JP2002517462A - Ｎｍｄａレセプターを調節する多結合剤 - Google Patents

Ｎｍｄａレセプターを調節する多結合剤

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JP2002517462A
JP2002517462A JP2000553109A JP2000553109A JP2002517462A JP 2002517462 A JP2002517462 A JP 2002517462A JP 2000553109 A JP2000553109 A JP 2000553109A JP 2000553109 A JP2000553109 A JP 2000553109A JP 2002517462 A JP2002517462 A JP 2002517462A
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JP
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ligand
compound
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linker
ligands
Prior art date
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JP2000553109A
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ジー． ロジャー トーマス，
トーマス イー． ジェンキンス，
ジョン エイチ． グリフィン，
Original Assignee
アドバンスト メディスン， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 ＮＭＤＡレセプターに結合する、新規多結合化合物（剤）を開示する。本発明の化合物は複数のリガンドを含有し、その各々が上記のレセプターに結合し、それによって、生物学的プロセスおよび／またはそれらの機能を調節する。各リガンドは、同一または異なり得るリンカー（単数または複数）と共有結合し、多結合化合物を与える。リンカーは、従って、構築される多結合化合物がＮＭＤＡレセプターによって媒介される生物学的プロセスの増加した調節を示すように選択される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、１９９８年６月８日に出願された米国特許仮出願第６０／０８８，
４６６号；および１９９８年７月１５日に出願された米国特許仮出願第６０／０
９２，９３８号の利点を請求する。
【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、哺乳動物のレセプターに結合し、かつそれらの活性を調節する新規
治療剤に関する。より詳細には、本発明は、多結合化合物として作用することに
よって哺乳動物におけるＮＭＤＡレセプターに結合し、そしてそのインビボ活性
を調節する新規治療剤に関する。本明細書中に記載される治療剤または多結合化
合物は、リンカー（単数または複数）によって結合された少なくとも２つのリガ
ンドを含み、ここで、その一価状態にある上記リガンドは、ＮＭＤＡレセプター
に結合し、そして／またはその活性を調節し得る。従って、構築される多結合化
合物が、同数の個々の単位のリガンド（単数または複数）と比較して増加した生
物学的活性を示すように、結合部分が選択される。本発明は、また、このような
化合物の使用方法、このような化合物の調製方法、およびこれらを含有する薬学
的組成物に関する。
【０００３】 これらの多結合化合物は、以下のような、リガンドが標的とするＮＭＤＡレセ
プターによって媒介される哺乳動物の状態の処置に特に有用である：疼痛感覚、
アルツハイマー病、認知障害、痴呆、精神分裂病、眼障害、ＡＩＤＳ関連複合症
、末梢神経障害、ＣＶ虚血、梗塞形成、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、運動ニューロン
疾患、癲癇、癲癇性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、痙攣、神経変性疾患、排尿障害、
片頭痛、パーキンソン病、精神病、ハンティングトン舞踏病および心不全。従っ
て、本発明はまた、薬学的に受容可能な賦形剤および本発明の有効量の多結合化
合物を含む薬学的組成物に関する。
【０００４】 本明細書中に記載される刊行物は、各個々の刊行物が詳細におよび独立して示
され、その全体が参考として援用されるのと同程度まで、それら全体が参考とし
て援用される。
【０００５】 （最新技術） レセプターとは、１個以上のリガンドと可逆的に複合体化する１個以上の結合
ドメインを備える生物学的な構造であって、ここで、この複合体化は生物学的な
意義を有する。
【０００６】 レセプターは、完全に細胞の外部（細胞外のレセプター）、細胞膜の中（しか
し、レセプターの部分を細胞外部の環境および細胞質ゾルに向けている）、また
は完全に細胞の中（細胞内のレセプター）に存在し得る。これらはまた、細胞と
独立的に機能し得る（例えば、クロット形成）。細胞膜中のレセプターは、細胞
を、その境界の外部の空間と連絡（例えば、シグナル伝達）し、そして細胞の内
側および外側への分子およびイオンの輸送において機能するのを可能にする。
【０００７】 リガンドは、レセプターまたはレセプターの特定のファミリーに対する結合パ
ートナーである。リガンドは、レセプターに対する内因性のリガンドであるか、
またはその代わりに、薬剤、薬剤候補、もしくは薬理学的手段のようなレセプタ
ーに対する合成リガンドであり得る。
【０００８】 細胞のレセプターに結合するリガンドは、以下のように詳細に分類され得る： １．完全アゴニスト−結合時に天然リガンドによって示される最大活性を誘発
するリガンド； ２．部分的なアゴニスト−結合時に最大以下の活性を誘発するリガンド； ３．アンタゴニスト−結合時に天然リガンドがレセプターに結合することを阻
害するか、またはその結合から生じる活性を防止するリガンド。アンタゴニスト
は、克服可能なクラス（ｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ ｃｌａｓｓ）（これは、ア
ゴニストに対する最大応答を減少することなく、アゴニストの用量−応答曲線を
右側へと用量依存様式で平行にずらす）であり得るか、または克服不可能なクラ
ス（ｉｎｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ ｃｌａｓｓ）（所定のアゴニストに対する
最大応答を、平行に移動するか、または平行に移動せずに抑制する）であり得る
； ４．逆アンタゴニスト−結合時に、結合されていないレセプター（任意）の基
礎的な活性を減少するリガンド。
【０００９】 リガンドとそのレセプターとの相互作用に関する４つの測定可能な基本特性が
存在する： １）レセプターに対するリガンドの親和性、これは結合エネルギーに関する； ２）レセプターに対するリガンドの効力、これはそのリガンドの機能的な下流
の活性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に
関する； ３）レセプターに対するリガンドの動態、これは作用の開始および作用の持続
時間を規定する； ４）リガンドに対するレセプターの脱感作。
【００１０】 リガンドに関して、機能性応答の性質を規定するための基礎を提供するものは
、これらの特性の組み合わせである。従って、活性リガンド（またはアゴニスト
）はレセプターに対する親和性および下流の効力を有する。対照的に、阻害リガ
ンド（アンタゴニスト）はレセプターに対する親和性を有するが、効力は有しな
い。
【００１１】 選択性は、２つのレセプター間で比較した、所定のリガンドの親和性の比また
は効力の比を規定する。所望の生物学的プロフィールを与えるのは特異的薬剤の
選択性である。
【００１２】 ＮＭＤＡレセプターを標的とする現在の薬剤（リガンド）は、低効力、低親和
性、乏しい安全性プロフィール、意図したレセプターの選択性の欠如または過剰
選択性（ｏｖｅｒｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）、ならびに最適以下の、作用の持続
時間および作用の開始、のうちの１つ以上によって同定される臨床的欠点を有す
る。従って、改善された、親和性、効力、選択性、作用の開始および作用の持続
時間を有するリガンドの開発は、有益である。
【００１３】 （標的レセプターに対するリガンドの親和性） 標的レセプターに対するリガンド親和性の増加は、所望の治療効果を引き起こ
すために必要なリガンドの用量を減少することに寄与し得る。リガンド親和性の
減少は、活性を除去し、そしてリガンドに対する選択性プロフィールに寄与し得
る。
【００１４】 （標的レセプターでのリガンドの効力（機能的効果）） 標的レセプターにおいて増加したリガンド効力は、所望の治療効果を媒介する
ために必要な用量の減少をもたらし得る。例えば、効力におけるこの増加は、リ
ガンドの改善された正の機能的応答からか、または部分的アゴニストプロフィー
ルから完全アゴニストプロフィールへの変化、から生じ得る。完全アゴニストの
、部分的アゴニストまたはアンタゴニストに対する効力の減少は、生物学的応答
を調節することによって臨床的な利益を提供し得る。
【００１５】 （レセプターサブタイプ間で比較したリガンドの選択性） レセプターサブタイプの間でのリガンドの選択性の増加は、所望のレセプター
に対する、他のレセプターでのリガンドの親和性または効力が減少することを必
要とする。
【００１６】 （作用の開始） 生物学的応答をもたらす、リガンドの作用のより迅速な開始は、しばしば好ま
しい。
【００１７】 （作用の持続時間） 生物学的応答を起こすリガンドの作用の増加した持続時間は、好ましくあり得
る。例えば、β2アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、アルブテロール）は
、約３〜４時間の作用の、比較的短い持続時間を有し、そして作用の持続時間に
おける増加は、この薬物（リガンド）の投与に必要とされる投薬レジメンを簡略
化する。
【００１８】 （ＮＭＤＡレセプター） ＮＭＤＡレセプターは、以下に記載されるようなリガンド−ゲート化イオンチ
ャンネル（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ ｃｈａｎｎｅｌ）のファミリーに属する
：Ｋｅｍｐら、「Ｄｒｕｇｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．」（１９９８）８９巻（Ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）２９７−３２１頁。Ｎ
ＭＤＡレセプターは、グルタミン酸とグリシンとの結合部位の間での負のアロス
テリック相互作用を有する、グルタミン酸およびグリシンの結合によって制御さ
れたリガンド−ゲート化イオンチャンネルである（ここで、グルタミン酸は神経
伝達物質として機能し、そしてグリシンはモジュレーターとして機能する）。Ｌ
−グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系の主要な興奮性伝達物質である。ＮＭ
ＤＡレセプターは、また、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートの結合によって活性
化され、そしてカルシウムおよびナトリウムの輸送を制御する。これは主に、脳
内および脊髄内に位置される。
【００１９】 ＮＭＤＡレセプターは、ヘテロマーのファミリーを包含し、その各々は、５つ
のサブユニットを含む。このサブユニットは、１つのＮＭＤＡＲ１サブユニット
および４つのＮＲ２サブユニット（これは、ＮＲ２A、ＮＲ２B、ＮＲ２Cまたは
ＮＲ２Dのいずれかであり得る）を含む。本発明のコンビナトリアル組成物によ
って、サブタイプ−特異的化合物が開発され得、これは、１つのＮＭＤＡＲ１／
（ＮＲ２X）4の組み合わせに影響を及ぼすが、他方には影響を及ぼさない。
【００２０】 ＮＭＤＡレセプターは、神経伝達において重要な役割を果たし、生理学的機能
、ならびに癲癇および急性神経変性のような神経病理学的な状態または症状に影
響を及ぼす。ＮＭＤＡレセプターが、以下に挙げられる様々な症状に関連する、
多くの異なる生理学的および精神病理学的機能に影響を及ぼし得ることは周知で
ある：疼痛感覚、アルツハイマー病、認知障害、痴呆、精神分裂病、眼障害、Ａ
ＩＤＳ関連複合症、末梢神経障害、ＣＶ虚血、梗塞形成、発作（ｓｔｒｏｋｅ）
、運動ニューロン疾患、癲癇、癲癇性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、痙攣、神経変性
疾患、排尿障害、片頭痛、パーキンソン病、精神病、ハンティングトン舞踏病お
よび心不全。他の症状は、また、ＮＭＤＡレセプターの調節と関連し得る。従っ
て、上記症状の各々における所望の効果を達成するためには、ＮＭＤＡレセプタ
ーの調節が望ましい。
【００２１】 ＮＭＤＡレセプターの調節が神経毒および他の非常に所望されない副作用をも
たらし得ることが見出された。例えば、ＮＭＤＡレセプターアゴニストによって
引き起こされる神経毒の影響は、カルシウムに対する高い浸透性、グルタミン酸
に対する高親和性、およびＮＭＤＡレセプターの、延長された活性化にわたる脱
感作性の欠如に関連するようである。一方で、非競合的アンタゴニストによるＮ
ＭＤＡレセプターの全遮断は、以下のような深在性中枢神経系の影響を引き起こ
すことが公知である：軽い頭痛（ｌｉｇｈｔ ｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）、めまい
、感覚異常、興奮、眼振、幻覚、頃眠、血圧上昇、緊張性昏迷および解離麻酔。
【００２２】 ＮＭＤＡレセプターは、結合部位の多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）に起
因して、多くの異なる潜在的なアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニス
トによる活性に対して感受性である。ＮＭＤＡレセプターは、グルタミン酸およ
びグリシンリガンドの両方の組み合わせ結合によって活性化される。レセプター
の活性化は、カチオンチャンネルを開き、そしてイオンチャンネル遮断薬に対す
る潜在的な結合部位を作り出す。さらに、ＮＭＤＡレセプターはポリアミンリガ
ンドを受容することができ、亜鉛結合部位およびマグネシウム結合部位を有し、
リン酸化に晒され、そして酸化還元部位を有することが発見されている。これら
の部位のいずれかの活性化または調節は、ＮＭＤＡレセプターの活性における種
々の変化に影響を及ぼす。
【００２３】 従って、ＮＭＤＡレセプターに対する、所望の効力およびＮＭＤＡレセプター
における治療的効果を有する新規リガンドは、とりわけ、哺乳動物の患者の疼痛
における、ＮＭＤＡレセプターのカチオン輸送活性を調節するために特に望まし
い。このような新規リガンドは、好ましくは、以下のようなリガンドの１つ以上
の特性を調節することによる、所望の効力および治療的効果を達成する：効有効
性、親和性、安全性のプロフィール、選択性、作用の持続時間および／または作
用の開始。これは、同様に、以下のような他の疾患状態に対する効果においても
利点を有し得る：アルツハイマー病、認知障害、痴呆、精神分裂病、眼障害、Ａ
ＩＤＳ関連複合症、末梢神経障害、ＣＶ虚血、梗塞形成、発作（ｓｔｒｏｋｅ）
、運動ニューロン疾患、癲癇、癲癇性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、痙攣、神経変性
疾患、排尿障害、片頭痛、パーキンソン病、精神病、ハンティングトン舞踏病お
よび心不全。
【００２４】 （発明の要旨） 本発明は、多様な多量体化合物（これらの多量体化合物が多結合特性を有する
候補物である）の大きなライブラリを生じるための一般的な合成方法に関する。
本発明によって提供される多様な多量体化合物のライブラリは、リンカー（単数
または複数）とリガンド（単数または複数）を組み合わせることによって合成さ
れ、多量体化合物のライブラリを提供する。ここで、各リンカーおよびリガンド
は、共有結合を可能にする、相補的な官能基を有する。リンカーのライブラリは
、好ましくは、以下のような多様な特性を有するように選択される：価数、リン
カーの長さ、リンカーのジオメトリおよび剛性、親水性または疎水性、両親媒性
、酸性度、塩基性度ならびに分極。リガンドのライブラリは、好ましくは、同一
リガンドの多様な結合点、さもなければ、同一リガンドの同一部位における種々
の官能基など、を有するように選択される。
【００２５】 また、本発明は、多様な多量体化合物（これらの多量体化合物は多結合特性を
有する候補物である）のライブラリに関する。これらのライブラリは、上記の方
法によって調製され、そしてレセプターを標的とする、リガンドまたはリガンド
のクラスに対してどの分子制約が多結合特性を付与するかを迅速かつ効率よく評
価することを可能にする。
【００２６】 従って、本発明の組成物の１局面において、本発明は、２〜１０個のリガンド
を含む多結合化合物およびそれらの塩に関し、これらのリガンドは、同一であっ
ても、異なっていても良く、そしてリンカー（単数または複数）（同一であって
も、異なっていても良い）に共有結合され、これらのリガンドの少なくとも１個
は、ＮＭＤＡレセプターに結合可能なリガンドドメインを含む。
【００２７】 本発明の多結合化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、好ましくは、以下
の式Ｉによって表される： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで、各Ｌは、ＮＭＤＡレセプターに結合可能なリガンドドメインを含むリガ
ンドから独立して選択され；Ｘは、独立して、リンカーであり；ｐは２から１０
の整数であり；ｑは１〜２０の整数である。好ましくは、ｑはｐ未満である。
【００２８】 本発明の組成物の他の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物に関
する：薬学的に受容可能な賦形剤、および有効量の、多結合化合物またはその薬
学的に受容可能な塩。多結合化合物は２〜１０個のリガンド（同一であっても、
異なっていても良い）を含み、そしてリガンドはリンカー（単数または複数）（
同一であっても、異なっていても良い）と共有結合され、上記リガンドの少なく
とも１つはＮＭＤＡレセプターに結合し得るリガンドドメインを含む。
【００２９】 好ましくは、上記リガンドは、ＮＭＤＡレセプターに結合可能なリガンドドメ
インを含み、哺乳動物において、カチオン輸送、特にカルシウム輸送およびナト
リウム輸送を調節する。より好ましくは、上記リガンドは、以下からなる群から
選択される：
【００３０】
【化２】 およびそれらの誘導体。全ての実施態様において、少なくとも１つのリガンドは
、ＮＭＤＡレセプターと結合可能なリガンド結合ドメインを有する。
【００３１】 本発明の組成物のさらに別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦
形剤および有効量の、以下の式Ｉによって示される多結合化合物および薬学的に
受容可能なその塩を含む薬学的組成物に関する： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで、各Ｌは、ＮＭＤＡレセプターに結合可能なリガンドドメインを含むリガ
ンドから独立して選択され；Ｘはリンカーであり；ｐは２から１０の整数であり
；ｑは１〜２０の整数である。好ましくは、ｑはｐ未満であり、より好ましくは
、このリガンドは以下からなる群から選択される：
【００３２】
【化３】 ならびにその誘導体。
【００３３】 本発明の方法の１局面において、本発明は、哺乳動物におけるＮＭＤＡレセプ
ターによってカチオン輸送を調節するための方法に関し、この方法は、薬学的に
受容可能な賦形剤および多結合多結合化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
を含む、有効量の薬学的組成物を上記哺乳動物に投与する工程を包含する。この
多結合化合物は、２〜１０個のリガンドを含み、そのリガンドは、同一であって
も、異なっていても良く、そしてリンカー（単数または複数）（同一であっても
、異なっていても良い）に共有結合され、これらのリガンドのうち少なくとも２
個は、ＮＭＤＡレセプターに結合可能なリガンドドメインを含む。
【００３４】 本発明の方法の別の局面において、本発明は以下に挙げられる疾患または症状
を処置するための方法に関する：疼痛感覚、アルツハイマー病、認知障害、痴呆
、精神分裂病、眼障害、ＡＩＤＳ関連複合症、末梢神経障害、ＣＶ虚血、梗塞形
成、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、運動ニューロン疾患、癲癇、癲癇性発作（ｓｅｉｚ
ｕｒｅ）、痙攣、神経変性疾患、排尿障害、片頭痛、パーキンソン病、精神病、
ハンティングトン舞踏病および心不全、特に、哺乳動物においてＮＭＤＡレセプ
ターによって媒介される疼痛。この方法は、薬学的に受容可能な賦形剤、ならび
に式Ｉによって示される多結合化合物および薬学的に受容可能なその塩を含む、
有効量の薬学的組成物を上記哺乳動物に投与する工程を包含する： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで、各Ｌは、カチオン輸送を触媒するＮＭＤＡレセプターに結合可能なリガ
ンドドメインを含むリガンドから独立して選択され；Ｘはリンカーであり；ｐは
２から１０の整数であり；ｑは１〜２０の整数である。
【００３５】 好ましくは、ｑはｐ未満であり、そしてより好ましくは、このリガンドは、本
明細書中で詳細に示される、ＮＭＤＡレセプターに結合可能なリガンド結合ドメ
インを有するリガンドからなる群から選択される。
【００３６】 従って、この方法の１局面において、本発明は、多結合特性を有する多量体リ
ガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は、以下を含む： （ａ） リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程（ここで、各リガン
ドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーのライブラリを同定する工程（ここで、上記ライブラリ中の
各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を
有する少なくとも２個の官能基を含む）； （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、上記リンカーと少なくとも２個の
上記リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少
なくとも２化学量論当量のリガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定
したリンカーのライブラリとを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリ
を調製する工程；および （ｄ） 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するために、上記（
ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイする工程。
【００３７】 この方法の別の局面において、本発明は、多結合特性を有する多量体リガンド
化合物を同定するための方法に関し、この方法は、以下を含む： （ａ） リガンドのライブラリを同定する工程（ここで、各リガンドは、少な
くとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程（ここで、各リンカ
ーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する少
なくとも２個の官能基を含む）； （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、上記リンカーと少なくとも２個の
上記リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、少なくとも２化学量
論当量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリと、（ｂ）で同定したリンカー
またはリンカーの混合物を合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調
製する工程；および （ｄ） 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するために、上記（
ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイする工程。
【００３８】 この多量体リガンド化合物ライブラリの調製は、（ａ）で同定した２化学量当
量以上のリガンドと、（ｂ）で同定したリンカーとの連続的または同時的な組合
せのいずれかにより達成される。連続的な添加は、異なるリガンドの混合物が、
ヘテロ二量体のまたは多量体化合物が調製されることを保証するために使用され
る場合に、好ましい。リガンドの同時的な添加は、調製される多量体化合物の少
なくとも一部が、ホモ多量体化合物である場合に、好ましい。
【００３９】 （ｄ）で記載されるアッセイのプロトコールは、上記（ｃ）で生成される多量
体リガンド化合物ライブラリについて実施され得、または好ましくは、このライ
ブラリの各メンバーは、分取液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）に
よって単離される。
【００４０】 この組成物の１局面において、本発明は、多価の特性を有し得る多量体リガン
ド化合物のライブラリに関し、このライブラリは、以下を含む方法によって調製
される： （ａ） リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程（ここで、各リガン
ドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーのライブラリを同定する工程（ここで、上記ライブラリ中の
各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を
有する少なくとも２個の官能基を含む）； および （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、上記リンカーと少なくとも２個の
上記リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少
なくとも２化学量論当量のリガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定
したリンカーのライブラリとを合せることで、多量体リガンド化合物のライブラ
リを調製する工程。
【００４１】 この組成物の別の局面において、本発明は、多価の特性を有し得る、多量体リ
ガンド化合物のライブラリに関し、このライブラリは、以下を含む方法によって
調製される： （ａ） リガンドのライブラリを同定する工程（ここで、各リガンドは、少な
くとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカー、またはリンカーの混合物を同定する工程（ここで、各リン
カーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する
少なくとも２個の官能基を含む）； および （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、上記リンカーと少なくとも２個の
上記リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、少なくとも２化学量
論当量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリと、（ｂ）で同定したリンカー
またはリンカーの混合物を組合せることで、多量体リガンドの化合物ライブラリ
を調製する工程。
【００４２】 好ましい実施態様において、本発明の方法またはライブラリの局面のいずれか
で使用される、リンカーのライブラリは、以下を含む群から選択される：可撓性
リンカー、剛性リンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリ
のリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる極性および／または分極率
のリンカーならびに両親媒性リンカー。例えば、１つの実施態様において、リン
カーライブラリにおける各リンカーは、異なる鎖長のリンカーおよび／または種
々の相補的な反応性基を有するリンカーを包含し得る。このようなリンカーの長
さは、好ましくは約２〜１００Åの範囲であり得る。
【００４３】 別の好ましい実施態様において、リガンドまたはリガンドの混合物は、上記リ
ガンドの異なる部位において反応性官能基（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌｉｔｙ）を有するように選択され、その結果、上記多量体リガンド化合物
の上記リガンドの配向の範囲を提供する。このような反応性官能基には、例とし
て以下のものが挙げられる：カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボン酸エス
テル、アミン、ハライド、擬ハライド（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ）、イソシア
ネート、ビニル性不飽和、ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、酸無水
物、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）およびそれらの前駆体。リガンドの反応性
官能基は、リンカーの反応性基の少なくとも１つと相補的であるように選択され
、その結果、リンカーとリガンドとの間で共有結合が形成され得ることは、勿論
、理解される。
【００４４】 別の実施態様において、多量体リガンド化合物はホモメリック（すなわち、各
リガンドは異なる位置に取り付けられ得るが、ＮＭＤＡレセプターに結合し得る
リガンド結合ドメインを有する同一リガンドである）であるか、またはヘテロメ
リック（すなわち、少なくとも１つのリガンドが他のリガンドと異なる）である
。
【００４５】 本明細書中に記載のコンビナトリアル方法に加えて、本発明は、どのような分
子の制約が、レセプターを標的とする多量体化合物またはリガンドのクラスに対
し、多結合特性を付与するかを理論的に評価する、反復プロセスを提供する。詳
細には、この方法の局面は、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定す
るための方法に関し、この方法は以下の工程を包含する： （ａ） 多量体化合物の第１のコレクションまたは第１の反復（ｉｔｅｒａｔ
ｉｏｎ）を調製する工程であって、これは、レセプターを標的とする少なくとも
２化学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカー
の混合物と接触させることで調製され、ここで、上記リガンドまたはリガンドの
混合物は少なくとも１つの反応性官能基を含み、上記リンカーまたはリンカーの
混合物は、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を
有する少なくとも２つの官能基を含む；ここで、上記接触させる工程は、上記リ
ンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間に共有結合を形成するように相補
的な官能基が反応する条件下で行われる； （ｂ） 多量体化合物の上記第１のコレクションまたは第１の反復をアッセイ
し、上記の多量体化合物のうちのいずれかが多結合特性を有するならば、どの化
合物が有するかを評価する、工程： （ｃ） 多結合特性を有する少なくとも１つの多量体化合物が発見されるまで
、上記の工程（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程； （ｄ） 上記（ａ）〜（ｃ）に記載の第１の反復で発見された多量体化合物（
単数または複数）に対して、どの分子制約が多結合特性を付与したかを評価する
工程； （ｅ） 上記第１の反復で発見された多量体化合物（単数または複数）に対し
て多結合特性を付与する特定の分子制約を作成する多量体化合物の第２のコレク
ションまたは第２の反復を生成する、工程； （ｆ） 上記（ｅ）に記載の第２のコレクションまたは第２の反復で発見され
た多量体化合物（単数または複数）に対して、どの分子制約が増大した多結合特
性を付与したかを評価する工程； （ｇ） 必要に応じて、工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、上記分子制約
をさらに作成する、工程。
【００４６】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、より好ましくは少
なくとも２〜５０回、さらに好ましくは、少なくとも３〜５０回、さらにより好
ましくは、少なくとも５〜５０回繰り返される。
【００４７】 （発明の詳細な説明） リガンド（薬剤）と細胞のレセプターとの相互作用は、リガンドとレセプター
との間の分子の相互作用／認識によって制御される。また、このような相互作用
は、これらのレセプターの生物学的プロセス／機能の調節または混乱を生じ得、
そして、いくつかの例においては、細胞死をもたらす。従って、細胞のレセプタ
ーが哺乳動物の病理学的状態を媒介する場合、リガンドと細胞のレセプターとの
相互作用は、これらの状態を処置するために使用される。カチオン輸送、とりわ
けカルシウムおよびナトリウム輸送、ならびに他の重要な機能に影響を及ぼすこ
とが公知である哺乳動物のＮＭＤＡレセプターが特に重要である。上記のように
、本発明は、ＮＭＤＡレセプターに結合する多結合化合物に、部分的に関する。
【００４８】 ＮＭＤＡレセプターとそれに対するリガンドの「親和性」および「特異性」は
、分子結合面の相補性および複合体化のエネルギー損失に依存する。「親和性」
は、時折、複合体形成の平衡定数によって数量化される。特異性は、細胞レセプ
ターの種々のリガンド結合部位に結合する同一リガンド間の親和性における差に
関する。
【００４９】 本発明の多結合化合物は、多結合剤として作用することができ、そしてこれら
の化合物の驚くべき活性は、哺乳動物のＮＭＤＡレセプターと多価様式で結合す
る、それらの能力から少なくとも部分的に生じる。多価結合の相互作用は、複数
のリガンドと、ＮＭＤＡレセプターの複数のリガンド結合部位との同時的な相互
作用によって特徴付けされる。多価の相互作用は、増加した生物学的および／ま
たは治療的効果を付与することによる、それぞれの一価の相互作用のコレクショ
ンとは異なる。一価の結合相互作用に対する、多価の結合相互作用の例（例えは
、三価）を以下に示す：
【００５０】
【化４】 まさに多価結合が結合親和性を増幅し得るとき、これはまた、結合親和性にお
ける差を増幅することができ、その結果、親和性と同様に特異性を増化させる。
【００５１】 （定義） 本発明をさらに詳細に議論する前に、まず、以下の用語を定義する。
【００５２】 用語「アルキル」は、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカ
ルを表し、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素
原子を有し、そしてより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、
以下のような基により例示される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルな
ど。
【００５３】 用語「置換アルキル」は、以上で定義したアルキル基であって、以下からなる
群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアル
キル基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオ
キシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテ
ロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、
−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００５４】 用語「アルキレン」は、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖のジラジカ
ルを表し、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭
素原子、さらにより好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、以
下のような基によって例示される：メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2 ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ2−）など。
【００５５】 用語「置換アルキレン」は、以上で定義したようなアルキレン基であって、以
下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を
有するアルキレン基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チ
オケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテ
ロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2
−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレ
ン基には、アルキレン基の２つの置換基が縮合されて１個以上の以下を形成する
ものが含まれる：アルキレン基と縮合したシクロアルキル、置換シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式基またはヘ
テロアリール基。好ましくは、このような縮合した基は、１〜３個の縮合環構造
を含む。
【００５６】 用語「アルカリール」は、以下の基を示す：−アルキレン−アリールおよび−
置換アルキレン−アリール（ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリー
ルは、本明細書中で定義されるとおりである）。このようなアルカリール基は、
ベンジル、フェネチルなどによって例示される。
【００５７】 用語「アルコキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−
、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−（
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびア
ルキニルは本明細書中で定義されるとおりである）。好ましいアルコキシ基は、
アルキル−Ｏ−であり、例として以下のものが挙げられる：メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ
など。
【００５８】 用語「置換アルコキシ」は、以下の基を示す：置換アルキル−Ｏ−、置換アル
ケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、およ
び置換アルキニル−Ｏ−（ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロ
アルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書中で定義され
るとおりである）。
【００５９】 用語「アルキルアルコキシ」は、以下の基を示す：アルキレン−Ｏ−アルキル
、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換
アルキレン−Ｏ−置換アルキル（ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレン
および置換アルキレンは本明細書中で定義されるとおりである）。好ましいアル
キルアルコキシ基は、アルキレン−Ｏ−アルキルであって、例として以下が挙げ
られる：メチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）、エチレンメトキシ（−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ
（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3）など。
【００６０】 用語「アルキルチオアルコキシ」は、以下の基を示す：アルキレン−Ｓ−アル
キル、アルキレン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキル、および
置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル（ここで、アルキル、置換アルキル、アルキ
レンおよび置換アルキレンは本明細書中で定義されるとおりである）。好ましい
アルキルチオアルコキシ基は、アルキレン−Ｓ−アルキルであって、例として以
下が挙げられる：メチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチレンチオメト
キシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−チオプロポキシ（−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ2ＳＣ
（ＣＨ3）3）など。
【００６１】 用語「アルケニル」は、分枝または分枝していない不飽和炭化水素基のモノラ
ジカルを示し、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個
の炭素原子、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少
なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のビニル性不飽和を有する。好ましいア
ルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロぺニル（−ＣＨ2ＣＨ＝
ＣＨ2）、イソ−プロぺニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００６２】 用語「置換アルケニル」は、以上で定義したアルケニル基であって、以下から
なる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有す
る基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
び−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００６３】 用語「アルケニレン」は、分枝または分枝しない不飽和炭化水素基のジラジカ
ルであって、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭
素原子そしてさらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なく
とも１部位、そして好ましくは、１〜６部位のビニル性不飽和を有するラジカル
を示す。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例
えば、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−）などのような基によ
って例示される。
【００６４】 用語「置換アルケニレン」は、以上で定義したアルケニレン基であって、以下
からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を
有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
および−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケニレン基は、
アルケニレン基の２個の置換基が縮合されて、１個以上の以下を形成する基を含
む：アルケニレン基と縮合した、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式基またはヘテロアリ
ール基。
【００６５】 用語「アルキニル」は、不飽和炭化水素基のモノラジカルであって、好ましく
は２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜２０個の炭素原子そして、さらに
より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、そして
好ましくは、１〜６部位のアセチレン性（３重結合）不飽和を有する基を示す。
好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2
Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００６６】 用語「置換アルキニル」は、以上で定義したアルキニル基であって、以下から
なる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有す
る基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、お
よび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００６７】 用語「アルキニレン」は、不飽和炭化水素基のジラジカルであって、好ましく
は２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好
ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、好ましくは、
１〜６部位のアセチレン性（３重結合）不飽和を有する基を示す。好ましいアル
キニレン基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ
−）などが挙げられる。
【００６８】 用語「置換アルキニレン」は、以上で定義したアルキニレン基であって、以下
からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を
有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
および−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００６９】 用語「アシル」は、以下の基を示す：ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル
−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ
）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロ環式−
Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール
、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００７０】 用語「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を表し、ここで、各Ｒは、独立
して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式
であるか、または、両方のＲ基が結合し、ヘテロ環式基（例えば、モルホリノ）
を形成する（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、お
よびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００７１】 用語「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここで、各Ｒは、独立
して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテ
ロ環式である（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、
およびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００７２】 用語「アミノアシルオキシ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を示し、ここで、各Ｒ
は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロ環式である（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロア
リール、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００７３】 用語「アシルオキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およ
びヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本
明細書中で定義されるとおりである）。
【００７４】 用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を示し
、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリ
ル）を有する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００７５】 アリール置換基に関する定義によって他に束縛されなければ、このようなアリ
ール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で
置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、
ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、ア
ミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、ア
リールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、
ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオ
キシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオア
ルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル
、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ 2 −アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコ
キシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げら
れる。
【００７６】 用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を示し、ここで、アリール基は
以上で定義されたとおりであって、必要に応じて置換アリール基（これらも、以
上で定義されたとおり）を含む。
【００７７】 用語「アリールエン（ａｒｙｌｅｎｅ）」は、以上で定義したようなアリール
（置換アリールを含む）から誘導したジラジカルを示し、そして、１，２−フェ
ニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどに
よって例示される。
【００７８】 用語「アミノ」は、基−ＮＨ2基を示す。
【００７９】 用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を示し、ここで、各Ｒは、独立して以下か
らなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シク
ロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およ
びヘテロ環式であり、ただし、両方のＲが水素であることはない。
【００８０】 用語「カルボキシアルキル」は、以下の基を示す：「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル
」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」および「−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−置換アルキニル」（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アル
キニルは、本明細書中で定義されたとおりである）。
【００８１】 用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を示し、
単環式環または多縮合環を有する。このようなシクロアルキル基には、例として
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのよう
な単環状構造、またはアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【００８２】 用語「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の
置換基を有するシクロアルキル基を示し、それらの置換基は以下からなる群から
選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
び−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００８３】 用語「シクロアルケニル」は、４〜２０個の炭素原子の環状アルケニル基を示
し、単環式環および少なくとも１個の内部不飽和を有する。適切なシクロアルケ
ニル基の例は、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、
シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００８４】 用語「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個
の置換基を有するシクロアルケニル基を示し、それらの置換基は以下からなる群
から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
および−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００８５】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨー
ドを示す。
【００８６】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に（１個より多くの環が存
在する場合）、１〜１５個の炭素原子、および酸素、窒素、および硫黄から選択
される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を示す。
【００８７】 ヘテロアリール置換基に関する定義によって他に束縛されなければ、このよう
なヘテロアリール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３
個の置換基で置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：ア
シルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アル
コキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロア
ルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、
アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シ
アノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘ
テロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−Ｓ
Ｏ2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、ア
ルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアル
コキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル
またはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル
）を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリル
が挙げられる。
【００８８】 用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を示す。
【００８９】 用語「ヘテロアリールエン」は、以上で定義したようなヘテロアリール（置換
ヘテロアリールを含む）から誘導したジラジカル基を示し、そして、２，６−ピ
リジレン、２，４−ピリジレン、１，２−キノリニレン、１，８−キノリニレン
、１，４−ベンゾフラニレン、２，５−ピリドニレン（ｐｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ
）、２，５−インドレニル基などによって例示される。
【００９０】 用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、単環または多縮合環を有するモノ
ラジカルの飽和または不飽和基を示し、１〜４０個の炭素原子および、環内に窒
素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、
好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する。
【００９１】 ヘテロ環式置換基に関する定義によって他に束縛されなければ、このようなヘ
テロ環式基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換
基で置換され得、その置換基は以下からなる群から選択される：アルコキシ、置
換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ
、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、
ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキ
ル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ
、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、
ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置
換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル
、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール
。このようなヘテロ環式基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましいヘテロ
環式には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００９２】 窒素ヘテロ環およびヘテロアリールの例を以下に挙げるが、これらに限定され
ない：ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン
、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プ
リン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、
キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリ
ン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェ
ナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン
、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジ
ニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロ環
。
【００９３】 ヘテロ環式の好ましいクラスには、「クラウン化合物」が挙げれ、これは、１
個以上の、式［−（ＣＨ2−）mＹ−］（ここで、ｍは２以上であり、そしてＹは
、各別個の場合において、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰであり得る）の繰り返し単位を有
するヘテロ環式化合物の特定のクラスを示す。クラウン化合物の例には、単なる
例証として、［−（ＣＨ2）3−ＮＨ−］3、［−（（ＣＨ2）2Ｏ）4−（（ＣＨ2
）2−ＮＨ2］などが挙げられる。典型的には、このようなクラウン化合物は、４
〜１０個のヘテロ原子および８〜４０個の炭素原子を有し得る。
【００９４】 用語「ヘテロシクロオキシ」は、ヘテロ環式−Ｏ−基を示す。
【００９５】 用語「チオヘテロシクロオキシ」は、ヘテロ環式−Ｓ−基を示す。
【００９６】 用語「ヘテロシクレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）」は、本明細書中で定
義したようなヘテロ環から形成したジラジカル基を表し、そして、２，６−モル
ホリノ、２，５−モルホリノなどの基によって例示される。
【００９７】 用語「オキシアシルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を示し、ここで、各Ｒ
は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、また
はヘテロ環式である（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリ
ールおよびヘテロ環式は、本明細書中に定義された通りである）。
【００９８】 用語「擬ハライド」は、ハロゲンに類似の様式で、置換反応において反応する
官能基をいう。このような官能基には、例として、メシル、トシル、アジドおよ
びシアノ基が挙げられる。
【００９９】 用語「チオール」は、−ＳＨ基を示す。
【０１００】 用語「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキル基を示す。
【０１０１】 用語「置換チオアルコキシ」は、−Ｓ−置換アルキル基を示す。
【０１０２】 用語「チオアリールオキシ」は、アリール−Ｓ−基を示し、ここで、アリール
基は以上で定義した通りであり、また、必要に応じて、以上で定義した置換アリ
ール基も含む。
【０１０３】 用語「チオヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を示し、ここ
で、ヘテロアリール基は以上で定義した通りであり、また、必要に応じて、以上
で定義した置換アリール基も含む。
【０１０４】 １個以上の置換基を含む任意の上記の基に関して、このような基は、立体的に
実施不可能および／または合成的に可能性のない、置換または置換パターンをい
ずれも含まないことが当然理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化
合物の置換から生じる、立体化学的な異性体を全て含む。
【０１０５】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の多結合性化合物の生物学的な効果
および特性を保持する塩、および生物学的またはその他の理由で所望されなくは
ない塩を示す。多くの場合、本発明の多結合性化合物は、アミノ基および／また
はカルボキシル基あるいはそれらと同様な基の存在によって、酸および／または
塩基の塩の形成が可能となる。
【０１０６】 薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無
機塩基から誘導される塩には、以下のものが挙げられるが、これらは例にすぎな
い：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネ
シウム塩。有機塩基から誘導される塩には、以下のものが挙げられるが、これら
に限定されない：一級、二級および三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジア
ルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）
アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン
、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン
、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル
）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換
シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミ
ン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シ
クロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケ
ニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロ
アリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ
環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジ−およびトリ
−アミン、ここで、アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そして置換基
は、以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式など）の塩。２個ま
たは３個の置換基が、アミノ窒素と共に、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を
形成するアミンがまた含まれる。
【０１０７】 適切なアミンの例には、以下のものが挙げられるが、これらは例にすぎない：
イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピ
ル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルア
ミノエタノール、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍ
ｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキル
グルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、
Ｎ−エチルピペリジンなど。また、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボキサ
ミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含む、カ
ルボン酸アミド）は、本発明の実施に有用であることも理解されるべきである。
【０１０８】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸
から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げ
られる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１０９】 用語「保護基」または「ブロック基（ｂｌｏｃｋｉｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は
、この化合物（それらの中間体を含む）の、１つ以上のヒドロキシル、チオール
、アミノまたはカルボキシル基に結合される場合、これらの基で反応が起こるの
を防止する任意の基をいい、そしてこの保護基は、従来の化学的または酵素的工
程によって除去され、ヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基を
再構築し得る（Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、
ＮＹ、ＮＹ（１９９１））。使用される特定の除去可能なブロック基は、重要で
はなく、そして好ましい除去可能なヒドロキシルブロック基は、従来の置換基、
例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジ
リジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、およびヒドロキシル官能
基に化学的に導入されそしてその後で生成物の性質と適合性の穏やかな条件で化
学的または酵素的方法のいずれかによって選択的に除去され得る任意の他の基を
含む。
【０１１０】 好ましい除去可能なアミノブロック基は、従来の置換基、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などを含み
、これらは生成物の性質と適合性の従来の条件で除去され得る。
【０１１１】 好ましいカルボキシル保護基は、エステル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチルなど）を含み、これらは生成物の性質と適合性の穏やかな加水分
解条件で除去され得る。
【０１１２】 用語「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象、現象
、または置換が起こっても起こらなくてもよく、そしてこの記載は、上記の事象
または現象が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。
【０１１３】 本明細書中で使用されるように、用語「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒
」は、反応と共に関連して記載されている反応の条件下で不活性である、溶媒を
意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（ＣＨ
Ｃｌ3）、塩化メチレン（またはジクロロメタンすなわち「ＣＨ2Ｃｌ2」）、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサ
ン、ピリジンなどを含む］。それ以外で特定されない限り、本発明の反応に使用
される溶媒は不活性溶媒である。
【０１１４】 「ＮＭＤＡレセプター」は、ニューロンの活性に関連するカチオン輸送、詳細
には、カルシウムおよびナトリウム輸送における役割を果たすレセプターである
。ＮＭＤＡレセプターは、主に脳および脊髄に局在する。
【０１１５】 生物学的な多価結合相互作用に関与するＮＭＤＡレセプターは、それらの分子
内および分子間の会合によって種々の程度に制約され（例えば、細胞レセプター
は、単一構造に共有結合され、多量体構造において非共有結合的に会合され、膜
またはポリマーマトリクスなどに埋め込まれ得る）、従って、同一の細胞レセプ
ターが溶液中にモノマーとして存在する場合よりも、低い並進および回転の自由
度を有することが理解されるべきである。
【０１１６】 用語「ライブラリ」は、少なくとも３、好ましくは１０2〜１０9、より好まし
くは１０2〜１０4個の多量体化合物をいう。好ましくは、これらの化合物は、そ
の合成を容易にし得る単一溶液または反応混合物中の多数の化合物として調製さ
れる。１つの実施態様において、多量体化合物のライブラリは、多結合特性に関
して直接的にアッセイされ得る。別の実施態様において、多量体化合物のライブ
ラリの各メンバーは、まず単離され、そして必要に応じて特徴付けられる。この
メンバーは、次いで、多結合特性に関してアッセイされる。
【０１１７】 用語「コレクション（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）」は、連続してまたは同時に（
例えば、組み合わせて）のいずれかで調製される多量体化合物のセットをいう。
このコレクションは、少なくとも２個のメンバー；好ましくは２〜１０9個のメ
ンバー、なおより好ましくは１０〜１０4個のメンバーを含む。
【０１１８】 本明細書中に使用される用語「リガンド結合部位」は、リガンドドメインを認
識し、そしてそのリガンドに結合パートナーを提供する、ＮＭＤＡレセプター上
の部位を示す。リガンド結合部位は、単量体または多量体構造によって規定され
得る。この相互作用は、独自の生物学的効果（例えば、アゴニズム、アンタゴニ
ズム、調節効果など）を生じ得るか、または進行中の生物学的事象を維持し得る
。
【０１１９】 本明細書中で使用される「リガンド」は、ＮＭＤＡレセプターに対する結合パ
ートナーであり、そして相補性によってこれに結合される化合物を示す。ＮＭＤ
Ａレセプターによって認識されるリガンドの特定の領域（単数または複数）は、
「リガンド結合ドメイン」として表される。リガンドは、単独でレセプターに結
合され得るか、または結合のための１つ以上の非リガンド成分（例えば、Ｃａ+2 、Ｍｇ+2、または水分子）が存在することを要求し得るかのいずれかであり得る
。
【０１２０】 用語「リガンド」が、ＮＭＤＡレセプター結合化合物として有用であることが
公知の化合物（例えば、公知薬物）に制限されることを意図しないことは、さら
に理解される。また、特定分子の認識および結合活性に対して必須でないリガン
ド構造の一部が、実質的に変化され、無関係の構造で置換され、そして幾つかの
場合において結合相互作用に影響を与えることなく全体的に省略され得ることを
理解すべきである。リガンドについての第１の必要条件は、これが上記に定義さ
れるようなリガンドドメインを有することである。当業者は、この用語、リガン
ドが、ＮＭＤＡ細胞レセプターの結合特性に通常関与しない分子に等しく適用さ
れ得ることを理解する。さらに、モノマーとして最低限の活性を示すか、または
有用な活性を欠いているリガンドは、多価によって与えられる利点のため、多価
化合物として非常に活性であり得ることを留意すべきである。リガンドに唯一必
要とされることは、リガンドが上記で定義されたようなリガンド結合ドメインを
有することである。
【０１２１】 「多量体化合物」は、以下に定義されるような多価の可能性を有し得る化合物
をいい、そしてこの化合物は、１つ以上のリンカー（これは同一であっても、異
なっていても良い）に共有結合する、２〜１０個のリガンドを有する。この化合
物は多結合特性を有していても有していなくても良い。少なくとも１つのリガン
ドは、ＮＭＤＡレセプターに結合し得るリガンドドメインを含む。多結合化合物
は、それに等価の結合されていないリガンド（リガンドは、同一であっても、異
なっていても良く、この結合されていないリガンドはＮＭＤＡレセプターに結合
し得るリガンドドメインを含む）の集合体よりも優れた生物学的および／または
治療的効果を提供する。すなわち、多結合化合物に取り付けられたＮＭＤＡレセ
プターに結合し得るリガンドの生物学的および／または治療的効果は、リガンド
結合部位への結合のために利用可能とされる、ＮＭＤＡレセプターに結合し得る
、同量の結合されていないリガンドによって達成される効果よりも高い。
【０１２２】 成句「増大された生物学的または治療的効果」は例えば、以下を含む：標的に
対して増大した親和性、標的に対して増大した特異性、標的に対して増大した選
択性、増大した効力、増大した有効性、減少した毒性、作用の改善された持続時
間、減少した副作用、増大した治療指数、改善したバイオアベイラビリティー、
改善した薬物動態、改善した活性スペクトルなど。本発明の多結合化合物は、少
なくとも１つ、好ましくは１つより多い上記効果を示す。
【０１２３】 本明細書中で使用される「一価」は、本明細書中に定義されるような１つのリ
ガンドと、本明細書中で定義されるような１つのリガンド結合部位との間の単結
合相互作用をいう。リガンド（単数または複数）の複数のコピーを有する分子は
、１つのみのリガンドがリガンド結合部位と相互作用する場合、一価を示すこと
に留意すべきである。一価相互作用の例は、以下に示される。
【０１２４】
【化５】 本明細書中で使用される用語「多価」は、２〜１０個の連結されるリガンド（
これらは同じでも異なってもよい）、およびレセプター上の２個以上の対応する
リガンド結合部位（これらのレセプターは同じでも異なってもよい）の同時発生
の結合をいう。
【０１２５】 例えば、２つのリガンド結合部位に同時に結合するリンカーによって連結され
る２つのリガンドは、二価としてみなされ；従って、連結される３つのリガンド
は、三価の例である。３つのリガンドを有する多価結合剤を例示する、三価の結
合対一価の結合の相互作用の例を以下に示す：
【０１２６】
【化６】 リンカーに結合されるリガンドの複数のコピーを含むすべての化合物は、多価
の現象（すなわち、多結合剤の生物学的および／または治療的効果が、リガンド
結合部位に対して利用可能となった、結合していないリガンドの集合体の合計よ
りも大きい）を必ずしも示さないことが理解されるべきである。多価が起こるの
に、リンカーによって結合されるリガンドは、所望のリガンド配向結果をもたら
し、従って、多結合剤を生成するために、特定の様式で、リンカーによってそれ
らのレセプターに与えられるべきである。
【０１２７】 本明細書中に使用される「効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）」は、リガンドが所望の生
物学的または治療的効果を達成し得る最小濃度をいう。リガンドの効力は、典型
的には、そのリガンド結合部位に対するその親和性に比例する。ある場合におい
て、効力は、その親和性と非直線的な相関関係があり得る。２つの薬物（例えば
、多結合剤、およびその連結されないリガンドの集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）
）の効力の比較において、それぞれの用量−応答曲線は、同一試験条件下（例え
ば、インビトロまたはインビボアッセイにおいて、ヒト患者のような適切な動物
モデルにおいて）で測定される。多結合剤が、非連結リガンドの集合体（例えば
、重量あたり、モルあたり、またはリガンドベースあたりで）よりも低い濃度で
等価の生物学的または治療的効果を生じるという知見は、増大された効力を示す
。
【０１２８】 「選択性」または「特異性」は、異なるリガンド結合部位についてのリガンド
の結合優先度の程度である。リガンドの、別のリガンド結合部位に対するその標
的リガンド結合部位についての選択性は、Ｋd（すなわち、各リガンド−レセプ
ター複合体についての解離定数）のそれぞれの値の比、または生物学的効果がＫ d 未満で観察される場合、それぞれのＥＣ50（すなわち、２つの別個のリガンド
結合部位と相互作用するリガンドに対する最大応答の５０％を生成する濃度）の
比によって与えられる。
【０１２９】 用語「アゴニズム」および「アンタゴニズム」は、当該分野において周知であ
る。用語「調節効果」は、リガンド結合部位への結合によってアゴニストまたは
アンタゴニストの活性を変化させるリガンドの能力をいう。
【０１３０】 用語「部分アゴニスト」は、部分アゴニストの濃度が如何に高くても、それが
レセプターに結合するときに最大の応答を完全に誘発することができない、レセ
プターアゴニストのことをいう。部分アゴニストは、レセプターと結合すること
ができるが、結合の完全な効果は誘発されない。この用語は、当該分野では周知
であり、そしてその議論は、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｃｈ １．４、Ｊ．ＦｏｒｅｍａｎおよびＴ．Ｊｏｈａ
ｎｓｅｎ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９６において見出され得る。
【０１３１】 用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における疼痛の処置をいい、そして
以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む： （ｉ）ＮＭＤＡレセプターの活性の調節； （ｉｉ）疼痛の軽減（すなわち、疼痛の減少）；および （ｉｉｉ）疼痛の阻害。
【０１３２】 用語「治療的有効量」は、上記に定義されるような処置の必要がある哺乳動物
に投与される場合、そのような処置を行うのに十分な多結合化合物の量をいう。
治療的有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、
疾患状態の重症度、投与の様式など（これは、当業者により容易に決定され得る
）に依存して変化する。
【０１３３】 用語「リンカー」（記号Ｘによって適切に確認される）は、２つ以上のリガン
ド結合部位を有する少なくとも１つの細胞レセプターが存在する場合、多価であ
り得る化合物を提供する様式で、２〜１０個のリガンド（上記に定義される通り
）と共有結合する基（単数または複数）をいう。リンカーは、リンカーへのリガ
ンドの複数のコピー（これは、同じでも異なってもよい）の連結を可能にする、
リガンド方向付け要素（ｌｉｇａｎｄ−ｏｒｉｅｎｔｉｎｇ ｅｎｔｉｔｙ）（
これは、キラルであっても、アキラルであっても良い）である。いくつかの場合
において、リンカーは、生物学的に活性であり得る。しかし、用語リンカーは、
固体不活性支持体（例えば、ビーズ、ガラス粒子、繊維など）を包含することに
は及ばない。しかし、本発明の多結合化合物は、所望される場合、固体支持体に
連結され得ることが理解され得る（例えば、分離および精製プロセスにおける使
用ならびに同様の用途のため）。
【０１３４】 本発明の多結合剤および多結合化合物自体を含むリガンドおよびリンカーは、
エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む様々な立体異性体の形態を有し得
る。本発明が、多結合化合物の全ての可能な立体異性体の形態およびその混合物
を企図することを理解すべきである。
【０１３５】 多価結合が実現される程度は、リガンドを結合するリンカー（単数または複数
）が、それらに、１つ以上のレセプターにあるそれらのリガンド結合部位を与え
る有効性に依存する。リガンド結合部位との多価相互作用のためにこれらのリガ
ンドを与える以上に、このリンカーは、これらの相互作用が、リンカーによって
規定されるディメンジョン内で起こるように、空間的に制約する。従って、リン
カーの構造的特徴（価数、ジオメトリ、配向、サイズ、可撓性、化学組成）は、
それらの活性を決定する際に重要な役割を果たす、多価化合物の特徴である。
【０１３６】 （形態学） リンカーは、リガンドに共有結合的に結合される場合、本発明の生体適合性で
あり実質的に非免疫原性の多結合化合物を提供する。多結合化合物の生物学的活
性は、リンカーの価数、ジオメトリ、組成、サイズ、可撓性または剛性など、な
らびにリンカーにおける、アニオンもしくはカチオンの電荷の存在または不在、
リンカーの相対的な疎水性および／または親水性などに対して非常に感受性であ
る。一般に、リンカーは、多価が可能となるように、レセプターに対して、２つ
以上のリガンドを配向する任意の有機分子の構成から選択され得る。この点にお
いて、リンカーは、「骨格」としてみなされ得、所望のリガンド−配向の結果を
もたらすために、リガンドはこの骨格上に配置され、従って、多結合化合物を生
成する。
【０１３７】 リンカーの水溶解度／親水性を高める補助基、およびその結果として得られた
多結合化合物は、本発明の実施に有用である。従って、例えば、ポリ（エチレン
グリコール）、アルコール、ポリオール（例えば、グリセリン、グリセロールプ
ロポキシレート、サッカリド（モノ−およびオリゴ−およびポリサッカリドを含
む）など）、カルボキシレート、ポリカルボキシレート（例えば、ポリグルタミ
ン酸、ポリアクリル酸など）、アミン、ポリアミン（例えば、ポリリシン（ｐｏ
ｌｙｌｙｃｉｎｅ）、ポリ（エチレンイミン）など）のような補助基を使用して
、本発明の多結合化合物の水溶解度および／または親水性を高めることは本発明
の範囲内である。好ましい実施態様において、水溶解度／親水性を改善するため
に使用される補助基はポリエーテルである。特に好ましい実施態様において、補
助基はポリ（エチレングリコール）である。
【０１３８】 本明細書中に記載される多結合化合物の親油性および／または疎水性を高める
ためにリンカーの構造内に親油性補助基を組み込むことは、本発明の範囲内であ
る。本発明のリンカーに有用な親油性基には、例のみとして、上記のような、非
置換であるかまたは他の基で置換されるかのいずれかであり得るアリールおよび
ヘテロアリール基が挙げられるが、リンカーへのそれらの共有結合を可能とする
基で少なくとも置換される。本発明のリンカーに有用な他の親油性基には、高濃
度に達するまで水性媒体中で二分子層を形成しない脂肪酸誘導体が挙げられる。
【０１３９】 ベシクル（例えば、リポソームまたはミセル）に取り込まれる多結合化合物を
生じる補助基の使用はまた、本発明の範囲内である。用語「脂質」とは、二分子
層を形成し得る任意の脂肪酸誘導体のことをいい、その結果、脂質物質の疎水性
部分はこの二分子層の方へ配向し、一方、親水性部分は水相の方へ配向する。親
水性の特性は、リン酸基、カルボン酸基、硫酸（ｓｕｌｆａｔｏ）基、アミノ基
、スルフヒドリル基、ニトロ基および当該分野で周知の他の類似の基の存在から
誘導される。疎水性は、２０個までの炭素原子の長鎖の飽和および不飽和脂肪族
炭化水素基、および１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよ
び／またはヘテロ環式基（単数または複数）により置換される基を含む基を含有
することによって与えられ得るが、これらに限定されない。好ましい脂質はホス
ホグリセリドおよびスフィンゴ脂質であり、その代表的な例には、ホスファチジ
ルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファ
チジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルエオイル（ｐａｌｍｉｔ
ｏｙｌｅｏｙｌ）ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホス
ファチジル−エタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレ
オイルホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルコリンまたはジ
リノレオイルホスファチジルコリンが使用され得る。リンを含まない他の化合物
（例えば、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質ファミリー）はまた、脂
質として示される基の範囲内である。さらに、上記に記載される両親媒性脂質は
、トリグリセリドおよびステロールを含む他の脂質と混合され得る。
【０１４０】 リンカーの可撓性は、嵩高くそして／または剛性補助基を含むことによって操
作され得る。嵩高い基または剛性基の存在は、リンカー内の結合、またはリンカ
ーと補助基（単数または複数）との間の結合、またはリンカーと官能基との間の
結合の回りの自由な回転を妨げ得る。剛性基には、例えば、その基のコンホメー
ションの不安定性が、環および／または多重結合（例えば、アリール、ヘテロア
リール、シクロアルキル、およびヘテロ環式基）の存在によって制約される基が
挙げられ得る。剛性を付与し得る他の基には、オリゴ−またはポリプロリン鎖の
ようなポリペプチド基が挙げられる。
【０１４１】 剛性はまた、静電的に付与され得る。従って、補助基（ａｎｃｉｌｌａｒｙ
ｇｒｏｕｐ）が正また負のいずれかに電荷している場合、同種に電荷した補助基
は、プレゼンター（ｐｒｅｓｅｎｔｅｒ）リンカーを、同じ電荷の各々の間で最
大の距離を与える配置に強いる。同じ電荷の基をお互いに接近させるエネルギー
損失は、そのリンカーを、同じ電荷の補助基の間の分離を維持する配置に保持す
る傾向にある。さらに逆の電荷を帯びる補助基は、それらの逆の電荷の片割れに
引き付けられ、そして潜在的に分子間および分子内の両方のイオン結合となり得
る。この非共有結合的メカニズムは、リンカーを、逆電荷の基の間の結合を可能
にするコンホメーションに保持する傾向にある。帯電しているか、あるいはリン
カーへの添加に続いて脱保護した場合に潜在的な電荷を帯びる補助基の添加には
、ｐＨの変化、酸化、還元、または当業者に公知の他のメカニズムによるカルボ
キシル、ヒドロキシル、チオールまたはアミノ保護基の脱保護が挙げられ、これ
は、本発明の範囲内である。
【０１４２】 嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、金属イ
オンなど）または大きな原子を含む基、多環式基が挙げられ得、この多環式基は
芳香族基、非芳香族基および１個以上の炭素−炭素多重結合（すなわち、アルケ
ンおよびアルキン）を組み込む構造を含む。嵩高い基にはまた、分枝または直鎖
状の種類であるオリゴマーおよびポリマーが挙げられ得る。分枝する種類は、直
鎖の種類よりも単位分子量当たりの構造の剛性を増加すると期待される。
【０１４３】 好ましい実施態様では、剛性は、環状の基（例えば、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、ヘテロ環式など）の存在により付与される。なおさらに好
ましい実施態様では、その環は、例えば、フェニルまたはナフチルのようなアリ
ール基である。他の好ましい実施態様では、リンカーは１個以上の６員環または
クラウン基（これは剛性ではないが、コンホメーションのエントロピーによって
リンカーのコンホメーションを維持する）を含む。
【０１４４】 上記の観点では、適切な配向、エントロピーおよび物理−化学特性を提供する
リンカー基の適切な選択は、十分当該分野の範囲内であることは明らかである。
本明細書中に記載される多結合化合物の抗原性を排除または減少させることは、
また、本発明の範囲内である。
【０１４５】 上記に説明されるように、本明細書中で記載される多結合化合物は、リンカー
に結合される、ＮＭＤＡレセプターに対するリガンドを２〜１０個含み、このリ
ンカーは、それらが、多価相互作用のためにＮＭＤＡレセプター複合体に提示さ
れるような様式でリガンドを結合する。このリンカーは、これらの相互作用が、
このリンカーにより規定されるディメンション内で起きるように、空間的に制約
され、従って、一価結合の形態に使用される同数のリガンドと比較した場合、多
結合化合物の生物学的活性を大きく増加させる。
【０１４６】 本発明の多結合化合物は好ましくは、示性式（Ｌ）P（Ｘ）q（ここで、Ｌ、Ｘ
、ｐおよびｑは上記定義の通りである）により表される。これは、これらのリガ
ンドが、多価の目的を達成するため一緒に結合され得る幾つかの様式を含むと意
図され、より詳細な説明が以下に記載される。
【０１４７】 上記に記載したように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格としてみ
なされ得る。従って、これらのリガンドは、この骨格の任意の適切な位置（例え
ば、直鎖の末端、または任意の中間の位置）で結合され得ると認識されるべきで
ある。
【０１４８】 最も単純でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表され得る二
価化合物であり、ここで、各Ｌは、同一であっても、異なっても良いリガンドで
あり、そして各Ｘはリンカーである。三価の化合物はまた、直線状の様式（すな
わち、繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌの配列のような）で表され得、ここで、
Ｌはリガンドであり、そしてそれぞれの例で同一または異なっても良く、Ｘも同
様であり得る。しかしながら、三量体はまた、中心コアに結合した３個のリガン
ドを含有する多結合化合物であり得、それゆえ（Ｌ）3Ｘとして表される（リン
カーＸには、例えば、アリールまたはシクロアルキル基が挙げられ得る）。四価
化合物は、例えば、以下の直線状の配列： Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ または、以下の四面体の配列で表され得る：
【０１４９】
【化７】 （ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義される通りである）。
【０１５０】 同一の配慮が、５〜１０個のリガンドを含む本発明のより高次の多結合化合物
に適用される。しかしながら、アリールまたはシクロアルキルのような中心リン
カーに結合される多結合剤に関して、存在するリガンドの数を収容するのに十分
なリンカー上の結合部位がなければならないという自明の制約があり；例えば、
ベンゼン環は、６個より多くのリガンドを直接収容できず、一方、多環リンカー
（例えば、ビフェニル）はより多数のリガンドを収容し得る。
【０１５１】 あるいは、上記に記載した特定の化合物は、以下の環状鎖の形態およびその変
形として表され得る：
【０１５２】
【化８】 上記変形の全ては、式（Ｌ）P（Ｘ）qにより定義した本発明の範囲内にあると
意図される。
【０１５３】 リンカーの上記記載の観点から、用語「リンカー」は、用語「多結合化合物」
と組み合わせて使用される場合、その多結合化合物内に共有結合的に隣接する単
一リンカー（例えば、Ｌ−Ｘ−Ｌ）および複数の共有結合的に隣接しないリンカ
ー（Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ）の両方を含むことが理解される。
【０１５４】 （多結合化合物の調製） 本発明の多結合化合物は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的な方
法および手順を用いて調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセスの条件（
すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場
合、他のプロセスの条件もまた、他に述べられない限り使用され得ることが理解
される。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変化し得る
が、このような条件は、通常の最適化手順によって当業者により決定され得る。
【０１５５】 さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ま
しくない反応を受けることを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する
適切な保護基ならびに保護、脱保護のための適切な条件の選択は、当該分野で周
知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ
．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、１９９１およびその中に引用される文献に記載される。
【０１５６】 ＮＭＤＡレセプターに対してリガンドとして作用する化合物はいずれも、本発
明においてリガンドとして使用され得る。リガンド（単数または複数）は、アン
タゴニストまたは部分アゴニストであることが望ましく、ＮＭＤＡレセプターの
活性を調節して以下のような症状を軽減または緩和する：疼痛感覚、アルツハイ
マー病、認知障害、痴呆、精神分裂病、眼障害、ＡＩＤＳ関連複合症、末梢神経
障害、ＣＶ虚血、梗塞形成、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、運動ニューロン疾患、癲癇
、癲癇性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、痙攣、神経変性疾患、排尿障害、片頭痛、パ
ーキンソン病、精神病、ハンティングトン舞踏病および心不全、ここで、このよ
うな化合物は、現在のＮＭＤＡレセプターの非競合的結合化合物に関連する神経
毒効果を有さない。特に、疼痛感覚（疼痛であることが望ましい）の処置は、多
くの上記の症状に関連した共通の効果である。
【０１５７】 ＮＭＤＡレセプターの多くの可能な結合部位のうち、たった数個だけが、レセ
プターの調節に望ましい。Ｋｅｍｐら、「Ｄｒｕｇｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．」
（１９９８）Ｖｏｌ．８９（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ
ｉｇｎ）２９７−３２１頁に記載されるように、多くの可能なリガンド−結合レ
セプターは、望ましくない副作用を有する。例えば、イオンチャンネル遮断薬は
、一旦、カチオンチャンネルが開口すると、イオンチャンネル遮断薬はこのカチ
オンチャンネルに対して高親和性を有し、そして低い可逆性の速度を有するので
あまりにも効果的である。従って、一旦、結合されると、イオンチャンネル遮断
薬は容易に除去されず、その結果、常にレセプターを遮断する。これは、行動的
な、心血管のおよび細胞毒効果を引き起こすことが公知である。同様に、グルタ
ミン酸部位のアンタゴニスト性結合が、レセプターの全ての活性を防ぐ。ポリア
ミンの結合は、以下に挙げられる多数の異なる機能に影響を及ぼす：カリウム輸
送、カルシウム輸送、ＡＭＰＡおよびカイニン酸（ｋｉｎａｔｅ）レセプターの
機能化。
【０１５８】 対照的に、グリシンは調節的機能で作用することが公知であるので、アンタゴ
ニストまたは部分アゴニストのグリシンリガンドは、レセプターが機能すること
を完全に阻止することなく、レセプターの活性を調節する。また、本明細書中の
他で記載されるように、サブタイプ特異的リガンドは、特定のＮＭＤＡレセプタ
ーのみに影響を及ぼし、他のものを機能させたままにし、それによって、サブタ
イプ非特異的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを用いると生じることが現在知
られているいくつかの副作用を軽減する。同様の結果は、酸化化還元部位リガン
ドを使用する場合に見出され得る。
【０１５９】 従って、グリシンのアンタゴニストまたは部分アゴニストあるいはサブタイプ
特異的なアンタゴニストまたは部分アゴニストであるリガンドが特に望ましい。
以下にさらに詳細に記載されるように、多数のこのようなリガンドは、当該分野
で公知であり、そしてこれらの公知化合物またはその誘導体のいずれかが、本発
明におけるリガンドとして使用され得る。ここで、このような公知リガンドをさ
らに説明する。
【０１６０】 多くのグリシンアンタゴニスト、グリシン部分アゴニスト、グルタミン酸アン
タゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル遮断薬および酸化還元部位バインダ
ーは、ＮＭＤＡレセプターに結合することが公知である。このようなリガンドの
例、ならびに上記カテゴリーの１つ以上に含まれ得る他のリガンドを以下に示す
。それぞれのカテゴリーのリガンドは、本明細書中でリガンドＬ−１〜Ｌ−７と
して示され、ここで、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６および
Ｌ−７の各々は、上記のように、その誘導体を含む化合物のクラスを表す。
【０１６１】
【化９】 特に、上記タイプＬ１〜Ｌ７のリガンドは、１つ以上の以下の化合物を含み得
る：
【０１６２】
【化１０】 他のＮＭＤＡレセプターのリガンドおよび誘導体は、当業者に公知であり得る。
優先的には、本発明に使用されるＮＭＤＡレセプターのリガンドまたはその誘導
体は、ＮＭＤＡレセプターのみに結合される。
【０１６３】 本明細書中に記載されるような本発明の化合物に使用され得る、さらなるリガ
ンドには、例えば、以下のような他の公知のＮＭＤＡレセプターのリガンドが挙
げられ得る：
【０１６４】
【化１１】 およびその誘導体またはアナログ。
【０１６５】 リガンドは、本明細書中に記載されるように、リンカーによる任意の組み合わ
せで共に結合され得る。従って、ＮＭＤＡレセプターに結合し得る任意のリガン
ド（例えば、グリシンアンタゴニスト、グリシン部分アゴニスト、グルタミン酸
アンタゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル遮断薬または酸化還元部位バイ
ンダー）は、１つ以上の、グリシンアンタゴニスト、グリシン部分アゴニスト、
グルタミン酸アンタゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル遮断薬または酸化
還元部位バインダーとの組み合わされて、本発明の化合物を形成し得る。例えば
、グリシンアンタゴニストのリガンドは、１つ以上のリンカーによって、１つ以
上のリガンド（グリシンアンタゴニスト、グリシン部分アゴニスト、グルタミン
酸アンタゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル遮断薬および酸化還元部位バ
インダーから選択される）に結合され得る。グリシン部分アゴニストは、１つ以
上のリンカーによって１つ以上のリガンド（グリシンアンタゴニスト、グリシン
部分アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル
遮断薬および酸化還元部位バインダーから選択される）に結合され得る。グルタ
ミン酸アンタゴニストは、１つ以上のリンカーによって１つ以上のリガンド（グ
リシンアンタゴニスト、グリシン部分アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト
、ポリアミン、イオンチャンネル遮断薬および酸化還元部位バインダーから選択
される）に結合され得る。ポリアミンは、１つ以上のリンカーによって１つ以上
のリガンド（グリシンアンタゴニスト、グリシン部分アゴニスト、グルタミン酸
アンタゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル遮断薬および酸化還元部位バイ
ンダーから選択される）に結合され得る。イオンチャンネル遮断薬は、１つ以上
のリンカーによって１つ以上のリガンド（グリシンアンタゴニスト、グリシン部
分アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル遮
断薬および酸化還元部位バインダーから選択される）に結合され得る。酸化還元
部位バインダーは、１つ以上のリンカーによって１つ以上のリガンド（グリシン
アンタゴニスト、グリシン部分アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ポリ
アミン、イオンチャンネル遮断薬および酸化還元部位バインダーから選択される
）に結合され得る。他のＮＭＤＡのアンタゴニスト、部分アゴニストまたは当該
分野で公知のアゴニストは、また、１つ以上のリンカーによって１つ以上のリガ
ンド（グリシンアンタゴニスト、グリシン部分アゴニスト、グルタミン酸アンタ
ゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル遮断薬および酸化還元部位バインダー
から選択される）に結合され得る。
【０１６６】 （コンビナトリアルライブラリ） 多結合特性を有する多量体化合物を同定するためのコンビナトリアルアプロー
チをここに議論する。
【０１６７】 詳細には、標的（単数または複数）上の結合部位に関連する配列に関して、多
結合化合物の個々のリガンドの適切な並置（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）のよ
うな因子は、多結合化合物とその標的（単数または複数）との相互作用を最適化
する際に、そして多価により生物学的利点を最大にするために重要である。１つ
のアプローチは、特定の標的に関連する多結合パラメータにわたる特性を有する
候補多結合化合物のライブラリを同定することである。これらのパラメータには
以下が含まれる：（１）リガンド（単数または複数）の同一性、（２）リガンド
の配向、（３）その構成物の価数、（４）リンカーの長さ、（５）リンカーのジ
オメトリ、（６）リンカーの物理的性質、および（７）リンカーの化学的官能基
。
【０１６８】 潜在的に多結合特性を有し（すなわち、候補多結合化合物）、そして多数のそ
のような可変を含む多量体化合物のライブラリが調製され、次いでこれらのライ
ブラリは、選択されたリガンドおよび所望の多結合パラメータに対応する従来の
アッセイによって評価される。これらの可変の各々に関連する考察を、以下に記
載する。
【０１６９】 （リガンド（単数または複数）の選択） 単一のリガンドまたはセットのリガンドは、候補多結合化合物のライブラリ（
これは、特定の生物学的標的（単数または複数）に関連する）に組み込むため選
択される。選択されるリガンドの唯一の要件は、それらが選択された標的（単数
または複数）と相互作用し得ることである。従って、リガンドは、公知の薬物、
公知薬物の改変された形態、公知薬物または公知薬物の改変された形態の基質の
サブ構造（これらは標的と相互作用するのに適する）、あるいは他の化合物であ
り得る。リガンドは好ましくは、多結合形態において持ち越されるか（ｃａｒｒ
ｙ ｏｖｅｒ）または増幅され得るよう工夫され得る公知の好ましい特性に基づ
いて選択される。好ましい特性には、ヒト患者において立証された安全性および
有効性、インスリン感受性を増加する能力、血清のトリグリセリド、コレステロ
ールおよび／または脂肪酸レベルなどを下げる能力、が挙げられる。しかしなが
ら、以前のリストの中から望ましくない特性を示すリガンドが、多結合化合物形
成のプロセスによってより好ましい特性を獲得し得ることに留意することが重要
である；すなわち、リガンドはこのような基準で必ずしも除外すべきではない。
例えば、ヒト患者において有効であるために特定の標的で十分な効力のないリガ
ンドが多結合形態で与えられる場合、高い効力および有効性となり得る。効力が
ありそして有効であるが、メカニズムと関連しない毒性の副作用のため役に立た
ないリガンドは、多結合化合物として治療指数（毒性に対する増加した効力）を
増加し得る。短いインビボ半減期を示す化合物は、多結合化合物として延ばされ
た半減期を有し得る。それらの有用性を制限するリガンドの物理的性質（例えば
、低い溶解度、疎水性、親水性のための乏しいバイオアベイラビリティー）は、
多結合形態において合理的に調節され得、所望の有用性と一致する物理的性質を
有する化合物を提供する。
【０１７０】 （配向：リガンド結合位置の選択および結合化学） リガンドをリンカーに結合する幾つかの位置が、各リガンドについて選択され
る。結合するためのリガンド／リンカー上の選択される位置は、相補的な反応性
官能基を含むよう官能基化される。このことは、リガンドを、多数の相対的配向
でそれらのレセプター（単数または複数）に与える効果、すなわち重要な多結合
設計パラメータを精査するのを可能とする。結合位置を選択する唯一の要件は、
少なくとも１つのこれらの位置に結合することにより、そのリガンドの活性を抑
制しないことである。結合のためのこのような位置は、利用可能な場合、構造的
情報により同定され得る。あるいは、核磁気共鳴によるリガンド／標的結合の評
価は、リガンド／標的結合のために重要でない部位の同定を可能とする。例えば
、Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３号を参照のこと。このような構
造的情報が利用可能でない場合、リガンドに関する構造活性相関（ＳＡＲ）の利
用が、実質的構造変化が許容される位置および許容されない位置を示唆する。構
造およびＳＡＲ情報の両方がない場合、ライブラリは単に、多数の別個の配向に
おけるリガンドの提示を可能とする多数の結合位置で選択される。このライブラ
リの引き続く評価は、どの位置が結合のために適切であるかを示す。
【０１７１】 単量体リガンドの活性を抑制する結合位置はまた、そのような化合物が固有の
活性を抑制しないように結合される少なくとも１つのリガンドを有する場合、ラ
イブラリの候補多結合化合物に有利に含まれ得るということを強調することも重
要である。この選択は、例えば、単一標的分子に関連するヘテロ二価相互作用に
由来する。例えば、標的レセプターに結合したレセプターアンタゴニストリガン
ドを考え、次いで、リガンドに同一リガンドの第２のコピーをリンカーを用いて
結合することによりこのリガンドを改変することを考える。このリンカーは、第
２のリガンドが、そのアンタゴニスト結合部位に対して近位の部位で同一レセプ
ター分子と相互作用するのを可能にし、この結合部位は、正式のアンタゴニスト
結合部位の部分でないレセプターの要素および／または膜のようなそのレセプタ
ーを取り巻くマトリクスの要素を含む。ここで、第２のリガンド分子とレセプタ
ー／マトリクスとの相互作用のための最も好ましい配向は、正式なアンタゴニス
ト結合部位でのリガンドの活性を抑制する位置で、それをそのリンカーに結合す
ることにより達成され得る。このことを考える別の方法は、多結合構造に関連す
る個々のリガンドのＳＡＲがしばしば、単量体形態における同一リガンドのＳＡ
Ｒと異なることである。
【０１７２】 上述の議論は、異なる結合位置（その１つは、単量体リガンドの結合／活性を
抑制し得る）によって単一のリンカーに結合された同一リガンドの２つのコピー
を有する二量体化合物の二価の相互作用に焦点を合わせた。二価の利点はまた、
共通または異なる標的に結合する２つの異なるリガンドを有するヘテロ二量体構
成物で達成され得ることがまた理解さるべきである。例えば、グリシンアンタゴ
ニストおよびポリアミン部位アンタゴニストは、単量体リガンドのそれらの各々
のレセプター部位に対する結合親和性を抑制しない結合位置によってリンカーに
結合され得る。この二量体化合物は、グリシンリガンドと正式なポリアミンリガ
ンド結合部位に対して近位の要素との間の好ましい相互作用、およびポリアミン
リガンドと正式なグリシンリガンド結合部位に対して近位の要素との間の好まし
い相互作用のため、両方のレセプターに対して増加した親和性を達成し得る。従
って、この二量体化合物は、ＮＭＤＡレセプターのより強力かつ選択的なアンタ
ゴニスト、ならびに疼痛のための優れた治療であり得る。
【０１７３】 一旦、リガンド結合位置が選択されると、これらの位置で可能である化学的結
合の型が同定される。最も好ましい型の化学的結合は、典型的な化学的および生
理的条件下で容易にそして一般的に安定かつ本質的に無害に形成されるそのリガ
ンドの全体の構造（またはそのリガンドの保護された形態）と適合でき、そして
多数の利用可能なリンカーと適合できるものである。アミド結合、エーテル、ア
ミン、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドが、ほんの数例の好ましい結
合である。
【０１７４】 （リンカー：価数、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリ、剛性、物理的性
質および化学的官能基の選択による全体に関連する多結合パラメータ） 候補多結合化合物のライブラリを生成するのに使用されるリンカーのライブラ
リにおいて、このリンカーのライブラリにおいて使用されるリンカーの選択は以
下の因子を考慮する： （価数） ほとんどの例において、リンカーのライブラリは二価のリンカーで開始される
。リガンドの選択および２つのリガンドの結合部位に関するそれらの適切な並置
により、このような分子が、生物学的利点を付与するに非常に十分な標的結合親
和性および特異性を示すことが可能になる。さらに、二価のリンカーまたは構築
物もまた、典型的な中程度のサイズのものであり、その結果、これらは低分子の
所望される生体分布特性を保持する。
【０１７５】 （リンカーの長さ） リンカーは一定の範囲の長さで選択され、所定の二価の相互作用に好ましい距
離を含む一定の範囲のリガンド間の距離の広がりを可能にする。いくつかの例に
おいて、好ましい距離は標的（典型的には、酵素および可溶性レセプター標的）
の高解像度構造情報からかなり正確に評価され得る。他の例において、高解像度
構造情報が利用可能では無い場合、単純なモデルを使用することにより、隣接す
るレセプター上か、または同一のレセプター上の異なる位置のいずれかでの結合
部位間での最大距離が見積もられ得る。同一の標的上に２つの結合部位（または
マルチサブユニット標的に対する標的サブユニット）が存在する場合、好ましい
リンカー距離は２〜２０Åであり、より好ましいリンカー距離は３〜１２Åであ
る。２つの結合部位が異なる（例えば、タンパク質）標的部位上に備わっている
場合、好ましいリンカー距離は２０〜１００Åであり、より好ましい距離は３０
〜７０Åである。
【０１７６】 （リンカーのジオメトリーおよび剛性） リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリーおよびリンカー
の剛性の組み合わせにより、候補多価結合化合物のリガンドが３次元で示され得
、そしてそれによって結合部位に与えられ得る可能な様式が決定される。リンカ
ーのジオメトリーおよび剛性は、名目上、化学組成および結合パターンにより決
定され、これらは、多結合配列における別のスパニング機能として制御され得、
そして系統的に変化される。例えば、リンカーのジオメトリーは、２つのリガン
ドをベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位に結合することにより、または
シクロヘキサン核の１，１−対１，２−対１，３−対１，４−位でのシス−もし
くはトランス−配置で結合することにより、またはエチレン不飽和点でのシス−
またはトランス−配置で結合することにより、変化される。リンカーの剛性は、
リンカーにとって可能な異なるコンホメーションの状態の数および相対的エネル
ギーを制御することにより変化される。例えば、１，８−オクチルリンカーによ
り連結される２つのリガンドを有する二価の化合物は、２つのリガンドがビフェ
ニルリンカーの４，４’位に結合される化合物よりもかなり多い自由度を有し、
それゆえ剛性が低い。
【０１７７】 （リンカーの物理的性質） リンカーの物理的性質は、名目上、リンカーの化学的構造および結合パターン
によって決定され、そしてリンカーの物理的性質はリンカーが含まれる候補多結
合化合物候補の全体の物理的性質に影響を与える。リンカーの組成の範囲は、典
型的には、多価結合化合物候補における物理的性質（疎水性、親水性、両親媒性
、極性、酸性度、および塩基性度）の範囲を与えるように選択される。リンカー
の物理的性質の特定の選択は、それらが結合するリガンドの物理的性質の関係内
で行われる。そして、好ましくは、目標は好ましい特性を有する分子を生成する
ことである。例えば、リンカーは、あまりにも親水性であるか、またはあまりに
も疎水性であるために、インビボで容易に吸収できず、そして／または分布でき
ないものは避けるように選択され得る。
【０１７８】 （リンカーの化学的官能基） リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに結合させるために選択され
た化学に適合性であり、そしてこのパラメータの最初の試験にまたがるのに十分
な物理的性質の範囲を与えるように選択される。
【０１７９】 （コンビナトリアル合成） 上記で概説したプロセスによって、ｎ個のリガンド（ｎは選択されたリガンド
それぞれの異なる結合位置の数の合計によって決定される）およびｍ個のリンカ
ーの１セットを選択して、（ｎ！）ｍ個の候補二価多結合化合物候補のライブラ
リを調製する。それは特定の標的に対する関連する多結合設計パラメータにまた
がる。例えば、全ての可能な組み合せで結合した２つのリガンド（２つの結合位
置（Ａ１、Ａ２）を有するものおよび３つの結合位置（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を有
するもの）から生じた配列は、多結合化合物の以下の少なくとも１５の可能な組
み合せを提供する：
【０１８０】
【化１２】 これらの組み合せのそれぞれが１０の異なるリンカーによって結合される場合、
１５０の候補多結合化合物のライブラリが生じる。
【０１８１】 ライブラリのコンビナトリアルな性質を考慮すると、好ましくは共通の化学が
、リガンド上の反応性官能基を、リンカー上の相補的な反応性官能基と結合する
のに使用される。従って、ライブラリは有効なパラレル合成法に役立つ。コンビ
ナトリアルライブラリは当該分野で周知の固相化学を使用し得る。ここでリガン
ドおよび／またはリンカーは固体支持体に結合される。あるいは、好ましくは、
コンビナトリアルライブラリは溶液相で調製される。合成後、候補多結合化合物
は、必要に応じて、例えばクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬＣ）により、活
性についてのアッセイの前に精製される。
【０１８２】 （生化学的、分析的、薬理学的、およびコンピューターを使用する方法による
配列の分析） どの化合物が多結特性を有するかを決定するために、種々の方法がライブラリ
の候補多結合化合物の特性および活性を特徴付けるために使用される。種々の溶
媒条件下での溶解性およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤの値のような物理的定数が測定
される。ＮＭＲ分光法およびコンピューターを使用する方法の組み合せが、流体
媒体中の候補多結合化合物の、低エネルギーコンホメーションを決定するために
使用される。ライブラリのメンバーの、所望される標的および他の標的に結合す
る能力は、種々の標準的な方法で決定され、これらの方法には、レセプターおよ
びイオンチャンネルの標的に関しては放射性リガンド置換アッセイ、ならびに多
くの酵素標的に関しては速度論的阻害分析が挙げられる。また、レセプターアゴ
ニストおよびアンタゴニスト、イオンチャンネル遮断薬、および抗菌活性に関す
るような、インビトロでの有効性が決定され得る。経口吸収、反転腸浸透（ｅｖ
ｅｒｔｅｄ ｇｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬物動態学的パラメータ
および有効性のデータを含む薬理学的データが適切なモデルで決定され得る。こ
の方法では、重要な構造−活性相関が、次いで、将来の研究を方向付けるために
使用される多結合設計パラメータのために得られる。
【０１８３】 本明細書中で定義されたような多結合特性を示すライブラリのメンバーは、従
来の方法によって容易に決定され得る。まず、多結合特性を示すメンバーが、上
記で記載されたような、従来のアッセイ（インビトロおよびインビボの両方）を
含む従来の方法によって同定される。
【０１８４】 第２に、多結合特性を示す化合物の構造の確認は、当該分野で認められた手順
で実施され得る。例えば、ライブラリの各メンバーは、後に関連するメンバーの
構造の決定を可能にする適切な情報でコード化されるか、またはタグ化され得る
。例えば、Ｄｏｗｅｒら、国際出願公開第ＷＯ９３／０６１２１号、Ｂｒｅｎｎ
ｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、８９：５１８１（
１９９２）、Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，８３９号を参照のこと。
これらはそれぞれ本明細書中でその全体が参考として援用される。あるいは、関
連する多価化合物の構造はまた、可溶性およびタグ化されていない候補多価化合
物のライブラリから、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、１９９８年７月１１日に公開され
たカナダ特許出願第２，２４０，３２５号に記載されるような当該分野で公知の
方法によって決定され得る。そのような方法は、構造および候補多価結合化合物
のレセプターに対する相対的な結合親和性を両方決定するために、質量分析とフ
ロンタルアフィニティークロマトグラフィーとを組み合せる。
【０１８５】 二量体の候補多結合化合物に関して上記で述べたプロセスは、もちろん三量体
の候補化合物およびそのより高次のアナログに拡大し得る。
【０１８６】 （さらなる配列（単数または複数）のフローアップ合成および分析） 最初のライブラリの分析によって得られた情報に基づいて、プロセスの任意の
要素は、特定の相対的なリガンドの配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメト
リーなどで規定される、１つ以上の有望な多結合「リード」化合物を突きとめる
ことである。次いで構造の活性相関に関するさらなる情報を提供するために、さ
らなるライブラリが、これらのリード付近で生成され得る。標的親和性、および
／または標的での活性（アンタゴニズム、部分的アゴニズムなど）をさらに最適
化するため、そして／または物理的性質を変化させるために、これらの配列は典
型的には、リンカー構造においてより集中したバリエーションを有する。古典的
な医薬品化学、生化学、および薬理学のアプローチと共に新規の多結合設計原理
を用いた反復性の再設計／分析によって、その標的に対して、および治療剤とし
て生物学的な利点を示す、最適な多結合化合物を調製し、そして同定し得る。
【０１８７】 この手順でさらにみがきをかけるために、適切な二価のリンカーは、単なる例
証として、ジカルボン酸、ジスルホニルハライド、ジアルデヒド、擬ハライド、
ジケトン、ジハライド、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、ジボロネート
（ｄｉｂｏｒｏｎａｔｅ）から誘導されたもの、ならびにカルボン酸、スルホニ
ルハライド、アルデヒド、ケトン、ハライド、イソシアネート、アミン、および
ジオールの混合物を含む。それぞれの場合で、カルボン酸、スルホニルハライド
、アルデヒド、ケトン、ハライド、イソシアネート、アミンおよびジオール官能
基が、リガンド上の相補的な官能基と反応して共有結合を形成する。このような
相補的な官能基は以下の表で例示されるように当該分野で周知であるが、これは
例にすぎない。
【０１８８】 相補的な結合化学
【０１８９】
【表２】 例示のリンカーは、以下の表１に示されるように、Ｘ−１〜Ｘ−４１８として
同定される以下のリンカーを含む：
【０１９０】
【表３】 本発明において使用される代表的なリガンドには、例として、上記に示したよ
うなＬ−１〜Ｌ−７が挙げられる。
【０１９１】 本発明のリガンド（Ｌ）とリンカー（Ｘ）との組み合わせには、単なる例示と
して、ホモ−およびヘテロ−二量体が挙げられ、ここで、第１のリガンドは、上
記Ｌ−１〜Ｌ−７から選択され、そして第２のリガンドおよびリンカーは、以下
から選択される：
【０１９２】
【化１３】 （薬学的処方物） 医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形態で
投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、およ
び鼻腔内を含む様々な経路によって投与され得る。これらの化合物は注射可能お
よび経口の組成物としてどちらも有効である。このような組成物は当該薬学分野
において周知の様式で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０１９３】 本発明はまた、薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物は、活性成分として
、薬学的に受容可能なキャリアと会合した、１つ以上の本発明の化合物を含有す
る。本発明の組成物の作製時に、活性成分は通常、賦形剤と混合され、賦形剤で
希釈され、またはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であり得るキャリア中
に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、または液
体物質であり得、それは活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として作用す
る。従って、これらの組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤（ｓａｃ
ｈｅｔ）、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ剤
、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例えば１０重量％までの
活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、
および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０１９４】 処方物の調製において、他の成分と組み合せる前に、適当な粒径を提供するた
めに活性化合物を粉砕する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶性である
場合、それは通常２００メッシュより小さい粒径まで粉砕される。活性化合物が
実質的に水溶性である場合、処方物中で実質的に均一な分布を提供するために、
この粒径は、通常、粉砕することによって、例えば約４０メッシュに調節される
。
【０１９５】 適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロー
スを含む。処方はさらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロピ
ルヒドロキシ−安息香酸のような保存剤；甘味料；および嬌味嬌臭剤。本発明の
組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者に投与した後に活
性成分の迅速な放出、持続性の放出または遅延した放出を提供するために処方さ
れ得る。
【０１９６】 組成物は好ましくは単位投与量形態で処方され、それぞれの投与量は約５から
約１００ｍｇ、より通常には約１０から約３０ｍｇの活性成分を含む。「単位投
与量形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物の単位投与量として適
切な、物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的賦形剤と
組み合せて、望ましい治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質
を含む。好ましくは、本発明の化合物は、薬学的組成物の約２０重量％を超えず
に、より好ましくは、約１５重量％を超えずに用いられ、残りは、薬学的に不活
性なキャリアである。
【０１９７】 活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり、一般的には薬学的に有効
な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、
選択される投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的な活性、個々
の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状
況を考慮して、医師または獣医によって決定されることが理解される。
【０１９８】 錠剤のような固体の組成物を調製するために、主な活性成分は、薬学的賦形剤
と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形
成する。これらの予備処方組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全
体に均等に分散していて、その結果、組成物が、等しく有効な単位投与量形態（
例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤）に、容易に細分割され得ることを意味
する。この固体の予備処方物は次いで、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の
活性成分を含む、上記で記載された種類の単位投与量形態に細分割される。
【０１９９】 本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投与量形態を提供す
るために、コーティングまたは別な方法で調合され得る。例えば、錠剤または丸
剤は内部投与構成成分および外部投与構成成分を含み得、後者は前者を覆う被膜
の形態である。２つの構成成分は、腸溶性層によって分離され得、この腸溶性層
は、胃での分解に抵抗し、内部構成成分を完全なままで十二指腸を通過させるよ
うに働くか、または放出を遅らせるように働く。様々な物質が、そのような腸溶
性層またはコーティングのために使用され得、そのような物質には、多くのポリ
マー性酸、およびポリマー性酸との、セラック、セチルアルコール、および酢酸
セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０２００】 経口または注入による投与のために本発明の新規組成物が組み込まれ得る液体
の形態は、水溶液、適切に味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、およ
びコーン油、綿実油、ごま油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油のような
食用油を含む味つけしたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学
的ビヒクルを含む。
【０２０１】 吸入またはガス注入のための組成物は、薬学的に受容可能な水性または有機溶
媒中の溶液および懸濁液、あるいはその混合物ならびに粉末を含む。液体または
固体組成物は、前出で記載されたように、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含
み得る。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻呼
吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、
不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸
入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、または間欠
的陽圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは
経口または鼻腔内に、適当な様式で処方物を送達するデバイスから投与され得る
。
【０２０２】 以下の処方実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を示す。
【０２０３】 （処方実施例１） 以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製する：
【０２０４】
【表４】 上記の成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセル３４０ｍｇ分量で充填する。
【０２０５】 （処方実施例２） 錠剤処方物を以下の成分を使用して調製する：
【０２０６】
【表５】 この成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成し、各々は２４０ｍｇの重
量である。
【０２０７】 （処方実施例３） 乾燥粉末吸入器処方物を調製し、これは以下の成分を含有する：
【０２０８】
【表６】 活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具へ添加
する。
【０２０９】 （処方実施例４） 錠剤（各々は３０ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように調製する：
【０２１０】
【表７】 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを
通過させ、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた
粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させる。そのよ
うに生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シー
ブを通過させる。カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、およびタルク（予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させる）を
次いでこの顆粒に添加し、混合後、これを錠剤機で圧縮して、各々が１２０ｍｇ
の重量である錠剤を得る。
【０２１１】 （処方実施例５） カプセル剤（各々は４０ｍｇの医薬を含有する）を以下のように作製する：
【０２１２】
【表８】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして１５０ｍｇの分量で硬ゼラチン
カプセルに充填する。
【０２１３】 （処方実施例６） 座薬（各々は２５ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように作製する：
【０２１４】
【表９】 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして必要な最小
の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、
この混合物を名目上２．０ｇ容量の座薬鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
【０２１５】 （処方実施例７） 懸濁剤（各々は５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含有する）を以下のよ
うに作製する：
【０２１６】
【表１０】 活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、次いで、カルボキシメチルセルロースナトリウム
および微結晶性セルロースの予め作製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウ
ム、嬌味嬌臭剤、および着色料をいくらかの水で希釈し、そして攪拌しながら添
加する。次いで十分な水を添加し、必要とされる容量にする。
【０２１７】 （処方実施例８）
【０２１８】
【表１１】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして４２５．０ｍｇの分量で硬ゼラ
チンカプセルに充填する。
【０２１９】 （処方実施例９） 処方物を以下のように調製し得る：
【０２２０】
【表１２】 （処方実施例１０） 局所的な処方物を以下のように調製し得る：
【０２２１】
【表１３】 白色軟質パラフィンを融解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワッ
クスを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散
するまで攪拌を続ける。次いでこの混合物を固化するまで冷却する。
【０２２２】 本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（
「パッチ」）を利用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的ま
たは非連続的注入を、制御した量で提供するために使用され得る。薬剤の送達の
ための経皮パッチの構造および使用は、当該分野において周知である。例えば、
１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号（これは本明細書
中で参考として援用される）を参照のこと。このようなパッチは、連続の、断続
的な（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、または要求に応じての薬剤の送達のために構築さ
れ得る。
【０２２３】 薬学的組成物を脳へ直接的または間接的のいずれかで導入することが、しばし
ば所望されるか、または必要とされる。直接的な技術は通常、血液脳関門をバイ
パスする宿主の脳室への、薬物送達カテーテルの配置に関する。身体の特定の解
剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用される移殖可能な送達システム
の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号に記載され、これは、本明細書中で
参考として援用される。
【０２２４】 間接的な技術が一般には好ましく、これは通常、親水性薬物の脂溶性薬物への
転換による薬物の潜伏化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を提供するための組成物
の処方化に関する。潜伏化は、一般に、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル
、スルフェート、および一級アミン基の保護によって達成され、その結果、薬物
はより脂溶性となり、そして血液脳関門を通過する輸送が可能となる。あるいは
、親水性薬物の送達は、一時的に血液脳関門を開き得る、高張溶液の動脈内注入
によって増大され得る。
【０２２５】 本発明において用いられる他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１９８５）
において見受けられ得る。
【０２２６】 本明細書中に記載される発明により得られる化合物の効果は、当該分野に公知
の種々の技術によって、有効性および親和性について試験され得る。例えば、放
射性標識されたグリシンまたはグルタミン酸を用いる競合アッセイは、本明細書
中に記載されるような多結合リガンド化合物の有効性を試験するために使用され
得る。多結合リガンド化合物は、グルタミン酸またはグリシン部分アゴニストも
しくはアンタゴニストである１つ以上のリガンドを含む。
【０２２７】 さらに、ＮＭＤＡレセプターの種々の潜在的な結合部位に対する、本明細書中
に記載される多結合リガンド化合物の親和性および有効性は、当該分野に公知の
パッチクランプ技術によって試験され得る。このような技術を使用し、アゴニス
ト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト化合物の親和性、ならびに化合物の結
合の速度論が側定され得る。同様に、ハイスループット放射標識結合アッセイが
、アンタゴニストの活性を任意のレセプター部位において決定するため、そして
アンタゴニスト、部分アゴニストおよびアゴニスト活性の間を区別するために使
用され得る。
【０２２８】 詳細には、本発明の化合物の有効性は、当業者に公知の様々なインビトロアッ
セイにおいて評価され得る。例えば、ＮＭＤＡレセプターに対する化合物の選択
性は、Ｋｌｅｃｋｎｅｒ，ＮＷ，ら（１９９９）２８９（２）：８８６の方法に
従って決定され得る。ＮＭＤＡレセプターによって媒介されるｃＧＭＰの生成を
阻害する化合物の能力は、Ｇｏｎｚａｌｅｓ，ＪＭ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏ
ｌｏｇｙ，８２（１）：２０５に示されるような大脳神経の培養物において評価
され得る。
【０２２９】 化合物の効果または活性は、また、当業者に周知であるいくつかの方法を使用
し、インビボで試験され得る。化合物の鎮痛性効果は、Ｒａｂｂｅｎ，Ｔ．ら、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（１９９９）２８９（２）：１０
６０の方法に従って、慢性疼痛を患う患者において決定され得る。ＮＭＤＡレセ
プターアンタゴニストの抗痙攣性効果は、実験的に誘発した痙攣および癲癇性発
作において、以下に示される方法に従って決定され得る：Ｗｉｔｋｉｎ，ＪＭ
ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９９）２８９（２）；
７０３およびＭｃＤｏｎｏｕｇｈ、Ｊ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｈａｖ．（１９９５）５１（２／３）：２４９。また、本発明の化合
物の低酸素症における有効性は、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．（１９
９８）１０（２）：２２１に示されるＳｃｈｕｌｚらの方法を使用して評価され
得る。化合物の視神経変性ならびに他の末梢神経障害における保護効果は、Ｅｕ
ｒｏ Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（１９９９）９、補充１：Ｓ９に示されるＳ
ｃｈｗａｒｔｚ，Ｍ．らの方法に従って評価され得る。化合物の運動神経不全に
おけるインビボ効力はｍｎｄマウスで試験され得る（Ｍｅｎｎｉｎｉ，Ｔ．ら、
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９９）１１（５）：１６４７）。本発明
の化合物の、パーキンソン病のラットモデルにおける効果は、Ｐｉａｌｌａｔ，
Ｂ．らの方法（Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓ ｓｕｐｐｌ．（１９９９）５５
：７１）に従って評価され得、一方、挙動モディファイヤーとして作用し、そし
て、記憶を強化する、本発明の化合物の能力は、マウス（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔら、
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６４（１２）：ＰＬ１５１）およびラット（Ｍａｓｏｎ，Ｋ
Ｉ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ．４８（１）：６５）において決定され
得る。
【０２３０】 本明細書中に記載される多結合リガンド化合物の有効性および結合の速度論、
または親和性を測定するための他の技術は、当業者に公知である。
【０２３１】 （有用性） 本発明の多結合剤は、ＮＭＤＡレセプターの調節に有用である。レセプターの
調節は、カチオン輸送、特にカルシウムおよびナトリウム輸送に影響を及ぼす。
さらに、これらのレセプター部位の調節は、興奮性アミノ酸の効果の調節をもた
らす。これらの効果は、疼痛ようなＮＭＤＡレセプターによって調節される哺乳
動物の症状の処置において有用であるが、これにはまた、例えば、アルツハイマ
ー病、認知障害、痴呆、精神分裂病、眼障害、ＡＩＤＳ関連複合症、末梢神経障
害、ＣＶ虚血、梗塞形成、発作、運動ニューロン疾患、癲癇、癲癇性発作、痙攣
、神経変性疾患、排尿障害、片頭痛、パーキンソン病、精神病、ハンティングト
ン病および心不全が挙げられる。
【０２３２】 本発明およびその利点をさらに示すために、以下の特定の実施例を示すが、こ
れらは、いかなる方法においても特許請求の範囲を限定することを意味しない。
【０２３３】 （実施例） 以下の調製および実施例において、全ての温度は摂氏温度であり（他に記載が
ない場合）、そして全てのパーセンテージは重量パーセンテージである（これも
他に記載がない場合）。
【０２３４】 調製１〜５７および実施例１〜２３は、本発明の化合物を調製法の代表的な実
施例として示される。
【０２３５】 以下の手順および実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。もし略
語が定義されなければ、それはその一般的に受け入れられている意味を有する。 Å ＝オングストローム ｃｍ ＝センチメートル ＤＩＣ ＝２−ジメチルアミノイソプロピルクロリド塩酸塩 ＤＣＣ ＝Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ ＝ジクロロメタン ＤＩＰＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＤＰＰＡ ＝ジフェニルホスホリルアジド ｇ ＝グラム ＨＢＴＵ ＝１−ヒドロキシベンゾトリゾール ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー ｍｇ ＝ミリグラム ＭＩＣ ＝最小阻害濃度 ｍｉｎ ＝分 ｍＬ ＝ミリリットル ｍｍ ＝ミリメートル ｍｍｏｌ ＝ミリモル Ｎ ＝規定 ＰｙＢｏｐ ＝ピリジンベンゾトリアゾール−１−イルオキシ− トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ ェート ｔ−ＢＯＣ ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ＴＢＡＦ ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃ ＝薄層クロマトグラフィー μＬ ＝マイクロリットル （調製１：１，１８−ジ（４−アミノフェノキシ）オクタデカン，３）
【０２３６】
【化１４】 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−アミノフェノール（０．２５ｍｏｌ），１、１
８−ジブロモオクタデカン（０．１２５ｍｏｌ）,２、Ｋ2ＣＯ3（２５ｇ）およ
びＫＩ（５０ｍｇ）の混合物を９０°で加熱する。反応の進行をｔｌｃでモニタ
ーする。反応が完了後、この溶液を冷却し、そして水に添加する。水溶液をエー
テルで抽出する。その抽出液を乾燥し、そしてエバポレートし、その残渣をクロ
マトグラフィーにかけ、３を得る。
【０２３７】 （調製２：１，１１−ジ（４−アミノフェノキシ）３，６，９−トリオキサウ
ンデカン，５）
【０２３８】
【化１５】 上記の手順を使用するが、１，１１−ジブロモ−３，６，９−トリオキサウン
デカン，４を１，１８−ジブロモオクタデカンの代わりに用いて、生成物５を得
る。
【０２３９】 （調製３：１，４−ジ（４−イソシアナトフェニル）ブタン，７（ここで、Ｘ
は（ＣＨ2）4である））
【０２４０】
【化１６】 Ａ． １，４−ジ−（４−アミノフェニル）ブタン６（０．２ｍｏｌ）をＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解する。ホスゲンを、飽和溶液が得られるまで、０
°でＥｔＯＡｃを通してバブリングし、そしてホスゲンの通気をさらに１時間続
ける。次いで溶液を還流下、２時間加熱し、次いで冷却する。窒素流を溶液に通
し、次いでこの溶液を濾過する。濾液をエバポレートし、化合物７を得る（ここ
で、Ｘは（ＣＨ2）4である）。
【０２４１】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、１，４−（４−アミノフェニル）ブタン，６
を１，１８−ジ（４−アミノフェノキシ）オクタデカン，３または１，１１−ジ
（４−アミノフェノキシ）３，６，９−トリオキサウンデカン，５に代えて、そ
れぞれジイソシアネート７を得る（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18または、（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）。
【０２４２】 （調製４：１，１８−ジ（４−ブロモフェノキシ）オクタデカン，８）
【０２４３】
【化１７】 １，１８−ジ（４−アミノフェノキシ）オクタデカン，３（０．１ｍｏｌ）を
濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液に、氷（４０ｇ）およびＮａＮ
Ｏ2（１０ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加する。１時間後、過剰の亜硝酸塩を
尿素の添加によって除去し、この溶液を濾過する。ジアゾニウムクロリド溶液を
水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでアセトン（４００ｍＬ）に添加した。ＣｕＢ
ｒ（０．２ｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（０．２ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を
添加する。窒素の発生が停止した後、アセトンを真空下で除去し、そして生成物
をＥｔＯＡｃに溶解する。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し、そしてエバポレートし、そ
の残渣をクロマトグラフィーにかけジブロミド８を得る。
【０２４４】 （調製５：１，１１−ジ（４−カルボキシフェノキシ）−３，６，９−トリオ
キサウンデカン，９）
【０２４５】
【化１８】 調製４の手順を使用するが、１，１８−ジ（４−アミノフェノキシ）オクタデ
カン，３を１，１１−ジ（４−アミノフェノキシ）−３，６，９−トリオキサウ
ンデカン，５に代えて、化合物９を得る。
【０２４６】 （調製６：１，１８−ジ（４−カルボキシフェノキシ）オクタデカン，１０）
【０２４７】
【化１９】 １，１８−ジ（４−ブロモフェノキシ）オクタデカン，８（０．１ｍｏｌ）を
乾燥エーテル（１５０ｍＬ）中に溶解する。溶液を−７８°に冷却し、そしてヘ
キサン中のｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｍｏｌ）を添加する。１時間後、溶液を室温ま
で加温し、次いで、迅速にドライアイス（３００ｇ）を添加する。混合物を室温
まで昇温し、次いでＨＣｌを加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして抽出
液を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、二酸化
合物１０を得る。
【０２４８】 （調製７：１，１１−ジ（４−カルボキシフェノキシ）−３，６，９−トリオ
キサウンデカン，１１）
【０２４９】
【化２０】 調製６の手順を使用するが、１，１１−ジ（４−ブロモフェノキシ）−３，６
，９−トリオキサウンデカン，９を１，１８−ジ（４−ブロモフェノキシ）オク
タデカン，８の代わりに用いて、二酸化合物１１を得る。
【０２５０】 （調製８：１，４−ジ−［４−（ジカルボメトキシメチル）フェニル］ブタン
，１４（ここでＸは（ＣＨ2）4である））
【０２５１】
【化２１】 Ａ． Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９９２，１２２，５１１に記載の
手順を使用して、ジメチルマロネート（１３）（０．２ｍｏｌ）をジオキサン（
１００ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液をジオキサン（１００ｍＬ）中のＮａＨ
（０．２ｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。水浴を使用して温度を約２５°に維持す
る。水素の発生が停止した後、ＣｕＢｒ（０．０６ｍｏｌ）、およびＱｕｉｍ．
Ｎｏｖａ．１９８７，１０，１０２に記載されるように調製した１，４−ジ−（
４−ブロモフェニル）ブタン（１２）（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（０．
１ｍｏｌ）を添加する。この混合物を還流下４時間加熱し、次いで、溶媒を真空
下で除去する。濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をトルエンで抽出する。
抽出液を希ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いで乾燥し、エバポレートする。残渣をク
ロマトグラフィーにかけ、化合物１４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る
。
【０２５２】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、１，４−ジ−（４−ブロモフェニル）ブタン
，１２を、１，１８−ジ−（４−ブロモフェノキシ）オクタデカン，８、または
１，１１−ジ−（４−ブロモフェノキシ）−３，６，９−トリオキサウンデカン
，９に代えて、それぞれの化合物１４を得る（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18または
、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）。
【０２５３】 （調製９：１，４−ジ−［４−（ジ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イ
ル）フェニル］ブタン，１５（ここでＸは（ＣＨ2）4である））
【０２５４】
【化２２】 Ａ． 米国特許第５，０９１，５９５号に記載の手順を使用して、１，４−ジ
−［４−（ジカルボメトキシメチル）フェニル］ブタン，１４（ここでＸは（Ｃ
Ｈ2）4である）（０．０５ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして
この溶液を、０°、窒素下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．２５ｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にゆっくりと添加する。１時間後、混合物を室
温まで加温する。３時間後、この混合物を０°に冷却し、そしてＭｅＯＨ（５０
ｍＬ）次いで希ＨＣｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。希Ｋ2ＣＯ3を添加する
ことでｐＨを９〜１０に調整し、そして溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を
乾燥し、そしてエバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合
物１５を得る（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）。
【０２５５】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、化合物１４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である
）を化合物１４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18または、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2Ｃ
Ｈ2である）に代えて、それぞれの化合物１５を得る（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18 または、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）。
【０２５６】 （調製１０：１，４−ジ−［４−（３−ブロモフェノキシ）フェニル］ブタン
，１８）
【０２５７】
【化２３】 Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１１９，１０５３９に記載さ
れる手順を使用し、１，３−ジブロモベンゼン，１７（０．２ｍｏｌ）およびＡ
ｕｓｔｒａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４６，２７７または欧州特許第５４
６６３９号に記載されるように調製された１，４−ジ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブタン，１６、（０．１ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡ
ｃ（０．０１ｍｏｌ）中に溶解する。この溶液にＣｓ2ＣＯ3（０．４ｍｏｌ）お
よび銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（０．００５ｍｏｌ
）を添加する。この混合物を還流下で加熱し、そして反応を、この反応が完了す
るまでｔｌｃによってモニターする。この混合物を冷却し、そして濾過し、その
濾液を真空下でエバポレートする。残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物１
８を得る。
【０２５８】 （調製１１：１，４−ジ−［４−［３−（カルボキシメチル）フェノキシ］フ
ェニル］ブタン，１９（ここでＲはＨである））
【０２５９】
【化２４】 Ａ． マグネシウム（０．２ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で５００ｍＬの丸底
フラスコに入れ、そして乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加する。ＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）中のジブロモ化合物１８（０．１ｍｏｌ）の溶液の一部を添加し、そしてヨ
ウ素の結晶を添加する。Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応が開始したとき、穏やかな還流を
維持するような速度で１８の溶液の残量を添加する。添加が完了した後、溶液を
冷却し、そして無水ＺｎＣｌ2（０．２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶
液を添加する。２時間後、メチルブロモアセテート（０．２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（５０ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を６時間、加熱還流し、次いで、冷
却し、そして希ＨＣｌに添加する。水性混合物をエーテルで抽出し、そして抽出
液を乾燥し、そしてエバポレートする。残渣をクロマトグラフィーにかけ、ジエ
ステル生成物１９（ここで、Ｒはメチルである）を得る。
【０２６０】 Ｂ． ジエステル１９（ここで、Ｒはメチルである）（１００ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３００ｍｍｏｌ）の
水（１００ｍＬ）溶液を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が
完了している場合、この混合物を希ＨＣｌに添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出す
る。抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ
、二酸１９（ここで、ＲはＨである）を得る。
【０２６１】 （調製１２：１，４−ジ−［４−［３−（クロロカルボニルメチル）フェノキ
シ］フェニル］ブタン,２０）
【０２６２】
【化２５】 １，４−ジ−［４−［３−（カルボキシメチル）フェノキシ］フェニル］ブタ
ン，１９（０．１ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解する。塩化チ
オニル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加する。６時間後、その溶
媒を真空下で除去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に再溶解し、そして溶媒
を再度真空下で除去し、二酸クロリド２０を得る。
【０２６３】 （調製１３：１，１８−ジ−［４−（３−ブロモフェノキシ）フェノキシ］オ
クタデカン,２３（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である））
【０２６４】
【化２６】 Ａ． Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９
８０．２５，１００７に記載されるように調製した４−（３−ブロモフェノキシ
）フェノール，２１を４−アミノフェノール，１の代わりに使用することを除い
ては、調製１の手順を使用し、化合物２３（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である）
を得る。
【０２６５】 Ｂ． １，１８−ジブロモオクタデカン２２の代わりに１，１１−ジブロモ−
３，６，９−トリオキサウンデカン９を使用することを除いて、調製１３Ａの手
順を使用し、化合物１，１１−ジ−［４−（３−ブロモフェノキシ）フェノキシ
］−３，６，９−トリオキサウンデカン２３（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3
ＣＨ2ＣＨ2である）を得る。
【０２６６】 （調製１４：１，１８−ジ−［４−［３−（カルボキシメチル）フェノキシ］
フェノキシ］オクタデカン，２４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である））
【０２６７】
【化２７】 Ａ． 調製１１の手順を使用し、１，１８−ジ−［４−（３−ブロモフェノキ
シ）フェノキシ］オクタデカン,２３（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である）を、２
４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であり、そしてＲはＨである）に変換する。
【０２６８】 Ｂ． 調製１１の手順を使用し、１，１１−ジ−［４−（３−ブロモフェノキ
シ）フェノキシ］−３，６，９−トリオキサウンデカン,２３（ここで、Ｘはこ
こで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を、２４（ここで、Ｘは（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2であり、そしてＲはＨである）に変換する。
【０２６９】 （調製１５：１，１８−ジ−［４−［３−（クロロカルボニルメチル）フェノ
キシ］オクタデカン，２５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である））
【０２７０】
【化２８】 Ａ． 調製１２の手順を使用し、１，１８−ジ−［４−［３−（カルボキシメ
チル）フェノキシ］フェノキシ］オクタデカン,２４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18 であり、そしてＲはＨである）を、２５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である）に
変換する。
【０２７１】 Ｂ． 調製１２の手順を使用し、化合物２４（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ） 3 ＣＨ2ＣＨ2であり、そしてＲはＨである）を、化合物２５（ここで、Ｘは（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）に変換する。
【０２７２】 （調製１６：１，３−ジ−［３−（クロロカルボニルメチル）フェノキシ］ベ
ンゼン，２７）
【０２７３】
【化２９】 調製１１および１２の手順を使用し、Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．
，１９８４，２５，２４、または米国特許第３，５５６７，７８３号に記載され
るように調製した１，３−ジ（３−ブロモフェノキシ）ベンゼン，２６を二酸の
クロリド化合物２７に変換する。
【０２７４】 （調製１７：３−（Ｒ）−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２−ピロリジノン，２９）
【０２７５】
【化３０】 ３−（Ｒ）−アミノ−１−ヒドロキシ−２−ピロリジノン，２８（ＨＡ９６６
）（５０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてトリエチルア
ミン（２５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５５
ｍｍｏｌ）を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了してい
る場合、この溶液を水で洗浄し、次いで乾燥しエバポレートしてシリル化化合物
２９を得る。
【０２７６】 （調製１８：３−（Ｒ）−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−４−（Ｒ）−メチル−２−ピロリジノン，３１）
【０２７７】
【化３１】 調製１７の手順を使用し、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，１１５
８２１に記載されるような３−（Ｒ）−アミノ−１−ヒドロキシ−４−（Ｒ）−
メチル−２−ピロリジノン，３０を化合物３１に変換する。
【０２７８】 （調製１９：アミノエステル３３（ＲはＨである）を得るための、ブロモ酢酸
メチルを用いる３−（Ｒ）−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２−ピロリジノン，２９のアルキル化）
【０２７９】
【化３２】 Ａ． ブロモ酢酸メチル，３２（５０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．０ｇ）
を２９（４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に添加する。この混合物を５
０°に加熱する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この溶液
を冷却し、そして水に添加する。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を
乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物３３
（ここで、ＲはＨである）を得る。
【０２８０】 Ｂ． 上記手順を使用するが、２９の代わりにアミン３１を使用し、アミノエ
ステル３３（ここで、Ｒはメチルである）を得る。
【０２８１】 （調製２０．アミノエステル３３から酸３４への加水分解）
【０２８２】
【化３３】 Ａ．アミノエステル３３（ここで、ＲはＨである）（５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解する。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５５ｍｍｏｌ
）の水（５ｍＬ）溶液を添加する。反応の進行をｔｌｃで追跡する。反応が完了
後、この混合物を水に添加する。水性ＮａＨ2ＰＯ4の添加によってｐＨを７に調
製し、そして溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出液を乾燥し、そしてエバポレー
トし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物３４（ここで、ＲはＨで
ある）を得る。
【０２８３】 Ｂ．上記の手順を使用して、アミノエステル３３（ここで、Ｒはメチルである
）を化合物３４（ここで、Ｒはメチルである）に変換する。
【０２８４】 （調製２１．二量体生成物３６（Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）を得るための
、１，４−ジヨードブタンを用いるアゼチジノン３５のアルキル化）
【０２８５】
【化３４】 リチウムジイソプロピルアミド（８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９０，４６，４７３３，に記載されるように調
製した（４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オン
−３−カルボン酸，３５（３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、攪拌し
ながら０°で添加する。１５分後、１，４−ジヨードブタン（４０ｍｍｏｌ）を
添加する。反応の進行をｔｌｃで追跡する。反応の完了後、その混合物を水性Ｋ
ＨＳＯ4に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥しエバポレート
し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて、生成物３６（ここで、Ｌｉｎｋ
は（ＣＨ2）4である）を得る。
【０２８６】 （調製２２：ビス（アゼチジンカルボン酸）３６を対応する、ジ三級ブチルエ
ステル３７への変換（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である））
【０２８７】
【化３５】 カルボン酸３６（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）（５０ｍｍｏｌ）を
１：１のＣＨ2Ｃｌ2：シクロヘキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶
液にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（２５ｍＬ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルトリクロロアセトイ
ミデート（２００ｍｍｏｌ）を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。
反応が完了後、固体のＮａＨＣＯ3（２０ｇ）を添加し、そして揮発物を真空下
で除去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして溶液を洗浄し乾燥する。残渣を
クロマトグラフィーにかけ、ジエステル３７（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4で
ある）を得る。
【０２８８】 （調製２３：３８を得るための、ジエステル３７の脱シリル化（ここで、Ｌｉ
ｎｋは（ＣＨ2）4である））
【０２８９】
【化３６】 ジエステル３７（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）（３０ｍｍｏｌ）を
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＣｓＦ（５０ｍｍｏｌ）を添加する。３
時間後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を添加する。混合物を水洗し、次いで、乾燥
し、そしてエバポレートする。残渣をクロマトグラフィーにかけて二量体アミド
３８（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０２９０】 （調製２４：３８からビス−ＢＯＣ−保護アゼチジノン３９への変換（ここで
、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である））
【０２９１】
【化３７】 化合物３８（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）（１０ｍｍｏｌ）をＭｅ
ＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてｐ−クロロベンゾイルクロリド（２５０ｍ
ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応
の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０
０ｍＬ）で希釈する。希ＫＨＳＯ4で溶液を洗浄し、次いで乾燥し、エバポレー
トする。残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物３９（ここで、Ｌｉｎｋは（
ＣＨ2）4である）を得る。
【０２９２】 （調製２５：ジオール４０を得るための、アゼチジノン３９（ここで、Ｌｉｎ
ｋは（ＣＨ2）4である）の還元的開環）
【０２９３】
【化３８】 アゼチジノン３９（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）（５ｍｍｏｌ）を
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に０°で溶解し、そしてＮａＢＨ4（１５ｍｍｏｌ）を
添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、シリカゲル（２
０ｇ）を添加し、この混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で除去する。残渣を
クロマトグラフィーにかけ、ジオール４０（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4であ
る）を得る。
【０２９４】 （調製２６：ジオール４０からジブロミド４１（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2
）4である）への変換）
【０２９５】
【化３９】 ジオール４０（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）（５ｍｍｏｌ）をＣＨ 2 Ｃｌ2（１０ｍＬ）に０°で溶解し、そしてＣＢｒ4（１２ｍｍｏｌ）を添加す
る。ＰＰｈ3（１５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を添加する。反応
の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、溶媒を真空下で除去し、そして
残渣をクロマトグラフィーにかけ、ジブロミド４１（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ 2 ）4である）を得る。
【０２９６】 （調製２７：アミノ生成物４２（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）を得
るための、ジブロミド４１とＢＯＣＮＨＯＣＨ2Ｐｈとの置換反応）
【０２９７】
【化４０】 ジブロモ化合物４１（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）（１ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．
０２ｍｍｏｌ）およびＢＯＣＮＨＯＣＨ2Ｐｈ（８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加
する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物を水で希
釈し、そしてエーテルで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして残
渣をクロマトグラフィーにかけ化合物４２（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4であ
る）を得る。
【０２９８】 （調製２８：ビス−（ピロリジノン）４３（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4で
ある）を得るための、ジ三級ブチルエステル４２の脱保護および環化）
【０２９９】
【化４１】 Ａ． 化合物４２（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）（１ｍｍｏｌ）、
をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が
完了後、ＴＦＡを減圧下で除去する。残渣をメタノールに溶解し、１０％のＰｄ
／Ｃで処理し、そして４０ｐｓｉのＨ2で２４時間水素化する。混合物をセライ
トのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィ
ーにかけ、化合物４３（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３００】 Ｂ． 調製２１〜２８の手順を使用するが、１，４−ジヨードブタンの代わり
に、調製２１において種々のアルキル化剤（本明細書中に記載される）を使用し
、種々のビス−（ピロリジノン）４３（例えば、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）18または
、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2であるもの）を得る。
【０３０１】 （調製２９：ジエーテル４５を得るための、１，４−ジブロモブタンの４−（
４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン，４４を用いるジアルキル化）
【０３０２】
【化４２】 Ａ． Ｏｙｏ Ｙａｋｕｒｉ，１９７５，１０，８４１−８．に記載されるよ
うに調製した４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（０．２ｍｏｌ）をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｐｈ（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から得た）（０．２２ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ
（０．５０ｍｏｌ）を添加し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応
が完了後、溶液を希ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、エバポレートし、そして粗
Ｂｏｃ−４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジンを得、これをクロマトグラ
フィーによって精製する。
【０３０３】 Ｂ． Ｂｏｃ−４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（０．１ｍｏｌ）
を、Ｋ2ＣＯ3（２．５ｇ）、ＫＩ（５０ｍｇ）および１，４−ジブロモブタン（
０．０５ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解する。この混合物を攪拌し、
そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物を水に添
加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥、エバポレートし、そ
して残渣をクロマトグラフィーにかけ、ジエーテル４５のジ−Ｂｏｃ保護形態（
ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３０４】 Ｃ． ジ−Ｂｏｃ４５（１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解する。反応
の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣
をクロマトグラフィーにかけ、化合物４５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を
得る。
【０３０５】 Ｄ． 同様の方法で、１，４−ジブロモブタンの代わりに本明細書中に記載さ
れるような種々のアルキル化剤、例えば、１，１８−ジブロモオクタデカン、ま
たは１，１１−ジブロモ−３，６，９−トリオキサウンデカンを用いることによ
り、化合物４５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18または、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2Ｃ
Ｈ2である）を得る。
【０３０６】 （調製３０：酸４７を得るための、４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジ
ン，４４のブロモ酢酸メチルでのアルキル化、およびその生成物のＮ−保護およ
びエステル加水分解）
【０３０７】
【化４３】 Ａ． ４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（０．２ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（
２００ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｐｈ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から得た）（０．２２ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．５０
ｍｏｌ）を添加し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、
溶液を希ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、エバポレートする。Ｂｏｃ−４−ヒド
ロキシベンジル）ピペリジンをクロマトグラフィーによって精製する。
【０３０８】 Ｂ． Ｂｏｃ−４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン（０．１ｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（５ｇ）およびブロモ酢酸メチル（０．１ｍ
ｏｌ）を添加する。混合物を攪拌し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする
。反応が完了後、この混合物を水に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出
液を洗浄し、乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにもか
け、中間化合物４６を得る。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉ
ＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．１１ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を添加する。混合物を
攪拌し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物
を希ＨＣｌに添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を洗浄し、乾燥し、
エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、Ｂｏｃ保護酢酸化合
物４７を得る。
【０３０９】 （調製３１：中間体４９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得るための、酢
酸４７を用いる１，４−ジアミノブタン，４８のアシル化およびＢＯＣ基の除去
）
【０３１０】
【化４４】 Ａ． 酢酸４７（５０ｍｍｏｌ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（５
０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジアミノブ
タン，４８（２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。
反応が完了後、この溶液を希ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、エバポレートする
。残渣を、ＥｔＯＡｃ中の３ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解する。３０分後、溶
媒を真空下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物４９（こ
こで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３１１】 Ｂ． １，４−ジアミノブタンの代わりに、本明細書中に記載される他のジア
ミンを用い、上記の手順を使用し、一般構造４９の対応する化合物を得る。
【０３１２】 （調製３２：４−トリイソプロピルシリルオキシアセトフェノン，５１（ここ
で、Ｒはメチルである）を得るための、４−ヒドロキシプロピオフェノン，５０
のシリル化）
【０３１３】
【化４５】 ４−ヒドロキシプロピオフェノン，５０（ここでＲはメチルである）（０．１
ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔ3Ｎ（０．１１ｍｏｌ）お
よびクロロトリイソプロピルシラン（０．１１ｍｏｌ）を添加する。混合物を攪
拌し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物を
水に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を洗浄し、乾燥し、エバポレ
ートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、中間化合物５１（ここでＲは
メチルである）を得る。
【０３１４】 （調製３３：ブロモケトン５３を得るための、アセトフェノンおよびプロピオ
フェノンのブロモ化）
【０３１５】
【化４６】 Ａ． 化合物５２（ここで、Ｒはメチルであり、そしてＲ1はトリイソプロピ
ルシリルオキシである）（０．１ｍｏｌ）をＣＣｌ4（１００ｍＬ）に溶解し、
そして溶液を加熱還流する。臭素（０．１ｍｏｌ）を、それが直ちに吸収される
ような速度で添加する。溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除去して生成物５
３（ここで、Ｒはメチルであり、そしてＲ1はトリイソプロピルシリルオキシで
ある）を得る。
【０３１６】 Ｂ． 上記の手順を使用して、４−クロロアセトフェノン，５２（ここで、Ｒ
はＨであり、そしてＲ1はＣｌである）を、５３（ここで、ＲはＨであり、そし
てＲ1はＣｌである）に変換する。
【０３１７】 （調製３４：中間化合物５４を得るための、二量体ピペリジン誘導体４５を用
いるブロモアセトフェノン５３のアルキル化）
【０３１８】
【化４７】 Ａ． α―ブロモプロピオフェノン５３（ここで、Ｒはメチルであり、そして
Ｒ1はトリイソプロピルシリルオキシである）（５０ｍｍｏｌ）、ピペリジン４
５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１００
ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を加熱還流する。反応の進行
をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物を水に添加し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグ
ラフィーにかけ、化合物５４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、Ｒはメチルであ
り、そしてＲ1はトリイソプロピルシリルオキシである）を得る。
【０３１９】 Ｂ． 同様の手順を使用し、α−ブロモ−４−クロロアセトフェノン５３（こ
こで、ＲはＨであり、そしてＲ1はＣｌである）をピペリジン４５（ここで、Ｘ
は（ＣＨ2）4である）と反応させ、中間化合物５４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4で
あり、ＲはＨであり、そしてＲ1はＣｌである）を得る。
【０３２０】 Ｃ．上記のＡおよびＢの手順を使用するが、ピペリジン４５（ここで、Ｘは（
ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を用いて、対
応する化合物５４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
）3ＣＨ2ＣＨ2である）を得る。
【０３２１】 （調製３５：ジエーテル５６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得るための
、１，４−ジブロモブタンのアルキル化）
【０３２２】
【化４８】 Ａ． 欧州特許第４７４５６１号に記載されるように調製した４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン５５（０．２ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃ
ｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｐｈ（Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から得た）（０．２２ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０
．５０ｍｏｌ）を添加し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完
了後、溶液を希ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、エバポレートする。Ｂｏｃ−４
−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンをクロマトグラフィ
ーによって精製する。
【０３２３】 Ｂ． Ｂｏｃ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン
（１００ｍｍｏｌ）を、Ｋ2ＣＯ3（５ｇ）、ＫＩ（５０ｍｇ）および１，４−ジ
ブロモブタン（５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）に添加する。この混
合物を攪拌し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この
混合物を水に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を洗浄し、乾燥し、
エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物５６のジ−Ｂ
ｏｃ保護形態（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３２４】 Ｃ． ジ−Ｂｏｃ５６（１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解する。反応
の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、ＴＦＡを真空下で除去し、残渣
をクロマトグラフィーにかけ、化合物５６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を
得る。
【０３２５】 Ｄ． 上記の手順を使用するが、１，４−ジブロモブタンの代わりに本明細書
中に記載されるような種々のアルキル化剤を用いて、対応する化合物５６（例え
ば、ここで、Ｘは（ＣＨ2）18または、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を
得る。
【０３２６】 （調製３６：二量体中間体５７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得るため
のヒドロキシピペリジン化合物５６とブロモケトン５３との反応）
【０３２７】
【化４９】 Ａ． 調製３４Ａの手順を使用するが、ブロモケトン５３（ここで、ＲはＨで
あり、そしてＲ1はトリイソプロピルシリルオキシである）およびピペリジン５
６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を用いて、二量体中間化合物５７（ここで
、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３２８】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、化合物５６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であ
るか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を使用し、対応する化合物
５７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2 である）を得る。
【０３２９】 （調製３７：中間化合物５９を得るための、３’，４−ジヒドロキシ−２’−
メチルプロピオフェノン，５８のシリル化）
【０３３０】
【化５０】 調製３２の手順を使用して、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，４，３３９−４
２に記載されるように調製した３’，４−ジヒドロキシ−２’−メチルプロピオ
フェノン，５８を、シリルエーテル５９に変換する。
【０３３１】 （調製３８：化合物６０を得るための、シリルエーテル５９のトシル化）
【０３３２】
【化５１】 アルコール５９（１００ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（１０５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を攪拌し、そ
して反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物を水に添加
し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を希ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、
そしてエバポレートしてトルエンスルホネート化合物６０を得る。
【０３３３】 （調製３９：二量体中間体６１（（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である））を得る
ための、トルエンスルホネート６０のピペリジン４５を用いたアルキル化）
【０３３４】
【化５２】 Ａ． 二量体ピペリジン４５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（５０ｍｍｏ
ｌ）を、Ｋ2ＣＯ3（５ｇ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてトシレー
トエステル６０（１００ｍｍｏｌ）を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニター
する。反応が完了後、この混合物を水に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。
抽出液を希ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、エバポレートする。残渣をクロマト
グラフィーにかけ、化合物６１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３３５】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、ピペリジン化合物４５（ここで、Ｘは（ＣＨ 2 ）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を使用し、対応す
る化合物６１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3Ｃ
Ｈ2ＣＨ2である）を得る。
【０３３６】 （調製４０：化合物６２（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得るための、ア
ミド連結ピペリジン中間体４９のアルキル化）
【０３３７】
【化５３】 Ａ． 調製３４の手順を使用するが、ブロモケトン３４（ここで、ＲはＨまた
はメチルであり、そしてＲ1はトリイソプロピルシリルオキシまたはクロロであ
る）をピペリジン４９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）と反応させて、化合物
６２（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、そしてＲはＨまたはメチルであり、そし
てＲ1はトリイソプロピルシリルオキシまたはクロロである）を得る。
【０３３８】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、ピペリジン化合物４９（ここで、Ｘは（ＣＨ 2 ）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を使用し、対応す
る化合物６２（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3Ｃ
Ｈ2ＣＨ2であり、そしてＲはＨまたはメチルであり、そしてＲ1はクロロまたは
トリイソプロピルシリルオキシである）を得る。
【０３３９】 （調製４１：アルコール６４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得るための
、Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ，６３の４−ブロモブタノールを用いたアルキル化）
【０３４０】
【化５４】 Ａ． 調製１の条件を使用して、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，
３１８３に記載に記載されるように調製したＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ，６３、およ
び４−ブロモブタノールをともに反応させ、アルコール６４（ここで、Ｘは（Ｃ
Ｈ2）4である）を得る。
【０３４１】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、本明細書中に記載される種々のブロモアルコ
ール、例えば、１８−ブロモオクタデカノール、または１−ブロモ−１１−ヒド
ロキシ−３，６，９−トリオキサウンデカンを用いて、対応する化合物６４（こ
こで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）
を得る。
【０３４２】 Ｃ． 上記の手順を使用するが、例えば、ＲＯ−２５−６９８１、６６（カナ
ダ特許第２１２９７７１号に記載されるように調製される）、またはＮｙｌｉｄ
ｒｉｎ（１０４）（独国特許第 ＤＥ ３０３７１６３号に記載されるように調
製される）、またはＣＰ−１０１６０６，（１０２）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９９５，３８，３１３８−４５，に記載されるように調製される）を使用し
て、６４に類似するアルキル化生成物を得る。
【０３４３】 （調製４２：アルコール６４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）からトシレー
ト６５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）への変換）
【０３４４】
【化５５】 Ａ． 調製３８の条件を使用して、アルコール６４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4 である）をトシレート６５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）に変換する。
【０３４５】 Ｂ． 上記の条件を使用して、アルコール（これらの調製は、調製４１Ｂおよ
び４１Ｃに記載される）を対応するトシレートに変換する。
【０３４６】 （調製４３：フェノキシ酢酸６７を得るための、ＲＯ−２５−６９８１のブロ
モ酢酸メチルを用いたアルキル化、およびその生成物の加水分解）
【０３４７】
【化５６】 Ａ． 調製３０の条件を使用して、ＲＯ−２５−６９８１，６６を酸６７に変
換する。
【０３４８】 Ｂ． 上記の条件を使用して、Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ，（６３）、ニリドリン
（１０４）またはＣＰ−１０１６０６（１０２）などを類似のフェノキシ酢酸に
変換する。
【０３４９】 （調製４４：アミド６８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得るための、酢
酸６７のアミノ化）
【０３５０】
【化５７】 Ａ． 酢酸６７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（１００ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてジシクロへキシルカルボジイミド（１００ｍ
ｍｏｌ）を添加し、続いて、１，４−ジアミノブタン（５００ｍｍｏｌ）を添加
する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物を水に添
加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして
残渣をクロマトグラフィーにかけ、アミノアミド６８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4 である）を得る。
【０３５１】 Ｂ． 同様の手順を使用するが、種々のアミノアルコール、例えば、１８−ア
ミノオクタデカノール、または１−アミノ−１１−ヒドロキシ−３，６，９−ト
リオキサウンデカンを用いて、対応する化合物６８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18
であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を得る。
【０３５２】 Ｃ．上記のＡおよびＢの手順を使用するが、出発物質として、調製４３Ｂに記
載されるようなフェノキシ酢酸を使用し、類似のアミノアミドを得る。
【０３５３】 （調製４５：１−ブロモ−４−（４−イソシアナトフェノキシ）ブタン，６９
（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である））
【０３５４】
【化５８】 Ａ． 調製１の条件を使用して、等モル量の１と１，４−ジブロモブタンを反
応させ、クロマトグラフィーの後、４−（４−アミノフェノキシ）−１−ブロモ
ブタンを得る。この化合物を調製３の条件下で処理し、イソシアナート６９（こ
こで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３５５】 Ｂ． 同様の方法で、化合物６９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、また
は（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を調製する。
【０３５６】 （調製４６：尿素中間体７０（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得るための
、イソシアナート６９と４−アミノテトラヒドロキノリン８４との反応）
【０３５７】
【化５９】 Ａ． 実施例１Ａの条件を使用し、イソシアナート６９をアミン８４と反応さ
せ、尿素７０（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３５８】 Ｂ． 同様の方法で、調製４５Ｂの生成物を尿素７０（ここで、Ｘは（ＣＨ2
）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）に変換する。
【０３５９】 （調製４７：中間体７１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得るための、ブ
ロモ化合物７０の、ＨＡ−９６６およびＬ−６８７４１４から誘導したアミン，
３１を用いたアルキル化）
【０３６０】
【化６０】 Ａ． 調製２９の条件を使用し、シリル保護アミン３１（ここで、ＲはＨであ
る）をブロモ化合物７０と反応させて、アミン７１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4で
あり、ＲはＨである）を得る。
【０３６１】 Ｂ． 上記の条件を使用するが、ブロモ化合物７０（ここで、Ｘは（ＣＨ2）1 8 であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を使用し、対応する化
合物７１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2
ＣＨ2である）を得る。
【０３６２】 Ｃ．上記ＡおよびＢの条件を使用するが、アミン３１（ここで、Ｒはメチルで
ある）を用い、化合物７１（ここで、Ｒはメチルである）を得る。
【０３６３】 （調製４８：１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−イソシアナト
ベンゼン，７２）
【０３６４】
【化６１】 調製１７の手順に続いて、調製３の手順を使用し、４−アミノフェノール，１
を化合物７２へ変換する。
【０３６５】 （調製４９：４−ヒドロキシフェニル尿素７３）
【０３６６】
【化６２】 実施例１の手順を使用し、イソシアナート７２をアミン８４と反応させて、シ
リル保護尿素を得る。この物質をＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中のＢｕ4ＮＦ（２ｍ
ｏｌ当量）を添加する。１時間後、混合物を水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する
。抽出液を乾燥し、そしてエバポレーとして化合物７３を得る。
【０３６７】 （調製５０：アミン７５（ここで、Ｒはメチルである）を得るための、ブロモ
ケトン５３（ここで、Ｒはメチルである）と４−（４−ヒドロキシベンジル）ピ
ペリジン，４４との反応）
【０３６８】
【化６３】 調製３４の条件を使用して、４４と５３を反応させて、アミン７５（ここで、
Ｒはメチルである）を生成する。
【０３６９】 （調製５１：エーテル７６を得るための、フェノール７５のアルキル化（ここ
で、Ｘは（ＣＨ2）4であり、Ｒはメチルである））
【０３７０】
【化６４】 Ａ． 調製１の条件を使用して、当量のフェノール７５と１，４−ジブロモブ
タンを反応させて、エーテル７６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、そしてＲは
メチルである）を得る。
【０３７１】 Ｂ． 同様の方法で、１，４−ジブロモブタンの代わりに、Ｂｒ（ＣＨ2）18
ＢｒまたはＢｒ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒを用いて、対応する化合物７
６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2で
ある）を得る。
【０３７２】 （調製５２：アルコール７７を得るためのケトン７６の還元（ここで、Ｘは（
ＣＨ2）4である））
【０３７３】
【化６５】 Ａ． 実施例９Ａの手順を使用して、ケトン７６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4で
ある）をアルコール７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）に変換する。
【０３７４】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、ケトン７６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であ
るか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を用いて、対応する化合物
７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2 である）を得る。
【０３７５】 （調製５３：二量体レマセミド中間化合物７８（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
）3ＣＨ2ＣＨ2である））
【０３７６】
【化６６】 Ａ． ジブロミド９（５０ｍｍｏｌ）を、０°で乾燥エーテル（１００ｍＬ）
に溶解し、そしてヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍｍｏｌ）を添加する。１
時間後、フェニルアセトン（５０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（３０ｍＬ）溶液を
添加する。溶液を１時間放置し、次いで、水に添加する。有機溶液を希ＨＣｌで
洗浄し、次いで、乾燥し、エバポレートする。残渣をクロマトグラフィーにかけ
て化合物７８（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を得る。
【０３７７】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、９の代わりに１，４−ジ−（４−ブロモフェ
ノキシ）ブタンまたはジブロミド８を用いて、化合物７８（ここで、Ｘは（ＣＨ 2 ）4および（ＣＨ2）18である）を得る。
【０３７８】 （調製５４：二酸１０のビスカルビノール７９への還元（ここで、Ｘは（ＣＨ 2 ）18である））
【０３７９】
【化６７】 Ａ． 二酸１０（５０ｍｍｏｌ）を、０°でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、
そしてＬＡＨ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加する。反応混
合物を加熱して反応を実施し、これをｔｌｃでモニターする。反応の完了後、過
剰のＬＡＨを、酒石酸カリウムナトリウム水溶液の添加によって分解し、そして
この混合物を次いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートし
、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて化合物７９（ここで、Ｘは（ＣＨ2
）18である）を得る。
【０３８０】 Ｂ． 上記手順を使用するが、１０に代えて、二酸１，４−ジ−（４−カルボ
キシフェニル）ブタンまたは二酸１１を用いて、化合物７９（ここで、Ｘは（Ｃ
Ｈ2）4および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を得る。
【０３８１】 （調製５５：ビスカルビノール７９のジアルデヒド８０への酸化（ここで、Ｘ
は（ＣＨ2）4である））
【０３８２】
【化６８】 Ａ． カルビノール７９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（５０ｍｍｏｌ）
をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解する。ピリジニウムクロロクロメート（１１
０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら徐々に加える。反応の進行をｔｌｃでモニターする
。反応が完了後、溶液（シリカゲルの小さなプラグを通して濾過される）を真空
下でエバポレートする。残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物８０（ここで
、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０３８３】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、カルビノール７９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）1 8 および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を用いて、化合物８０（ここで、
Ｘは（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）得る。
【０３８４】 （調製５６：ビスカルビノール７９（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2Ｃ
Ｈ2である）のジブロミド８１（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2であ
る）への変換）
【０３８５】
【化６９】 Ａ． 調製２６の手順を使用して、ビスカルビノール７９をジブロミド８１（
ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）に変換する。
【０３８６】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、ビスカルビノール７９（ここで、Ｘは（ＣＨ 2 ）4または（ＣＨ2）18である）を用いて、対応するジブロミド８１を得る。
【０３８７】 （調製５７：チオエーテル８３（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である）を得るた
めの、チオール８２のジブロミド８１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である）を用
いたルキル化）
【０３８８】
【化７０】 Ａ． ジブロモ化合物８１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である）（５０ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液を２時間にわたってチオール８２（南アフリ
カ特許第８５０２０２２号または欧州特許第１２３５４３号に記載のように調製
した）（１００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００ｍｍｏｌ
）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に０°で添加する。次いで、混合物をさらに
３時間放置し、次いで溶液を希ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、そしてエバポレート
する。残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物８３（ここで、Ｘは（ＣＨ2）1 8 である）を得る。
【０３８９】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、ビスカルビノール７９（ここで、Ｘは（ＣＨ 2 ）4であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を用いて、対応す
るジブロミド８１を得る。
【０３９０】 （実施例１：Ｌ−６８９５６０の二量体尿素アナログ８５（ここで、Ｘは（Ｃ
Ｈ2）4、（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2であり、そしてＲはＨ
である））
【０３９１】
【化７１】 Ａ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１９５４に記載されるよう
に調製された、メチル４−アミノ−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−カルボキシレートヒドロクロリド，８４（１０ｍｍｏｌ）
をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ3Ｎ（１２．５ｍｍｏｌ）を添加する
。この混合物を、均一溶液が得られるまで攪拌する。調製３に記載されるように
調製したジイソシアナート７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（５．５ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニター
する。反応が完了後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そして溶液を１Ｍの
クエン酸で洗浄し、ついで乾燥し、エバポレートする。残渣をクロマトグラフィ
ーにかけ、化合物８５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、そしてＲはメチルであ
る）を得る。
【０３９２】 Ｂ． 上記の化合物（５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０
ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応の進行をｔｌｃ
でモニターする。反応が完了後、この混合物を水に添加する。水性ＮａＨ2ＰＯ4 の添加により、そのｐＨを７に調整する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして
抽出液を乾燥し、エバポレートする。残渣をクロマトグラフィーにかけて化合物
８５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、そしてＲはＨである）を得る。
【０３９３】 Ｃ． 同様の方法で、ジイソシアナート７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）
の代わりにジイソシアナート７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を用いて、対応する二量体生成物８５（こ
こで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）
を得る。
【０３９４】 （実施例２：Ｌ−６８９５６０の二量体アミドアナログ８８（ここで、Ｘは（
ＣＨ2）4、（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である））
【０３９５】
【化７２】 Ａ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１９５４に記載されるよう
に調製された、メチル４−アミノ−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−カルボキシレート，８６（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍ
Ｌ）に溶解する。米国特許第４，７１１，９００号に記載されるように調製した
１，４−ジ−（４−カルボキシフェニル）ブタン８７（０．５５ｍｍｏｌ）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（２．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応の進行
をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混合物を水に添加し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグ
ラフィーにかけ、化合物８８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、そしてＲはメチ
ルである）を得る。
【０３９６】 Ｂ． 同様の方法で、二酸８７の代わりに、二酸１０または１１を用いて、二
量体尿素化合物８８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2
ＣＨ2であり、Ｒはメチルである）を得る。
【０３９７】 Ｃ． 実施例１Ｂの条件を使用して、化合物８８（Ｒはメチルである）を化合
物８８（ＲはＨである）に変換する。
【０３９８】 （実施例３：フェルバメートの二量体アナログ８９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4 、（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である））
【０３９９】
【化７３】 Ａ． 米国特許第５，０９１，５９５号に記載される手順を使用し、調製９に
記載されるように得た１，４−ジ−［４−（ジ−（１，３−ジヒドロキシプロプ
−２−イル）フェニル］ブタン，１５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（１０
０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そ
して温度を２５°に維持するように冷却しながらホスゲンを、この溶液に通す。
２０ｇのホスゲンをこの溶液に通した後、混合物を３時間放置する。次いで、こ
の溶液を濃ＮＨ4ＯＨ（１５０ｍＬ）に、激しく攪拌しながら滴下する。１時間
後、溶媒を真空化で除去し、そして残渣を水（２００ｍＬ）を用いて２時間攪拌
する。次いで、その懸濁液を濾過して化合物８９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であ
る）を得る。
【０４００】 Ｂ． 同様の方法で、１５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）の代わりに、調
製９に記載されるように調製した二量体テトラヒドロキシ化合物１５（ここで、
Ｘは（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を用いて、対応す
る化合物８９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2で
ある）を得る。
【０４０１】 （実施例４：Ｌ−７０１３２４の二量体アナログ９１（ここで、Ｘは（ＣＨ2
）4、（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である））
【０４０２】
【化７４】 Ａ． メチル５−クロロアントラニレート９０（１１０ｍｍｏｌ）を１、２−
ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液にジ−（フェニルアセ
チルクロリド）２０（この調製は、調製１２に記載される）（５０ｍｍｏｌ）を
添加する。混合物を８０°に加熱し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする
。反応が完了後、溶液を冷却し、そして希Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、次いで乾燥し、
そしてエバポレートする。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解する。溶液を０°に
冷却し、そしてカリウムヘキサメチルジシラジド（２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
５０ｍＬ）溶液を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後
、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加する。混合物を水に添加し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグ
ラフィーにかけて化合物９１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０４０３】 Ｂ． 同様の方法で、２０の代わりに、ジ−（フェニルアセチルクロリド）２
５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）（そ
の調製は、調製１６に記載される）を用いて、対応する化合物（９１）（ここで
、Ｘは（ＣＨ2）18および（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を得る。
【０４０４】 （実施例５：Ｌ−７０１３２４の二量体アナログ９２（ここで、Ｘは、１，３
’−ベンゼンジイルである））
【０４０５】
【化７５】 実施例４Ａの手順を使用するが、ジ−（フェニルアセチルクロリド）２０の代
わりに、１，３−ジ−［３−（クロロカルボニルメチル）−フェノキシ］ベンゼ
ン，２７（調製１６に記載されるように調製される）を用いて、二量体化合物９
２を得る。
【０４０６】 （実施例６：ＨＡ９６６およびＬ−６８７４１４，（９４）の二量体アミドア
ナログ，９３）
【０４０７】
【化７６】 Ａ． 置換グリシン３４（ここで、ＲはＨである）（この調製は調製２０に記
載される）（５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジア
ミノブタン９３（３ｍｍｏｌ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（６ｍｍ
ｏｌ）を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この混
合物を水に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレー
トする。残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＢｕ4ＮＦ（５ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ溶液を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、
この混合物を水で洗浄し、次いで乾燥し、そしてエバポレートする。残渣をクロ
マトグラフィーにかけ、ジアミド化合物９４を得る（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ 2 ）4であり、そしてＲはＨである）。
【０４０８】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、３４（ここで、ＲはＨである）の代わりに、
グリシン誘導体３４（ここで、Ｒはメチルである）を用いて、ジアミド化合物９
４（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4であり、そしてＲはメチルである）を得る。
【０４０９】 Ｃ． 上記の手順ＡおよびＢを使用するが、１，４−ジアミノブタンの代わり
に、本明細書中に記載される種々のジアミンを用いて、対応する化合物９４を得
る。
【０４１０】 （実施例７：二量体化合物９６を得るための、ＨＡ９６６およびＬ−６８７４
１４誘導体の還元的カップリング）
【０４１１】
【化７７】 Ａ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，４９，１９２７に記載される手順
を使用し、ＮａＢＨ3ＣＮ（１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そし
てこの溶液にＺｎＣｌ2（１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を、アミン２
９（１ｍｍｏｌ）およびテレフタルアルデヒド９５（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を
添加する。反応の進行をｔｌｃで追跡する。反応が完了後、混合物を１ＭのＮａ
ＯＨに添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、そしてエバポレ
ートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、二量体生成物９６を得る。
【０４１２】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、テレフタルアルデヒドの代わりに、種々の脂
肪族または芳香族ジアルデヒドを用い、９６に類似する二量体化合物を得る。
【０４１３】 （実施例８：Ｌ−６８７４１４二量体９７（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4で
ある）を得るための、二量体化合物４３の脱保護）
【０４１４】
【化７８】 Ａ． 調製２８Ａに記載されるように調製した、Ｏ−ベンジル Ｎ−ＢＯＣ保
護二量体４３（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）（０．５ｍｍｏｌ）をＭ
ｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ（ＯＨ）2（２０ｍｇ）を添加し、そして
混合物を水素雰囲気下で攪拌し、反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完
了後、その混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で除去する。残渣をクロマトグ
ラフィーにかけ、化合物９７（ここで、Ｌｉｎｋは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０４１５】 Ｂ． 調製２８Ｂに記載される生成物を用い、そして実施例８Ａの手順を使用
して、対応する化合物９７を得る。
【０４１６】 （実施例９：二量体エーテル連結ＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌおよびＥｌｉｐｒｏｄ
ｉｌのアナログ９８を得るための、シリルケトン５４の還元および脱保護）
【０４１７】
【化７９】 Ａ． 二量体ケトン５４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、Ｒはメチルであり
、そしてＲ1はトリイソプロピルシリルオキシである）（１０ｍｍｏｌ）をＥｔ
ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＢＨ4（２０ｍｍｏｌ）を添加する。反
応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、この溶液を水に添加し、そし
てＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートして残渣を得る。
【０４１８】 Ｂ． Ａからの残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＢｕ4ＮＦ（１５
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加する。１時間後、混合物を水に添加
し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして残
渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物９８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、
Ｒはメチルであり、そしてＲ1はＯＨである）を得る。
【０４１９】 Ｃ． 上記の手順ＡおよびＢを使用するが、化合物５４（ここで、Ｘは（ＣＨ 2 ）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を用い、化合物９
８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2で
あり、Ｒはメチルであり、そしてＲ1はＯＨである）を得る。
【０４２０】 Ｄ． 上記の手順Ａを使用するが、化合物５４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であ
り、ＲはＨであり、そしてＲ1はＣｌである）を用いて残渣を得、これをクロマ
トグラフィーにかけて、化合物９８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4であり、そしてＲ 1 はＣｌである）を得る。あるいは、化合物５４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であ
るか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2であり、ＲはＨであり、そしてＲ1は
Ｃｌである）を用いて残渣を得、これをクロマトグラフィーにかけて、化合物９
８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であるか、または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2で
あり、ＲはＨであり、そしてＲ1はＣｌである）を得る。
【０４２１】 （実施例１０：二量体ＣＰ−１０１６０６アナログ９９（ここで、Ｘは（ＣＨ 2 ）4、（ＣＨ2）18または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を得るための、
シリルケトン５７の還元および脱保護）
【０４２２】
【化８０】 実施例９Ａおよび９Ｂの手順を使用して、化合物５７（ここで、Ｘは（ＣＨ2
）4、（ＣＨ2）18または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を化合物９９（
ここで、Ｘは（ＣＨ2）4、（ＣＨ2）18または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2であ
る）に変換する。
【０４２３】 （実施例１１：二量体ＲＯ−２５−６９８１アナログ１００（ここで、Ｘは（
ＣＨ2）4、（ＣＨ2）18または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を得るため
のシリルケトン６１の還元および脱保護）
【０４２４】
【化８１】 実施例９Ａおよび９Ｂの手順を使用して、化合物６１（ここで、Ｘは（ＣＨ2
）4、（ＣＨ2）18または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）を化合物１００
（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4、（ＣＨ2）18または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2で
ある）に変換する。
【０４２５】 （実施例１２：二量体アミド連結ＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌおよびＥｌｉｐｒｏｄ
ｉｌアナログ１０１を得るためのシリルケトン６２の還元および脱保護）
【０４２６】
【化８２】 実施例９Ａの手順および適切であれば実施例９Ｂの手順を使用して、化合物６
２（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4、（ＣＨ2）18または（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2 であり、ＲはメチルまたはＨであり、Ｒ1はトリイソプロピルシリルオキシまた
はＣｌである）を化合物１０１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4、（ＣＨ2）18または
（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2であり、ＲはメチルまたはＨであり、Ｒ1はＯＨま
たはＣｌである）に変換する。
【０４２７】 （実施例１３：二量体エーテル（１０３）（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3
ＣＨ2ＣＨ2である）を得るための、ＣＰ−１０１６０６（１０２）の１，１１−
ジブロモ−３，６，９−トリオキサウンデカンを用いたアルキル化）
【０４２８】
【化８３】 Ａ． 調製２の条件を使用して、ＣＰ−１０１６０６，１０２を二量体エーテ
ル１０３（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）に変換する。
【０４２９】 Ｂ．上記の条件を使用するが、１，１１−ジブロモ−３，６，９−トリオキサ
ウンデカンの代わりに、本明細書中に記載される種々のジアルキル化剤、例えば
、１，４−ジブロモブタンまたは１，１８−ジブロモオクタデカンを用いて、対
応する化合物１０３（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4または（ＣＨ2）18である）を得
る。
【０４３０】 Ｃ． 上記の条件を使用するが、ＣＰ−１０１６０６の代わりに、種々のフェ
ノール性の出発物質、例えば、Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ ６３またはＲＯ−２５−
６９８１ ６６を用いて、対応する二量体エーテルを得る。
【０４３１】 （実施例１４：ヘテロ二量体エーテル１０５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である
）を得るための、Ｎｙｌｉｄｒｉｎ（１０４）のＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌトシレー
ト６５を用いたアルキル化）
【０４３２】
【化８４】 Ａ． Ｎｙｌｉｄｒｉｎ１０４（０．２ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）
に溶解する。ＢＯＣ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｐｈ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏ．から得た）（０．２２ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．５０ｍｏｌ）を
添加し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、溶液を希Ｈ
Ｃｌで洗浄し、次いで乾燥し、エバポレートする。ＢｏｃＮｙｌｉｄｒｉｎをク
ロマトグラフィーによって精製する。
【０４３３】 Ｂ． 調製１の条件を使用して、等モル量のＢｏｃ Ｎｙｌｉｄｒｉｎとトシ
レート６５を共に反応させ、二量体エーテル１０５のジ−Ｂｏｃ保護形態（ここ
で、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０４３４】 Ｃ． ジ−Ｂｏｃ１０５（１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解する。反
応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、ＴＦＡを真空下で除去し、そ
して残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物１０５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4 である）を得る。
【０４３５】 Ｄ． 上記の条件を使用するが、トシレート６５（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2 Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18である）を用いることにより、対応する二量
体エーテル１０５（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2） 18 である）を得る。
【０４３６】 （実施例１５：ヘテロ二量体１０７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る
ための、ＲＯ−２５−６９８１から誘導されたアミン６８と、Ｉｆｅｎｐｒｏｄ
ｉｌから誘導されたオキシ酢酸１０６との間のアミド形成）
【０４３７】
【化８５】 アミン６８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５
０ｍＬ）に溶解し、そして調製４３Ｄに記載されるように調製したＩｆｅｎｐｒ
ｏｄｉｌオキシ酢酸，１０６（１００ｍｍｏｌ）およびジシクロへキシルカルボ
ジイミド（１００ｍｍｏｌ）を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。
反応が完了後、この混合物を水に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液
を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物１
０７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０４３８】 （実施例１６：ＭｅｍａｎｔｉｄｉｎｅおよびＥｌｉｐｒｏｄｉｌリガンドを
含む二量体アミン１０９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である））
【０４３９】
【化８６】 Ａ． ブロモエーテル７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（５０ｍｍｏｌ
）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてメマンチジン（１０８）（２００ｍ
ｍｏｌ）およびＫＩ（２５ｍｇ）を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターす
る。反応が完了後、その混合物を水に添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽
出液を水で洗浄し、次いで、乾燥し，そしてエバポレートする。残渣をＴＨＦ（
５０ｍＬ）に溶解し、そしてＢｕ4ＮＦ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）
溶液を添加する。１時間後、溶液を水に添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。
抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて化
合物１０９（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０４４０】 Ｂ． 上記の手順を使用して、ブロモエーテル７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18である）を化合物１０９（ここで、Ｘは
（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18である）に変換する。
【０４４１】 （実施例１７：ＤｅｘｔｒｏｒｐｈａｎおよびＥｌｉｐｒｏｄｉｌリガンドを
含む二量体アミン１１１（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である））
【０４４２】
【化８７】 Ａ． 実施例１６の手順を使用して、ブロモエーテル７７（ここで、Ｘは（Ｃ
Ｈ2）4である）を、米国特許第３，８１０，８９９号に記載されるように調製し
たデキストロルファン，１１０と反応させて、三級アミン化合物１１１（ここで
、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０４４３】 Ｂ． 上記の手順を使用して、ブロモエーテル７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18である）を化合物１１１（ここで、Ｘは
（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18である）に変換する。
【０４４４】 （実施例１８：Ｌ ６８９５６０およびＥｌｉｐｒｏｄｉｌリガンドを含むエ
ーテル１１２を得るためのアルキル化反応）
【０４４５】
【化８８】 Ａ． フェノール７３（５０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）溶解し、そし
て、この溶液にＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ）、ＫＩ（２５ｍｇ）およびブロモエーテ
ル７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4である）（５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物
を６０°に加熱し、そして反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、
この溶液を冷却し、そして水に添加する。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。その
抽出液を乾燥し、エバポレートし、そしてその残渣をＴＨＦに溶解する。Ｂｕ4
ＮＦ（１００ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１時間後、反応混合物を水に添加し
、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。その抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして
その残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解する。この溶液に水（２５ｍＬ）中のＬｉ
ＯＨ・Ｈ2Ｏ（１００ｍｍｏｌ）を添加する。反応の進行をｔｌｃで追跡する。
反応が完了後、この反応混合物を水に添加する。水性ＮａＨ2ＰＯ4の添加によっ
てｐＨを７に調製し、次いでこれをＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出液を乾燥し、エ
バポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物１１２（ここで
、Ｘは（ＣＨ2）4である）を得る。
【０４４６】 Ｂ． 上記の手順を使用するが、ブロモエーテル７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18である）を用いて、化合物１１２（こ
こで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18である）を得る。
【０４４７】 （実施例１９：二量体エーテル１１３（ここで、リガンドのＩｆｅｎｐｒｏｄ
ｉｌおよびＨＡ９６６またはＬ−６８７４１４を結合する））
【０４４８】
【化８９】 Ａ． 調製４７の手順を使用し、ブロモエーテル７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2
）18である）をシリル化アミン３１（ここで、ＲはＨである）と反応させて、中
間体、ビス（シリルエーテル）を得る。この化合物を実施例９Ｂの条件下で処理
し、シリル保護基を除去し、そして化合物１１３（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18で
あり、そしてＲはＨである）を得る。
【０４４９】 Ｂ． 上記手順を使用するが、アミン３１（ここで、Ｒはメチルである）を用
いて、対応する化合物１１３（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であり、そしてＲはメ
チルである）を得る。
【０４５０】 Ｃ． 上記の手順を使用するが、ブロモエーテル７７（ここで、Ｘは（ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18である）を用いて、対応する二量体化
合物１１３（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）18であ
る）を得る。
【０４５１】 （実施例２０：Ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅのアミン代謝産物である、エーテル連結
二量体１１４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である））
【０４５２】
【化９０】 Ａ． 米国特許第５，０９３，５２４号に記載されるような手順を使用して、
シアン化ナトリウム（３００ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３００ｍＬ）およびｎ−ブ
チルエーテル（６０ｍＬ）に０°で懸濁し、そして２０分間かけてＨ2ＳＯ4（７
０ｍＬ）を少しずつ添加する。氷浴を除去し、そしてビスカルビノール７８（こ
こで、Ｘは（ＣＨ2）18である）（１００ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルエーテル（５
０ｍＬ）溶液を２時間かけて添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反
応が完了後、この混合物を氷に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。その抽出液を乾燥
し、エバポレートし、そして残渣（これは、最終生成物のＮ−ホルミル誘導体を
含む）を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）に懸濁し、そして溶液を２時間加熱還流す
る。溶液を冷却し、そしてＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽
出する。その抽出液を乾燥し、エバポレートし、そしてその残渣をクロマトグラ
フィーにかけて化合物１１４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である）を得る。
【０４５３】 Ｂ． 上記の手順を使用し、ビスカルビノール７８（ここで、Ｘは（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）4である）を化合物１１４（ここで、Ｘは（
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）4である）に変換する。
【０４５４】 （実施例２１：Ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅエーテル連結二量体（ここで、Ｘは（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である））
【０４５５】
【化９１】 Ａ． 実施例２０Ｂに記載されるように調製したアミン１１４（ここで、Ｘは
（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）（１０ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエ
チルアミン（３０ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、この
溶液を−４０°に冷却する。ブロモアセチルクロリド（２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１５ｍＬ）溶液を添加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了
後、アンモニア（３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、激しく攪拌しながら添
加する。反応の進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、混合物を水に添加
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出液を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をク
ロマトグラフィーにかけて化合物１１５（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2 ＣＨ2である）を得る。
【０４５６】 Ｂ． 上記の手順を使用し、アミン１１４（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4または（
ＣＨ2）18である）を化合物１１５（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4または（ＣＨ2）18 である）に変換する。
【０４５７】 （実施例２２：ＡＲＬ １５８９６ＡＲのエーテル連結二量体１１６（ここで
、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である））
【０４５８】
【化９２】 Ａ． ＷＯ９４２２８３１に記載される手順を使用して、ジアルデヒド８０（
ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2である）（３０ｍｍｏｌ）を乾燥Ｔ
ＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、そして溶液を０°に冷却する。リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を３０分間か
けて添加する。この混合物を０°で３時間維持する。２−ピコリン（６０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を含む別のフラスコに、−７８°で、ｎ−ＢｕＬ
ｉ（ヘキサン中、１Ｍの溶液を６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって
添加する。２−ピコリンのアニオンを含むこの溶液を２０分かけて０°に冷却し
た第一の反応混合物にカニュレーションした。冷却浴を除去し、そして１時間後
、混合物を過剰量の希ＨＣｌに添加する。この水溶液をエーテルで洗浄し、次い
で、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にする。この塩基性溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。
抽出液を乾燥し、そしてエバポレートして残渣を得る。この残渣をクロマトグラ
フィーにかけ、アミン１１６（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2であ
る）を得る。
【０４５９】 Ｂ． 上記の手順を使用し、ジアルデヒド８０（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4また
は（ＣＨ2）18である）を化合物１１６（ここで、Ｘは（ＣＨ2）4または（ＣＨ2 ）18である）に変換する。
【０４６０】 （実施例２３：ＣＮＳ−５１６１のリガンドを有するエーテル連結二量体１１
８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18である））
【０４６１】
【化９３】 Ａ． クロロベンゼン（１０ｍＬ）中のジアミン８３の塩酸塩（ここで、Ｘは
（ＣＨ2）18である）（１０ｍｍｏｌ）、およびシアンアミド１１７（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，４２８１に記載されるように調製された）（
１２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、窒素下で１４０〜１５０°に加熱する。反応の
進行をｔｌｃでモニターする。反応が完了後、溶媒を真空下で除去し、そして残
渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物１１８（ここで、Ｘは（ＣＨ2）18であ
る）を得る。
【０４６２】 Ｂ． 上記の手順を使用し、ジアミン８３（ここで、Ｘは（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3
ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）4である）を化合物１１８（ここで、Ｘは（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｏ）3ＣＨ2ＣＨ2または（ＣＨ2）4である）に変換する。
【０４６３】 上記の実施例は、例示のみであり、本発明の範囲が示されることを意味しない
。本発明の範囲は、上記の特許請求の範囲に示される。当業者は、本発明の範囲
内で使用される得る代替の方法および物質を理解する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 ４Ｃ０６５ 31/4015 31/4015 ４Ｃ０６９ 31/41 31/41 ４Ｃ０８６ 31/435 31/435 ４Ｃ２０６ 31/44 31/44 ４Ｈ００６ 31/4402 31/4402 ４Ｈ０４５ 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/47 31/47 31/4706 31/4706 31/4709 31/4709 31/485 31/485 31/498 31/498 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 13/02 13/02 21/00 21/00 25/00 25/00 25/02 25/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/28 25/28 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 237/08 Ｃ０７Ｃ 237/08 271/12 271/12 323/44 323/44 Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 211/14 211/14 211/18 211/18 211/52 211/52 211/60 211/60 213/30 213/30 213/38 213/38 213/75 213/75 215/22 215/22 215/48 215/48 221/26 221/26 221/28 221/28 241/44 241/44 249/12 ５０６ 249/12 ５０６ 401/12 401/12 471/08 471/08 Ｃ０７Ｋ 2/00 Ｃ０７Ｋ 2/00 4/00 4/00 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 33/543 33/543 33/566 33/566 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ジェンキンス， トーマス イー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94131， ラ ホンダ， カナダ ビスタ ドライ ブ 190 (72)発明者 グリフィン， ジョン エイチ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94027， アザートン， ウォルナット アベニュ ー 56 Ｆターム(参考） 4C031 EA06 EA09 EA11 EA17 MA01 4C034 CN02 CP03 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 EE12 FF01 FF04 FF08 FF12 FF24 4C055 AA01 BA02 BA16 BA27 BB08 CA01 DA01 4C063 AA01 BB09 CC10 DD04 EE01 4C065 AA09 BB14 CC09 DD01 EE02 HH01 KK01 PP02 4C069 AB12 AB19 4C086 AA01 AA03 BC08 BC21 BC29 CB11 GA07 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA36 ZA81 ZC42 ZC55 4C206 AA01 AA03 FA08 GA23 HA31 JA45 JA71 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA36 ZA81 ZC42 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB21 4H045 AA10 AA20 AA30 BA10 EA20

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉによって示される多結合化合物： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） およびその薬学的に受容可能な塩であって； ここで； 各Ｌは、各々の出現において同一または異なり得る、リガンドであり； 各Ｘは、各々の出現において同一または異なり得る、リンカーであって、そし
    て以下の表１の構造から選択され； 【表１】 ｐは２から４の整数であり；そして ｑはｐ未満の整数であり； ここで、前記リガンドの各々は、ＮＭＤＡレセプターに結合可能なリガンドド
    メインを包含し、そして各リガンドは、グリシンアンタゴニスト、グリシン部分
    アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ポリアミン、イオンチャンネル遮断
    薬、および酸化還元部位バインダーからなる群から独立して選択される、化合物
    。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の多結合化合物であって、ここで、少なくと
    も１つのリガンドが、以下： 【化１】 またはそれらの誘導体、 からなる群から選択される、化合物。
  3. 【請求項３】 薬学的に受容可能な賦形剤、および治療的有効量の、請求項
    １または２に記載の１つ以上の多結合化合物を含有する薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の組成物であって、ここで、前記組成物は、
    哺乳動物における疼痛を軽減または緩和するための方法に使用される、組成物。
  5. 【請求項５】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
    方法であって、ここで前記方法が以下： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで各リガ
    ンドが少なくとも１つの反応性官能基を含み、そしてＮＭＤＡレセプターへの結
    合が可能なリガンド結合ドメインを有する、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、前記ライブラリ中の各リ
    ンカーが、前記リガンドの前記反応性官能基の少なくとも１つに相補的な反応性
    を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程； （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定した前記リガンドまたはリガン
    ドの混合物を（ｂ）で同定した前記リンカーのライブラリと、前記相補的な官能
    基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの前記リガンドとの間に共有結合を
    形成する条件下で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製
    する工程；および （ｄ）前記（ｃ）で調製した前記ライブラリにおいて生成した前記多量体リガン
    ド化合物をアッセイし、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工
    程； を包含する、方法。
  6. 【請求項６】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
    方法であって、前記方法が以下： （ａ）リガンドのライブラリを同定する工程であって、ここで各リガンドが少な
    くとも１つの反応性官能基を含み、そしてＮＭＤＡレセプターへの結合が可能な
    リガンド結合ドメインを有する、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、ここで各リン
    カーが、前記リガンドの前記反応性官能基の少なくとも１つに相補的な反応性を
    有する少なくとも２つの官能基を含む、工程； （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定した前記リガンドのライブラリ
    を（ｂ）で同定した前記リンカーまたはリンカーの混合物と、前記相補的な官能
    基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの前記リガンドとの間に共有結合を
    形成する条件下で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製
    する工程；および （ｄ）前記（ｃ）で調製した前記ライブラリにおいて生成した前記多量体リガン
    ド化合物をアッセイし、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工
    程； を包含する、方法。
  7. 【請求項７】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
    反復方法であって、前記方法が以下： （ａ）多量体化合物の第１のコレクションまたは反復を調製する工程であって、
    前記多量体化合物は、ＮＭＤＡレセプターを標的とする少なくとも２化学量論当
    量の前記リガンドまたはリガンドの混合物をリンカーまたはリンカーの混合物と
    接触させることにより調製され、ここで前記リガンドまたはリガンドの混合物は
    、少なくとも１つの反応性官能基を含み、そしてＮＭＤＡレセプターへの結合が
    可能なリガンド結合ドメインを有し、そして前記リンカーまたはリンカーの混合
    物は、前記リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を
    有する少なくとも２つの官能基を含み、ここで前記接触させる工程が、前記相補
    的な官能基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの前記リガンドとの間に共
    有結合を形成する条件下で行われる、工程； （ｂ）多量体化合物の前記第１のコレクションまたは第１の反復をアッセイし、
    前記多量体化合物のうちのいずれかが多結合特性を有するならば、どの化合物が
    有するかを評価する工程； （ｃ）前記の工程（ａ）および（ｂ）のプロセスを、多結合特性を有する少なく
    とも１つの多量体化合物が発見されるまで繰り返す工程； （ｄ）前記の工程（ａ）〜（ｃ）に記載の前記第１の反復で検出される前記多量
    体化合物（単数または複数）に、どの分子制約が多結合特性を付与したか、また
    は多結合特性の付与と一致するかを評価する工程； （ｅ）前記第１の反復で検出される前記多量体化合物（単数または複数）に、多
    結合特性を付与する特定の分子制約を作成する多量体化合物の第２のコレクショ
    ンまたは第２の反復を生成する工程； （ｆ）前記（ｅ）に記載される前記第２のコレクションまたは反復で発見された
    前記多量体化合物（単数または複数）に、どの分子制約が増大した多結合特性を
    付与したか、または多結合特性の付与と一致するかを評価する工程； （ｇ）前記工程（ｅ）および工程（ｆ）を必要に応じて繰り返して、前記分子制
    約をさらに作成する工程； を包含する、方法。
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