KR100623095B1 - 항암 활성이 있는 티몰 유도체 및 이를 포함하는 항암제 - Google Patents

항암 활성이 있는 티몰 유도체 및 이를 포함하는 항암제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 티몰 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제에 관한 것이다.
Figure 111999013454041-pat00002
티몰유도체, 항암제

Description

항암 활성이 있는 티몰 유도체 및 이를 포함하는 항암제 {Thymol derivatives having anti-tumor activity, and anti-cancer agent comprising the same}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티몰 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제에 관한 것이다.
Figure 111999013454041-pat00003
식중 R1은 아세틸기 또는 이소부티릴기로 보호되어도 좋은 히드록시기, 메틸기 또는 -OR6(R6은 벤질, 4-니트로벤질, 4-메틸벤질, 4-톨루엔술포닐 또는 4-메톡시벤질)을 나타내고;
R2는 수소, 아세틸, 이소부티릴, 팔미토일, 벤조일, 4-니트로벤조일, 4-메틸벤조일, 페닐아세틸, 4-니트로페닐아세틸, 4-플루오로페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸, 메탄술포닐, 4-메톡시벤젠술포닐, 4-니트로벤젠술포닐, 4-플루오로벤젠술포닐, α-톨루엔술포닐, 2-니트로-α-톨루엔술포닐, p-톨루엔술포닐을 나타내며;
R3와 R4는 함께 에폭시기, 디올 또는 올레핀을 형성하고;
R5는 아세틸기 또는 이소부티릴기로 보호되어도 좋은 히드록시기와 메틸기 또는 수소를 나타낸다.
티몰 유도체의 기본 모핵이 되는 하기 화학식 38의 화합물은 긴담배풀(Carpesium divaricatum S.)에서 추출된 물질로서 1961년 페르디난드등에 의해 최초로 분리되고 구조가 결정되었고 (Chem. Ber., 102, 864-871, 1969), 중간체의 합성이 볼만등에 의해 이루어졌다(Tetrahedron Lett., 20, 2827-2828, 1972).
Figure 111999013454041-pat00004
이러한 티몰 유도체는 모노테르펜 유도체의 일종으로서, 일반적으로 모노테 르펜을 포함한 테르펜계 화합물이 항암 활성을 나타낸다고 보고되어진 바 있으며(The Journal of Biological Chemistry, 266(26), 17679-17685, Carcinogenesis 13(7), 1261-1264), 현재 이들에 대한 약리기전 연구 및 이를 토대로 항암제의 개발 연구가 매우 활발히 진행되고 있는 상태이다.
본 발명자들은 우수한 항암 활성을 나타내는 물질을 제조하고자 연구한 결과, 메타 크레졸과 2,4-디히드록시아세토페논을 출발물질로 한 다양한 티몰 유도체를 합성하였고 이들이 우수한 항암 활성이 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 나타내는 티몰 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암 활성 물질에 관한 것이다.
Figure 111999013454041-pat00005
식중 R1은 아세틸기 또는 이소부티릴기로 보호되어도 좋은 히드록시기, 메틸 기 또는 -OR6(R6은 벤질, 4-니트로벤질, 4-메틸벤질, 4-톨루엔술포닐 또는 4-메톡시벤질)을 나타내고;
R2는 수소, 아세틸, 이소부티릴, 팔미토일, 벤조일, 4-니트로벤조일, 4-메틸벤조일, 페닐아세틸, 4-니트로페닐아세틸, 4-플루오로페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸, 메탄술포닐, 4-메톡시벤젠술포닐, 4-니트로벤젠술포닐, 4-플루오로벤젠술포닐, α-톨루엔술포닐, 2-니트로-α-톨루엔술포닐, p-톨루엔술포닐을 나타내며;
R3와 R4는 함께 에폭시기, 디올 또는 올레핀을 형성하고;
R5는 아세틸기 또는 이소부티릴기로 보호되어도 좋은 히드록시기와 메틸기 또는 수소를 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 반응식을 들어 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
방법 1
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 출발물질로 하여 아세틸 클로라이드로 페놀성 히드록시기를 아세틸화하여 화학식 3의 화합물을 얻은 후, 프리스 반응을 행하여 아세틸기가 도입된 화학식 4의 화합물을 얻는다. 여기에 메틸 마그네슘 브로마이드를 이용하여 화학식 5의 화합물을 형성하고, 이어서 무수 아세트산을 이용하여 페놀성 히드록시기를 보호함과 동시에 3급 히드록시기를 제거하여 화학식 6의 화합물을 얻는다. 화학식 6의 화합물의 에스테르기를 가수분해 하여 화학식 7의 화합물을 얻고, 이 화학식 7의 화합물의 페놀성 히드록시기에 이소부티르산으로 다시 에스테르 반응을 행하여 화학식 8의 화합물을 얻는다. 다음으로 이산화셀레늄을 촉매로 하여 이중결합의 알릴릭 위치에 히드록시기를 도입하여 화학식 9의 화합물을 형성시키고, 이어 새로이 생성된 히드록시기에 다양한 산을 결합시켜 다양한 화학식 10의 화합물을 얻은 후 에폭시화 반응을 행하여 원하는 화학식 11의 화합물을 얻는다.
Figure 111999013454041-pat00006
방법 2
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 방법 1에서 얻어지는 화학식 6의 화합물에 이산화셀레늄을 촉매로 하여 이중결합의 알릴릭 위치에 히드록시기를 도입하여 화학식 12의 화합물을 형성시키고, 이어서 새로이 생성된 히드록시기에 다양한 산을 결합시켜 다양한 화학식 13의 화합물을 얻은 후, 에폭시화 반응을 행하여 원하는 화학식 14의 화합물을 얻는다.
Figure 111999013454041-pat00008
방법 3
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 방법 2에서 중간체로 얻어진 화학식 13의 화합물을 사산화오스뮴으로 산화시켜 화학식 15의 화합물을 얻는다.
Figure 111999013454041-pat00009
방법 4
하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 방법 1에서 얻어진 화학식 3의 화합물을 출발 물질로 하여 프리스 반응을 행하여 선택적으로 파라 위치에 아세틸화 된 화학식 16의 화합물을 얻고, 여기에 메틸마그네슘브로마이드를 이용하여 화학식 17의 화합물을 형성한 후, 형성된 화학식 17의 화합물에 무수 아세트산을 이용하여 페놀성 히드록시기를 아세틸화 함과 동시에 3급 히드록시기를 제거하여 화학식 18의 화합물을 얻는다. 다음으로 이산화셀레늄을 촉매로 하여 화학식 18의 화합물의 알릴릭 위치에 히드록시기를 도입하여 화학식 19의 화합물을 형성시키고 이어 새로이 생성된 히드록시기에 다양한 산을 결합시켜 다양한 화학식 20의 화합물을 얻은 후, 에폭시화 반응을 행하여 원하는 화학식 21의 화합물을 얻는다.
Figure 111999013454041-pat00010
방법 5
하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 22의 화합물을 출발물질로 하며, 메틸 마그네슘 브로마이드를 이용하여 화학식 23의 화합물을 형성하고, 형성된 화학식 23의 화합물에 무수 아세트산을 이용하여 페놀성 히드록시기를 아세틸화 함과 동시에 3급 히드록시기를 제거하여 화학식 24의 화합물을 얻는다. 이어서 화학식 24의 화합물에 이산화셀레늄을 촉매로 하여 이중결합의 알릴릭 위치에 히드록시기를 도입하여 화학식 25의 화합물을 형성시키고 이어서 새로이 생성된 히드록시기에 다양한 산을 결합시켜 다양한 화학식 26의 화합물을 얻은 후, 에폭시화 반응을 행하여 원하는 화학식 27의 화합물을 얻는다.
Figure 111999013454041-pat00011
방법 6
하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 화학식 28의 화합물을 출발물질로 하며, 메틸 마그네슘 브로마이드를 이용하여 화학식 29의 화합물을 형성하고, 형성된 화학식 29의 화합물에 무수 아세트산을 이용하여 페놀성 히드록시기를 아세틸화 함과 동시에 3급 히드록시기를 제거하여 화학식 30의 화합물을 얻는다. 이어 화학식 30의 화합물에 이산화셀레늄을 촉매로 하여 이중결합의 알릴릭 위치에 히드록시기를 도입하여 화학식 31의 화합물을 형성시키고, 다음으로 새로이 생성된 히드록시기에 다양한 산을 결합시켜 다양한 화학식 32의 화합물을 얻은 후, 에폭시화 반응을 행하여 원하는 화학식 33의 화합물을 얻는다.
Figure 111999013454041-pat00012
방법 7
하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 화학식 13의 화합물을 출발물질로 하며, 시안화칼륨을 이용하여 화학식 34의 화합물을 형성하고, 형성된 페놀성 히드록시기에 탄산칼륨과 4급 암모늄염 존재하 다양한 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화 반응을 행하여 대응하는 화학식 35의 화합물을 얻는다. 이어 화학식 35의 화합물의 히드록시기에 다양한 산을 결합시켜 다양한 화학식 36의 화합물을 얻은 후, 에폭시화 반응을 행하여 원하는 화학식 37의 화합물을 얻는다.
Figure 111999013454041-pat00013
(식중 R6은 벤질, 4-니트로벤질, 4-메틸벤질, 4-톨루엔술포닐, 또는 4-메톡시벤질을 나타낸다.)
본 발명에 따르는 티몰 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 유도체는 항암제로 유효하게 사용될 수 있다.
본 발명의 항암제는 통상적인 제제 제조방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 즉 경구 투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제, 엘렉실제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구 투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제 등의 형태로 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 화학식 1의 화합물은 활성 화합물을 기준으로 하여 초기에는 하루에 체중 Kg당 0.1mg/kg ~ 2.5g/kg을 투여할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.2 ~ 2.0mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 투여량은 환자의 필요 정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다
실시예 1: 3-아세톡시톨루엔(3)의 제조
메타 크레졸(1g, 9.0mmol)과 무수아세트산 (1.1g, 10.8mmol)을 피리딘(3ml) 염기 하 0℃에서 잘 섞은 후 서서히 온도를 실온으로 올렸다. 30분이 경과한 후 10~15ml의 물을 넣고 1N HCl(30ml)을 3회로 나누어 중화한 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)를 행하여 1.3g(96%)의 화합물(3)을 얻었다.
실시예 2: 2-히드록시-4-메틸아세토페논(4)의 제조
삼구 플라스크에 온도계와 콘덴서를 장치한 후 3-아세톡시톨루엔(300mg, 2mmol)과 알루미늄 클로라이드(333mg, 2.5mmol)를 넣은 후 강력히 교반하여 섞어준 후 온도를 90℃로 유지하여 알루미늄 클로라이드가 모두 녹으면 빠르게 120℃로 유지하고 천천히 140℃로 온도를 올렸다. 이후 10분간 방치한 후 온도계와 콘덴서를 제거하고 얼음(1.2g)와 농염산(0.75ml)을 넣어 녹이고 유기 용매로 추출, 세척, 건 조한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)를 행하여 270mg(89%)의 화합물(4)을 얻었다.
실시예 3: 8-히드록시티몰(5)의 제조
메틸 마그네슘 브로마이드(5.3g, 45mmol)의 에테르 용액(15ml)에 화합물(2)( 4.5g,30mmol)의 에테르(10ml) 용액을 -78℃에서 천천히 점적하였다. 점적이 끝난 후 온도를 서서히 상온으로 상승시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0℃로 낮춘 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액(50ml)을 천천히 점적하였다. 상기 반응액을 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)를 행하여 4.5g(90%)의 화합물(5)를 얻었다.
실시예 4 : 8,9-데히드로티몰-아세테이트(6)의 제조
화합물(5)(1.1g, 6.4mmol)를 무수 아세트산(1.2ml, 12.7mmol)에 녹이고 5분간 교반한 후 5시간동안 가열 환류하였다. 상기 반응액을 물로 희석시키고 유기 용매로 추출, 세척, 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)를 행하여 1g(83%)의 화합물(6)를 얻었다.
실시예 5 : 8,9-데히드로티몰(7)의 제조
화합물(6)(1.5g, 7.9mmol)를 메탄올(50ml)에 녹이고 5분간 교반한 후 시안화칼륨(0.26g, 3.9mmol)을 넣고 12시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔 류물을 물로 희석시킨 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)를 행하여 1.1g(80%)의 화합물(7)을 얻었다.
실시예 6 : 8,9-데히드로티몰 이소부티레이트(8)의 제조
화합물(7)(1.4g, 9.5mmol)을 메틸렌 디클로라이드(20ml)에 녹인 후 트리에틸아민(2.9g, 4ml, 28.5mmol)을 천천히 점적하였다. 반응액을 5분간 교반하고 이소부틸 클로라이드(1.2g, 1.5ml, 4.8mmol)을 5분에 걸쳐서 천천히 점적하였다. 이 반응액을 4시간 교반한 후 잔류물을 물로 희석시키고 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)를 행하여 1.7g(85%)의 화합물(8)을 얻었다.
실시예 7 : 8,9-데히드로-10-히드록시티몰 이소부티레이트(9)의 제조
이산화셀레늄(530mg, 4.8mmol)을 무수 메틸렌 디클로라이드(50ml)에 녹인 후 t-부틸히드로 퍼옥사이드(3.9ml)을 천천히 점적하고 반응액을 1시간동안 교반하였다. 이에 화합물(8)(2.1g, 9.6mmol)을 천천히 10분에 걸쳐 점적하였다. 반응액을 20시간 교반하여 준 후에 벤젠(20ml)을 넣고 감압하에서 메틸렌 디클로라이드를 제거하고 에테르(50ml)로 녹였다. 상기 유기층(10ml)을 10% 수산화칼륨으로 4번에 걸쳐서 세척하였다. 과량의 t-부틸 히드로 퍼옥사이드를 제거하기 위하여 에테르를 감압하에서 제거한 후 남은 잔사를 차가운 아세트산(10ml)에 녹였다. 이에 과량의 메틸 술피드(20ml)를 천천히 점적한 후 25∼30℃ 사이에서 4시간동안 교반하고 반응액을 0℃에서 20% 탄산칼륨으로 중화시킨 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)을 행하여 0.9g(40%)의 순수한 물질(9)을 얻었고 1g(48%)의 화합물(8)을 회수하였다.
실시예 8 : 10-이소부티릴옥시-8,9-데히드로티몰 이소부티레이트(10)의 제조
화합물(9)(43mg, 0.18mmol)을 무수 메틸렌 디클로라이드(20ml)에 녹인 후 디사이클로헥실 디카보디이미드(69mg, 0.33mmol), 디메틸아미노피리딘(12mg, 0.10mmol) 및 이소부티르산(19mg, 0.22mmol)을 차례로 가하였다. 상기 반응액을 2시간 교반 후 유기층을 물과 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)를 행하여 45mg(80%)의 순수한 화합물(10)를 얻었다.
실시예 9 : 10-이소부티릴옥시-8,9-에폭시티몰 이소부티레이트(11)의 제조
메틸렌 디클로라이드(20ml)에 녹아있는 화합물(10)(50mg, 0.16mmol)를 0.4M 탄산수소나트륨으로 산도를 pH 8 내지 9 사이로 조절한 후 소량의 메타클로로퍼벤조산 소량을 넣고 30분간 교반하였다. 이어 반응액에 메타클로로퍼벤조산(70mg, 0.40mmol)을 넣고서 24시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 유기층을 물과 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)를 행하여 40mg(76%)의 순수한 화합물(11)을 얻었다.
IR (neat): 1770, 1750cm-1
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, 2H, J=7.5Hz), 6.96 (d, 2H, J=7.5Hz), 6.78 (s, 1H), 4.45 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.11 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.87 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.79 (m, 1H), 2.63 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.44 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.29-1.20 (m, 12H)
실시예 10 :
상기 실시예 8과 동일한 방법을 이용하여 하기 표 1에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 (10-1)
4-메톡시페닐아세틸 (10-2)
4-플루오로페닐아세틸 (10-3)
상기 화합물의 분석 자료는 다음과 같다.
화합물(10-1) 10-페닐아세톡시-8,9-메틸렌티몰 이소부티레이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 5H), 7.15 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.02 (dd, 1H, J=2, 8.0Hz), 6.85 (d, 1H, J=1Hz), 5.23 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.09 (d, 1H, J=3.5Hz), 4.67 (d, 2H, J=1Hz), 3.83 (s, 2H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.28-1.26 (m, 3H), 1.15-1.12 (m, 3H)
화합물(10-2) 10-(4-니트로페닐아세톡시)-8,9-메틸렌티몰 이소부티레이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, 2H, J=2.0, 7.0Hz), 7.55 (dd, 2H, J=2.0, 7.0Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.85 (s, 1H), 5.23 (dd, 1H, J=1.5, 8.0Hz), 5.08 (dd, 1H, J=1.5, 7.5Hz), 4.74 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 6H)
화합물(10-3) 10-(4-플루오로페닐아세톡시)-8,9-메틸렌티몰 이소부티레이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.34-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.06-7.03 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.23 (dd, 1H, J=1.5, 2.5Hz), 5.08 (d, 1H, J=1.5Hz), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.14 (d, 6H, J=7.0Hz))
실시예 11
상기 실시예 9와 동일한 방법을 이용하여 하기 표 2에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 (11-1)
4-니트로페닐아세틸 (11-2)
4-플루오로페닐아세틸 (11-3)
R2=포화탄화수소 이소부티릴 11
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(11-1) 10-페닐아세톡시-8,9-에폭시티몰 이소부티레이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.43-7.37 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.88 (s, 1H), 4.40 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.89 (s, 2H), 3.83 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.55 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.12-1.06 (m, 6H)
화합물(11-2) 10-(4-니트로페닐아세톡시)-8,9-에폭시티몰 이소부티레이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.26-8.23 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.46 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.15 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.07 (s, 2H), 2.83 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.71 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.13-1.10 (m, 6H)
화합물(11-3) 10-(4-플루오로페닐아세톡시)-8,9-에폭시티몰 이소부티레이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.43 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.96 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.88 (s, 2H), 2.65 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.61 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.12-1.07 (m, 6H)
실시예 12 : 8,9-데히드로-10-히드록시티몰 아세테이트(12)의 제조
이산화셀레늄(2.3g, 20.5mmol)을 무수 메틸렌 디클로라이드(100ml)에 녹인 후 t-부틸히드로 퍼옥사이드(8.2ml, 82.0mmol)를 천천히 점적하고 반응액을 1시간동안 교반하였다. 이에 화합물(7)(3.9g, 20.5mmol)을 천천히 10분에 걸쳐 점적하였다. 반응액을 20시간 교반하여 준 후에 벤젠(40ml)을 넣고 감압하에서 메틸렌 디클로라이드를 제거하고 에테르(100ml)로 녹였다. 상기 유기층을 10% 수산화칼륨(20ml)으로 4번에 걸쳐서 세척하였다. 과량의 t-부틸 히드로 퍼옥사이드를 제거하기 위하여 에테르를 감압하에서 제거한 후 남은 잔사를 차가운 아세트산(25ml)에 녹였다. 이에 과량의 메틸 술피드(40ml)를 천천히 점적한 후 25∼30℃ 사이에서 4시간동안 교반하고 반응액을 0℃에서 20% 탄산칼륨으로 중화시킨 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)를 행하여 1.9g(45%)의 순수한 화합물(12)을 얻었고 1.6g(40%)의 화합물(7)을 회수하였다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.02 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.85 (s, 1H), 5.38 (d, 1H, J=1.5Hz), 5.18 (d, 1H, J=1.5Hz), 4.79 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
실시예 13
화합물(9) 대신에 상기 실시예 12에서 얻어진 화합물(12)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법을 이용하여 하기 표 3에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 13-1
4-메톡시페닐아세틸 13-2
4-니트로페닐아세틸 13-3
4-플루오로페닐아세틸 13-4
벤조일 13-5
4-메틸벤조일 13-6
4-니트로벤조일 13-7
R2=포화탄화수소 아세틸 13-8
이소부티릴 13-9
팔미토일 13-10
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(13-1) 10-페닐아세톡시-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.84 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
화합물(13-2) 10-(4-메톡시페닐아세톡시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.26 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.11 (d, 1H, J=2.5Hz), 4.67 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
화합물(13-3) 10-(4-니트로페닐아세톡시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.55 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.16 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.04 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.84 (s, 1H), 5.25 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.09 (d, 1H, J=3.5Hz), 4.70 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
화합물(13-4) 10-(4-플루오로페닐아세톡시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.03 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.89 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.84 (s, 1H), 5.29 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.11 (d, 1H, J=3.5Hz), 4.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
화합물(13-5) 10-벤족시-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.17-8.15 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.37 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.29 (d, 1H, J=3.5Hz), 4.82 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)
화합물(13-6) 10-(4-메틸벤족시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.05-8.03 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)
화합물(13-7) 10-(4-니트로벤족시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.38-8.32 (m, 4H), 7.26 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=1Hz), 5.36 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.26 (d, 1H, J=3.0Hz), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)
실시예 14 : 10-( p -톨루엔술폭시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트(13'-1)의 제조
트리에틸아민(80㎕, 0.58mmol)의 에테르 용액(5ml)에 톨루엔술포닐 클로라이드(133mg, 0.70mmol)를 넣은 후 실시예 12에서 얻은 화합물(12)(100mg, 0.48mmol)를 에테르(5ml)에 희석하여 점적하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조, 농축하여 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)를 행하여 152mg(96%)의 순수한 화합물(13'-1)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ7.69 (dd, 2H, J=2, 8Hz), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.08 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.03-7.05 (m, 1H), 5.21 (dd, 1H, J=1.5, 3Hz), 4.98 (d, 1H, J=1.5Hz), 4.62 (t, 2H, J=1Hz), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
실시예 15
실시예 14와 동일한 방법을 이용하여 하기 표 4에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 메탄술포닐 13'-2
4-메톡시벤젠술포닐 13'-3
4-니트로벤젠술포닐 13'-4
4-플루오로벤젠술포닐 13'-5
α-톨루엔술포닐 13'-6
2-니트로-α-톨루엔술포닐 13'-7
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(13'-2) 10-메탄술폭시-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J=1, 8Hz), 5.48 (d, 1H, J=1.5Hz), 5.35 (d, 1H, J=1Hz), 4.88 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
화합물(13'-3) 10-(4-메톡시벤젠술폭시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.72 (dd, 2H, J=2, 7Hz), 7.09 (d, 2H, J=6Hz), 7.07 (s, 1H), 7.03 (dd, 2H, J=2, 8Hz), 6.93 (dd, 2H, J=2, 7Hz), 5.21 (dd, 1H, J=1.5, 3Hz), 5.00 (d, 1H, J=1Hz), 4.64 (t, 2H, J=1Hz), 3.87 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
화합물(13'-4) 10-(4-니트로벤젠술폭시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.38-8.30 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 5.17 (d, 1H, J=1Hz), 4.94 (d, 1H, J=1Hz), 4.66 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
화합물(13'-5) 10-(4-플루오로벤젠술폭시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 3H), 5.19 (dd, 1H, J=1, 3Hz), 4.96 (d, 1H, J=1Hz), 4.71 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
화합물(13'-6) 10-(α-톨루엔술폭시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, 2H, J=2, 4.5Hz), 7,43-7.40 (m, 3H), 7.17 (d, 1H, J=8Hz), 7.06 (dd, 1H, J=1, 7.5Hz), 6.96 (s, 1H), 5.43 (dd, 1H, J=1.5, 3Hz), 5.29 (d, 1H, J=3Hz), 4.83 (t, 2H, J=1Hz), 4.56 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
화합물(13'-7)10-(2-니트로-α-톨루엔술폭시)-8,9-메틸렌티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 1H, J=8Hz), 7.66 (dd, 2H, J=2, 8Hz), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8Hz), 7.09 (dd, 2H, J=2, 6Hz), 5.42 (dd, 1H, J=1.5, 2.5Hz), 5.28 (d, 1H, J=1.5Hz), 5.14 (s, 2H), 4.81 (t, 2H, J=1Hz), 2.34 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
실시예 16
화합물(10) 대신에 상기 실시예 13에서 얻어진 화합물(13)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법을 이용하여 하기 표 5에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 14-1
4-메톡시페닐아세틸 14-2
4-니트로페닐아세틸 14-3
4-플루오로페닐아세틸 14-4
벤조일 14-5
4-메틸벤조일 14-6
4-니트로벤조일 14-7
R2=포화탄화수소 아세틸 14-8
이소부티릴 14-9
팔미토일 14-10
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(14-1) 10-페닐아세톡시-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.42-7.36 (m, 4H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=8Hz), 6.88 (s, 1H), 4.32 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.88 (d, 1H, J=11.0Hz), 3.86 (s, 2H), 2.56 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.53 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)
화합물(14-2) 10-(4-메톡시페닐아세톡시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.33-7.26 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.90 (dd, 2H, J=2.0, 7.0Hz), 6.87 (d, 1H, J=1Hz), 4.34 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.90 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.82 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.60 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.58 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.34 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
화합물(14-3) 10-(4-니트로페닐아세톡시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.03 (d, 1H, J=8Hz), 6.88 (s, 1H), 4.39 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.16 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.05 (s, 2H), 2.84 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.71 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.34 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
화합물(14-4) 10-(4-플루오로페닐아세톡시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.37 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.00 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.87 (s, 2H), 2.69 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.62 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)
화합물(14-5) 10-벤족시-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.21-8.19 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.04 (s, 1H), 4.59 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.18 (d, 1H, J=12.5Hz), 2.99 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.87 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.39 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
화합물(14-6) 10-(4-메틸벤족시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.33 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.03 (s, 1H), 4.59 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.17 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.98 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.86 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)
화합물(14-7) 10-(4-니트로벤족시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.42-8.37 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.06 (s, 1H), 4.56 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.22 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.99 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.86 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.40 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)
화합물(14-8) 10-아세톡시-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.05 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.87 (s, 1H), 4.51 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.23 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.02 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.80 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
화합물(14-9) 10-이소부티릴옥시-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.85 (s, 1H), 4.51 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.23 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.02 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.80 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 6H)
화합물(14-10) 10-팔미토일옥시-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.05 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.87 (s, 1H), 4.51 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.23 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.02 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.80 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.58 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.2 (m, 24H), 0.8 (m, 3H)
실시예 17 : 10-( p- 톨루엔술폭시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트(14'-1)의 제조
실시예 14에서 얻어진 화합물(13'-1)(53mg, 0.16mmol)을 아세톤과 물(1:1) 혼합용액(10ml)에 탄산수소칼륨(199mg, 0.32mmol)을 넣고 옥손(324mg, 3.24mmol)을 넣었다. 온도를 실온으로 상승시켜 40분 동안 교반하였다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 가한 후 에테르로 추출, 농축하였다. 농축한 반응 혼합물을 아세트산, 테트라히드로푸란, 물(3:1:1)의 혼합액에 녹인 후 30분간 실온에서 교반하였다. 이 용액에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 에틸 아세테이트로 추출, 세척, 건조, 농축하여 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)를 행하여 39.3mg(71%)의 순수한 화합물(14'-1)을 얻었다.
화합물(14'-1) 10-( p- 톨루엔술폭시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 2H, J=6.5Hz), 7.36 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.94 (d, 1H, J=0.5Hz), 4.62 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.05 (d, 1H, J=12.5Hz), 2.99 (d, 1H, J=5Hz), 2.62 (d, 1H, J=5Hz), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)
실시예 18
실시예 17과 동일한 방법을 이용하여 하기 표 6에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 메탄술포닐 14'-2
4-메톡시벤젠술포닐 14'-3
4-니트로벤젠술포닐 14'-4
4-플루오로벤젠술포닐 14'-5
α-톨루엔술포닐 14'-6
2-니트로-α-톨루엔술포닐 14'-7
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(14'-2) 10-메탄술폭시-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.21 (d, 1H, J=1Hz), 7.10 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.30 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.30 (s, 3H), 3.11 (d, 1H, J=5Hz), 2.93 (d, 1H, J=5Hz), 2.37 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
화합물(14'-3) 10-(4-메톡시벤젠술폭시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.86 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J=8Hz), 7.08 (d, 1H, J=8Hz), 7.03 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.64 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.09 (d,1H, J=12.5Hz) 3.90 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=5Hz), 2.65 (d, 1H, J=5Hz), 2.30 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)
화합물(14'-4) 10-(4-니트로벤젠술폭시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, 1H, J=9Hz), 8.19 (d, 1H, J=9Hz), 7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J=6Hz), 6.91 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=1.5Hz), 5.19 (d, 1H, J=1Hz), 4.59 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.12 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.05 (d, 1H, J=5Hz), 2.77 (d, 1H, J=5Hz), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
화합물(14'-5) 10-(4-플루오로벤젠술폭시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.99 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=8Hz), 7.28 (m, 2H, J=12.5Hz), 7.10 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J=5.5Hz), 4.63 (d, 1H, J=12Hz), 4.10 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.03 (d, 1H, J=5Hz), 2.71 (d, 1H, J=5Hz), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)
화합물(14'-6) 10-(α-톨루엔술폭시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J=8Hz), 7.05 (d, 1H, J=8Hz), 6.80 (s, 1H), 4.65 (d, 1H, J=4Hz), 4.53 (d, 1H, J=12Hz), 4.00 (d, 1H, J=12Hz), 2.80 (d, 1H, J=5Hz), 2.79 (d, 1H, J=5Hz), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
화합물(14'-7)10-(2-니트로-α-톨루엔술폭시)-8,9-에폭시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 1H, J=8Hz), 7.71 (d, 2H, 3.5Hz), 7.62 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.31 (d, 1H, J=14.5Hz), 5.25 (d, 1H, J=14Hz), 4.53 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.13 (d, 1H, J=12Hz), 2.99 (d, 1H, J=5Hz), 2.85 (d, 1H, J=4.5Hz), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
실시예 19 : 10-이소부티릴옥시-8,9-디히드록시티몰 아세테이트(15)의 제조
아세톤(1.3ml), 3급 부탄올(0.5ml)과 물(4ml)의 혼합용액에 0.25% 사산화오스뮴 수용액(5.0mg, 2.0ml, 0.018mmol)을 가하고 50% 4-메틸모폴린-N-옥사이드 수용액(25.4mg, 51㎕, 0.22mmol)을 가하여 교반하면서, 화합물(13-9)(50mg, 0.18mmol)을 가하여 실온에서 교반하였다. 티오황산나트륨을 반응액에 가하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 유기층을 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트=15:1)를 행하여 36.4mg(65%)의 순수한 디올 화합물(15)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, 1H, J=3Hz), 6.89 (d, 1H, J=8Hz), 6.71 (d, 1H, J=1Hz), 6.64 (d, 1H, J=8Hz), 4.48-4.42 (m, 4H), 4.19 (s, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J=7Hz), 1.12 (d, 3H, J=7Hz)
실시예 20
화합물(13-9) 대신에 상기 실시예 13에서 얻어진 화합물(13)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법을 이용하여 하기 표 7에 기재된 화합물을 얻었다.
R 치환기 번호
R1=아세틸 R2=방향족 페닐아세틸 15-1
4-니트로페닐아세틸 15-2
4-플루오로페닐아세틸 15-3
4-메톡시페닐아세틸 15-4
벤조일 15-5
4-니트로벤조일 15-6
4-메톡시벤조일 15-7
R1=이소부티릴 R2=지방족 4-플루오로페닐아세틸 15-8
이소부티릴 15-9
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(15-1) 10-페닐아세톡시-8,9-디히드록시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.20 (dd, 2H, J=1Hz, 4Hz), 6.81 (d, 1H, J=8Hz), 6.70 (d, 1H, J=1Hz), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
화합물(15-2) 10-(4-니트로페닐아세톡시)-8,9-디히드록시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J=8Hz), 6.69 (d, 1H, J=1Hz), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)
화합물(15-3) 10-(4-플루오로페닐아세톡시)-8,9-디히드록시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.70 (d, 1H, J=1Hz), 6.61 (dd, 1H, J=1.5Hz, 8Hz), 4.49-4.39 (m, 4H), 4.04 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
화합물(15-4) 10-(4-메톡시페닐아세톡시)-8,9-디히드록시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H, J=2Hz, 6.5Hz), 6.84-6.81 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H, J=1Hz, 8Hz), 4.48-4.35 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
화합물(15-5) 10-벤족시-8,9-디히드록시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.73 (d, 1H, J=1Hz), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
화합물(15-6) 10-(4-니트로벤족시)-8,9-디히드록시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.74 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H, J=1Hz, 8Hz), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
화합물(15-7) 10-(4-메톡시벤족시)-8,9-디히드록시티몰 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J=1Hz), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
화합물(15-8) 10-(4-플루오로페닐아세톡시)-8,9-디히드록시티몰 이소부티레이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.70-6.95 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J=8Hz), 6.69 (d, 1H, J=1Hz), 6.60 (dd, 2H, J=1Hz, 8Hz), 4.49-4.39 (m, 4H), 4.14 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.09 (m, 6H)
화합물(15-9) 10-(4-이소부티릴옥시)-8,9-디히드록시티몰 이소부티레이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=8Hz), 6.70 (d, 1H, J=1Hz), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 4H), 4.30 (s, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 6H)
실시예 21 : 2-메틸-4-히드록시아세토페논(16)의 제조
니트로벤젠용액(50g)에 메타톨릴 아세테이트(3)(10g, 67mmol)를 넣은 후 알루미늄 클로라이드(10g, 75mmol)를 소량씩 넣었다. 상기 반응액을 상온에서 24시간동안 교반하고 얼음(10g)과 염산(20ml)을 넣고 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 니트로벤젠용액을 증류하여 제거하고 잔사를 감압하에서 증류하여 8.0g(80%)의 순수한 화합물(16)을 얻었다.
실시예 22 : α-메틸-α-(4'-히드록시-2'-메틸페닐)에탄올(17)의 제조
테트라히드로푸란(15ml)에 메틸마그네슘브로마이드(30ml, 90mmol, 3M solution)을 녹이고 이에 테트라히드로푸란(10ml)에 녹아있는 화합물(16)(4.5g, 30mmol)을 -78℃에서 천천히 점적하였다. 점적이 끝난 후 온도를 서서히 -40℃로 상승시킨 후 5시간동안 교반하였다. 반응액을 다시 0℃로 상승시킨 후에 다시 1시간동안 교반하고 상기 반응액에 암모늄 클로라이드(50ml)을 천천히 점적하였다. 상기 반응액을 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)를 행하여 4.0g(80%)의 순수한 화합물(17)를 얻었다.
실시예 23 : 4-이소프로필렌-3-메틸페닐 아세테이트(18)의 제조
화합물(17)(1.1g, 6.6mmol)을 무수 아세트산(1.2ml)에 녹이고 5분간 교반한 후 5시간동안 가열 환류하였다. 상기 반응액을 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=15:1)를 행하여 1g(83%)의 순수한 화합물(18)을 얻었다.
실시예 24 : 2-(4'-아세톡시-2'-메틸페닐)-프로-2-펜올(19)의 제조
이산화셀레늄(88mg, 0.8mmol)을 무수 메틸렌 디클로라이드(20ml)에 녹인 후 t-부틸히드로 퍼옥사이드(0.6ml)를 천천히 점적하고 반응액을 1시간동안 교반하였다. 이에 화합물(18)(300mg, 1.6mmol)을 천천히 10분에 걸쳐 점적하였다. 반응액을 20시간 교반한 후 벤젠(10ml)을 넣고 감압하에서 메틸렌 디클로라이드를 제거하고 에테르(30ml)로 녹였다. 상기 유기층을 10% 수산화칼륨(10ml)으로 4번에 걸쳐서 세척하였다. 과량의 t-부틸히드로 퍼옥사이드를 제거하기 위하여 에테르를 감압하에서 제거한 후 남은 잔사를 차가운 아세트산(10ml)에 녹였다. 이에 과량의 메틸 술피드(20ml)를 천천히 점적한 후 25∼30℃ 사이에서 4시간동안 교반하고 반응액을 0℃에서 20% 탄산칼륨으로 중화시킨 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=8:1)을 행하여 137mg(42%)의 순수한 화합물(19)을 얻었고 44mg(50%)의 화합물(18)을 회수하였다.
실시예 25
화합물(9) 대신에 상기 실시예 24에서 얻어진 화합물(19)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법을 이용하여 하기 표 8에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 20
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(20) 2-(4'-아세톡시-2'-메틸페닐)-프로-2-펜 페닐아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.05 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.87 (s, 1H), 4.51 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.23 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.02 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.80 (d, 1H, J=12.0Hz), 2.58 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.2 (m, 24H), 0.8 (m, 3H)
실시예 26
화합물(10) 대신에 상기 실시예 25에서 얻어진 화합물(20)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법을 이용하여 하기 표 9에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 21-1
벤조일 21-2
R2=포화탄화수소 이소부티릴 21-3
상기 화합물에 대한 분석자료는 다음과 같다.
화합물(21-1) 2-(4'-아세톡시-2'-메틸페닐)-3-페닐아세톡시-1,2-에폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.20-7.33 (m, 5H), 7.20 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.86 (s, 1H), 4.53 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.22 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.04 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.78 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
화합물(21-2) 2-(4'-아세톡시-2'-메틸페닐)-3-벤조일옥시-1,2-에폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.99 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.93 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.92 (s, 1H), 4.72 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.50 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.24 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.91 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
화합물(21-3) 2-(4'-아세톡시-2'-메틸페닐)-3-이소부티릴옥시-1,2-에폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.89 (s, 1H), 4.54 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.19 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.14 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.85 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.10-1.22(m, 6H)
실시예 27 α-메틸-α-(2',4'-디히드록시페닐)에탄올(23)의 제조
테트라히드로푸란(15ml)에 메틸마그네슘브로마이드(15ml, 0.045mmol, 3M 용액)을 녹이고 이에 테트라히드로푸란(10ml)에 녹아 있는 화합물(22)(4.5g, 0.037mmol)을 -78℃에서 천천히 점적하였다. 점적이 끝난 후 온도를 서서히 -40℃로 상승시킨 후 5시간동안 교반하였다. 반응액을 다시 0℃로 상승시킨 후에 다시 1시간동안 교반하고 상기 반응액에 암모늄 클로라이드(50ml)을 천천히 점적하였다. 상기 반응액을 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)를 행하여 3.5g(70%)의 순수한 화합물(23)을 얻었다.
1H-NMR (60MHz, CDCl3): δ 7.3 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.8 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.8 (s, 1H), 2.0 (s, 6H)
실시예 28 : 2-(2',4'-디아세톡시페닐)프로펜(24)의 제조
화합물(23)(1.7g, 0.012mmol)을 무수 아세트산(3.3ml)에 녹이고 30분간 교반한 후 4시간동안 가열 환류하였다. 상기 반응액을 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트=6:1)를 행하여 2g(85%)의 순수한 화합물(24)를 얻었다.
1H-NMR (60MHz, CDCl3): δ 7.3 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.1(s, 3H), 2.0 (s, 3H)
실시예 29 : 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-프로-2-펜올(25)의 제조
이산화셀레늄(21mg, 0.19mmol)을 무수 메틸렌 디클로라이드(10ml)에 녹인 후 t-부틸히드로 퍼옥사이드(0.15ml)을 천천히 점적하고 반응액을 1시간동안 교반하였다. 이에 화합물(24)(90mg, 0.38mmol)을 천천히 10분에 걸쳐 점적하였다. 반응액을 20시간 교반한 후 벤젠(5ml)을 넣고 감압하에서 메틸렌 디클로라이드를 제거하고 에테르(20ml)로 녹였다. 상기 유기층을 10% 수산화칼륨(5ml)으로 4번에 걸쳐서 세척하였다. 과량의 t-부틸히드로 퍼옥사이드를 제거하기 위하여 에테르를 감압하에서 제거한 후 남은 잔사를 차가운 아세트산(5ml)에 녹였다. 이에 과량의 메틸 술피드(10ml)을 천천히 점적한 후 25∼30℃ 사이에서 4시간동안 교반하고 반응액을 0℃에서 20% 탄산칼륨으로 중화시킨 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)을 행하여 137mg(42%)의 순수한 화합물(25)을 얻었고 44mg(50%)의 화합물(24)를 회수하였다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.3 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 5.5 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.0 (s, 3H)
실시예 30
화합물(9) 대신에 상기 실시예 29에서 얻어진 화합물(25)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법을 이용하여 하기 표 10에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 26-1
4-니트로페닐아세틸 26-2
4-플루오로페닐아세틸 26-3
4-니트로벤조일 26-4
R2=포화탄화수소 아세틸 26-5
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(26-1) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-프로-2-펜 페닐아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.31-7.36 (m, 5H), 7.25 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.87 (s, 1H), 5.27 (d, 1H, J=3.0Hz), 5.12 (d, 1H, J=1.0Hz), 4.65 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
화합물(26-2) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-프로-2-펜 4-니트로페닐아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.53 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.89 (s, 1H), 5.29 (d, 1H, J=1.0Hz), 5.12 (d, 1H, J=1.0Hz), 4.70 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
화합물(26-3) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-프로-2-펜 4-플루오로페닐아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.36 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.92 (s, 1H), 5.29 (d, 1H, J=1.0Hz), 5.11 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
화합물(26-4) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-프로-2-펜 4-니트로벤조에이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.31-8.37 (m, 4H), 7.39 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.07 (s, 1H), 5.41 (d, 1H, J=1.0Hz), 5.29 (d, 1H, J=1.0Hz), 4.80 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
화합물(26-5) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-프로-2-펜 아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.91 (s, 1H), 5.42 (d, 1H, J=1.0Hz), 5.25 (d, 1H, J=1.0Hz), 4.81 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
실시예 31
화합물(10) 대신에 상기 실시예 30에서 얻어진 화합물(26)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법을 이용하여 하기 표 11에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 27-1
4-니트로페닐아세틸 27-2
4-플루오로페닐아세틸 27-3
4-니트로벤조일 27-4
R2=포화탄화수소 아세틸 27-5
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(27-1) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-3-페닐아세톡시-1,2-에폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.31-7.38 (m, 5H), 6.98 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.93 (s, 1H), 4.31 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.89 (d, 1H, J=12.0Hz), 3.87 (s, 2H), 2.57 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.55 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.27 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)
화합물(27-2) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-3-(4-니트로페닐아세톡시)-1,2-에 폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.53 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.89 (s, 1H), 4.39 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.17 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.05 (s, 2H), 2.85 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.72 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.28 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
화합물(27-3) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐아세톡시)-1,2-에폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.36 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.92 (s, 1H), 4.35 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.01 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.86 (s, 2H), 2.70 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.64 (d, 1H, J=5.0Hz), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)
화합물(27-4) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-3-(4-니트로벤족시)-1,2-에폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 4H), 7.54 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.09 (s, 1H), 4.56 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.23 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.02 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.88 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)
화합물(27-5) 2-(2',4'-디아세톡시페닐)-3-아세톡시-1,2-에폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.95 (s, 1H), 4.50 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.28 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.05 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.81 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
실시예 32 : 2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-페놀 (29)의 제조
메틸 마그네슘 브로마이드(6.36g, 54mmol)의 에테르 용액(20ml)에 화합물(28)(5g, 36.7mmol)의 에테르(15ml) 용액을 -78℃에서 천천히 점적하였다. 점적이 끝난 후 온도를 서서히 상온으로 상승시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0℃로 낮춘 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액(55ml)을 천천히 점적하였다. 상기 반응액을 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=6:1)를 행하여 5.25g(94%)의 화합물(29)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.34-7.30 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H, J=1, 7Hz), 5.22 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
실시예 33 : 2-이소프로페닐 페닐 아세테이트(30)의 제조
화합물(29)(3.0g, 20mmol)을 무수 아세트산(3.6ml, 39mmol)에 녹이고 5분간 교반한 후 5시간 동안 환류 가열한다. 상기 반응액을 물로 희석하여 유기 용매로 추출, 세척, 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)를 행하여 3.1g(91%)의 순수한 화합물(30)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 1.70 (s, 6H)
실시예 34 : 2-(1-히드록시메틸비닐)-페닐 아세테이트(31)의 제조
이산화셀레늄(310mg, 2.8mmol)을 무수 메틸렌 디클로라이드(30ml)에 녹인 후 t-부틸히드로 퍼옥사이드(2.2ml)를 천천히 점적하고 반응액을 1시간동안 교반하였다. 이에 화합물(30)(1g, 5.7mmol)을 천천히 10분에 걸쳐 점적하였다. 반응액을 20시간 교반한 후 벤젠(10ml)을 넣고 감압하에서 메틸렌 디클로라이드를 제거하고 에테르(40ml)로 녹였다. 상기 유기층을 10% 수산화칼륨(10ml)으로 4번에 걸쳐서 세척하였다. 과량의 t-부틸히드로 퍼옥사이드를 제거하기 위하여 에테르를 감압하에서 제거한 후 남은 잔사를 차가운 아세트산(5ml)에 녹였다. 이에 과량의 메틸 술피드(10ml)를 천천히 점적한 후 25∼30℃ 사이에서 4시간동안 교반하고 반응액을 0℃에서 20% 탄산칼륨으로 중화시킨 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)를 행하여 573mg(53%)의 순수한 화합물(31)을 얻었고 420mg(42%)의 화합물(30)를 회수하였다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H, J=2, 7.5Hz), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 2.18 (s, 3H)
실시예 35
화합물(9) 대신에 상기 실시예 34에서 얻어진 화합물(31)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 동일한 방법을 이용하여 하기 표 12에 기재된 화합물을 얻었다.
R2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 32-1
4-니트로페닐아세틸 32-2
4-플루오로페닐아세틸 32-3
4-메톡시페닐아세틸 32-4
벤조일 32-5
4-메틸벤조일 32-6
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(32-3) 2-(2'-아세톡시페닐)-프로-2-펜 4-플루오로페닐아세테이트
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.33-7.20 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 3H), 5.27 (dd, 1H, J=1.5, 3Hz), 5.12 (dd, 1H, J=1.5, 2.5Hz), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)
실시예 36
화합물(10) 대신에 상기 실시예 35에서 얻어진 화합물(32)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법을 이용하여 하기 표 13에 기재된 화합물을 얻었다.
R 2 치환기 번호
R2=방향족 페닐아세틸 33-1
4-니트로페닐아세틸 33-2
4-플루오로페닐아세틸 33-3
4-메톡시페닐아세틸 33-4
벤조일 33-5
4-메틸벤조일 33-6
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(33-3) 2-(2'-아세톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐아세톡시)-1,2-에폭시프로판
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.45 (dd, 1H, J=1.5, 8Hz), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 4.39 (d, 1H, J=12Hz), 4.01 (d, 1H, J=12Hz), 3.88 (s, 2H), 2.69 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.64 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.00 (s, 3H)
실시예 37 : 8,9-데히드로-10-히드록시티몰 (34)의 제조
화합물(13)(865mg, 4.2mmol)을 무수 메탄올(5ml)에 녹인 후 시안화칼륨(137mg, 2.1mmol)을 넣은 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 물로 희석한 후 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)를 행하여 630mg(91%)의 순수한 화합물(34)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.75 (d, 1H, J=0.5Hz), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.48-5.47 (m, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
실시예 38 : 2-(2-(4'-니트로벤질옥시)-4-메틸페닐)-프로-2-펜-1-올(35)의 제조
무수 아세톤(5ml)에 탄산칼륨(13mg, 0.091mmol), 파라-니트로벤질클로라이드(16mg, 0.091mmol), 4급 암모늄 브로마이드(2mg, 0.006mmol)을 넣은 후 이어 화합물(34)(10mg, 0.061mmol)을 넣고 4시간동안 환류교반시킨다. 아세톤을 감압하에서 제거한 후 남은 잔사를 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)를 행하여 13mg(71%)의 순수한 화합물(35)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.39 (dd, 2H, J=2, 9Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.29 (d, 1H, J=8Hz), 6.97 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.86 (s, 1H), 5.57 (dd, 1H, J=1.5, 3Hz), 5.39 (d, 1H, J=0.5Hz), 5.32 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)
실시예 39 : (4-플루오로페닐)아세트산 2-(2-(4'-니트로벤질옥시)-4-메틸페닐)-알릴 에스테르(36)의 제조
화합물(35)(28.2mg, 0.09mmol)을 무수 메틸렌 디클로라이드(10ml)에 녹인 후 디사이클로헥실 디카보디이미드(42.8mg, 0.21mmol), 디메틸아미노피리딘(8.1mg, 0.07mmol) 및 4-플루오로페닐아세트산(21.8mg, 0.14mmol)을 차례로 가한다. 상기 반응액을 2시간 교반 후 여과하고 감압하에 용매를 제거한 후 남은 잔사를 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트4:1를 행하여 30.6mg(72%)의 순수한 화합물(36)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.23-8.20 (m, 2H), 7.53 (dd, 2H, J=2, 6.5Hz), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H, J=2, 7.5Hz), 6.65 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H, J=1.5, 3Hz), 5.25 (dd, 1H, J=1, 2Hz), 5.09 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
실시예 40 : (4-플루오로페닐)아세트산 2-(2-(4'-니트로벤질옥시)-4-메틸페닐)-옥시란메틸 에스테르(37)의 제조
메틸렌 디클로라이드(10ml)에 녹아있는 화합물(36)(19mg, 0.04mmol)을 0.4M 탄산수소나트륨으로 산도를 pH 8 내지 9 사이로 조절한 후 소량의 메타클로로퍼벤조산 소량을 넣고 30분간 교반하였다. 이어 반응액에 메타클로로퍼벤조익 산(9mg, 0.05mmol)을 넣고서 24시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 감압하에 용매를 제거한 후 남은 잔사를 유기 용매로 추출, 세척, 건조 후에 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)를 행하여 10.9mg(55%)의 순수한 화합물(37)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, 2H, J=2, 8.5Hz), 7.53 (dd, 2H, J=6.5, 8.5Hz), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J=8Hz), 6.78 (d, 1H, J=7Hz), 6.66 (s, 1H), 5.16 (d, 1H, J=11.5Hz), 5.09 (d, 1H, J=12Hz), 4.79 (d, 1H, J=12Hz), 4,19 (d, 1H, J=11.5Hz), 3.50 (s, 2H), 3.04 (d, 1H, J=5.5Hz), 2.80 (d, 1H, J=5Hz), 2.33 (s, 3H)
실시예 41
실시예 38과 동일한 방법을 이용하여 하기 표 14에 기재된 화합물을 얻었다.
R6 치환기 번호
R6=방향족 4-메톡시벤질 35-1
4-메틸벤질 35-2
4-톨루엔술포닐 35-3
상기 화합물의 분석자료는 다음과 같다.
화합물(35-2) 2-(2-(4'-메틸벤질옥시)-4-메틸페닐)-프로-2-펜-1-올
1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.21 (d, 2H, J=8Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.80 (dd, 2H, J=1.5, 3Hz), 5.38 (dd, 1H, J=1, 3Hz), 5.25 (t, 1H, J=1Hz), 5.04 (s, 2H), 4.41 (d, 2H, J=4Hz), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
화합물(35-3) 2-(2-(4'-톨루엔술폭시)-4-메틸페닐)-프로-2-펜-1-올
1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.71 (dd, 2H, J=2, 8Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.13 (d, 1H, J=8Hz), 7.06 (d, 1H, J=8Hz), 6.94 (s, 1H), 5.31 (dd, 1H, J=1.5, 3Hz), 5.01 (d, 1H, J=1Hz), 4.29 (d, 2H, J=6Hz), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
실험예 1 : 본 발명 화합물의 인비트로( In Vitro ) 항암활성(세포독성) 효 과
세포독성 검색
본 실험에 사용한 세포독성 검색 방법은 1989년 미국의 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI)에서 In Vitro 항암활성을 측정하기 위하여 개발한 술포로다민 B 바이오어세이(Sulforhodamin B Bioassay; SRB) 방법을 사용하였다.
암세포 배양
SRB 방법으로 실험에 사용한 암세포들은 다음과 같다.
A549 : non small cell lungcarcinoma
SK-OV-3 : adenocarcinoma, ovary malignant ascites
SK-MEL-2 : malignant melanoma, metastasis to skin of thigh
XF498 : central nerve system tumor
HCT15 : colon adenocarcinoma
위 암세포들은 모두 인간 종양 세포주(human tumor cell line)로써 미국의 국립중앙연구소(NCI)로부터 분양받아 한국화학연구소에서 계대중인 것을 사용하였다. 배양액은 5% FBS(fetal bovine serum)으로 보강된 RPMI 1640 배지를 사용하였으며, 37℃ 항온, 항습하의 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 세포의 계대는 3-4 일에 1회씩 시행되었으며, 계대시 세포를 용기 부착면으로부터 탈리시키기 위하여 PBS(phosphate buffered saline)용액에 0.25% 트립신과 3mM 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산-n,n,n,n-테트라아세트산(CDTA)을 녹인 용액을 사용하였다.
시료의 조제
합성된 화합물의 세포독성(항암활성)측정은 화합물을 30.0㎍/㎖, 10.0㎍/㎖, 3.0㎍/㎖, 1.0㎍/㎖, 0.3㎍/㎖, 0.1㎍/㎖의 농도 단계로 희석시킨 후 활성을 측정하였으며, 시료의 최고농도는 30.0㎍/㎖을 넘지 않았다. 검색용 시료들을 조제하기 위하여 필요에 따라 DMSO(dimethylsulfoxide)를 사용하였으며, 이때 가해지는 DMSO의 농도는 0.5%를 넘지 않도록 하였다. 몇 단계로 희석된 시료용액은 암세포에 가하기 전에 밀리포어 필터(milipore filter)로 여과하여 무균 상태로 하여 A549, SK-OV-3, SK-MEL-2, XF498 및 HCT15 등의 인간 종양 세포주를 이용한 SRB법에 의한 세포독성 검색용 시료로 조제하였다.
활성 측정
계대중인 암세포들은 트립신-CDTA용액으로 기기부착면으로부터 탈리시킨 후에 96개의 웰을 갖고 바닥이 평평한 마이크로플레이트(96-well flat bottom microplate)에 각 웰당 세포수가 5×103(A549, HCT15), 1×104(SK-MEL-2, XF498), 2×104(SK-OV-3)이 되도록 하였다. 이렇게 분주된 암세포들은 CO2 인큐베이터 내에서 배양하여 바닥에 부착시킨 후 아스피레이터(aspirator)로 배지를 제거하고 6가지 농도의 로그 도즈(log dose)로 배지로 희석한 검체 용액들을 암세포가 들어 있는 웰에 각각 100㎕씩 3배수로 넣어주고 48시간동안 배양하였다. 48시간 배양시킨 후에 각 웰의 배지를 제거하고 10% TCA(trichloroacetic acid)를 100㎕씩 가하여 4℃에서 1시간 동안 방치하여 세포들을 플레이트의 바닥면에 고정시켰다.
세포고정이 끝난 후에 플레이트를 증류수로 5-6회 세척하여 남아있는 TCA용액을 완전히 제거하고 실온에서 남은 물기가 없도록 건조시켰다. 완전히 건조된 플레이트는 웰당 100㎕의 1% 아세트산용액에 0.4% SRB용액을 녹인 염색액을 가하여 30분간 세포를 염색한 후, 다시 1% 아세트산으로 5-6회 세척하여 세포에 결합하지 않은 과량의 SRB를 제거하였다. 이렇게 염색된 세포 플레이트(cell plate)들을 다시 실온에서 건조한 후 웰당 100㎕의 10mM 비완충(trisma base)용액을 가하고 역가 플레이트 교반기(titer plate shaker)로 10분 동안 흔들어 섞고 염색액을 용출시키고 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 520㎚에서 흡광도를 측정하였다.
암세포들에 대한 시료의 세포독성(항암활성)효과를 계산하기 위하여, 시료를 가하는 시점에서의 암세포수(Tz, zero time)와 시료 대신 과량의 배지만을 가하여 48시간 배양했을 때의 세포수(C, control) 및 각 농도의 시료를 함께 넣고 48시간 배양했을 때의 세포수(T, test)를 각각 측정하여 다음의 수식에 따라 세포독성을 측정하였다.
Tz > T인 경우 : [(T - Tz) / (C - Tz)] × 100
Tz < T인 경우 : [(T - Tz) / Tz] × 100
위와 같이 계산된 값들을 로터스(LOTUS) 프로그램의 자료회귀방법(data regression tool)을 이용하여 시료가 암세포의 성장을 50% 억제하는 농도인 ED50(50% effective dose)를 계산하였으며, 이 ED50값으로 각 시료의 세포독성강도를 결정하는 parameter로 사용하였다.
In Vitro 항암활성(세포독성) 검색 결과
시료 ED50(μM)
A549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF498 HCT15
11 40.5 8.3 11.6 37.2 10.8
11-1 35.5 7.9 10.5 32.5 9.5
11-2 32.1 14.0 9.9 28.4 8.7
11-3 10.7 1.0 3.7 3.1 0.6
13-3 28.2 27.4 8.4 - 2.6
14-3 38.3 25.6 11.0 35.4 10.6
14-8 51.2 12.6 14.9 45.5 13.3
15-1 >100 39.9 14.8 59.9 11.6
15-2 >100 25.8 12.8 45.1 20.2
15-4 >100 21.3 12.0 55.7 11.2
15-5 >100 35.1 16.6 60.4 12.7
15-6 >100 19.6 10.9 40.9 10.4
15-7 >100 38.2 14.9 63.3 15.0
15-8 >100 24.2 10.8 55.9 12.2
27-1 30.6 2.9 4.5 4.7 3.0
27-2 23.5 2.7 3.8 4.1 2.4
27-3 36.7 3.9 9.3 11.0 4.5
27-5 18.6 2.9 4.8 5.0 1.4
33-1 42.8 11.5 9.3 9.8 10.4
33-2 44.3 24.4 14.2 16.4 17.3
33-5 43.3 9.9 8.5 6.2 7.0
33-6 41.4 10.6 6.9 8.7 9.3
35 4.6 0.3 9.1 5.5 8.7
35-1 10.6 13.1 12.7 11.8 12.1
35-2 10.9 9.6 8.8 7.2 9.1
35-3 13.1 14.6 17.9 14.0 13.9
상기 표 15에 나타낸 바와 같이, 상기 실험대상이 된 시료들 모두 A549, SK-OV-3, SK-MEL-2, XF498 및 HCT15 세포에 대하여 우수한 항암활성을 나타내었다. 다만 시료 15-1 ~ 15-8은 A549, SK-OV-3 및 XF498 세포에 대해서는 다소 활성이 저조하였으나 기타 세포에 대하여 매우 우수한 항암활성을 나타내었다.
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명은 항암 활성이 우수한 티몰 유도체를 제공하는 것이 가능하다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 티몰 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006041592876-pat00007
    식중 R1은 아세틸기 또는 이소부티릴기로 보호되어도 좋은 히드록시기, 메틸기 또는 -OR6(R6은 벤질, 4-니트로벤질, 4-메틸벤질, 4-톨루엔술포닐 또는 4-메톡시벤질)을 나타내고;
    R2는 수소, 아세틸, 이소부티릴, 팔미토일, 벤조일, 4-니트로벤조일, 4-메틸벤조일, 페닐아세틸, 4-니트로페닐아세틸, 4-플루오로페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸, 메탄술포닐, 4-메톡시벤젠술포닐, 4-니트로벤젠술포닐, 4-플루오로벤젠술포닐, α-톨루엔술포닐, 2-니트로-α-톨루엔술포닐, p-톨루엔술포닐을 나타내며;
    R3와 R4는 함께 에폭시기, 디올 또는 올레핀을 형성하고;
    R5는 아세틸기 또는 이소부티릴기로 보호되어도 좋은 히드록시기와 메틸기 또는 수소를 나타낸다.
  2. 제1항에 기재된 화학식 1의 티몰 유도체를 함유하는 항암제.
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