CN104245673A - 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1h)-酮的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由(i)5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，和(ii)二元羧酸、磺酸或磺酰亚胺形成的药学上可接受的结晶加成盐，或它们的药学上可接受的溶剂化物。

Description

5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的盐
发明领域
本发明涉及5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的新的结晶盐，及其溶剂化物。本发明也涉及包含该盐的药物组合物、利用它们治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的呼吸道疾病的方法以及用于制备这些盐的方法和中间体。
发明背景
WO 2008/046598 A1公开了已知的具有β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物。许多具有β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物在本领域中是已知的。在各类已知的β2-激动剂化合物中，许多化合物不能被配制成通过吸入实现有效递送的干粉。作为干粉通过吸入进行递送的方法是具有挑战性的。这需要严格控制被吸入粉末的粒径，并且严格控制其粒径分布。此外，避免颗粒的团聚或聚结也是很重要的。另外，当制备用于此类装置中的药物组合物和制剂时，非常希望治疗剂的结晶型既不吸湿也不易潮解，并且具有相对高的熔点(即，高于150℃)从而允许原料的微粒化且不引起显著分解或结晶度损失。
已公布的专利申请WO 2008/046598 A1要求保护且描述了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮。
虽然5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮已显示足够的药理学性能，但已证实很难获得以晶体状、既不吸湿也不潮解从而能够进行微粒化的盐形式存在的该物质。
到目前为止，还没有报道过具有预期特性的5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的结晶盐
因此，对该化合物的稳定的不潮解的盐形式存在需求，所述盐形式具有可接受水平的吸湿性，且具有相对高的熔点。
现已发现β2-激动剂化合物5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的某些盐形成稳定的结晶形式，其可被配制成通过吸入给药的有效干粉。5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮描述于已公布的专利申请WO 2008/046598 A1。
发明概述
本发明提供一种由(i)5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮和(ii)二元羧酸、磺酸或磺酰亚胺形成的药学上可接受的结晶加成盐，或其药学上可接受的溶剂化物。
本发明也提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种本发明的盐和药学上可接受的载体。
本发明进一步提供一种结合物，其包含一种本发明的盐和一种或多种其他治疗剂。
本发明也提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物，其用于治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病。
本发明进一步提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物在制备用于治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病的药物中的用途。
本发明也提供一种治疗患有与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病的受试者的方法，其包含向所述受试者给予治疗有效量的本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物。
附图简述
图1显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的1H-NMR(400MHz,氘代甲醇)。
图2显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图3显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的1H-NMR(400MHz,氘代甲醇)。
图4显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的差示扫描量热法(DSC)分析。
图5显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的热重(TG)分析。
图6显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
图7显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐的PXRD分析。
图8显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐的1H-NMR光谱。
图9显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐的DSC分析。
图10显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐的TG分析。
图11显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐的FTIR光谱。
图12和13显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐的PXRD分析。图13是图12的部分放大图。
图14是5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐的1H-NMR光谱。
图15显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐的DSC分析。
图16显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐的进一步的DSC分析。
图17显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐的TG分析。
图18显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐的FTIR光谱。
图19显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐半水合物的PXRD分析。
图20是5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐半水合物的1H-NMR光谱。
图21显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐半水合物的DSC分析
图22显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐半水合物的TG分析。
图23显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐半水合物的FTIR光谱。
发明的详细描述
当描述本发明的盐、组合物和方法时，除非另有说明，以下术语具有以下意义。
术语“治疗有效量”是指当向需要治疗的病人给药治疗时，足以产生治疗效果的量。
这里所用的术语“治疗”是指病人疾病或医学病症的治疗，其包括：
(a)预防疾病或医学病症的出现，即，患者的预防性治疗；
(b)改善疾病或医学病症，即，造成病人疾病或医学病症的退化；
(c)抑制疾病或医学病症，即，减慢病人疾病或医学病症的发展速度；或者
(d)缓解病人疾病或医学病症的症状。
短语“与β2肾上腺素能受体活性相关的病症或疾病”包括现已公认的或未来发现的与β2肾上腺素能受体活性相关的所有的疾病状态和/或病症。此类疾病状态包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎和肺气肿)。
术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子，即，本发明的盐或其药学上可接受的盐，与一个或多个溶剂分子所形成的复合物或团聚体。此类溶剂化物是通常具有基本上固定的溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。代表性的溶剂包括例如，水、乙醇、异丙醇，或诸如此类。优选的溶剂化物为水合物，例如半水合物。
药学上可接受的结晶盐
本发明的药学上可接受的结晶盐是由(i)5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，和(ii)二元羧酸、磺酸或磺酰亚胺形成的加成盐，或其药学上可接受的溶剂化物。
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮具有以下结构：
通常，该盐是一种(ii)二元羧酸的加成盐。二元羧酸优选为富马酸或琥珀酸。特别优选富马酸。因此，本发明优选的盐是：5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐和5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐，以及它们的药学上可接受的溶剂化物。特别优选的是5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐及其药学上可接受的溶剂化物。
或者，该盐是一种(ii)磺酸的加成盐。磺酸优选为甲磺酸。因此，本发明另一优选的盐是5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐，或它的药学上可接受的溶剂化物。
或者，该盐是一种(ii)磺酰亚胺的加成盐。磺酰亚胺优选为糖精。因此，本发明另一优选的盐是5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐，或它的药学上可接受的溶剂化物。优选的溶剂化物形式是5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐半甲醇合物(hemimethanolate)和5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐半水合物。特别优选半水合物。
通常的合成过程
本发明的盐可利用本文所描述的方法和过程或利用相似的方法和过程进行制备。应理解，在给出典型的或优选的处理条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可以使用其他的处理条件，除非另有说明。最佳反应条件会根据所用的具体反应物或溶剂而变化，但是这些条件可由本领域普通技术人员通过常规优化程序确定。
制备本发明盐的方法作为本发明的其他实施方案被提供，并且通过以下过程进行说明。
本发明的盐可由5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮和适当的二元羧酸、磺酸或磺酰亚胺(通常为市售的，例如，购自Aldrich)进行合成。例如：
-富马酸盐通常可由富马酸制备；
-琥珀酸盐通常可由琥珀酸制备；
-甲磺酸盐通常可由甲磺酸制备；以及
-糖精盐通常可由糖精制备。
适合该反应的溶剂可由有技术背景的化学家进行选择并且取决于所形成的具体的盐。可以使用适当溶剂的混合物，任选包含水。例如：
-富马酸盐通常使用丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或2-丁醇作为溶剂进行制备，优选异丙醇；
-琥珀酸盐通常使用异丙醇或2-丁醇作为溶剂进行制备，优选异丙醇；
-甲磺酸盐通常使用丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇或2-丁醇作为溶剂进行制备，优选甲醇；以及
-糖精盐通常使用甲醇、乙醇、异丙醇或2-丁醇作为溶剂进行制备，优选甲醇。
任何前述反应完成后，借助任何常规方法(例如沉淀、浓缩、离心分离，或诸如此类)可将所形成的盐从反应混合物中分离出来。
应理解，尽管给出了特定的处理条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)，但是其他处理条件也是可以使用的，除非另有说明。
为了制备本发明的盐，将游离碱通常溶解于适当的溶剂中，随后加热至大约60-80℃。然后将溶解于合适溶剂中的适当的二元羧酸、磺酸或磺酰亚胺溶液添加到加热溶液中，所述合适溶剂优选为与溶解游离碱的溶剂相同。然后，在60-80℃下，任选搅拌混合物60-120分钟。随后通常将其冷却至例如20-25℃或0-5℃。通过过滤分离所形成的沉淀，利用适当的溶剂进行洗涤，并干燥(例如在真空中)。
为了制备本发明的富马酸盐，优选将游离碱溶解在异丙醇中，随后加热至70-80℃。然后缓慢添加溶解在异丙醇中的富马酸溶液。然后，在70-80℃下，搅拌混合物60-120分钟。随后通常将其冷却至20-25℃。通过过滤分离所形成的沉淀，利用异丙醇进行洗涤，并干燥。
为了制备本发明的琥珀酸盐，优选将游离碱溶解在异丙醇中，随后加热至70-80℃。然后缓慢添加溶解在异丙醇中的琥珀酸溶液。然后，在70-80℃下，搅拌混合物60-120分钟。随后通常将其冷却至20-25℃。通过过滤分离所形成的沉淀，利用异丙醇进行洗涤，并干燥。
为了制备本发明的甲磺酸盐，优选将游离碱溶解在甲醇中，随后加热至60-70℃。然后缓慢添加溶解在甲醇中的甲磺酸溶液。将混合物冷却至1-5℃，并保持在该温度50至100小时。通过过滤分离所形成的沉淀，利用甲醇进行洗涤，并干燥。
为了制备本发明的糖精盐，优选将游离碱溶解在甲醇中，随后加热至60-70℃。然后缓慢添加溶解在甲醇中的糖精溶液。将混合物冷却至1-5℃，并保持在该温度25至75小时。通过过滤分离所形成的沉淀，利用甲醇进行洗涤。此过程提供了半甲醇合物溶剂化物形式。真空下，将半甲醇合物溶剂化物加热至80至100℃，并保持4至6小时，以除去溶剂化的甲醇。随后将除去甲醇的糖精盐暴露在潮湿气氛中从而形成半水合物。
药物组合物
本发明也包含药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的盐或其对映异构体或其药学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的载体。
通常，药物组合物被配制成适合通过吸入给药，优选为干粉形式。
通常，药物组合物进一步包含治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。
药物组合物可以方便地配制形成单位剂型，并且可通过制药领域众所周知的任何方法进行制备。所有方法包括将活性成分与载体进行联合的步骤。通常，将活性组分均匀且紧密地与液体载体或细碎的固体载体或这两者进行接触以制备制剂，然后，如果需要，将产品成型为所需的剂型。
适合于通过吸入被局部递送至肺部的干粉组合物，可以例如配制形成适用于吸入器或吹入器的例如明胶胶囊和药筒，或例如层压铝箔的泡。制剂通常包含一种适合吸入的本发明的盐和一种合适的粉末基质(载体物质)如乳糖或淀粉的粉末混合物。优选使用乳糖。粉末基质包括附加成分例如防腐剂、稳定剂、吸收促进剂或空气动力学改进剂(aerodynamic modifier)。
每个胶囊或药筒通常包含0.1μg至150μg各自的治疗有效成分。或者，有效成分以不含赋形剂的形式被提供。
制剂的包装应适合单位剂量或多剂量递送。对于多剂量递送，制剂在使用中被预先计量或计量。干粉吸入器因此被分为三组：(a)单剂量装置、
(b)多个单位剂量装置和(c)多剂量装置。
对于第一种类型的吸入器，单个剂量可由制造商称入一般为硬明胶胶囊的小容器中。胶囊从单独的盒子或者容器中取出并被插入到吸入器的接收器区域中。随后,利用针或切割刀片将该胶囊打开或穿孔，使部分的吸入气流得以穿过胶囊而传送粉末，或经由吸入时所产生的离心力而将粉末由胶囊内经该穿孔排出。吸入后，空的胶囊必须被再一次从吸入器中移除。大多数时，吸入器的拆卸对于插入和去除胶囊是必要的，其对于某些患者来说可能是一种困难和繁琐的操作。
关于使用硬明胶胶囊吸入药剂粉末来说的其他缺点是(a)对于来自环境空气中的湿气的防护差；(b)胶囊被预先暴露在极度相对湿度后，其会造成分裂或双联(indenture)，由于打开或穿孔所带来的问题，以及(c)胶囊碎片可能被吸入。而且，对于一些胶囊吸入器，已经被报道过不完全的排出(例如，Nielsen et al,1997)。
一些胶囊吸入器具有一个药盒，从中单个胶囊可被转移到收集器，在这里进行穿孔和排空，正如WO 92/03175所描述的。其他胶囊吸入器具有旋转药盒，其带有能够与用于将药剂排出的空气导管对齐的胶囊室(例如WO91/02558和GB 2242134)。它们包含多个单位剂量吸入器连同气泡吸入器(Blister inhalers)的类型，其具有有限量单位剂量，供给在圆盘或条带上。
气泡吸入器比胶囊吸入器提供了更佳的药物湿度保护。通过刺穿盖子以及气泡包装箔而接触粉末，或通过剥去盖子包装箔而接触粉末。当用气泡条带替代圆盘时，可以增加剂量的数量，但是不便于患者替换空的条带。因此，这种装置通常具有一次性的一体化剂量系统，所述剂量系统包括用于运送条带和打开气泡容器的技术。
多剂量吸入器不含有预先测量的量的粉末剂型。它们由相对大的容器和剂量测量原理组成，其必须通过患者来操作。容器内含有多个通过体积排量而分别独立于粉末主体的多剂量。存在不同剂量测量原理，包括可旋转的薄膜(例如，EP0069715)或圆盘(例如，GB 2041763、EP 0424790、DE 4239402和EP 0674533)，可旋转圆筒(例如，EP 0166294、GB 2165159和WO 92/09322)和可旋转截头锥体(例如，WO 92/00771)，以上所有均具有空腔，其必须被来自于容器的粉末来填满。其他多剂量装置具有测量活塞，其具有局部的或圆周的凹槽，用于将一定体积的粉末从容器中排放到输送腔或空气导管中(例如，EP 0505321、WO 92/04068和WO 92/04928)，或具有测量滑块例如装置(以前称为Novolizer SD2FL)，其被描述于以下专利申请中：WO97/000703、WO 03/000325和WO03/061742。
额外的治疗剂
本发明的盐也可以和一种或多种其他治疗剂相结合，特别是和一种或多种选自皮质类固醇、抗胆碱能类药物和PDE4抑制剂的药剂相结合。因此本发明也涉及一种结合物，其包含本发明的盐和一种或多种已知有益于呼吸系统疾病治疗的治疗剂，特别是一种或多种选自皮质类固醇、抗胆碱能类药物和PDE4抑制剂的药物。本发明的药物组合物也可以任选包含治疗有效量的一种或多种其他已知有益于呼吸系统疾病治疗的治疗剂，例如PDE4抑制剂、皮质类固醇和/或抗胆碱能药物。
当然，为达到治疗效果而需要的每种有效成分的量将会随着具体的有效成分、给药途径、治疗对象以及所治疗的具体障碍或疾病的不同而发生变化。
有效成分每天可给药1至6次，足够显示其预期的活性。优选地，有效成分每天给药1或2次，最优选每天1次。
可以与β2-激动剂结合的适合的PDE4抑制剂的实例为：马来酸氢苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶碱、咯利普兰、西潘茶碱、扎达维林、阿罗茶碱，非明司特，tipelukast、妥非司特、吡拉米司特、托拉芬群、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林、利米司特(lirimilast)、罗氟司特、西洛司特、奥格洛司特(oglemilast)、阿普瑞洛司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-羰酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨甲酰基)苯磺酰基]-4-(3-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3’-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙基甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇、CDC-801、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(EurRespir J2003，22(Suppl.45)：Abst2557)和在PCT专利申请号为WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693和WO 2005/123692中请求保护的盐。
可以与β2-激动剂结合的适合的皮质类固醇和糖皮质激素的实例是：氢化泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松、地塞米松塞普洛特(dexamethasonecipecilate)、萘非可特、地夫可特、卤泼尼松醋酸酯、布地缩松、倍氯米松二丙酸盐、氢化可的松、曲安奈德、肤轻松醋酸酯、氟轻松醋酸酯、匹伐氯可托龙(clocortolone pivalate)、甲泼尼龙醋丙酯、氟美松棕榈酸盐(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、阿氯米松二丙酸盐(alclometasone dipropionate)、卤米松、磺庚甲泼尼龙、莫美他松糠酸酯、双甲丙酰龙、法呢酸泼尼松龙酯(prednisolone farnesylate)、环索奈德、布替可特丙酸酯(butixocort propionate)、RPR-106541、地泼罗酮丙酸酯(deprodone propionate)、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯(fluticasone furoate)、卤倍他索丙酸酯、氯替泼诺、倍地米松丁酸盐丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松、强的松、地塞美松磷酸钠、氟羟氢化泼尼松、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、21-氯-11β-羟基-17α-[2-(甲基硫烷基)乙酰氧基]-4-孕烯-3,20-二酮、消异丁酰基环索奈德、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、NS-126、氢化泼尼松磷酸钠以及氢化可的松、泼尼龙间磺酸基苯甲酸钠和氯倍他索丙酸酯
可以与β2-激动剂结合的适合的M3拮抗剂(抗胆碱能药物)的实例为：噻托溴铵盐类、氧托溴铵盐类、氟托溴铵盐类、异丙托溴铵盐类、格隆溴铵盐类、曲司氯铵盐类、扎非那新、瑞伐托酯、艾帕托酯、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类(特别是阿地尼亚盐类(aclidinium salts)、更优选为阿地溴铵)、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-羰酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐类(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙烷基-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯乙烷-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰]乙基]氨基甲酰甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(兰伯西364057)、3(R)-[4,4-双(氟苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎓碘化物(pyrrolidinium iodide)、N-[1-(3-羟苯甲基)-1-甲基哌啶-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]氨基甲酰基]-L-酪氨酸胺三氟乙酸盐、UCB-101333、Merck’s OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓双环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐类、3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯烷鎓碘化物、购自诺华公司的反-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓溴化物(412682)、7-(2,2-二苯基丙酸基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓双环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐类、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓双环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐类、它们全部任选以它们的外消旋体、它们的对映体、它们的非对映体和它们的混合物的形式存在，以及任选以它们的药物相容性酸加成盐类的形式存在。其中，氯化物盐类、溴化物盐类、碘化物盐类和甲磺酸盐类是优选的。
依据本发明的特别优选的药物组合物和结合物包含本发明的盐和治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂，其选自莫美他松糠酸酯、环索奈德、布地奈德、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、噻托溴铵盐类、格隆溴铵盐类、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类(特别是阿地尼亚盐类、优选为阿地溴铵)、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类、咯利普兰、罗氟司特、西洛司特，以及在PCT专利申请号为WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693和WO 2005/123692中请求保护的化合物。
依据本发明的其他特别优选的药物组合物和结合物包含本发明的盐和治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂，其选自莫美他松糠酸酯、环索奈德、布地奈德、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、噻托溴铵盐类、格隆溴铵盐类、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类(特别是阿地尼亚盐类、优选为阿地溴铵)、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类、咯利普兰、罗氟司特、西洛司特
因此，在本发明的一个方面，组合物或结合物包含本发明的盐和皮质类固醇。特别优选的皮质类固醇选自莫美他松糠酸酯、环索奈德、布地奈德、氟替卡松糠酸酯和氟替卡松丙酸酯。
在本发明的另一方面，组合物或结合物包含本发明的盐和抗胆碱能类药物。特别优选的抗胆碱能类药物选自噻托溴铵盐类、格隆溴铵盐类、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类。组合物或结合物进一步包含选自莫美他松糠酸酯、环索奈德、布地奈德、氟替卡松糠酸酯和氟替卡松丙酸酯的皮质类固醇。
在本发明的其他方面，组合物包含本发明的盐和PDE4抑制剂。特别优选的PDE4抑制剂选自咯利普兰、罗氟司特、西洛司特，以及在PCT专利申请号为WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO2005/123693和WO 2005/123692中请求保护的化合物。组合物进一步包含选自莫美他松糠酸酯、环索奈德、布地奈德、氟替卡松糠酸酯和氟替卡松丙酸酯的皮质类固醇。除本发明的盐和PDE4抑制剂外，组合物或结合物进一步包含选自噻托溴铵盐类、格隆溴铵盐类、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类的抗胆碱能类药物。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，组合物或结合物包含本发明的盐和治疗有效量的3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类。任选地，组合物或结合物进一步包含皮质类固醇和/或PDE4抑制剂。
在本发明的另一特别优选的实施方案中，组合物或结合物包含本发明的盐和治疗有效量的莫美他松糠酸酯。任选地，组合物进一步包含抗胆碱能药物和/或PDE4抑制剂。
在本发明的另一实施方案中，组合物或结合物包含本发明的盐、皮质类固醇、抗胆碱能类药物和PDE4抑制剂。
与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病的治疗
本发明的盐、本发明的药物组合物和结合物可被用于治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病，通常用于治疗呼吸系统疾病。呼吸系统疾病优选为通过使用舒张气道的激动剂有望带来有益效果的疾病，例如哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。更优选哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
结合物中的活性化合物和盐，即，本发明的β2-激动剂和PDE4抑制剂、皮质类固醇或糖皮质激素和/或抗胆碱能药物，可以在相同或不同的药物组合物中被一同给药，目的在于通过相同或不同的途径来分别、同步、共存或连续的给药。
可以预期的是，所有的活性制剂将在同一时间或很近的时间内给药。或者，1或2个活性物可以在早上给药，其他的可以在晚些时候给药。或在另一种情况下，1或2个活性物一日两次给药，其他的一日一次给药(该给药时间可以与一日两次定量给药的一个发生时间相同，或分别地给药)。优选至少2个，更优选所有的活性物在同一时间给药。优选至少2个，更优选所有的活性物作为一种掺和物进行给药。
依据本发明的活性物质组合物优选以适合吸入的组合物形式进行给药，其需要借助吸入器，尤其喷雾器和定量雾化吸入器进行递送；然而，任何其他形式的外用、注射或口服也是可以的。在这里，吸入式组合物的应用体现了优选的应用方式，尤其在阻塞性肺病或哮喘的治疗中。
活性化合物制剂通常包含一种合适的载体，其可以是一种适合于MDI给药的推进剂或者是适合于通过喷雾器给药的水。该制剂可以包含额外的成分例如防腐剂(如，苯扎氯铵、山梨酸钾、苯甲醇)；pH稳定剂(如，酸性物质、碱性物质、缓冲体系)；等张稳定剂(如，氯化钠)；表面活性剂和润湿剂(如，聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯)；和/或吸收促进剂(如，壳聚糖、透明质酸、表面活性剂)。该制剂也可以包含添加剂，其可以改善其他活性化合物在与本发明的盐混合时的溶解性。溶解性增强剂可以包括多种成分例如环糊精、脂质体或助溶剂如乙醇、丙三醇和丙二醇。
适合于本发明活性盐制剂的额外载体可参见Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000。以下非限制性实施例用于说明本发明的代表性药物组合物。
本发明进一步包含一种治疗哺乳动物中与β2肾上腺素能受体活性相关的疾病或病症，尤其呼吸系统疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病)的方法，该方法包含向哺乳动物给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或结合物。哺乳动物优选是人类。
实施例
试剂、起始材料和溶剂均购自市售供应方并且按收到的原样使用。
对5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮与广泛的药学上可接受的酸(尤其包含富马酸、琥珀酸、硫酸、氢硫酸(hydrogen sulphuric acid)、1-羟基-2-萘甲酸、L-酒石酸、氢溴酸、D/L-抗坏血酸、L-抗坏血酸、盐酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、糖精、L-扁桃酸、马来酸、1S-樟脑-10-磺酸、L-苹果酸、L-焦谷氨酸以及萘-1,5-二磺酸)在一系列不同的药学上可接受的溶剂(尤其包括丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、2-丁醇、乙醇、氯仿、甲醇、四氢呋喃和水或它们的混合物)中所形成的盐进行了结晶测试。
无法获得来自D/L-抗坏血酸和L-抗坏血酸的盐。可以获得来自硫酸、氢硫酸和盐酸的作为固体的盐，但是这些盐是无定形的或具有非常低的结晶度。另一方面，来自氢溴酸的盐是不稳定的。
只有本发明的盐是晶体状的。此外，这类结晶盐既不吸湿也不潮解，并且具有相对高的熔点，从而允许它们的微粒化以及具有长期稳定性。
使用Bruker Tensor27记录FTIR光谱，该仪器装备有MKII金栅单反射ATR系统、作为激发源的中红外光源以及DTGS检测器。光谱是4cm-1分辨率下扫描32次的结果。进行分析时不需要样品制备。
在Mettler Toledo DSC822e中记录DSC分析。将1-2mg样品称入至40μL带有针孔盖子的铝坩埚中，并在氮气(50mL/min.)中进行加热，根据实验的不同，以2到20℃/min的加热速度，将其从30℃加热至250℃。利用软件STARe进行数据采集和评估。
在Mettler Toledo SDTA851e中记录热重分析。将3-4mg样品称入(使用微型MX.5，Mettler)至敞开的40μL带有针孔盖子的铝坩埚中，并在氮气(80mL/min.)中进行加热，以10℃/min的加热速度，将其从30℃加热至300℃。利用软件STARe进行数据采集和评估。
质子核磁共振分析在Bruker Avance400Ultrashield核磁共振波谱仪中的氘代氯仿(CDCl3)中记录，该仪器装备有ATM标记的Z-梯度5mmBBO(宽带观察)探针和自动的BACS-120自动进样器。光谱是通过将2-10mg样品溶解在0.6mL氘代溶剂中并经分析获得的。
为了获得所得固体的粉末衍射图，在使用聚乙酸酯箔的标准样品容器中制备大约20mg的非操作性样本(non manipulated samples)。
粉末衍射图是利用透射几何体系(transmission geometry)的Cukα-辐射在D8Advance Series2theta/theta粉末衍射系统获得的。该系统装备有VANTEC-1单光子计数PSD、锗单色器、九十个位置的自动改变样品台、固定的发散狭缝和径向soller准直器。使用的程序是：利用DIFFRACplus XRD Commander V.2.5.1进行数据采集，利用EVA V.12.0进行评估。
实施例1—5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的制备
在75℃下，将溶解于5mL异丙醇的富马酸(119mg,1.03mmol,0.5当量)溶液缓慢地添加到溶解于35mL异丙醇的5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(0.982g,2.04mmol)溶液中。在添加期间有白色沉淀物形成。所得悬浮液在75℃下搅拌90分钟，随后缓慢冷却至室温。过滤白色固体，用10mL异丙醇进行洗涤，并在65℃下真空(10mm Hg)干燥5小时，得到白色固体状的富马酸盐(0.934g，产率85％)。
图2显示了富马酸盐的粉末x-射线衍射(PXRD)图。在整个2θ测量范围内可以观察到大量的峰，其与纯的结晶样本一致。
图3显示了富马酸盐的1H-NMR(400MHz，氘代甲醇)。观察到了从游离碱(图1)到盐所产生的预期的化学位移的变化。对应于富马酸盐氢原子的信号的出现及其积分证实了富马酸盐的形成。信号出现在：2.89-2.97(m,2H),3.12-3.22(m,4H),4.44(t,J＝12Hz,2H),5.35(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),6.67(d,J＝10Hz,1H),6.70(s,1H),6.88(d,J＝9Hz,2H),7.00(d,J＝8Hz,1H),7.17(d,J＝9Hz,2H),7.25(d,J＝8Hz,1H),7.44-7.52(m,3H),7.56-7.63(m,2H),8.35(d,J＝10Hz,1H)。
图4显示了富马酸盐的差示扫描量热法(DSC)分析。以10℃/min的加热速度，在177℃时观察到了吸热强峰。当梯度温差改变时，吸热峰移位：在2℃/min的速度时下移至170℃，在20℃/min的速度时上移至187℃。此外，显微镜热台上的目视观察显示了在相同温度范围内，颜色从白色变到黄色，该变化与晶体的熔化有关。
图5显示了富马酸盐的热重(TG)分析。在温度高于175℃时观察到了重量损失，其与DSC中吸热峰的温度范围一致。这表明DSC中所观察到的吸热峰与吸热分解一致，而不与熔点一致。
图6显示了富马酸盐的傅里叶变换红外(FTIR)光谱(ATR)。信号出现在：3384,3307,1657,1611,1542,1514,1367,1322,1249,1212,1169,1070,1051,991,926,830和679cm-1。
实施例2—5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐的制备
在75℃下，将溶解于5mL异丙醇的琥珀酸(140mg,1.186mmol,0.5当量)溶液缓慢地添加到溶解于35mL异丙醇的5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1.146g,2.385mmol)溶液中。在添加期间有淡黄色沉淀物形成。所得悬浮液在75℃下搅拌2小时，随后缓慢冷却至室温。过滤固体，用6mL异丙醇进行洗涤，并在65℃下真空(10mm Hg)干燥5小时，得到白色固体状的琥珀酸盐(1.02g，产率79％)。
图7显示了琥珀酸盐的PXRD分析。在整个2θ测量范围内可以观察到大量的峰，其与纯的结晶样本一致。此外，琥珀酸盐具有与富马酸盐相同的衍射图，表明两种盐是同构的，归因于富马酸盐和琥珀酸盐结构上的高度相似性。这个事实证实了琥珀酸盐而非琥珀酸氢盐的形成。
图8显示了琥珀酸盐的1H-NMR光谱。观察到了从游离碱(图1)到盐所产生的预期的化学位移的变化。对应于琥珀酸盐氢原子的信号的出现及其积分证实了琥珀酸盐的形成。1H-NMR(400MHz,氘代甲醇)：2.52(s,2H),2.84-2.92(m,2H),3.03-3.14(m,4H),4.43(t,J＝12Hz,2H),5.30(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),6.66(d,J＝10Hz,1H),6.86(d,J＝9Hz,2H),6.99(d,J＝8Hz,1H),7.14(d,J＝8Hz,2H),7.23(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.52(m,3H),7.57-7.63(m,2H),8.35(d,J＝10Hz,1H)。
图9显示了琥珀酸盐的DSC分析。以10℃/min的加热速度，在160℃下观察到了吸热强峰。显微镜热台上的目视观察显示了在相同温度范围内，颜色从白色变到黄色，该变化与晶体的熔化有关。
图10显示了琥珀酸盐的TG分析。在温度高于159℃时观察到了重量损失，其与DSC中吸热峰的温度范围一致。这两个观测结果表明DSC中所观察到的吸热峰与吸热分解一致，而不与熔点一致。
图11显示了琥珀酸盐的FTIR光谱(ATR)。信号出现在：3384,3326,1658,1611,1544,1514,1387,1322,1250,1222,1168,1050,991,925,830和664cm-1.
实施例3—5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐的制备
在65℃下，将溶解于1mL甲醇的甲磺酸(72μL,1.12mmol,1当量)溶液缓慢地添加到溶解于5mL甲醇的5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(532mg,1.107mmol)溶液中。将所得溶液冷却至室温，并在4℃保持72小时。过滤所形成的白色固体，用3mL冷甲醇进行洗涤，并在50℃下真空(10mm Hg)干燥5小时，得到白色固体状的甲磺酸盐(385mg，产率60％)。
图12和13显示了甲磺酸盐的PXRD分析。在低角度下观察到了强的衍射峰，随之在整个2θ测量范围内存在许多较低强度的峰。
图14是甲磺酸盐的1H-NMR光谱。观察到了从游离碱(图1)到盐所产生的预期的化学位移的变化。对应于甲磺酸盐的甲基氢原子的信号的出现及其积分证实了甲磺酸盐的形成。1H-NMR(400MHz,氘代甲醇)：2.70(s,3H),2.94-3.02(m,2H),3.23-3.30(m,4H),4.44(t,J＝12Hz,2H),5.39(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),6.69(d,J＝10Hz,1H),6.91(d,J＝9Hz,2H),7.03(d,J＝8Hz,1H),7.21(d,J＝9Hz,2H),7.29(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.51(m,3H),7.57-7.62(m,2H),8.36(d,J＝10Hz,1H)。
图15显示了甲磺酸盐的DSC分析。观察到了两组吸热峰。以10℃/min的速度，在118℃时出现了具有最大峰值的弱而宽的峰，且在起始于189℃时出现了中等强度的宽峰。显微镜热台上的目视观察显示在第一频带的温度范围内没有产生任何变化，但是当温度超过180℃时，观察到颜色从白色变到棕色，该变化与晶体的熔化有关。
关于DSC分析的其他实验显示当加热速度改变时，较低的吸热峰没有发生移位，另一方面，当加热速度增加时，第二个峰移动至更高温度。图16的左边显示了在两个加热温度下的DSC对比。第一个峰是可逆的，如DSC实验所示(当该盐被加热至150℃，冷却至室温，并重新加热至300℃，如图16的右边所示)。不出所料，加热时峰是吸热的，冷却时峰时放热的。由于在加热或冷却过程中峰的位置没有改变，所以这种转变具有非常小的滞后。这一事实表明该过程具有快速动力学，在DSC中这些峰出现的温度非常接近热力学转变温度。基于这些观察结果，可以总结出在DSC中所观察到的第一吸热峰与多晶可逆转变相对应，第二个峰与吸热分解而非熔点相对应。
图17显示了甲磺酸盐的TG分析。在温度高于189℃时观察到了重量损失，其与DSC中第二吸热频带的温度范围一致。在DSC中，在第一个峰的温度范围内没有观察到重量损失。
图18显示了甲磺酸盐的FTIR(ATR)光谱。信号出现在：3391,3035,2934,1635,1596,1512,1451,1298,1227,1152,1040,987,928,829,765和695cm-1。
实施例4—5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐的制备
在65℃下，将溶解于2mL甲醇的糖精(197mg,1.074mmol,1当量)溶液缓慢地添加到溶解于3mL甲醇的5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(516mg,1.074mmol)溶液中。将所得溶液冷却至室温，然后蒸发掉大约一半的溶剂，并将所得溶液在4℃保持48小时。过滤所形成的白色固体，用1mL冷甲醇进行洗涤，并在50℃下真空(10mm Hg)干燥5小时，得到白色固体状的半甲醇合物形式的糖精盐(500mg，产率67％)。
在真空条件下，将所获得的半甲醇合物加热至90℃，保持5小时以除去溶剂。然后将固体在潮湿气氛中保持24小时，之后露天放置2天。该过程产生白色固体状的半水合物形式的糖精盐。
图19显示了糖精盐半水合物的PXRD分析。在整个2θ测量范围内观察到了大量的峰，其与醇的结晶样本一致。
图20是糖精盐半水合物的1H-NMR光谱。在1H-NMR光谱中，观察到了从游离碱(图1)到盐所产生的通常的化学位移的变化。对应于糖精氢原子的信号的出现及其积分证实了该盐的形成。1H-NMR(400MHz,氘代甲醇)δ：2.94-3.03(m,2H),3.24-3.30(m,4H),4.43(t,J＝12Hz,2H),5.41(t,J＝7Hz,1H),6.66(d,J＝10Hz,1H),6.89(d,J＝9Hz,2H),7.02(d,J＝8Hz,1H),7.20(d,J＝9Hz,2H),7.28(d,J＝8Hz,1H),7.44-7.51(m,3H),7.56-7.62(m,2H),7.65-7.72(m,2H),7.73-7.81(m,2H),8.35(d,J＝10Hz,1H)。
图21显示了糖精盐半水合物的DSC分析。观察到了三个吸热峰。以10℃/min的速度，在68℃(弱的，溶剂蒸发)、132℃和159℃(吸热分解)开始观察到吸热峰。在DSC分析(图31)中，观察到了三个吸热峰。显微镜热台上的目视观察显示在第一个峰和第二个峰附近没有产生任何变化，但是当温度大约为160-170℃时，观察到颜色从白色变到棕色，该变化与晶体的熔化有关。第一个峰与溶剂的损失相对应。
图22显示了糖精盐半水合物的TG分析。在温度高于168℃时存在重量损失，其与DSC中的第三吸热峰相对应。
图23显示了糖精盐半水合物的FTIR光谱(ATR)。信号出现在：3043,1638,1608,1570,1513,1452,1252,1144,1108,1048,991,945,830,755,700和678cm-1。

Claims (19)

1.一种由(i)5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，和(ii)二元羧酸、磺酸或磺酰亚胺形成的药学上可接受的结晶加成盐，或其药学上可接受的溶剂化物。
2.权利要求1的盐，其中(ii)是一种二元羧酸。
3.权利要求2的盐，其是：
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐；或
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮琥珀酸盐，
或它们的药学上可接受的溶剂化物。
4.权利要求3的盐，其是5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐或它的药学上可接受的溶剂化物。
5.权利要求1的盐，其中(ii)是一种磺酸或磺酰亚胺。
6.权利要求5的盐，其是：
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐；或
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮糖精盐，
或它们的药学上可接受的溶剂化物。
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如前述权利要求任一项所定义的盐和药学上可接受的载体。
8.权利要求7的药物组合物，其被配制成适合通过吸入给药的干粉。
9.权利要求7或8的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中其他治疗剂为皮质类固醇、抗胆碱能药物，和/或PDE4抑制剂。
11.权利要求9或10的药物组合物，其中其他治疗剂为皮质类固醇，其选自氢化泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松、地塞米松塞普洛特、萘非可特、地夫可特、卤泼尼松醋酸酯、布地缩松、倍氯米松二丙酸盐、氢化可的松、曲安奈德、肤轻松醋酸酯、氟轻松醋酸酯、匹伐氯可托龙、甲泼尼龙醋丙酯、氟美松棕榈酸盐、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、阿氯米松二丙酸盐、卤米松、磺庚甲泼尼龙、莫美他松糠酸酯、双甲丙酰龙、法呢酸泼尼松龙酯、环索奈德、布替可特丙酸酯、RPR-106541、地泼罗酮丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、卤倍他索丙酸酯、氯替泼诺、倍地米松丁酸盐丙酸酯、氟尼缩松、强的松、地塞美松磷酸钠、氟羟氢化泼尼松、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、21-氯-11β-羟基-17α-[2-(甲基硫烷基)乙酰氧基]-4-孕烯-3,20-二酮、消异丁酰基环索奈德、消异丁酰基环索奈德、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、NS-126、氢化泼尼松磷酸钠以及氢化可的松、泼尼龙间磺酸基苯甲酸钠和氯倍他索丙酸酯。
12.权利要求9或10的药物组合物，其中其他治疗剂为抗胆碱能药物，其选自噻托溴铵盐类、氧托溴铵盐类、氟托溴铵盐类、异丙托溴铵盐类、格隆溴铵盐类、曲司氯铵盐类、扎非那新、瑞伐托酯、艾帕托酯、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-羰酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐类(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙烷基-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯乙烷-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰]乙基]氨基甲酰甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(兰伯西364057)、3(R)-[4,4-双(氟苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎓碘化物、N-[1-(3-羟苯甲基)-1-甲基哌啶-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]氨基甲酰基]-L-酪氨酸胺三氟乙酸盐、UCB-101333、Merck’s OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓双环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐类、3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯烷鎓碘化物、购自诺华公司的反-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓溴化物(412682)、7-(2,2-二苯基丙酸基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓双环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐类、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓双环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐类、它们全部任选以它们的外消旋体、它们的对映体、它们的非对映体和它们的混合物的形式存在，以及任选以它们的药物相容性酸加成盐类的形式存在。
13.权利要求9或10的药物组合物，其中其他治疗剂为PDE4抑制剂，其选自马来酸氢苯芬群、依他唑酯、登布茶碱、咯利普兰、西潘茶碱、扎达维林、阿罗茶碱，非明司特，tipelukast、妥非司特、吡拉米司特、托拉芬群、美索普兰、盐酸屈他维林、利米司特、罗氟司特、西洛司特、奥格洛司特、阿普瑞洛司特、替托司特、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-羰酰胺(D-4418)、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3,4,6,7-四氢吡咯并[3,2,1-jk][1,4]二氮杂草-3(R)-基]吡啶-4甲酰胺、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨甲酰基)苯磺酰基]-4-(3-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3’-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙基甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇、CDC-801、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(EurRespir J 2003，22(Suppl.45)：Abst 2557)和在PCT专利申请号为WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO 2005/123693和WO 2005/123692中请求保护的化合物。
14.权利要求9或10的药物组合物，其中其他治疗剂选自莫美他松糠酸酯、环索奈德、布地奈德、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、噻托溴铵盐类、格隆溴铵盐类、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐类、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃-9-基羰氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐类、咯利普兰、罗氟司特和西洛司特。
15.一种结合物，其包含如权利要求1至6任一项所定义的盐和一种或多种如权利要求7至14任一项所定义的其他治疗剂。
16.如权利要求1至6任一项所定义的盐、如权利要求7至14任一项所定义的药物组合物或如权利要求15所定义的结合物，用于治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病。
17.一种盐、药物组合物或结合物用于如权利要求16所定义的用途，其中病理学病症或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
18.如权利要求1至6任一项所定义的盐、如权利要求7至14任一项所定义的药物组合物或如权利要求15所定义的结合物在制备用于治疗如权利要求16或17所定义的病理学病症或疾病的药物中的用途。
19.一种治疗患有如权利要求16或17所定义的病理学病症或疾病的受试者的方法，其包含向所述受试者给予治疗有效量的如权利要求1至6任一项所定义的盐、如权利要求7至15任一项所定义的药物组合物或如权利要求15所定义的结合物。
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