působením kyseliny m-chlorperoxybenzoové v dičhlor-methanu při teplotě místnosti. Vhodné reakčríí podmínky pro uskutečnění reakce v jednotlivých případech snadno určí každý odborník.

Vzniklé produkty je možno izolovat a čistit známým způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a vzniklý odparek se nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla nebo je možno produkty čistit chromatografií na sloupci vhodného materiálu. 21

Soli je možno získat tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo chloroformu nebo v alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, například v etha-nolu nebo isopropanolu s obsahem požadované kyseliny nebo baze, nebo je možno požadovanou kyselinu nebo bázi přidat dodatečně. Soli je možno izolovat filtrací, vysrážením z rozpouštědla, v němž je sůl nerozpustná nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli je možno převést na volné látky alkalizací nebo okyselením a získané volné látky je možno opět převést na soli. Tímto způsobem je možno z farmakologie ky nepřijatelných solí připravit soli, které jsou z farma-kologického hlediska přijatelné.

Sloučeniny obecného vzorce II a aminy obecného vzor- q ce R -NHg jsou známé látky nebo je možno je připravit známými postupy.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Další sloučeniny podle vynálezu a výchozí látky je možno získat analogickým způsobem jako v uvedených příkladech. Příklady provedení vynálezu Výsledné látky 1. N-(3,5-dichlorpyrid-4-y1)-4-difluormethoxy-3- -methoxybenzamid 6,0 g kyseliny 4-difluormethoxy-3-methoxybenzoové se vaří ve 40 ml toluenu spolu s 19,6 g thionylchloridu tak dlouho, až se pod zpětným chladičem přestane vyvíjet plyn. 22

Pak se roztok odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozpustí : v přibližně 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok j se za míchání a chlazení při teplotě 15 až 20 °C po kapkách přidá do suspenze 4,9 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu a 2,0 g hydridu sodíku ve formě 30% suspenze v minerálním oleji, v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 2, toluenová a tetrahydrofuranová fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat z isopropanolu. Ve výtěžku 58,6 % teoretického množství se získá 5,8 g produktu s teplotou tání 170 °C. V případě, že se vychází z dále popsaných výchozích látek, je možno způsobem podle příkladu 1 reakcí odpovídajících benzoových kyselin s 4-amino-3,5-dichlorpyridinem, 4-amino-3,5-dichlor-2,β-difluorpyridinem, 2,6-dichloranili-nem, 2,6-dimethylanilinem, 3-amino-2-chlorpyridinem, 2-amino- ; -3,5-dibrompyridinem, 4-amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridinem, 2.4.6- trifluoranilinem, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylanilinem, 2.6- difluoranilinem, 2-bromanilinem, 2-chlor-6-methylanilinem, 2-methylanilinem, 4-amino-3-chlor-2,5,6-trifluorpyridinem a 2-amino-3-methylpyridinem získat následující výsledné produkty. 2. N—(3,5-dichlorpyrid-4-y1)-3,4-bis-difluormethoxy-benzamid, (teplota tání: 134 °C). 3. N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklobutylmethoxy-4--difluormetnoxybenzamid (teplota tání 155 °C). 23 4. Μ— ( 3,5-dichlorpyrid-4-y1) -3-cyklopentyloxy-4-dif luor-methoxybenzamid (teplota tání 128,5 - 129 °C). 5. N-(3,5-dichlorpyrid-4-y1)-3-cyklopropylmethoxy-4--difluormethoxybenzamid (teplota tání: 158 °C). 6. N-(3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-difluor-methoxy-4-methoxybenzamid (teplota tání: 218 °C). 7. N-(2,6-dichlorfeny1)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (teplota tání: 164 °C). 8. N-(2,6-dimethylfenyl)-3-difluormethoxy-4-methoxy-benzamid (teplota tání: 164 °C). 9. N-(2-chlorpyrid-3-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid, (teplota tání 165 °C). 10. M-( 3,5-dibrompyrid-2-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (teplota tání: 143 °C). 11. N-(3,5-dichlorpyrid-4-y1)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid, (teplota tání: 178 °C). 12 . N-(3,5-dic'nlorpyrid-4-y 1) -3-dif luormethoxy-4-propoxy- benzamid (teplota tání: 159 °C). 13. N-(3,5-dichlorpyrid-4-y1)-3-ethoxy-4-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 134 °C). 14. N-(3,5-dichlorpyrid-4-y1)-4-benzyloxy-3-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 152 °C). 15. N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-4-butoxy-3-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 146 °C). 24 16. N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-4-cyklopropylmethoxy--3-difluormethoxybenzamid (teplota tání: 159 °C). 17. N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(1--methylethoxy)benzamid (teplota tání: 99,5 UC). 18. N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3- -(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid (teplota tání: 147 °C). 19. N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-( 2--methylpropoxy)benzamid (teplotě tání: 153 °C). 20. M-(2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-y1)-4-difluormethoxy-3--methoxybenzamid (teplota tání: 146 °C). 21. N-(2,4,6-trifluorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxy-benzamid (teplota tání 145 °C). 22. N-(2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl)-4-difluor-methoxy-3-methoxyberizamid (teplota tání: 176 °C). 23 . N-(2,6-dichlorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxy- benzamid (teplota tání: 186 °C). 24. N-(2,6-difluorfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxy-benzamid (teplota tání: 139 °C). 25. N-(2,6-dimethy1feny1)-4-difluormethoxy-3-methoxy-benzamid (teplota tání: 143 °C). 26. N-(2-bromfenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxy-benzamid (teplota tání: 121 °C). 27. N-(2-chlor-6-methyl feny1)-4-difluormethoxy-3--mechoxybenzamid (teplota tání: 144 °C). 25 28. N-(2-chlorpyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxy-'ornzamid (teplota tání: 137,5 °C). 29. M-(2-methylfeny1)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 125 °C). 30 . M-( 3,5-di'orompyrid-2-yl) -4-difluormethoxy-3-methoxy- benzamid (teplota tání: 141 °C). 31. N-(3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-y1)-4-difluor-methoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 174 °C). 32. N-(3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-y1)-4-difluor- methoxy-3-methoxybenzamid (teplota tání: 141 C). 33. N-(3-methylpyrid-2-yl)-4-dif1norměthoxy-3-methoxy-benzamid (teplota tání: 96 °C). Výchozí látky A. Kyselina 4-difluormethoxy-3-methoxybenzoová

Ke směsi 10,0 g 4-difluormethoxy-3-methoxybenzaldehy-du, 6,5 g kyseliny amidosírové a 50 ml ledové kyseliny octové se za stálého míchání po kapkách přidá roztok 7,3 g 80% natriumchloritu v 15 ml vody. Vnitřní teplota směsi se při tom udržuje chlazením směsí vody a ledové drti v rozmezí 30 až 35 °C. Po skončeném přidávání se směs ještě 1 hodinu míchá a pak se zředí vodou. Vysrážená kyselina 4-difluormetho-xy-3-methoxybenzoová se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou, usuší ve vakuu a nechá překrystalovat ze směsi aceto- nitrilu a petroletheru s teplotou varu 40 °C v poměru 2 : 3. ^ β o Získá se 7,1 g produktu s teplotou tání 170 C.

Analogickým způsobem je možno připravit také následující deriváty kyseliny benzoové: 26 kyselina 3,4-bis-difluormethoxybenzoová (teplota tání 104,5 °C), kyselina 3-cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 132 °C), kyselina 3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 125,5 °C), kyselina 3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 118 - 118,5 °C), kyselina 3-ethoxy-4-difluormethoxybenzoová (teplota tání 157 °C), kyselina 4-difluormethoxy-3-(1-methyl)ethoxybenzoová (teplota tání 93 °C), kyselina 4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoová (taplota tání: 109 °C), kyselina 3-difluormethoxy-4-methoxybenzoová (teplota tání: 178 °C), kyselina 3-difluormethoxy-4-propoxybenzoová (teplota tání: 148 °C), kyselina 4-benzyloxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 169 °C), kyselina 4-butoxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání 136 °C), kyselina 4-cyklopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzoová (teplota tání: 150 °C),

I 27 B. 4-difluormethoxy-3-methoxybenzaldehyd

Do směsi 20C g vanilinu, 6,7 g benzyltrimethylamo-niumchloridu, 314 g 50% hydroxidu sodného a 2 litry dioxa-nu se za energického míchání přivádí přibližně 2 hodiny plynný chlordifluormethan, Pak se směs dělí mezi ethvlacetát a vodu s ledem, organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří' ve vakuu. K odstranění nezreagovaného vanilinu se získaný olej chromatografuje na neutrálním silikagelu při použití toluenu. Po odpaření eluátu se tímto způsobem získá 249 g 4-difluormethoxy-3-methoxybenz-aldehydu ve formě oleje.

Analogickým způsobem je možno připravit také následující benzaldehydové deriváty: 3-cyklobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (teplota tání: 'O, 3- cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej) , 4- difluormethoxy-3-(1-methyl)ethoxybenzaldehyd (olej) , 4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluormethoxy)benzaldehyd (olej), 2,4-bis-difluormethoxybenzaldehyd (olej), 3-cyklopentyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej), 3- ethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (olej), 4- difluormethoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyd (olej) , 3-difluormethoxy-^-methoxybenzaldehyd (teplota tání 41 °C), 3- difluormethoxy-4-propoxybenzaldehyd (olej), 4- benzyloxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (teplota tání 52 - 52,5 °C, 28 4-butoxy-3-difluormethoxyber.zaldehyd (olej), 4-cyklopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (olej) .

Průmyslová využitelnost

Deriváty podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Jde o inhibitory fosfodiesterázy (PDE) cyklických nukleotidů, to znamená typu IV, které jsou vhodné k léčebným účelům, například k léčení obstrukce dýchacích cest vzhledem ke svému dilatačnímu účinku na průdušky a ke svému příznivému vlivu na hloubku dechu. Především se však tyto látky hodí k léčení chorob zánětlivé povahy, například chorob dýchacích cest, jako je asthma, chorob pokožky střev, očních chorob a onemocnění kloubů, způsobených různými me-diátory, jako histaminem, faktorem, aktivujícím krevní destičky (PAF), deriváty kyseliny arachidonové, jako jsou leu-kotrieny a prostaglandiny, cytokinem, interleukiny IL-1 až IL-12, interferonem alfa, beta a gamma, faktorem nekrosy nádorů (INF) nebo kyslíkatými radikály a proteázami. Mimoto mají deriváty podle vynálezu nízkou toxicitu, dobře se vstřebávají při perorálním podání, mají tedy vysokou biologickou dostupnost, mimoto mají velkou therapeutickou šířku a při·, jejich podání se nevyskytují závažnější vedlejší účinký;

Vzhledem ke svému inhibičnímu účinku na PDE je možno deriváty podle vynálezu využít v lidském i veterinárním lékařství, například k léčení a profylaxi následujících onemocnění: akutní a chronická, zejména zánětlivá a alergická onemocnění dýchycích cest, jako zánět průdušek, alergický zánět průdušek a průduškové asthma, různé dermatosy, především proliferativní, zánětlivé a alergické povahy, jako jsou lupenka, toxické a alergické kontaktní ekzémy,atopic-ký ekzém,Ťeborrhoický ekzém, lichen simplex spáleniny po oslunění, pruritus v genitální a anální oblasti, alopecia 29 areara, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulární a plošné hnisavé kožní záněty, endogenní a exo-genní akné, akné rosacea a další proliferativní, zánětlivá a alergická onemocnění pokožky, vyvolaná zvýšeným uvolněním TNF a leukotrienů, jako jsou kloubní záněty, například rheumatoidní arthritis, rheumatoldní spondylitis, osteo-arthritis a další onemocnění kloubů, dále může jít o onemocnění imunitního systému, jako AIDS, projevy šoku, jako sep-tičký šok, endotoxinový šok, šok při infekci gram-negativ-ními mikroorganismy, toxický šokový syndrom a ARDS (nedostatečnost dýchacích cest u dospělých) a také zánětlivé stavy v oblasti zažívací soustavy, jako jsou Crohnova nemoc a colitis ulcerosa, dále další onemocnění na alergické bázi a/nebo v důsledku chronicky chybějících imunitních reakcí, zejména v oblasti dýchacích cest a přilehlých oblastí, například očí, může tedy jít o alergickou rýmu, sinusitidu, alergický zánět spojivek, nosní polypy, může však také jít o srdeční onemocnění, jako srdeční nedostatečnost nebo jiná onemocnění, která je mošno příznivě ovlivnit inhibitory PDE, například ledvinové koliky nebo koliky močovodů v souvislosti s tvorbou močových kamenů.

Deriváty podle vynálezu je -tedy možno ve formě farmaceutických prostředků použít k léčení ssavců, trpících svrchu uvedenými chorobami, včetně člověka. Podává se účinná dávka jednoho nebo většího počtu derivátů podle vynálezu.

Součástí podstaty vynálezu je také použití derivátů podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení a/nebo profylaxi některého ze svrchu uvedených onemocnění.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo profylaxi uvedených chorob, obsahující nejméně jeden derivát podle vynálezu. 30 30

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují známým způsobem. Tyto prostředky obsahují účinné látky podle vynálezu jako takové nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami. Prostředky mohou mít například formu tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky v těchto prostředcích se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 95 %.

Vhodné pomocné látky pro požadované lékové formy snadno určí každý odborník. Může jít o rozpouštědla, látky, tvořící gel, mastové základy a jiné nosiče, použít je však možno také antioxidační látky, dispergační činidla·, emulgá-tory, konzervační činidla, pomocná rozpouštědla nebo látky, napomáhající vstřebávání. V případě léčení chorob dýchacích cest je možno deriváty podle vynálezu s výhodou podávat také formou inhalace. K tomuto účelu se uvedené deriváty mohou podávat přímo ve formě prásku, s výhodou v mikronisované formě, nebo také rozprášením roztoku nebo suspenze s obsahem účinných látek. Pokud jde o prostředky k tomuto účelu, je možno odkázat na evropský patentový spis č. 163 965. Při léčení dermatos se deriváty podle vynálezu užívají zejména ve formě, která je vhodná pro místní podání. Při výrobě takových lékových forem se účinná látka s výhodou smísí s vhodnými pomocnými látkami a zpracuje se s nimi na požadovanou lékovou formu. Vhodnou lékovou formou je například pudr, emulze, suspenze, olej, mast, mast s obsahem tuku, krém, pasta, gel nebo roztok. Lékové formy podle vynálezu se připravují známými postupy. Velikost dávek účinné látky odpovídá běžnému dávkování pro inhibitory PDE. To znamená, že lékové formy pro - 31 místní podání, například masti pro léčení dermatos obsahují účinnou látku například v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační podání se běžně pohybuje v rozmezí 0,01 až 0,5 mg/kg. Běžná dávka pro systemické podání se pohybuje v rozmezí 0,05 až 2 mg denně.

Biologické pokusy Při sledování inhibice PDE IV na buněčné úrovni má velký význam aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést produkci neutrofilních granulocytů, vyvolanou působením N-formylmethionylleucylfenylalaninu, FMLP, kterou je možno měřit jako chemoluminiscenci, zesílenou lumi-nolem podle publikace Mc Phail L. C., Scrum S. L., Leine P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism, "Immunology Series" 57, 47 - 76, 1992, ed. Coffey R. G., Marcel Decker, lne., New York-3asel-Hong Kong. Látky, které způsobují inhibici chemoluminiscence, sekrece cytokinů a sekrece mediátorů, vyvolávajících zánět zánětlivými buňkami, zvláště neutrofilními a eosinofilními granulocyty jsou látky, které způsobují inhibici PDE IV.

Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesteráz se nachází především v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení koncentrace cyklického AMP v těchto buňkách a tím i k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE IV sloučeninami podle vynálezu je tedy základním indikátorem potlačení zánětlivých pochodů, jek bylo popsáno v publikacích Giembycz M. A., Could ísoenzyme--selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodila-tory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 43 : 2041 - 2051, 1992, Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitora: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 46: 512 - 523, 1991, Schudt C. a další, Zardaverina, a cyclic AMP PDE Ιΐΐ/χν inhibitor, 32 "New Drugs for Asthma Therapy", 379 - 402, Birkháuser Ver-lag Basel 1991, Schudt C. a další, Influence of selective . phosphodiesterase inhibitors on hurr.an neutrophil funstions and levels of cAMP a Ca.^, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharma-col 334: 682 - 690, 1991, Nielson C. P. a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors in polymorphonuclear leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin Immunol, 86, 801 - 808, 1990, Scgade a další, The specific type III and IV phosphodiesterase· inhibitor zárdaverine suppress forma-tion of tumor necrosis factor by macrophages, European Jour nalof Pharmacology 230, 9-14, 1993.

1. Inhibice účinnosti ODE IV

Metodika _

Zkoušky na účinnost byly převáděny způsobem podle Bauera a Schwabeho po adaptaci na mikrotitračn.í plotny podle Naunyn-Schmiedeberg s Arch. Pharmacol., 311, 193 -198, 1980. V prvním stupni probíhá reakce s PDE. Ve druhém stupni se vzniklý 5^-nukleotid štěpí 5 -nukleotidázou z kobřího jedu na nukleosid bez náboje. Ve třetím stupni se nukleosid oddělí na sloupci iontomeniče od zbývajícího substrátu, obsahujícího náboj. Sloupce se vymývají 2 ml 30 mM mravenčanu amonného o pH 6,0 přímo do minilékovek, do nichž se pak přidají ještě 2 ml scintilační kapaliny, vhodné pro použitý počítač.

Hodnoty, které byly získány pro sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce 1, číslo sloučeniny odpovídá Číslu příkladu. 33

Tabulka 1 Inhibice účinnosti PDE IV sloučenina -log icr_ 1 8,6^ 2 8,42 3 8,74 5 9,18 2. Ovlivnění dyspnoe a migrace proinflamatorických (imunokompetentních) buněk z krevních cév do dýchacích cest při alergické reakci u bdících morčat

Pod vlivem alergické zánětlivé reakce vystupují imunokompetentní krevní buňky, leukocyty, do dýchacích cest. Tato pathclogická migrace se může sama o sobě dále samovolně udržovat, čímž dochází k chronickýcm změnám a v jejich důsledku až k chronické obstrukci dýchacích cest při asthmatu, avšak také ke vzniku alergické rýmy a/nebo alergického zánětu spojivek. Inhibice této migrace farma-kologickými látkami tedy představuje důležitý princip léčení a je mírou antialergického nebo protizánětlivého účinku. K uvedenému účelu bylo použito pokusné metodiky na zvířatech, zejména byl měřen akutní účinek alergické reakce na dýchání a na migraci buněk v podstatě způsobem podle publikací P. A. Hutson a další, Am. Rev. Respir. Dis., 137, 543, 1988 a J. P. Tarayre a další, J. Pharmacol. Meth., 23, 13, 1990 a také R. Beume a další, Atemw. Lungenkrkh., 11, 324, 1985. 34

Skupina morčat byla sensibi 1isována intraperitoneál-ně proti vaječnému albuminu (20 mikrogramů + 20 mg A1(0H)^. Po 14 dnech byl proveden následující pokus: -1 h 0 h +1 h +24 h perorální podání, provokace alergické reakce, thorakografické měření doby latence do nástupu dyspnoe, nepřítomnost dyspnoe znamená ochranný účinek, perorální podání, narkosa s vymytím průdušek a plicních sklípků, stanovení celkového počtu buněk a diferenciálního počtu krvinek ve vymývací kapalině, stanovení obsahu bílkovin v bezbuněčném supernatantu.

Jako kontrola pro každou provedenou zkoušku byla zařazena kontrolní zvířata, jimž bylo podáno placebo a pak byla vyvolána zdánlivá provokace a kbntrola, jíž bylo podáno placebo a pak byla vyvolána skutečná provokace.

Pro sloučeninu z příkladu 1 bylo možno při perorální dávce 30 mikromol/kg při tomto uspořádání pokusu prokázat následující účinky, uvedené v tabulce 2. Z tabulky je zřejmé, že žádné zvíře nereagovalo na zdánlivou provokaci a u dvou zvířat nedošlo při skutečné provokaci k žádné dyspnoe, tato zvířata byla spontánně odolná, po podání účinné látky bylo chráněno 8 zvířat.

Provokace vyvolala zvýšený průnik buněk a bílkovin při velkém rozptylu. Sloučenina z příkladu 1 upraví tyto hodnoty na základní hodnotu (placebo + zdánlivá provokace). 35

Tabulka 2 placebo + zdánlivá provokace placebo + provokace sloučenina 1 + provokace počet zvířat 15 13 14 z toho chráněno 15 2 8 g Celkový počet leukocytů x 10 /10 ml průměr 2,2 (1) 9,8 (4,5) 2,5 (1,1) min-tnax 1,1-3,8 1,0-21,4 1,5-4,2 /? Neutrofilní leukocyty x 10 /10 ml průměr 0,04 (1) 0,44 (11) 0,0 (0) min.-max 0,01-0,1 0,01-1,1 0,0-0,08 g Eosinofilní granulocyty x 10 /10 ml p růmě r 0,8 (1) 5,8 (7,3) 1,2 (1,5) min-max 0,4-1,8 0,3-14,5 0,6-2,5 c. Makrofágy x 10/10 ml průměr 1,5 (1) 3,2 (2,1) 1,2 (0,8) min-max 0,3-2,3 0,7-6,2 0,9-2,3 Obsah bílkovin mg/10 ml p růmě r 3,7 (1) 8,8 (2,4) 4,1 (1,1) min-max 2,3-4,9 3,4-22,0 2,6-11,0

Zastupuje:

- 1 -

their production and pharmaceutical

Substituted benzamides, method of compositions containing them

Technical field

The present invention relates to substituted amides which are phosphodiesterase nucleotide inhibitors. The invention also relates to a process for the preparation of these substances and pharmaceutical compositions containing them.

BACKGROUND OF THE INVENTION International patent application W92 / 12961 describes benzamides as phosphodiesterase PDE inhibitors. Further international patent application WO93 / 25517 is then described. trisubstituted phenyl derivatives as selective PDE-IV inhibitors. International patent application WO94 / 02465 discloses c-AMP phosphodiesterase and TNF inhibitors.

It has now been found that certain groups of benzamide derivatives, particularly those containing fluoroalkoxy groups as substituents at the 3-position or 4-position of the beozamide ring, have surprising and very advantageous properties.

SUMMARY OF THE INVENTION

The present invention provides substituted benzamides of formula I / 2

wherein one of R 12 and R 2 is hydrogen, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkoxy of 3 to 7 carbon atoms, cycloalkyl alkylthio of 3 to 7 carbon atoms in the alkyl moiety, Penzyloxy or alkoxy of o C 1 -C 4, fully or partially substituted by fluorine and the other being C 1 -C 4 alkoxy; totally partially substituted by fluorine,

R 3 is fe.nyl and 31. R32 or a34. R 35, R 36 pyridyl, phenyl, 33 R or pyridyl 37 or R, wherein substituted with 31 R groups represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a trifluoromethyl, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group or an alkyl group. C 1 -C 4 -carbonyloxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkylcarbonylamino, R 2 is hydrogen, hydroxy, halogen, amino, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms; 33 R is hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, 34 R is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or amino group, R represents a hydrogen atom or a halogen atom, amine R is hydrogen or halogen; and 37 R is hydrogen or halogen; salts of these compounds; and N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof.

According to Embodiment a), the invention relates to substituted benzamides of the formula I wherein one of R and R is hydrogen, alkoxy of 1-6 carbon atoms, cycloalkoxy or cycloalkylmethoxy each of 3 to 7 carbon atoms, oenzyloxy or alkoxy 1 to 4 carbon atoms, not completely! or partially substituted by fluorine and the other by C 1 -C 4 alkoxy, wholly or partially fluorine substituted, 3 R is phenyl, pyridyl, phenyl, substituted by 31 32 33 R, R or R or pyridyl substituted. . . "34" 35 "36" 37,, R, R, R, and R, where 31 R is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl or alkylcarbonyl-oxy each time by 1 C 4 to C 4, amino-4, mono- or dialkylamino or alkyl-carbonylamino having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, 32 R represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an amino group, a trifluoromethyl group, an alkyl group or an alkoxy group; R 1 is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms; R is hydrogen or halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy, or alkoxycarbonyl each of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or alkoxy moiety or amino, R is hydrogen or halogen, amino (or alkyl of 1 to 4 carbon atoms) R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and 37 R represents a hydrogen atom or a halogen atom, a salt thereof, and an N-oxide of a pyridine derivative and its salts, with the exception of compounds wherein R 4 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; wholly or partially fluorine-substituted R and R is cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms.

According to embodiment b), the invention relates to substituted benzamides of formula I wherein R 1 is C 1 -C 4 alkoxy, wholly or partially fluorine substituted and 2 R is methoxy or R 1 is hydrogen, alkoxy of 1 to 6 atoms 5 carbon, cycloalkoxy of 3-7 carbon atoms or cycloalkylmethoxy of 3-7 carbon atoms in the cycloalkyl, benzyloxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms and R is methoxy, wholly or partially fluorine substituted; is cycloalkoxy of 3-7 carbon atoms, cycloalkylmethoxy of 3-7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety or benzyloxy and R is alkoxy, wholly or partially fluorine-substituted, or R1 is C1-4alkoxy substituted in whole or in part fluorine and 2 R are cycloalkylmethoxy of 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety or ben zyloxy, 3 R represents phenyl, pyridyl, phenyl, substituted with 31 32 33 us R, R 'and R or pyridyl, substituted with R 1', R 4 ', R 4' and R 4 ', where 31 R represents hydroxy, halogen atom , cyano, carboxyl, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl or alkylcarbonyloxy each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, amino, mono- or dialkylamino group or alkylcarbonylamino having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl R, is hydrogen, hydroxy, halo, amino, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms, 33 R is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms, 6 or 4 carbon atoms, 6 or 4 carbon atoms. R 'is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyloxy each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or amino group, R is hydrogen or halogen, amino or al R 1 is hydrogen or halogen; and 37 R is hydrogen or halogen, salts thereof, and N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof.

(C1 -C6) -alkoxy is a radical that contains, in addition to the oxygen atom, a straight or branched alkyl radical of 1 to δ carbon atoms. C1-6 alkyl radicals include hexyl, isohexyl (2-methylpentyl), neohexyl (2,2-dimethylbutyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl) , butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl.

C 3 -C 7 cycloalkoxy is, for example, cyclopropyloxy-, cyclobutyloxy-, cyclopentyloxy-, cyclo-, oxy- hexyloxy- and cycloheptyloxy, with preferred groups. are cyclopropyloxy, cyclobutyloxy and cyclopentyloxy.

C 3 -C 7 cycloalkylmethoxy is, for example, cyclopropylmethoxy-, cyclo-butylmethoxy-, cyclopentylmethoxy-, cyclohexylmethoxy- and cycloheptylmethoxy, with cyclopropylmethoxy-, cyclobutylmethoxy- and cyclopentylmethoxy- groups being preferred. 7

C 1 -C 4 -alkoxy, with or without fluorine, is, for example, 1,2,2-trifluoroethoxy-, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy-, perfluoroethoxy- and especially 1,1,2,2- tetrafluoroethoxy-, trifluoromethoxy-, 2,2,2-trifluoroethoxy- and difluoromethoxy.

Halogen is understood to mean a bromine, chlorine or fluorine atom in the application.

(C 1 -C 4) alkyl means a straight or branched chain alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms. Examples of such radicals include butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl, or methyl.

(C 1 -C 4) -alkoxy is a radical which, in addition to the oxygen atom, contains one of the abovementioned C 1 -C 4 alkyl radicals. By way of example, methoxy or ethoxy.

C 1 -C 4 alkoxycarbonyl is a carbonyl group to which one of the above 1 to 4 carbon atoms is bonded. Examples include methoxycarbonyl CH 2 O-CO- or ethoxycarbonyl CH 2 CH 2 O-CO-.

C 1 -C 4 alkylcarbonyl is a carbonyl group to which one of the above 1 to 4 carbon atoms is bonded.

An example is acetyl CH 2 CO-.

C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy groups contain, in addition to the oxygen atom, one of the abovementioned C 1 -C 4 alkylcarbonyl radicals. By way of example, the acetoxy group is CH 2 CO-O-. Mono or dialkylamino groups having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moieties include methylamino, dimethylamino or diethylamino. C 1 -C 4 alkylcarbonylamino groups include, for example, acetylamido-group -NH-CO-CH 3 ·

Examples of phenyl radicals substituted with 31 32 33 by R, R and R pins include 2-acetylphenyl, 2-amino-phenyl, 2-bromophenyl, 2-chlorophenyl, 2, -dichlorophenyl, 2,4-di- chlorophenyl, 2-diethylamino-2-methylphenyl, 4-bromo-2-trifluoromethylphenyl, 2-carboxy-5-chlorophenyl, 3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl, 2-chloro-4-carboxy-5 -hydroxyphenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4, 5-trifluorophenyl, 2,6-dibromophenyl, 2-cyanophenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2- fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 2-hydroxyphenyl, 2-hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-dihydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 2, 3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3-dimethylaminophenyl, 2-methylphenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2-methoxycarbonylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2,6-dichloro-4-methoxyphenyl, 2,6-dichloro-4-cyanophenyl, 2,6-dichloro-4-aminophenyl, 2, 6-dichloro-4-methoxycarbonyl-phenyl, 4-acetamino-2-dichloro phenyl and 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl.

As an example of pyridine residues, substituted by?

Λί Λ / · AW pins RJ, RJ, RJ and RJ include 3,5-dichloropyrid-1. 4-yl, 2,6-diaminopyrid-3-yl, 4-aminopyrid-3-yl, 3-methylpyridin-2-yl, 4-methylpyrid-2-yl, 5-hydroxypyrid-2-yl, 4-chloro-; pyrid-3-yl, 3-chloropyrid-2-yl, 3-chloropyrid-4-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropyrid-4-yl, 3,5- dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 3,5-dibromopyrid-4-yl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 2,6-dichloropyrid- 3-yl, 3,5-

19-dimethylpyrid-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl and 2,3,5-trifluoropyrid-4-yl.

Depending on the type of substitution, the acid addition salts, and in particular all the base salts, may be chosen from the salts of the compounds of formula (I). Of particular importance are pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids and bases. Pharmacologically unacceptable salts which are formed, for example, during the preparation of the compounds of the invention on an industrial scale, can be conveniently converted into pharmacologically acceptable salts. These salts include water-soluble and insoluble acid addition salts such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric, acetic, citric, D-gluconic, benzoic, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid; butyric, sulfo-salicylic, maleic, lauric, malic, fumaric, succinic, oxalic, tartaric, embonic, stearic, toluenesulfonic, methanesulfonic or 3-hydroxy-2-naphthoic, depending on whether it is a monobasic or a polyhydric acid and, depending on the salt desired, use an equimolar or different amount of the acid.

With regard to salts with bases which are also suitable, examples of such salts include lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium or meglumine or guanidinium salts, and in this case also in the manufacture of salts can be used in equimolar or different amounts of base. Significant compounds of formula I include those in which one of the substituents 12-R and R is alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkoxy of 3 to 5 carbon atoms, cycloalkyloxy of 3 to 5 carbon atoms, cycloalkyl, benzyloxy or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorine substituted and the other being 1 to 4 carbon alkoxy, fully or partially fluorine substituted and 3 R being phenyl, pyridyl, phenyl, substituted phenyl By R, R and R or pyridyl, substituted by. "34" 35 "36" 37,, pmami R, R, R and R, where 31 R represents a halogen atom, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, R 32 represents an alkoxy atom each R 33 is an alkoxy atom R 34 is a carbon atom, R 35 is an R 35 atom is an R 37 atom is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or C 1 -C 4 alkyl, hydrogen or halogen atom, an alkyl or C 1 -C 4 halogen or alkyl o 1 to 4 hydrogen or halogen atoms, hydrogen or halogen and hydrogen or halogen, salts thereof and N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. Significant compounds of formula (I) from embodiment (a) are those in which one of the symbols 1112, "----------- R and R" represents an alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkoxy of 3 to 5 carbon atoms, cycloalkylmethoxy of 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, benzyloxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorine substituted and the other of which is 1 to 4 carbon alkoxy, in whole or in part fluorine substituted R, " is phenyl, pyridyl, phenyl, substituted with 31, 33, R, R and R or pyridyl, substituted with ac. _34 _35 _36 _37. pm, R, R, R and R, wherein 31 R is halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, R32 is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy each by 1 R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms; R 34 represents a carbon atom, a halogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms; hydrogen or halogen; and 37 R represents a hydrogen or halogen atom, salts of these compounds and the N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof, with the exception of compounds wherein R 1 represents an alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorinated and R is cycloalkoxy of 3 to 5 carbon atoms. Significant compounds of embodiment (b) are those compounds of formula (I) wherein R 1 is C 1 -C 4 alkoxy, wholly or partially fluorine substituted and R 2 is methoxy, R 1 is C 1 -C 4 alkoxy, (C 3 -C 5) cycloalkoxy, (C 3 -C 5) cycloalkyl-cycloalkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, fluorine-substituted wholly or partially and R (2) is methoxy, in whole or in part fluorine substituted, or R ^ " is cycloalkoxy of 3 to 5 carbon atoms, cycloalkylmethoxy of 1 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl or benzyloxy and R2 is an alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, completely or partially fluorine substituted, or R5 is alkoxy of 1 to 1 4 carbon atoms, la or partially substituted by fluorine and 2 R is cycloalkylmethoxy of 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, 3 - R denotes phenyl, pyridyl, phenyl, substituted by 31 32 33 by R, R and R or pyridyl; _34 "35" 36 "37,. R, R, R and R, where R 31 is halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, 13 R < 2 > is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, 33 R is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, 34 R is halogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R represents a hydrogen atom or a halogen atom; is hydrogen or halogen; and 37 R is hydrogen or halogen, as well as salts of these compounds, N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof.

Particularly important compounds of the formula I are those in which one of the substituents 12 "R and R" is alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkoxy of 3 to 5 carbon atoms, cycloalkylmethoxy of 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl group the moiety, benzyloxy or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorine substituted and the other being 1 to 4 carbon alkoxy, fully or partially fluorine substituted and 3 R is 2-bromophenyl, 2,6-dichloro-4 -ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2 , 6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,6 -tetrafluoropyrid-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-do-chloro, 2,5-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloropyrid-- 3-yl, 14 salts of these compounds, as well as the N-oxides of the pyridine derivatives and its salts salts.

Particularly important compounds of formula I in embodiment a) are those in which one of R 12 and R 2 is C 1 -C 4 alkoxy, cycloalkoxy of 3 to 5 carbon atoms, cycloalkylmethoxy of 3 g to 5 atoms carbon in a cycloalkyl, benzyloxy or alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorine substituted and the other being C1-4 alkoxy, wholly or partially fluorine substituted, 3R 2-bromophenyl, 2, 6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,5-trifluorophenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6- difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-chloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3,5, -dibromopyrid-2-yl, 2,3,5 , 5-tetrahydropyrid-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloro-pyrid-3 -yl, salts of these compounds, N-oxides of pyridine derivatives and its salts thereof, with the exception of compounds in which R 1 is C 1 -C 4 alkoxy, wholly or partially fluorinated and R 3 is C 3 -C 5 cycloalkyl.

Particularly important compounds of formula (I) in embodiment (b) are those in which R5 is C1-4 alkoxy, wholly or partially fluorine substituted and R15 is methoxy or C1-4 alkoxy , cycloalkoxy of 3 to 5 carbon atoms, cycloalkyl-methoxy of 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl, benzyloxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, in whole or in part by fluorine and 2 R is methoxy, in whole or in part the fluorine-substituted moiety, or R 5 'is cycloalkoxy of 3 to 5 carbon atoms, cycloalkylmethoxy of 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, or benzyloxy, and R "is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorine substituted, or R 1 is C 1 -C 4 alkoxy, wholly or partially fluorine-substituted and R 2 is cycloalkylmethoxy with 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl or benzyloxy group, R 3 represents 2-bromophenyl, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonyl-phenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl , 2-chloro-6-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro -pyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3 , 5-dichloro-2,5-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloropyrid-3-yl, salts of these compounds, M-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. Preferred compounds of formula I are those wherein R 1 is difluoromethoxy, is methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, difluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy; means 2-bromophenyl, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,6- dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5, β-tetrafluoropyridin-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-dichloro-2,5-difluoropyrid-4-yl; yl, or 2,6-dichloropyrid-3-yl, salts thereof, N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. Preferred compounds of formula (I) are also those wherein R 1 is methoxy, n-propoxy, η-butoxy, cyclopropylmethoxy or 2,2,2-trifluoromethoxy, p, R is difluoromethoxy and R is 2-bromophenyl, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6 -difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5 , 6-tetrafluoro-17-pyrid-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl, or 2,6- dichloropyrid-3-yl, salts thereof, and N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. Preferred compounds of formula (I) in embodiment (a) are those wherein R5 is difluoromethoxy, R2 is methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, difluoromethoxy or 2,2, 2-trifluoromethoxy and q R is 2-bromophenyl, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro- 5-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2, β-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3 , 5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropyrid-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropyride -4-yl or 2,6-dichloro-pyrid-3-yl, salts of these compounds, as well as the N-oxides of pyridine derivatives and their salts. Also preferred compounds of formula (I) in embodiment (a) are those wherein R1 is methoxy, n-propoxy, η-butoxy, cyclopropyl methoxy, or 2,2,2-trifluoroethoxy, pR is difluoromethoxy, and 18 R R isamene 2-bromophanyl, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 4-isoxy-2-fluorophenyl, 2,4,6- trifluoromethyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6-difluorophartyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloropyrid-3-yl, 3,5-difluoropyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropyrid-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyridine 4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloro-pyrid-3-yl, salts of these compounds as well as the N-oxides of pyridine derivatives and their salts. Preferred compounds of formula (I) in embodiment (b) are those wherein R 1 is difluoromethoxy 2 R is methoxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy or difluoromethoxy and R 1 is 2-bromophenyl, 2,5-dichloro-4 -ethoxycarbonylphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6- difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5, 6-tert-fluoropyrid-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloro-pyrid-3-one; yl, salts of these compounds, as well as the N-oxides of pyridine derivatives and their salts. Preferred compounds of formula (I) in embodiment (b) are also those wherein R 1 is methoxy, n-propoxy, η-butoxy, cyclopropylmethoxy, or 2,2,2-trifluoroethoxy, 2 R is difluoromethoxy and 3 R is 2-fluorophenyl, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2, β-dimethoxyphenyl, α-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-5- methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2, β-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3 , 5-difluoropyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropyrid-4-yl, 3-chloro-2,3,5-trifluoropyridine-4-yl, 3,5-dichloro-2,5 -fluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloro-pyrid-3-yl, salts thereof, as well as the N-oxides of pyridine derivatives and their salts.

The invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula I and their salts and to the N-oxide of pyridine derivatives and their salts. This process involves reacting a compound of formula II

Wherein R < 2 > and R < 2 > are as defined above, and X is a suitable leaving group, with amines of formula R < 3 > wherein R is as defined above, and the resulting products of formula (I) are converted to salts and / or the pyridine derivatives obtained are converted to the N-oxides and then optionally to the salts, or the optionally obtained salts of the compounds of the formula I are converted into the free compounds.

A suitable X group is readily selected by one skilled in the art. For example, starting from an acid halide of formula II wherein X is chlorine or bromine. The reaction proceeds as described in the following examples or in a known manner, for example according to International Patent Application No. WO 92/12961. The N-oxidation can be carried out in a manner known per se, for example by treatment with m-chloroperoxybenzoic acid in dichloromethane at room temperature. Suitable reaction conditions for each reaction are readily determined by one skilled in the art.

The resulting products can be isolated and purified in a manner known per se, for example by distilling off the solvent in vacuo and recrystallizing the residue from a suitable solvent or purification by column chromatography on a suitable material. 21

The salts can be obtained by dissolving the free substance in a suitable solvent, for example a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform or in a low molecular weight aliphatic alcohol, for example ethanol or isopropanol containing the desired acid or base, or add the desired acid or base additionally. The salts can be isolated by filtration, precipitated from a solvent in which the salt is insoluble or by evaporation of the solvent. The salts obtained can be converted into the free compounds by alkalization or acidification, and the resulting free materials can be converted into salts again. In this way, pharmacologically unacceptable salts can be used to prepare salts which are pharmacologically acceptable.

The compounds of formula (II) and the amines of formula (-NHg) are known or can be prepared by known methods.

The invention will now be illustrated by the following non-limiting examples. Other compounds of the invention and starting materials can be obtained in an analogous manner to the examples. EXAMPLES 1. N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide 6.0 g of 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzoic acid was boiled in 40 ml of toluene together with 19 6 g of thionyl chloride until gas evolution ceases under reflux. 22

The solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in about 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The solution is added dropwise to a suspension of 4.9 g of 4-amino-3,5-dichloropyridine and 2.0 g of sodium hydride as a 30% slurry in mineral oil under stirring and cooling at 15 to 20 ° C. 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After stirring for 1 hour, the mixture was acidified to pH 2 by addition of 1N hydrochloric acid, the toluene and tetrahydrofuran phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol. Yield: 5.8 g (58.6% of theory); Starting from the starting materials described below, the method of Example 1 may be followed by reacting the corresponding benzoic acids with 4-amino-3,5-dichloropyridine, 4-amino-3,5-dichloro-2, β-difluoropyridine, 2 , 6-dichloroaniline, 2,6-dimethylaniline, 3-amino-2-chloropyridine, 2-amino-; -3,5-dibromopyridine, 4-amino-2,3,5,6-tetrafluoropyridine, 2,4,6-trifluoraniline, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylaniline, 2,6-difluoraniline, 2-bromoaniline, 2-chloro-6 -methylaniline, 2-methylaniline, 4-amino-3-chloro-2,5,6-trifluoropyridine and 2-amino-3-methylpyridine to obtain the following products. N - (3,5-dichloropyrid-4-yl) -3,4-bis-difluoromethoxybenzamide, (melting point: 134 ° C). 3. N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -3-cyclobutylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzamide (m.p. 155 DEG C.). 23 4. N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxybenzamide (mp 128.5-129 ° C). 5. N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamide (m.p. 158 DEG C.). 6. N- (3,5-dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl) -3-difluoromethoxy-4-methoxybenzamide (m.p. 218 DEG C.). 7. N- (2,6-dichlorophenyl) -3-difluoromethoxy-4-methoxybenzamide (m.p. 164 DEG C.). 8. N- (2,6-dimethylphenyl) -3-difluoromethoxy-4-methoxybenzamide (m.p. 164 DEG C.). 9. N- (2-chloropyrid-3-yl) -3-difluoromethoxy-4-methoxybenzamide (m.p. 165 DEG C.). 10. N- (3,5-dibromopyrid-2-yl) -3-difluoromethoxy-4-methoxybenzamide (m.p. 143 DEG C.). 11. N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -3-difluoromethoxy-4-methoxybenzamide, (m.p. 178 DEG C.). 12. N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -3-difluoromethoxy-4-propoxybenzamide (m.p. 159 ° C). N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -3-ethoxy-4-difluoromethoxybenzamide (m.p. 134 ° C). N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -4-benzyloxy-3-difluoromethoxybenzamide (m.p. 152 ° C). 15. N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -4-butoxy-3-difluoromethoxybenzamide (m.p. 146 DEG C.). 24 16. N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -4-cyclopropylmethoxy-3-difluoromethoxybenzamide (m.p. 159 ° C). N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -4-difluoromethoxy-3- (1-methylethoxy) benzamide (m.p. 99.5 UC). N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -4-difluoromethoxy-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzamide (m.p. 147 ° C). N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -4-difluoromethoxy-3- (2-methylpropoxy) benzamide (m.p. 153 ° C). 20. N- (2,3,5,6-tetrafluoropyrid-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 146 DEG C.). 21. N- (2,4,6-trifluorophenyl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 145 ° C). N- (2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl) -4-difluoromethoxy-3-methoxyberisamide (m.p. 176 ° C). 23. N- (2,6-dichlorophenyl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 186 ° C). N- (2,6-difluorophenyl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 139 ° C). 25. N- (2,6-dimethylphenyl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 143 DEG C.). 26. N- (2-Bromophenyl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 121 DEG C.). 27. N- (2-chloro-6-methylphenyl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (melting point: 144 DEG C.). 25. 28. N- (2-chloropyrid-3-yl) -4-difluoromethoxy-3-methoxy-2-enoramide (m.p. 137.5 ° C). 29. N- (2-methylphenyl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 125 DEG C.). 30. N- (3,5-difluoropyrid-2-yl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 141 ° C). 31. N- (3,5-dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 174 ° C). 32. N- (3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (m.p. 141 DEG C.). 33. N- (3-methylpyrid-2-yl) -4-difluoromethoxy-3-methoxybenzamide (melting point: 96 DEG C.). Starting materials A. 4-Difluoromethoxy-3-methoxybenzoic acid

To a mixture of 10.0 g of 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde, 6.5 g of amidosulphuric acid and 50 ml of glacial acetic acid, a solution of 7.3 g of 80% sodium chloride in 15 ml of water is added dropwise with stirring. The internal temperature of the mixture is thereby maintained by cooling the water / ice mixture in the range of 30 to 35 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred for 1 hour and then diluted with water. The precipitated 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzoic acid is filtered off with suction, washed with water, dried under vacuum and recrystallized from a mixture of acetonitrile and petroleum ether with a boiling point of 40 ° C in a ratio of 2: 3. 7.1 g of product with a melting point of 170 ° C.

The following benzoic acid derivatives can also be prepared analogously: 3,4-bis-difluoromethoxybenzoic acid (melting point 104.5 ° C), 3-cyclobutylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid (melting point: 132 ° C), 3- cyclopentyloxy-4-difluoromethoxybenzoic acid (melting point: 125.5 ° C), 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid (m.p. 118-118.5 ° C), 3-ethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid (m.p. 157 ° C) C), 4-difluoromethoxy-3- (1-methyl) ethoxybenzoic acid (m.p. 93 ° C), 4-difluoromethoxy-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoic acid (mp: 109 ° C) 3-difluoromethoxy-4-methoxybenzoic acid (melting point: 178 ° C), 3-difluoromethoxy-4-propoxybenzoic acid (m.p. 148 ° C), 4-benzyloxy-3-difluoromethoxybenzoic acid (melting point: 169 ° C) , 4-butoxy-3-difluoromethoxybenzoic acid (melting point 136 ° C), 4-cyclopropylmethoxy-3-difluoromethoxybenzoic acid (melting point: 150 ° C)

B. 4-Difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde

Chlorodifluoromethane gas is introduced into the mixture of 20C of vanillin, 6.7 g of benzyltrimethylammonium chloride, 314 g of 50% sodium hydroxide and 2 liters of dioxane with vigorous stirring, then the mixture is partitioned between ethyl acetate and water with ice, the organic phase The aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate, the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. To remove unreacted vanillin, the oil obtained is chromatographed on neutral silica gel using toluene. After evaporation of the eluate, 249 g of 4-difluoromethoxy-3-methoxybenzaldehyde are obtained in the form of an oil.

The following benzaldehyde derivatives can also be prepared analogously: 3-cyclobutylmethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde (melting point: 0.1-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde (oil), 4-difluoromethoxy-3- (1-methyl) ethoxybenzaldehyde (oil)) , 4-difluoromethoxy-3- (2,2,2-trifluoromethoxy) benzaldehyde (oil), 2,4-bis-difluoromethoxybenzaldehyde (oil), 3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde (oil), 3-ethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde (oil), 4-difluoromethoxy-3- (2-methylpropoxy) benzaldehyde (oil), 3-difluoromethoxy-4-methoxybenzaldehyde (m.p. 41 ° C), 3-Difluoromethoxy-4-propoxybenzaldehyde (oil), 4-benzyloxy- 3-difluoromethoxybenzaldehyde (m.p. 52-52.5 ° C, 28 4-butoxy-3-difluoromethoxyberaldehyde (oil), 4-cyclopropylmethoxy-3-difluoromethoxybenzaldehyde (oil)).

Industrial usability

The derivatives of the invention have valuable pharmacological properties. These are cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors, i.e. Type IV, which are useful for therapeutic purposes, for example, to treat airway obstruction due to its bronchial dilatation effect and its beneficial effect on breath depth. In particular, they are suitable for the treatment of diseases of an inflammatory nature, for example respiratory diseases such as asthma, bowel diseases, ocular diseases and joint disorders caused by various mediators such as histamine, platelet activating factor (PAF), derivatives arachidonic acids such as leucotrienes and prostaglandins, cytokine, interleukins IL-1 to IL-12, interferon alpha, beta and gamma, tumor necrosis factor (INF) or oxygenated radicals and proteases. Furthermore, the derivatives according to the invention have low toxicity, are well absorbed by oral administration, therefore have a high bioavailability, moreover, they have a great therapeutic width and, at the same time, there are no more serious side effects;

Due to its PDE inhibitory activity, the compounds of the invention can be used in human and veterinary medicine, for example for the treatment and prophylaxis of the following diseases: acute and chronic, especially inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract, such as bronchitis, allergic bronchitis and bronchial asthma, various dermatoses, in particular proliferative, inflammatory and allergic, such as psoriasis, toxic and allergic contact eczema, atopic eczema, ebeborrhoic eczema, lichen simplex sunburn, pruritus in genital and anal areas, alopecia 29 area, hypertrophic scars, discoid lupus erythematosus, follicular and suppurative skin inflammation, endogenous and exogenous acne, acne rosacea and other proliferative, inflammatory and allergic skin diseases caused by increased release of TNF and leukotrienes, such as joint inflammation, for example rheumatoid arthritis yew, rheumatold spondylitis, osteoarthritis and other joint diseases, can also be diseases of the immune system, such as AIDS, shock symptoms such as septic shock, endotoxin shock, shock by infection with gram-negative microorganisms, toxic shock syndrome and ARDS (adult airway deficiency) as well as inflammatory conditions in the digestive system such as Crohn's disease and ulcerative colitis, as well as other allergic diseases and / or chronically absent immune responses, particularly in the airways and adjacent areas, for example, eyes, may be allergic rhinitis, sinusitis, allergic conjunctivitis, nasal polyps, but may also be heart disease, such as cardiac insufficiency or other diseases that may be beneficial to PDE inhibitors such as kidney colic or ureteric colic associated with with the formation of urinary stones.

The derivatives according to the invention can then be used in the form of pharmaceutical compositions for the treatment of mammals suffering from the aforementioned diseases, including humans. An effective dose of one or more derivatives of the invention is administered.

The invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment and / or prophylaxis of any of the above-mentioned diseases.

The invention also provides pharmaceutical compositions for the treatment and / or prophylaxis of said diseases comprising at least one derivative of the invention. 30 30

The pharmaceutical compositions of the invention are prepared in a manner known per se. These compositions contain the active ingredients of the invention as such or preferably in combination with suitable pharmaceutical excipients. For example, the compositions may take the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, patches, emulsions, suspensions, gels, or solutions, wherein the active ingredient content of these compositions is preferably from about 0.1% to about 95%.

Suitable excipients for the desired dosage form are readily determined by one skilled in the art. These may be solvents, gel forming agents, ointment bases and other carriers, but also antioxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives, co-solvents or absorption aids may also be used. In the case of the treatment of respiratory diseases, the derivatives according to the invention can also be preferably administered by inhalation. For this purpose, said derivatives may be administered directly in the form of a powder, preferably in micronized form, or by spraying a solution or suspension containing the active ingredients. Reference is made to European Patent Specification No. 163,965 for this purpose. In the treatment of dermatoses, the derivatives of the present invention are used in particular in a form suitable for topical administration. In the preparation of such dosage forms, the active ingredient is preferably mixed with suitable excipients and formulated into the desired dosage form. For example, a suitable dosage form is a powder, emulsion, suspension, oil, ointment, fat ointment, cream, paste, gel or solution. The dosage forms of the invention are prepared by known procedures. The dosage of active ingredient corresponds to the usual dosage for PDE inhibitors. This means that the dosage forms for the topical administration, for example dermatosis ointments, contain the active ingredient, for example, in a concentration of 0.1 to 99%. The dose for administration by inhalation is normally 0.01 to 0.5 mg / kg. The usual dose for systemic administration is 0.05 to 2 mg per day.

Biological Experiments Activation of inflammatory cells is of great importance in monitoring PDE IV inhibition at the cellular level. For example, N-formylmethionylleucylphenylalanine-induced neutrophil granulocyte production, FMLP, which can be measured by luminal enhanced chemoluminescence according to Mc Phail LC, Scrum SL, Leine PA, and Sozzani S., The neutrophil respiratory burst mechanism, " Immunology Series " 57, 47-76, 1992, ed. Coffey RG, Marcel Decker, Inc., New York-3asel-Hong Kong. Agents that inhibit chemoluminescence, cytokine secretion and inflammatory cell mediating secretion of mediators, particularly neutrophilic and eosinophilic granulocytes, are agents that cause PDE IV inhibition.

This phosphodiesterase isoenzyme is mainly found in granulocytes. Its inhibition leads to an increase in the concentration of cyclic AMP in these cells, thereby inhibiting cell activation. Thus, PDE IV inhibition by the compounds of the invention is an essential indicator of suppression of inflammatory processes, as described in Giembycz MA, Could Esensyme - selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilator therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992, Torphy TJ et al., Phosphodiesterase Inhibitor: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 46: 512-523, 1991, Schudt C. et al., Zardaverina, and cyclic AMP PDE Ιΐΐ / χν inhibitor , 32 " New Drugs for Asthma Therapy ", 379-402, Birkhauser Verleg Basel 1991, Schudt C. et al., Influence of selective. phosphodiesterase inhibitors on hurricane neutrophils and levels of cAMP and Ca., Naunyn-Schmiedeberg Arch Pharmacol 334: 682-690, 1991, Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors in polymorphonuclear leukocytes respirators burst, J. Allergy Clin Immunol, 86, 801-808, 1990, Scgade et al., The Specific Type III and IV phosphodiesterase · inhibitor of the suppressin suppress formulation of tumor necrosis factor by macrophages, European Jour nalof Pharmacology 230, 9-14, 1993.

1. Inhibition of ODE IV activity

Methodology _

The efficacy assays were carried out by the method of Bauer and Schwabe after adaptation to microtiter plates according to Naunyn-Schmiedeberg with Arch. Pharmacol., 311, 193-1988, 1980. In the second step, the resulting 5'-nucleotide is cleaved with 5-nucleotidase from cobra venom to a nucleoside without charge. In the third step, the nucleoside is separated on the ion exchange column from the remaining charge-containing substrate. Columns are eluted with 2 ml of 30 mM ammonium formate pH 6.0 directly into mini-flasks, to which are then added 2 ml of scintillation fluid suitable for the computer used.

The values obtained for the compounds of the invention are summarized in Table 1 below, the compound number being the Example number. 33

Table 1 Inhibition of PDE IV compound -log activity icr_ 1 8.6 ^ 2 8.42 3 8.74 5 9.18 2. Influence of dyspnoea and migration of proinflammatory (immunocompetent) cells from blood vessels to the airways in an allergic reaction in awake guinea pigs

Under the influence of an allergic inflammatory reaction, immunocompetent blood cells, leukocytes, enter the airways. This pathological migration can in itself continue to self-sustain, leading to chronic changes and consequently to chronic airway obstruction in asthma, but also allergic rhinitis and / or allergic conjunctivitis. Thus, inhibition of this migration by pharmacological agents is an important principle of treatment and is a measure of anti-allergic or anti-inflammatory effect. Animal experimental methodology has been used for this purpose, in particular the acute effect of allergic respiratory reaction and cell migration, essentially as described by PA Hutson et al., Am. Roar. Respir. Dis., 137, 543, 1988 and JP Tarayre et al., J. Pharmacol. Meth., 23, 13, 1990 and also R. Beume et al., Atemw. Lungenkrkh., 11, 324, 1985. 34

The guinea pig group was sensitized intraperitoneally against egg albumin (20 micrograms + 20 mg A1 (OH) 2). After 14 days the following experiment was performed: -1 h 0 h +1 h + 24 h oral administration, provocation allergic reaction, thoracographic measuring latency time to onset of dyspnoea, absence of dyspnoea means protective effect, oral administration, narcosis with elimination of bronchial and alveoli, determination of total cell number and differential blood cell count in washout, determination of protein content in cell free supernatant.

Controls for placebo were included as controls for each test, followed by apparent provocation and placebo-controlled control and then provocation was initiated.

For the compound of Example 1, the following effects, shown in Table 2, could be demonstrated at an oral dose of 30 micromol / kg in this trial setup. It is clear from the table that no animal responded to apparent provocation and no dyspnoea occurred in two animals during actual provocation. these animals were spontaneously resistant, 8 animals were protected after administration of the active substance.

Provocation caused increased cell and protein penetration at high scattering. Example 1 adjusts these values to baseline (placebo + apparent provocation). 35

Table 2 placebo + apparent provocation placebo + provocation compound 1 + provocation number of animals 15 13 14 protected 15 2 8 g total leukocyte count x 10/10 ml diameter 2.2 (1) 9.8 (4.5) 2 5 (1.1) min-tnax 1.1-3.8 1.0-21.4 1.5-4.2 /? Neutrophil leukocytes x 10/10 ml diameter 0.04 (1) 0.44 (11) 0.0 (0) min.-max 0.01-0.1 0.01-1.1 0.0-0, 08 g Eosinophilic granulocytes x 10/10 ml r r r 0,8 (1) 5,8 (7,3) 1,2 (1,5) min-max 0,4-1,8 0,3-14, 5 0,6-2,5 c. Macrophages x 10/10 ml diameter 1,5 (1) 3,2 (2,1) 1,2 (0,8) min-max 0,3-2,3 0 , 7-6,2 0,9-2,3 Protein content mg / 10 ml min r 3,7 (1) 8,8 (2,4) 4,1 (1,1) min-max 2,3 -4.9 3.4-22.0 2.6-11.0

Represents:

Claims (21)

PATENTOVÉPATENTS NÁROKY o o c/* P·· o rco o c / * P ·· o rc rt< ! Irt < ! AND 1. Substituované benzamidy obecného vzorce ISubstituted benzamides of the formula I kde j i r* a nu c l až c atomec: 7 atomech uhlíku, líku v alky levé části nu o 1 až 4 atomscř i tuc vano u í 1 uo rer. eden ze substituenzú o cykio- R” znamena atom vodíku, aikoxyskup! uhlíku, cykioaikoxyskupinu o 3 až aikyLmechcxyskupinu o 3 .až 7 atomech uh benzyloxyskupinu nebo aikoxyskupi, uhlíku, zcela nebo částečně subst a druhý znamená aikoxyskupinu o i až 4 atomech uhlíku, zcela nebo částečně substituovanou fluorem, R znamena feny i., .pyridyl, feny!, substituovaný skupinami '1 32 π R , R nebo R-"' nebo pyridyl, substituovaný skupinami R3*, R35, R36 nebo R37, kde Λ i R ' znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupi-nu, karboxyiovou skupinu, crifluormethyl, alkyl, aikoxyskupinu, alkoxykarbonyi, aikyikarbonyl nebo al-kalkarbcny loxyskupinu vždy o 1 až a atomech C v alky lově části, aminoskupinu, mono- nebo díalkylaminoskuoinu o i až 4 atomech uhlíku v aikylových částech nebo alkyikarbonylamínoskupinu o i až 4 atomech uhlíku v alkylově částí, - 37 až 38 - 32 znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, ami.no-skupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskuoinu vždy o L až 4. atomech uhlíku, 3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl neoo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, R34 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanosku-pinu, karboxylovou skupinu, alkyl, alkoxyl nebo nebo aikoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v- alkylové části nebo aminoskupinu, znsrnθn3, awm vodíku nebo alkyl o 1 až 4 R35 znamená atom vodíku R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu atomech uhlíku, nebo halogenu a nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-cxidy pyridinových derivátů a jejich soli.wherein the carbon atom is 7 carbon atoms, the alcohol in the alkyl moiety is 1 to 4 atomic carbon atoms. from the substitution of cyclo-R "means a hydrogen atom, aikoxyskup! carbonyl, cycloalkoxy of 3 to 7 carbon atoms having 3 to 7 carbon atoms, benzyloxy or alkoxy, carbon, fully or partially subst and the other being an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially substituted by fluorine, R is phenyl, phenyl, phenyl substituted with '1 32 π R, R or R- " or pyridyl, substituted with R 3, R 35, R 36 or R 37, wherein R 1 is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, or alkoxycarbonyl each with 1 to 6 carbon atoms, and C in C 1-4 alkyl, amino, mono- or di-alkylamino, C 4 -C 4 alkyl, or C 1-4 alkylcarbonylamino, -37-32-32 is hydrogen, hydroxy, halogen, amino. each of 1 to 4 carbon atoms, 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, R34 is a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, alkyl, alkoxy or or alkoxycarbonyl each of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or amino group, of 3, awm of hydrogen or alkyl of 1 to 4 R35 is a water atom R37 represents a hydrogen or halogen atom, an amino group of a carbon atom, or a halogen atom, or a halogen, a salt thereof and an N-oxide of a pyridine derivative and a salt thereof. 2. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^· znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o i až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 2 R znamená alkoxyskupinu o 1 az 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 39Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 6 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 7 cycloalkoxy group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a benzyloxy group or an alkoxy group C1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorine substituted, 2 R is alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, fully or partially fluorine substituted, 39 3. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 ' znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech : uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 2 R ; znamená methoxyskupinu, zcela nebo z části substituovanou fluorem, i R- znamená fer.yl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi- 31^2^3 , námi R , R~ a R- nebo pyridyl, substituovaný sku- pinami ET , R , RJO a 5T , kde 31 R znamená hydroxyskup inu, atom halogenu, kyanoskuoi-nu, karboxyl, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkar-'conyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkyl-aminoskupinu nebo alkyIkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 32 R znamená atom vodiku, hydroxyskuoinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 33 R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, Rw znamená hydroxyskup inu, atom halogenu, kyanosku-pinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o L až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskup inu, 40 40 soli a jej 35 R znamena atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 Rznamená atom vodíku 17 R"' znamená atom vodíku těchto sloučenin, jakož i ich soli. nebo halogenu, aminoskupinu atomech uhlíku, nebo halogenu a nebo halogenu, N-oxidy pyridinových derivátůSubstituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 1 'represents a hydrogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylmethoxy group having 3 to 7 carbon atoms in a cycloalkyl group, a benzyloxy group or an alkoxy group C 1 -C 4, wholly or partially substituted by fluorine, 2 R; is methoxy, wholly or partially fluorine-substituted, R- is feryl, pyridyl, phenyl, substituted with 31 ^ 2 ^ 3, with R, R- and R- or pyridyl substituted with ET, R, R 10 and 5 T, wherein R 31 is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl or alkylcarbonyloxy each of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, amino, mono- or di- R is hydrogen, hydroxysuccin, halogen, amino, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms; R is hydrogen or halogen; alkyl or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms, Rw is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or amino group; 40 of the salt and its 35 R is hydrogen or alkyl of 1 to 4 represents a hydrogen atom of 17 R " is a hydrogen atom of these compounds as well as salts thereof. or halogen, an amino group of carbon, or halogen and or halogen, N-oxides of pyridine derivatives 4. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^ znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylevé části nebo benzyloxyskupinu, 2 R znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, znamená feny!, pyridyl, fenyl, substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl, substituovaný sku- . „34 _35 -.36 -.37 , . pmami R , R , R a n , kce RJ znamená hydrexyskupinu, atom nalogenu, kyanosxupi-nu, karboxyl, triíluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl nebo alkylkar-bonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkyl-aminoskupinu nebo alkyIkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 32 R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 33 R znamena atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 41 34 R znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v aikylové části nebo aminoskupinu, R35 znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 36 a znamená atom vodíku nebo halogenu a 37 a znamena atom vodíku nebo halogenu. soli těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 1 represents a C 3 -C 7 cycloalkoxy group, a C 3 -C 7 cycloalkylmethoxy group or a benzyloxy group, 2 R represents a C 1-4 alkoxy group, wholly or completely fluorine-substituted, phenyl, pyridyl, phenyl substituted with R 31, R 32 and R 33 or pyridyl substituted with fluoro; "34 _35 -.36 -.37,. m, R, R, R and n, wherein RJ is a hydrexyl, naphtho, cyanosxupine, carboxyl, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl or alkylcarbonyloxy group having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, amino, mono- or dialkyl-amino or alkylcarbonylamino of 1-4 carbon atoms in the alkyl, 32 R is hydrogen, hydroxy, halogen, amino, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy of 1-4 carbon atoms, 33 R is hydrogen or halogen , alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, 41 34 R represents hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or amino group, R35 represents a hydrogen or halogen atom, amino or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, 36a represents a hydrogen or halogen atom and 37 represents a hydrogen or halogen atom. salts of these compounds, as well as the N-oxides of pyridine derivatives and their salts. 5. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž a1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 2 a znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethcxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 3 a znamena fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skuoi- 31 32 33 námi a , a a a nebo pyridyl, substituovaný skupinami a34, a35, a36 a a37, kde 31 a znamena hydroxyskup inu, atom halogenu, kyanoskupi-nu, karboxyl, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonyl, alkyIkarbonyl nebo alkylkar-bonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v aikylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkyl-aminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v aikylové částí, - 42 32 R znamena atom vodíku, hydroxyskup inu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, 33 R znamena atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aminoskupinu, i5 znamena atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Tg R" znamena atom vodíku nebo halogenu a .37 . _ ...... znamena atom vcgiku neoo naiogenu, soli a jej těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů leh soli.Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein a 1 represents a C 1 -C 4 alkoxy group, in whole or in part substituted by fluorine, 2 a represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkoxy group, a C 3-7 cycloalkoxy group carbon, cycloalkylmethoxy group having from 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, benzyloxy group or alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorine substituted, 3 and phenyl, pyridyl, phenyl, substituted by a group of 31 32 33 us a, aaa or pyridyl substituted with a34, a35, a36 and a37, wherein 31 represents a hydroxyl group of a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a trifluoromethyl, an alkyl, an alkoxy group, an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms each a moiety, an amino group, a mono- or dialkylamino group or an alkylcarbonylamino group each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety; hydrogen, hydroxy, halogen, amino, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy of 1-4 carbon atoms, 33 R is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, is hydroxy, halogen, cyano , carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or amino group, i5 represents a hydrogen or halogen atom, an amino group or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Tg R " is hydrogen or halogen and .37. means an atom of a nonionic, salt and its compounds, as well as an N-oxide of a pyridine derivative of the salt. 6. Substituované 'oenzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 2 R znamena cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalky lové části nebo 'oenzyloxy skup inu, R3 znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupinami R31, R32 a R33 nebo pyridyl, substituovaný skupinami R24, R25, R2® a R27, kde - 43 - η ] R znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupi-nu, karboxyl, triflucrmethyl, alkyl, alkoxyskupi-nu, alkoxykarbonyl, alkylkarbor.yl nebo alkylkar-bonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupir.u, mcr.o- nebo dialkyl-aminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu vždy o l az 4 atomech uhlíku v alkylové části, R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,: R^ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o l až 4 atomech uhlíku, „34 . R znamena nycroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo j aminoskupinu, 35 R - znamená atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 3 δ R znamená atom vodíku nebo halogenu a | 37 R znamená atom vodíku nebo halogenu, solí těchto sloučenin, jakož i N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.Substituted oenzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 1 represents a C 1 -C 4 alkoxy group, in whole or in part with fluorine, 2 R represents a C 3-7 cycloalkylmethoxy group in the cycloalkyl group, or R 3 is phenyl, pyridyl, phenyl substituted with R 31, R 32 and R 33 or pyridyl substituted with R 24, R 25, R 2, and R 27 wherein - 43 - η] R is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl or alkylcarbonyloxy each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, amino, moiety- or dialkylamino or alkylcarbonylamino each having from 4 to 4 carbon atoms; R is hydrogen, hydroxy, halo, amino, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms; R 1 is hydrogen or halo, alkyl or alkoxy; dy of l to 4 carbon atoms, "34th R is n-hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or amino group, 35 R - is hydrogen or halogen, amino or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, 3 δ R represents a hydrogen atom or a halogen atom and | R is hydrogen or halogen, salts thereof, and N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. 7. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^· znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklo- alkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmetho- xyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části, 44 - benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem', - p ^ R znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, R 3 znamena fenyl, pyr ti -52 n námi R , Rw a R dyl, fenyl, substituovaný skupi-nebo pyridyl, substituovaný sku- . „34 „35 „35 „37 , . pihami R , R , R a R , kce 31 R znamena atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 as 4 atomech uhlíku v alkylové části, R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o i až 4 atomech uhlíku, znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomec uhlíku, a-3 znamená atom vodíku nebo halogenu, a36 znamená atom vodíku nebo halogenu a 37 RJ znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli. 3. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž znamená alkoxyskup inu o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl-methoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalky-lové Části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 45 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 2 R znamená methoxyskupinu, zcela nebo z části substituo vanou fluorem, _3 R znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi- 31 33 námi R , Rw. a R nebo pyridvl, substituovaný sku- • «34 «35 „36 „37 , , pmami R , R , R a R , kde 31 - R znamena atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, aikoxyl nebo alkoxykarbcnyi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, vodíku nebo halogenu, alkyl nebe o 1 až 4 atomech uhlíku, vodíku nebo halogenu, alkyl nebo o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenu nebo alkyl o i až 4 atomech vodíku nebo halogenu, vodíku nebo halogenu a vodíku nebo halogenu, N-oxidy pyridinových derivátů a Ί2 R znamena atom aikoxyl vždy R''"' znamena atom aikoxyl vždy „34 λ znamena atom uhlíku, 35 R znamena atom „36 R znamena atom R^7 znamená atom soli těchto sloučenin a jejich soli.Substituted benzamides of the general formula I according to claim 1, wherein R 6 represents a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 5 cycloalkoxy group, a C 3 -C 5 cycloalkylmethoxy group, 44 - benzyloxy or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, in whole or in part substituted with fluorine, - p is R is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially fluorine substituted, R 3 is phenyl, pyr is -52 n is R , R w and R dyl, phenyl, substituted- or pyridyl-substituted phenyl; "34" 35 "35" 37,. R, R, R and R, in each case R, are halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, R is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy each of 1 to 4 carbon atoms; 4 carbon atoms, is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy of 1-4 carbon atoms, is halogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, a-3 is hydrogen or halogen and a36 is hydrogen or halogen and 37 is R 1 is hydrogen or halogen, salts thereof, and N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, in which the alkoxy group has from 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkoxy group having from 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl methoxy group having from 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl group, a benzyloxy group or C 1 -C 4 alkoxy, in whole or in part fluorine substituted, 2 R 2 is methoxy, wholly or partially fluorine substituted, 3 R is phenyl, pyridyl, phenyl substituted by 31 33 R, R w. and R or pyridinyl, substituted with • R 35, R 36, R 36, 37, R, R, R and R, wherein 31 - R represents a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, an alkyl group, an alkoxyl group or an alkoxycarbonyl group. carbon atoms in the alkyl, hydrogen or halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, hydrogen or halogen, alkyl or 1 to 4 carbon atoms, halogen or alkyl of 1 to 4 hydrogen or halogen, hydrogen or halogen and hydrogen or halogen , The N-oxides of the pyridine derivatives and R2R means the aoxoxyl atom always R '" means an aoxoxyl atom each of " 34 " denotes a carbon atom; 35 R denotes an atom of " 36 R denotes an R < 7 >atom; 9. Substituované benzamidy obecného vzorce I podlé nároku 1, v nichž R^ znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyImethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu, 46 p „ R znamena aikoxyskupinu o 1 az 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 3 R znamena fe.nyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi- 31 32 33 námi R , R a R nebo pyridyl, substituovaný sku-"U τς "6 37 pinami R“ , R , R~° a RJ , kde 1 1 R znamena atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl,* alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, R-i znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebe alkoxyl vždy' o 1 až 4 at omech uhlíku, *; τ s-- znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebe alkoxyl vždy o 1 až 4 at omech uhlíku, R34 znamená atom halogenu ne bo alkyl o 1 až 4 atomec uhlíku, oc; znamená a«.om vodíku nebe halogenu, a36 znamená atom vodíku nebo halogenu a R37 znamená atom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 1 represents a C 3 -C 5 cycloalkoxy group, a C 3 -C 5 cycloalkylmethoxy group or a benzyloxy group, 46 p "R" means an alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, wholly or in part fluorine substituted, 3R denotes phenyl, pyridyl, phenyl, substituted with 31 32 33 by R, R and R or pyridyl, substituted by " 6 " R 10 and R 11, where R 11 is halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, R 1 is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy is 1 to 1 4 carbon atoms, *; is a hydrogen or halogen atom, alkyl or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms each, R34 is a halogen atom or an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, oc; is hydrogen or halogen, and A36 is hydrogen or halogen and R37 is hydrogen or halogen, salts thereof and N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. 10. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená aikoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, p , r znamená aikoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklo- alkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl-methoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové 47 Části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 3 R znamená fenyl, pyridyl, fenyl, substituovaný skupi- námi RJ , RJei a RJJ nebo pyridyl, substituovaný sku- 14 -315 7« 37 pinami R- , R-w, RJO a R , kde R31 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 32 znamená atom alkoxyl vždy TT W w znamená atom alkoxyl vždy 34 znamená atom uhlíku, 35 znamená atom 36 znamená atom 37 znamená atom soli těchto sloučenin a jejich soli. vodíku nebo halogenu, alkyl nebo o 1 až 4 atomech uhlíku, vodíku nebo halogenů, alkyl nebo o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech vodíku nebo halogenu, vodíku nebo halogenu a vodíku nebo halogenu, N-oxidy pyridinových derivátů aSubstituted benzamides of the general formula I according to claim 1, wherein R 1 represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, wholly or partially substituted with fluorine, p 1 represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 5 atoms carbon, C 3 -C 5 cycloalkyl-methoxy in cycloalkyl 47 Part, benzyloxy or C 1 -C 4 -alkoxy substituted with fluorine, 3 R is phenyl, pyridyl, phenyl substituted by RJ, R 1e and RJ, or pyridyl, substituted with 14-315-7 37 with R-, Rw, R10 and R, wherein R31 is halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety; is alkoxyl in each case TT is W is a carbon atom, 35 is 36 is 37 is an atom of a salt of these compounds and a salt thereof. hydrogen or halogen, alkyl or C1-C4, hydrogen or halogen, alkyl or C1-C4, halo or alkyl of 1 to 4 hydrogen or halogen, hydrogen or halogen and hydrogen or halogen, N-oxides of pyridine Derivatives a 11. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^· znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 2 R znamena cykloalkylmethoxyskupinu o 3 az 5 atomech uhlíku v cykloalkyLové části nebo benzyloxyskupinu, 48 3 R znamená fenyl, pyridyl, far.yl, substituovaný skupi- 31 32 o o námi R , R a R nebe pyridyl, substituovaný sku-pmami R , R , R a R , kae R3L znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyl, alkyl, alkoxyl nebo alkoxykarbony1 vždy o 1 až 4 atomem ch uhlíku v alkylové částí, 32 RJci znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, R33 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, r34 znamená atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomec uhlíku, 35 R znamená atom vodíku nebo halogenu, R35 znamená atom vodíku nebo halogenu a R37 znamená acom vodíku nebo halogenu, soli těchto sloučenin a N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli.Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 6 represents a C 1 -C 4 alkoxy group, in whole or in part with fluorine, 2 R represents a cycloalkylmethoxy group of 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl or benzyloxy group, 48 3 R represents phenyl, pyridyl, faryl substituted with 31 32 O by R, R and R, and pyridyl substituted by R, R, R and R, and R and R are halogen, cyano, carboxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, R, is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, R33 is hydrogen or halogen, alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms R 34 is a halogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, 35 R is a hydrogen atom or a halogen atom, R 35 is a hydrogen atom or a halogen atom, and R 37 is an acom of hydrogen or halogen; the N-oxides of the pyridine derivatives and their salts. 12. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklo-alkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cyk-loalkylové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z Části substituovanou fluorem, 2 R znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z Části substituovanou fluorem, dg R^ znamená 2-bromfenyl, 2,5-dichior-·1i-ethoxykarbonyl- fenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, a-tcyanc-2-f luoríenyl, 2.4.6- triíluorfenyl, 2-chlor-6-mecnyltenyl, 2,6-a_-methylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3.5- dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetraiLuor-pyrid-4-yl , 3-chlor-2,5,6-trifluorpytid-4-yl, 3,3-di-chior-2,S-difluorpyrid-4-yl nebo 2,5-dichlorpyrid--3-yL, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátu a jejich soli.Substituted benzamides of the general formula I according to claim 1, wherein R 1 represents a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 5 cycloalkoxy group, a C 3 -C 5 cycloalkylmethoxy group, a benzyloxy group or an alkoxy group o C1 to 4 carbon atoms, wholly or entirely of fluorine, 2 R is C1 -C4 alkoxy, wholly or entirely of fluorine, d6 R1 is 2-bromophenyl, 2,5-dichloro-1-ethoxycarbonyl phenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, α-tert-cyan-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,6-α-methylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,5-dichlorophenyl , 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrahydro-pyrid-4 -yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,3-dichloro-2,3-difluoropyrid-4-yl or 2,5-dichloropyrid-3-yl; the compounds, the N-oxides of the pyridine derivatives and their salts. 13. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R*- znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cyklo- alkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl-'.· methoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalky-lové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 2 . „. . R znamena methoxyskupinu, zcela nebo z časti substi tuovanou fluorem, R3 znamená 2-bromfenyl, 2,5-dichlor-4-ethoxykarbonyl-fer.yl, 2,5-dimethoxyfeny 1, 4-'<yano-2-f luorfenyl, 2.4.6- triíluorfenyl, 2-chlor-S-methylfenyl, 2,6-di-mechy1feny1, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfeny1, 3.5- dichlorpyrid-4-y1, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yL, 2,3,5,5-tetrafluor-pyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-di-chIor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid--3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátu a jejich soli. 50Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 1 represents a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 5 cycloalkoxy group, a C 3 -C 5 cycloalkyl cycloalkyl group. part, benzyloxy or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, completely or partially fluorine substituted, 2. ". . R is methoxy, in whole or in part fluorine substituted, R 3 is 2-bromophenyl, 2,5-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 1,4-ylamino-2-fluorophenyl , 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-S-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl , 2-chloropyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,5-tetrafluoropyridin-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyridine-4 -yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloropyrid-3-yl, salts of these compounds, the N-oxides of the pyridine derivatives and their salts. 50 14. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkyiové Části nebo benzyloxyskupinu, 2 R znamena alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 3 R znamena 2-'oromfenyl, 2,5-dichlor-4-ethoxykarbonyl- fenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2.4.5- triíluorfenyl, 2-chlor-3-methylfeny1, 2,5-di-methylfenvl, 2,δ-diflucrfenyl, 2,5-dichlorfenyi, 3.5- dichlorpyrid-4-y1, 2-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,S-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,δ-tetrafluor-pyrid-4-yi, 3-chior-2,5,δ-trifluorpyrid-4-yi, 3,5-di-chlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,S-dichlorpyrid--3-yl, dinových derivátů a soli těchto sloučenin, N-oxidy py jejich soli.Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 1 represents a C 3 -C 5 cycloalkoxy group, a C 3 -C 5 cycloalkylmethoxy group, or a benzyloxy group, 2 R represents an alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, in whole or in part the fluorine-substituted moiety, 3R is 2-fluorophenyl, 2,5-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,5-trifluorophenyl, 2-chloro-3- methylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2,2'-difluorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 2-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3, 5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5, δ-tetrafluoro-pyrid-4-yl, 3-chloro-2,5, δ-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-di-chloro-2, 6-difluoropyrid-4-yl or 2, 5-dichloropyrid-3-yl, din derivatives and salts thereof, N-oxides of their salts. 15. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 2 R znamená cykloalkoxyskupinu o 3 az 5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalky-lové části, benzyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z části substituovanou fluorem, 51 R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyl— fe.nyl, 2 f 6—dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-f luorf e.nyl, 2.4.5- trifluorfenyl, 2-chlor-5-methyifenyl, 2,6-di-methylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3.5- dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-y1, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyríd-2-yl, 2,3,5,5-tetrafluor-pyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,3-dí-chlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2 , S-dichlorpyrid- ’-3-yl, sdli těchto sloučenin, N-axidy pyridinových derivátů a jejich soli.Substituted benzamides of the formula I according to claim 1, wherein R 1 represents a C 1 -C 4 alkoxy group, in whole or in part with fluorine, 2 R represents a cycloalkoxy group of 3 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkylmethoxy of 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl, benzyloxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, in whole or in part substituted by fluorine, 51 R3 is 2-bromophenyl, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonyl - phenynyl 2, 6-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,5-trifluorophenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6 -dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloropyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,5-tetrafluoropyridine -4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,3-di-chloro-2,6-difluoropyrid-4-yl or 2,2-dichloropyrid-3-yl , sdli of these compounds, N-axides of pyridine derivatives and their salts. 16. Substituované benzamidy obecného, vzorce I podle nároku 1, v nichž R^· znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zcela nebo z částí substituovanou fluorem, 2 R znamena cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzyloxyskupinu, R znamená 2-bromfenyl, 2,5-dichior-4-e~noxykarbcnyí- fenyl, 2 , β-dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-íluoríe.nyL, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-6-methyl:“enyi , 2,5-di-methylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3.5- dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-y1, 3,5-dibromcyrid-2-y1, 2,3,5,5-tetrafluor-pyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-triíluorpyrid-4-yl, 3,5-di-chlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid--3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxídy pyridinových derivátů a jejích soli.Substituted benzamides of the general formula I according to claim 1, wherein R 6 represents a C 1 -C 4 alkoxy group, wholly or in part with fluorine-substituted moieties, 2 R represents a C 5 -C 5 cycloalkylmethoxy group in the cycloalkyl moiety, or benzyloxy, R means 2-bromophenyl, 2,5-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluoroethyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-6-methyl : Enyi, 2,5-dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl; 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,5-tetrafluoropyridin-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-di-chloro- 2,6-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloropyrid-3-yl, salts of these compounds, N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. 17. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž 52 R^· znamená difluormethoxyskupinu, 2 R znamena methoxy-, ethoxy-, iscpropoxy-, isooutoxy-, cyklopentyloxy-, cyklopropylbutoxy-, cyklobutyl-methoxy-, difluormethoxy- nebe 2,2,2-trifluorethoxy-skupinu ř 3 R znamena 2-bromfeny 1, 2,5-dichlor-4-ethoxykarbonyl- fenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 4-;<yano-2-f luorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-5-methylfenyl, 2,6-di-methylíenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichiorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chior-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,5-tetrafiuor pyrid-4-yi, 3-chlor-2,5,6-triflucrpyrid-4-yl, 3,3-di chlor-2,5-difluorpyrid-4-yl nebo 2,c-dichlorpyrid- -3-yi, soli těchto sloučenin, M-oxidy pyridinových derivátu a jejich soli. 13. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^· znamená difluormethoxyskupinu, 2 R znamena methoxy-, cyklopropylmethoxy-, cyklobutyl- methoxy- nebo difluormethoxyskupinu, R znamena 2-bromfenyl, 2,6-dichlor—4-ethoxykar'oonyl- fenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 4-kyanc-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-S-me thylfe.nyi, 2,6-di-methylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-y1, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,S-tetrafluor pyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-di chlor-2,5-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichiorpyrid--3-yL, soli těchto sloučenin, N-oxldy pyridinových derivátů a jejich soli. 53 13. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R*· znamená methoxy-, n-propoxy-, η-butoxy-, cyklopropyl- methoxy- nebo 2,2,2-triíluorethoxyskupinu, p R” znamená difluormethoxyskupinu, R3 znamená 2-bromfenyl, 2,6-dichlor-4-echoxykarbonyI- fenyl, 2,6-dimethoxyfer.yl, 4-kyano-2-fIdorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlor-5-methylfenyl2,6-di-methylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3 , S-dichlorpyrid—4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3,5-dibrompyrid-2-ylf 2,3,5,S-tetrafluor-pyrid-4-yl, 3-chlor-2,3,5-crifluorpyrid-4-yL, 3,5-di-chlor-2,5-difluorpyrid-4-yi nebo 2,S-dichlo rpyrid- -3-yl, soli těchto sloučenin, N-oxídy pyridinových derivátů a jejich seli. 2C. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R.^’ znamená dif luormethoxy skup inu, 2 R znamená cyklopropylmethoxyskupinu, 2 R znamená 2-bromfenyl, 2, S-dichlor-4-ethoxykarbonyL- fe.nyl, 2,6-dimethoxyfenyl, 4-kyano-2-fluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-chlcr-5-methylfenyl, 2,6-di-methyLfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorpyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chlor-pyrid-3-yl, 3 , S-dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafLuor-pyrid-4-yl, 3-chlor-2,5,S-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-di-chlor-2,6-difluorpyrid-4-yl nebo 2,6-dichlorpyrid- -3-yi, soli těchto sloučenin, N-oxidy pyridinových derivátů a jejich soli. 54Substituted benzamides of the formula I as claimed in claim 1, wherein R 5 is difluoromethoxy, 2 R is methoxy, ethoxy, isopropoxy, isooutoxy, cyclopentyloxy, cyclopropylbutoxy, cyclobutylmethoxy, difluoromethoxy or 2 2,2-trifluoroethoxy-3R is 2-bromophenyl, 2,5-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 4-ylamino-2-fluorophenyl, 2,4 , 6-trifluorophenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl , 2-chloropyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,5-tetrafluoropyridin-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl; yl, 3,3-dichloro-2,5-difluoropyrid-4-yl or 2, c-dichloropyrid-3-yl, salts of these compounds, M-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. Substituted benzamides of the general formula I according to claim 1, wherein R 6 represents difluoromethoxy, 2 R represents methoxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy or difluoromethoxy, R represents 2-bromophenyl, 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonate oonylphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6- difluorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3, 5, 5-tetrafluoropyrid-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-chloro-2,5-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloropyridone -3-yl, salts of these compounds, N-oxides of pyridine derivatives and salts thereof. Substituted benzamides of the general formula I according to claim 1, wherein R * is methoxy, n-propoxy, η-butoxy, cyclopropylmethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy, pR 'is difluoromethoxy, R 3 is 2-bromophenyl, 2,6-dichloro-4-echoxycarbonylphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-5-methylphenyl2, 6-dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloro-pyrid-3-yl, 3,5- dibromopyrid-2-yl-2,3,5, 5-tetrafluoro-pyrid-4-yl, 3-chloro-2,3,5-difluoropyrid-4-yl, 3,5-di-chloro-2,5-difluoropyride -4-yl or 2,2-dichloropyrid-3-yl, salts of these compounds, N-oxides of pyridine derivatives and their salts. 2C. Substituted benzamides of formula I according to claim 1, wherein R 1 'is difluoromethoxy, 2 R is cyclopropylmethoxy, 2 R is 2-bromophenyl, 2, 5-dichloro-4-ethoxycarbonyl-2-yl, 2,6 - dimethoxyphenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5 -dichloropyrid-4-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 2-chloropyrid-3-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluoro-pyrid-4-yl , 3-chloro-2,5, S-trifluoropyrid-4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl or 2,6-dichloropyrid-3-yl, salts thereof, N-oxides of pyridine derivatives and their salts. 54 21. Způsob výroby substituovaných benzamidů obecného vzorce I podle nároku 1, solí těchto sloučenin, N-oxidů pyridinových derivátů a jejich solí, vyznačuj íc í se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II a 1A process for the preparation of substituted benzamides of the formula I according to claim 1, salts of these compounds, N-oxides of pyridine derivatives and their salts, by reacting a compound of the formula II and 1 (rr)(rr) v Λ a kde R1· a R2 mají svrchu uvedený význam, a X znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu, s aminy obecného vzorceand wherein R 1 and R 2 are as defined above, and X is a suitable leaving group, with amines of the formula 2 kde R3 má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě vzniklé produkty obecného vzorce I převedou na soli a/nebo se získané pyridinové deriváty převedou na N-oxidy a pak popřípadě na soli, nebo se popřípadě získaná soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné látky.Wherein R 3 is as defined above, whereupon the products of formula (I) optionally formed are converted to salts and / or the pyridine derivatives obtained are converted to N-oxides and optionally to salts, or the optionally obtained salts of compounds of formula (I) are converted into the free compounds . 22. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění dýchacích cest, různých dermatos a zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje substituované benzamidy vzorce I podle nároku 1. » 55Pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases, various dermatoses and inflammatory diseases, characterized in that it contains as its active ingredient substituted benzamides of the formula I according to claim 1. 23. Substituované benzamidy obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití k léčebným účelům.Substituted benzamides of the general formula I according to claim 1 for use in medical purposes. 24. Použití substituovaných benzamidů obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu farmaceutických prostředků, určený k léčení chorob dýchacích cest.Use of the substituted benzamides of the formula I according to claim 1 for the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of respiratory diseases. 25. Použití substituovaných benzamidů obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení dermatos. Zastupuje:Use of the substituted benzamides of the formula I according to claim 1 for the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of dermatoses. Represents:
CZ19961A 1993-07-02 1994-07-02 Substituted benzamides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ290266B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199693 1993-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ196A3 true CZ196A3 (en) 1996-06-12
CZ290266B6 CZ290266B6 (en) 2002-06-12

Family

ID=4223466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961A CZ290266B6 (en) 1993-07-02 1994-07-02 Substituted benzamides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5712298A (en)
EP (1) EP0706513B1 (en)
JP (1) JP3093271B2 (en)
KR (1) KR100331255B1 (en)
CN (1) CN1046939C (en)
AT (1) ATE217612T1 (en)
AU (1) AU687087B2 (en)
CA (1) CA2165192C (en)
CY (2) CY2389B1 (en)
CZ (1) CZ290266B6 (en)
DE (2) DE122010000043I1 (en)
DK (1) DK0706513T3 (en)
ES (1) ES2176252T3 (en)
FI (1) FI112864B (en)
FR (1) FR10C0052I2 (en)
HK (1) HK1011690A1 (en)
HU (1) HU220041B (en)
LU (1) LU91709I2 (en)
LV (1) LV13074B (en)
NO (2) NO305598B1 (en)
NZ (1) NZ271316A (en)
PL (1) PL178314B1 (en)
PT (1) PT706513E (en)
RU (1) RU2137754C1 (en)
SG (1) SG143011A1 (en)
SI (1) SI0706513T1 (en)
SK (1) SK283263B6 (en)
WO (1) WO1995001338A1 (en)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US6096768A (en) * 1992-01-28 2000-08-01 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
DK0923568T5 (en) * 1996-08-19 2003-11-03 Altana Pharma Ag Newly known benzofuran-4-carboxamides
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
EP0941086A4 (en) * 1996-11-01 2000-07-12 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
PT977577E (en) * 1997-02-17 2007-02-28 Altana Pharma Ag Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
SI1161239T1 (en) * 1999-03-10 2005-06-30 Altana Pharma Ag 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
SI1176960T1 (en) 1999-05-04 2005-04-30 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
SI1212089T1 (en) * 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
AU6196201A (en) * 2000-05-25 2001-12-03 Merck Frosst Canada Inc Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
DE10043074A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Aventis Cropscience Gmbh Herbicidally active benzoylcyclohexanediones
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
AU2002227123A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-21 Merck And Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) * 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) * 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
JP4460221B2 (en) 2001-05-24 2010-05-12 メルク フロスト カナダ リミテツド 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitor
KR20040022238A (en) * 2001-08-09 2004-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DE10207160A1 (en) * 2002-02-20 2003-12-18 Altana Pharma Ag Dosage form useful for treating diseases e.g. psoriasis, allergic contact eczema, atopic eczema, sunburn and pruritis comprises phosphodiesterase inhibitor and polyvinylpyrrolidone
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
CA2484276A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Altana Pharma Ag Combination of a proton pump inhibitor and a respiratory agent for the treatment of respiratory diseases
JP2005528418A (en) * 2002-05-07 2005-09-22 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Novel combinations for treating airway diseases
AU2003232148A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
ES2354971T3 (en) * 2002-05-28 2011-03-21 Nycomed Gmbh ROFLUMILAST OPHTHALMOLOGICAL USE FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES.
AU2003256616B2 (en) 2002-07-19 2009-08-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
CN101423497A (en) * 2002-07-19 2009-05-06 记忆药物公司 6-amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003288901A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Merck And Co., Inc. Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
EP1542768A1 (en) * 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US6822114B1 (en) * 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
JP2006506379A (en) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic diseases: methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004046113A2 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
PL216752B1 (en) * 2002-11-27 2014-05-30 Nycomed Gmbh New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
WO2004067006A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pharmacia Corporation Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7470791B2 (en) 2003-03-10 2008-12-30 Nycomed Gmbh Process for the preparation of roflumilast
JP2006522151A (en) 2003-04-01 2006-09-28 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ Phosphodiesterase inhibitors in infertility
PT1620429E (en) 2003-04-11 2009-04-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10318610A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-azaindoles and their use as therapeutic agents
WO2004098598A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098595A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098597A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii
WO2004098596A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and il-1 trap
RS52730B (en) 2003-05-22 2013-08-30 Takeda Gmbh Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
NZ543741A (en) * 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AU2004268847A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
WO2005023253A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Altana Pharma Ag Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP1670742A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
WO2005046676A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 University Of South Carolina Treatment or prevention of cardiovascular and respiratory disorders with novel substituted cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
CA2544322C (en) * 2003-11-20 2012-05-08 Astellas Pharma Inc. Agent for treating chronic pelvic pain syndrome
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
CA2550848C (en) * 2004-02-06 2013-02-26 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
SI1713473T1 (en) * 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd
JP4728259B2 (en) 2004-02-18 2011-07-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridine as an effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor
EP1720543A1 (en) * 2004-02-27 2006-11-15 Altana Pharma AG Roflumilast and glycopryrronium combination
KR101152488B1 (en) 2004-03-03 2012-07-02 니코메드 게엠베하 Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
WO2006006740A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. 3-aminobenamide compound and vanilloid receptor 1 (vr1) activity inhibitor
NZ552086A (en) * 2004-07-15 2009-12-24 Japan Tobacco Inc Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor
US20080009535A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-10 Sarala Balachandran Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
DE102004046236A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag drug preparation
DE102004046235A1 (en) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag drug preparation
CA2583497A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
JPWO2006041121A1 (en) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 Treatment and / or prevention agent for chronic skin diseases
WO2006041120A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical composition
AP2334A (en) 2004-12-17 2011-12-06 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflamatory and allergic disorders.
UA88795C2 (en) 2004-12-17 2009-11-25 Гленмарк Фармасьютікалс С.А. Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
EA015382B1 (en) * 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Use of roflumilast for the treatment of diabetes mellitus type 2
ES2421916T3 (en) * 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Masked flavor pharmaceutical form containing roflumilast
SI1863476T1 (en) * 2005-03-16 2016-05-31 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg The combination of anticholinergics and leukotriene receptor antagonists for the treatment of respiratory diseases
US8648100B2 (en) 2005-04-19 2014-02-11 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
BRPI0612796A2 (en) * 2005-05-11 2010-11-30 Nycomed Gmbh combination of a pde4 inhibitor and a tetrahydrobiopterin derivative
KR20080029974A (en) * 2005-06-09 2008-04-03 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Eye drop containing roflumilast
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
SI1971369T1 (en) 2005-12-21 2009-12-31 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
US7906508B2 (en) * 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
US7863446B2 (en) * 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AR059838A1 (en) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd FORMULATIONS FOR STABILIZING DOSES OF STATIN
WO2007134077A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
CN102772411A (en) 2006-07-05 2012-11-14 奈科明有限责任公司 Combination of HMG-COA reductase inhibitors, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide with a phosphodiesterase 4 inhibitor, rosuvastatin, for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
WO2008026687A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor comprising the derivative
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2008110891A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Orchid Research Laboratories Limited, New heterocyclic compounds
KR100844125B1 (en) * 2007-03-23 2008-07-04 한국화학연구원 7-(3',4'-dialkoxyphenyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds, process for preparing thereof, and pharmaceutical composition for treating or preventing asthma, chronic obstructive pulmonary disease, arthritis, atopic dermatitis, tumor and degenerative brain diseases comprising the same
WO2008138939A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Nycomed Gmbh Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (en) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5240205B2 (en) 2008-01-11 2013-07-17 アステラス製薬株式会社 Model animal with testicular pain or discomfort and frequent urination
SG10201406210PA (en) 2008-02-01 2014-11-27 Orchid Res Lab Ltd Novel heterocycles
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010003084A2 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
ES2624828T3 (en) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and others
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CA2796826A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
ES2584055T3 (en) 2010-06-24 2016-09-23 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds of benzodioxol or benzodioxepine as phosphodiesterase inhibitors
CN102311382B (en) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 Novel crystalline state of roflumilast and preparation method thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102093194B (en) * 2010-12-24 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 New method for synthesizing 3-cyclopropyl methoxy-4-(difluoromethoxy) benzoic acid
CN102617457A (en) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 New method for preparing roflumilast
EA201391254A1 (en) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. METHOD FOR OBTAINING GUANYLATZCLAZE AGONISTS C
CN102690194B (en) * 2011-03-24 2014-06-25 上海通远生物科技有限公司 Preparation method of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzoic acid
CN102775345A (en) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 Preparation method of roflumilast and intermediates
CN102276522B (en) * 2011-06-15 2013-04-17 无锡泓兴生物医药科技有限公司 Method for preparing roflumilast and intermediate of roflumilast
CN102336703B (en) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 Method for preparing roflumilast
CN102351787B (en) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 High-bioavailability roflumilast compound
WO2013030789A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor
CN102336704B (en) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 Method for preparing Roflumilast
EP2768822B1 (en) * 2011-10-21 2017-12-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
CN102336705B (en) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 Method for preparing N-(3,5-dichloropyridyl-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoyl amine
CN104080770A (en) * 2011-11-09 2014-10-01 迈兰实验室有限公司 An improved process for the preparation of roflumilast
WO2013081565A1 (en) 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2013077830A1 (en) 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
CN102603623A (en) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 Method for preparing high-purity roflumilast
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103630613B (en) * 2012-08-21 2015-08-05 北大方正集团有限公司 Be separated and detect the method for roflumilast and intermediate thereof
WO2014060464A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
KR102154104B1 (en) * 2013-01-28 2020-09-09 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 Methods of treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation of roflumilast n-oxide
EP2951173B1 (en) 2013-02-04 2017-05-17 Grünenthal GmbH Novel substituted condensed pyrimidine compounds
MX2015009678A (en) 2013-02-04 2015-11-25 Gruenenthal Gmbh 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as pde4 inhibitors.
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
TW201512189A (en) 2013-04-16 2015-04-01 Gruenenthal Chemie Novel substituted condensed pyrimidine compounds
PT3004138T (en) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
CN103304475A (en) * 2013-06-13 2013-09-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 Benzoic amide compound as well as preparation method and application thereof
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
ES2644367T3 (en) 2013-08-09 2017-11-28 Grünenthal GmbH New substituted condensed pyrimidine compounds
DK3033082T3 (en) 2013-08-16 2021-09-20 Univ Maastricht TREATMENT OF COGNITIVE WEAKNESS WITH PDE4 INHIBITORS
WO2015063669A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof
PE20170185A1 (en) 2014-05-12 2017-04-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS TO TREAT INFECTIOUS DISEASES
AR101198A1 (en) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh PYRIMIDINES 2,5-REPLACED AS PDE4B INHIBITORS
AR101196A1 (en) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS
AR101197A1 (en) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh PYRIMIDINES 2,5-REPLACED
CN104130116B (en) * 2014-08-18 2015-11-11 朱丽平 A kind of method preparing roflumilast intermediate
WO2016063906A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 久光製薬株式会社 Prodrug
CN104447245B (en) * 2014-10-29 2017-06-06 成都森科制药有限公司 The preparation method of roflumilast intermediate, middle preparation and roflumilast
KR20170034707A (en) 2015-09-21 2017-03-29 한미약품 주식회사 An oral solid formulation containing roflumilast and a process for the preparation thereof
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN105523954B (en) * 2016-02-05 2017-07-18 徐江平 The alkoxy benzamides class phosphodiesterase 4 inhibitors of 3 the third methoxyl group of ring 4
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
AU2018357775B2 (en) 2017-10-23 2024-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (PF-ILD)
CA3102689C (en) 2018-06-04 2023-08-29 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
AU2021214399A1 (en) 2020-01-31 2022-08-25 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half-life
EP4140480A4 (en) 2020-04-23 2024-06-12 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Drug combination and use thereof
CN111777550A (en) * 2020-06-01 2020-10-16 山东希尔康泰药业有限公司 Production and preparation method of roflumilast crystalline powder raw material medicine
AU2021393513A1 (en) 2020-12-04 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having antifungal properties
EP4282413A1 (en) 2021-01-21 2023-11-29 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Composition and method for treating tumors
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
IL313866A (en) 2021-12-28 2024-08-01 Arcutis Biotherapeutics Inc Topical roflumilast aerosol foams
WO2023129892A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical aerosol foams
WO2024058848A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3308239A1 (en) * 1983-03-09 1984-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-ACYL-ANTHRANILE ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR CONTROLLING UNWANTED PLANT GROWTH
DK159431C (en) * 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-PHENYL-3 (2H) -PYRIDAZINONES, METHOD OF PREPARING THEREOF, PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE AND USING THE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF MEDICINAL PRODUCTS
JPS62158253A (en) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd 4-aminopyridinamide derivative
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
AU1574892A (en) * 1991-04-26 1992-12-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel pyridazines
ATE150447T1 (en) * 1992-06-15 1997-04-15 Celltech Therapeutics Ltd TRIS-SUBSTITUTED PHENYL DERIVATIVES AS SELECTIVE PHOSPHODIESTERASE IV INHIBITORS
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1994002465A1 (en) * 1992-07-28 1994-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF

Also Published As

Publication number Publication date
LV13074B (en) 2004-03-20
JPH08512041A (en) 1996-12-17
NZ271316A (en) 1997-11-24
FI956333A (en) 1995-12-29
DE59410119D1 (en) 2002-06-20
PL178314B1 (en) 2000-04-28
FI112864B (en) 2004-01-30
LU91709I2 (en) 2010-09-21
ATE217612T1 (en) 2002-06-15
KR960703400A (en) 1996-08-17
US5712298A (en) 1998-01-27
PL311820A1 (en) 1996-03-18
CY2010015I2 (en) 2011-02-02
SG143011A1 (en) 2008-06-27
HUT73232A (en) 1996-07-29
SI0706513T1 (en) 2002-10-31
KR100331255B1 (en) 2002-10-25
NO2010018I1 (en) 2010-10-18
NO2010018I2 (en) 2011-10-17
HU9503541D0 (en) 1996-02-28
WO1995001338A1 (en) 1995-01-12
NO955211D0 (en) 1995-12-21
CA2165192A1 (en) 1995-01-12
CY2010015I1 (en) 2011-02-02
NO305598B1 (en) 1999-06-28
FR10C0052I2 (en) 2011-11-25
FR10C0052I1 (en) 2011-01-14
CY2389B1 (en) 2004-09-10
EP0706513A1 (en) 1996-04-17
AU7490794A (en) 1995-01-24
CA2165192C (en) 2001-04-24
CZ290266B6 (en) 2002-06-12
AU687087B2 (en) 1998-02-19
CN1126468A (en) 1996-07-10
FI956333A0 (en) 1995-12-29
SK283263B6 (en) 2003-04-01
HU220041B (en) 2001-10-28
JP3093271B2 (en) 2000-10-03
SK161795A3 (en) 1996-07-03
DE122010000043I1 (en) 2011-01-27
NO955211L (en) 1995-12-21
ES2176252T3 (en) 2002-12-01
CN1046939C (en) 1999-12-01
DK0706513T3 (en) 2002-09-09
HK1011690A1 (en) 1999-07-16
RU2137754C1 (en) 1999-09-20
PT706513E (en) 2002-10-31
EP0706513B1 (en) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ196A3 (en) Substituted benzamides, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JP4146894B2 (en) Dihydrobenzofuran
DE60028740T2 (en) PHTHALAZINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
KR101739361B1 (en) 1,2-Naphthoquinone-based Derivatives and and Methods for Preparing them
CZ20032491A3 (en) Phthalazinone piperidine derivatives
US20080021039A1 (en) Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
KR102558308B1 (en) 3-azabicyclo[3,1,1]heptane derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
WO2019024908A1 (en) Substituted penta- and hexa-heterocyclic compounds, preparation method therefor, drug combination and use thereof
EP0920426B1 (en) New thiazole derivatives with phosphodiesterase-inhibiting effect
ES2206909T3 (en) DERIVATIVES OF TETRAZOL.
JPH0466571A (en) Improver for brain and heart functional disorder
JP4248245B2 (en) 6-Phenylbenzonaphthyridine
KR20030089723A (en) Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
US4497814A (en) 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility
KR20060092220A (en) Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors
US6046218A (en) Pyridine derivative and medicament containing the same as an effective ingredient
HU217298B (en) Substituted aminoalkylaminopyridil-methylthiobenzimidazole- and -imidazo [5,4-b]piridine derivatives, preparation and use thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds
US6303641B1 (en) Cyanoamidines as cell proliferation inhibitors
JPH03261765A (en) Pyridone derivative and production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140702

MK4A Patent expired

Effective date: 20190702