KR100574352B1 - 베타-메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그람양성균 및 그람음성균에 대해 광범위하게 항균효과를 나타내며, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)를 비롯한 내성균에도 우수한 항균효과를 갖는 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
Figure 112006010635937-pat00001
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1-3개의 알킬기를 의미하며, M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 금속염을 형성하는 금속이온을 나타낸다.

Description

베타-메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법{BETA-METHYLCARBAPENEM DERIVATIVES AND THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 그람양성균 및 그람음성균에 광범위하게 항균효과를 나타내며, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)를 비롯한 내성균에도 우수한 항균효과를 갖는 카바페넴 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
1940년대 현대적인 개념의 항생제로서 처음으로 임상에서 사용된 페니실린은 감염질환을 가진 수많은 환자의 생명을 구함으로써 기적의 약으로 알려져 왔다. 그러나 페니실린이 사용된 지 얼마 되지 않아, 이에 대해 내성을 가지는 포도상 구균이 등장하였다. 1960년대에 들어서는 반합성 페니실린인 메티실린이 개발되어 페니실린 내성 포도상 구균 감염증 치료에 사용되기 시작하였으며, 1973년에는 세팔로스포린계인 세파졸린이 개발된 바 있다. 그러나 이후 메티실린이나 세파졸린에 내성을 가지는 메티실린 내성 포도상 구균(MRSA)이 발생하기 시작하여 또 다른 문제를 야기하게 되었다. 이어 1980년대에는 각종 세팔로스포린 제제와 퀴놀론, 카바페넴, 모노박탐, 글리코사이드 등 수많은 항생제가 개발되어 실제 임상에서 사용되었다. 그러나 이 시기에는 페니실린 내성 폐렴구균, MRSA 등이 세계 각지에서 문제가 되기 시작하였고, 1990년대에는 반코마이신 내성 장구균(VRE)이 출현하면서 항생제 내성균 문제가 세계 의약계의 관심사로 대두되었다. 따라서, 그람양성균과 그람음성균에 광범위하게 항균력을 가지면서 또한 내성균의 치료에 효과가 있는 새로운 항생제의 개발이 요구되고 있다.
최근에는 카바페넴계 항생제인 머크(MERCK)사의 2-아릴카바페넴화합물(L-695256 과 L-742728)들이 MRSA와 VRSA에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며((Hugh rosen et al., Sciences, 703(1999)), 국제공개번호 제 WO 99 62906 호에는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다. 이 외에도 MRSA에 좋은 효과를 보이는 카바페넴계 항생제가 다수 보고되어 있으며, 이중 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem)이 약한 내성을 갖는 MRSA의 치료에 이용되고 있다.
이러한 항생제 내성의 문제는 필연적으로 환자 치료의 실패라는 결과를 초래하게 되어, 이를 극복하는 새로운 항생제의 개발이 강력히 요구되고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 광범위한 약효를 가지면서 MRSA, QRSA등의 내성균 감염에 대한 항생효과를 갖는, 2번 위치에 5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤 유 도체가 치환된 카바페넴 유도체 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 카바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 1
Figure 112004019965008-pat00002
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1-3개의 알킬기를 의미하며, M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 금속염을 형성하는 금속이온을 나타낸다.
또한, 본 발명에서는 하기 화학식 2의 알킬 2-트리플루오로메탄술포닐-1-베타메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트를 하기 화학식 3의 5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일티올 유도체와 반응시켜 하기 화학식 4의 카바페넴 에스테르 유도체를 제조한 다음, 이로부터 하이드록시보호기(R4) 및 카복시보호기(R5)를 순차적으로 제거하는 것을 포함하는, 화학식 1의 카바페넴 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112004019965008-pat00003
Figure 112004019965008-pat00004
Figure 112004019965008-pat00005
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 앞에서 정의한 바와 동일하며, R4은 수소, tert-부틸디메틸실릴기 또는 트리에틸실릴기와 같은 하이드록시 보호기이며, R5는 p-나이트로벤질, 알릴 또는 p-메톡시벤질기와 같은 카복시보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명에서는 유효량의 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 기술한다.
본 발명의 화합물은 그람음성균 및 그람양성균에 대해 광범위하게 항균활성을 나타내고 MRSA 감염을 비롯한 내성균 감염에 대한 치료효과를 가지며, 본 발명 의 화학식 1의 카바페넴 유도체는 특히,
칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,
칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,
칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,
칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(1-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 등이 바람직하다.
본 발명에서 화학식 1의 카바페넴 유도체는, 상술한 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응(축합 반응)시켜 화학식 4의 화합물을 제조한 다음, 화학식 4의 화합물에서 하이드록시보호기 및 카복시보호기를 순차적으로 제거함으로써 제조될 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응(축합 반응)은 유기 용매 중에서 -30 내지 20℃ 범위의 온도에서 염기 존재 하에 수행될 수 있다.
예를 들어, 화학식 2에 해당하는 트리플루오로메탄설포닐-6-하이드록시에틸- 1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트(R4가 트리에틸실릴이고, R5가 p-니트로벤질인 경우)와 화학식 3에 해당하는 5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일 티올 또는 이의 유도체의 축합반응은, 화학식 3의 화합물을 무수 유기용매, 예를 들어 아세토나이트릴, 메틸렌클로라이드 또는 아세톤, 바람직하게는 아세토나이트릴에 용해시키고, -30℃~ -20℃로 냉각시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민을 천천히 가한 후, 여기에 화학식 2의 화합물을 가하고 0℃ 내지 20℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하여 수행할 수 있으며, 반응이 종결되는 것을 확인한 후 통상적인 방법에 따라 화학식 4의 화합물을 분리, 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 화학식 4의 화합물에서 하이드록시보호기(R4) 및 카복시 보호기(R5)를 제거하는 공정은 통상의 방법에 따라 순차적으로 수행될 수 있다 (참고문헌 : J. Org. Chem. 1998, vol. 63, p5438-5446). 예를 들면, 하이드록시보호기를 먼저 제거하고 난 후 카복시보호기를 제거할 수 있는데, 예를 들어 하이드록시 보호기가 트리에틸실릴기인 경우 테트라하이드로퓨란과 물을 4:1의 비율로 혼합한 용액에 화학식 4의 화합물을 용해시킨 후 1몰 농도의 트리플루오로아세트산 수용액을 등몰량 가하여 상온에서 30 내지 60분간 교반하여 제거할 수 있으며, 하이드록시 보호기가 tert-부틸디메틸실릴기인 경우는 디메틸포름아미드 용매중에서 소듐비플루오라드를 가하여 3일간 상온에서 교반하여 제거할 수 있다.
카복시 보호기의 제거공정은, R5가 p-나이트로벤질기 또는 p-메톡시벤질기인 경우는 수소화 촉매반응으로 환원하여 제거할 수 있으며, 알릴기인 경우는 유기 산 또는 그의 염(예를 들어, 아세트산, 2-에틸헥사논산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염) 존재하에서 트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 반응시켜 제거할 수 있다.
상기 보호기의 제거반응 후 수득된 반응물을, 역상 실리카겔 칼럼크로마토그래피방법으로 정제한 다음 동결건조하여 비결정성 고체상태의 최종생성물인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 제조 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 2의 화합물은 공지된 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있으며(참고문헌 : J. Org. Chem. 1998, vol. 63, p5438-5446), 화학식 3의 화합물은 예를 들면 하기 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004019965008-pat00006
상기 반응식 1에서, R1 및 R2 는 앞에서 정의한 바와 같고, Boc는 부톡시카보닐기를 나타내고, R3'는 탄소수 1-3개의 알킬이다.
반응식 1에서 출발물질인 화학식 5의 N-보호 테트라믹 산은 알려진 방법(J. hetetrocyclic Chem. 33권, 825면, 1996)에 따라 제조하여 사용하였다. 반응식 1에 따르면, 화학식 5의 N-보호 테트라믹산을 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매에 용해하여 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 메탄설포닐클로라이드와 -10 내지 0oC의 온도에서 2 내지 4 시간동안 반응시켜 화학식 6의 메실레이트 화합물을 얻은 후, 얻어진 화학식 6의 화합물을 아세토니트릴과 같은 유기용매 중에서 30℃ 내지 40℃에서 2 내지 4시간 동안 티오아세트산 칼륨염과 같은 티오아세트산염과 반응시켜 티오아세틸이 치환된 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다. 이렇게 제조한 화학식 7의 화합물을 메탄올과 같은 용매에 용해시켜 등몰량의 수산화나트륨과 약 0oC에서 약 30분간 반응시켜 가수분해된 티올화합물인 화학식 8을 얻을 수 있으며, 이로부터 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용한 통상적인 방법으로 N-보호기를 제거하여 본 발명에 따른 화학식 3a(화학식 3에서 R3=수소인 경우)의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 3a의 화합물의 질소원자에 수소 대신 알킬기를 도입하는 공정은 구체적으로, 상기 화학식 3a의 화합물을 예를 들면 벤질브로마이드의 메틸렌클로라이드 중의 용액과 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하 에 반응시켜 그의 티올기를 벤질기로 보호하여 화학식 9의 화합물을 얻은 후, 메탄올과 같은 알콜성 유기 용매 중에서 금속 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제 및 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산 촉매의 존재하에 알킬 알데하이드와 반응시켜 N-알킬화된 화합물을 제조하고, 이를 소듐 아미드와 같은 아미드 화합물과 반응시켜 티올 보호기를 제거함으로써, 본 발명에 따른 N-알킬화된 화학식 3b의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 그람양성균 및 그람음성균에 광범위하게 항균활성을 나타내며, 메티실린 내성균(MRSA), 엔테로코쿠스(Enterococcus) 페니실린 내성균 및 뉴모코쿠스(pneumococcus)와 같은 그람양성 미생물에 대해 우수한 항박테리아 활성을 갖는다.
본 발명에 따른, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제용 약학 조성물에 있어서, 활성 성분인 화학식 1의 화합물은 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경.연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리 케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(화학식 3a의 화합물)의 합성
단계 1 : tert-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
tert-부틸 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(5.17g, 25.9밀리몰)을 메틸렌클로라이드(50ml)에 용해시키고, -10oC로 냉각시킨 후 디이소프로필에틸아민(5.87ml, 33.67밀리몰)과 메탄설포닐클로라이드(2.39ml, 31.08밀리몰)을 차례로 가한 후 -10oC 내지 0oC에서 1.5 시간 동안 반응 시켰다. 반응액에 메틸렌클로라이드를 가하여 희석한 후, 물, 10% 중조용액, 소금물 순으로 세척하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제; 초산에틸/노르말헥산=2/1)로 정제하여 표제화합물(5.78g, 81%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.54(s, 9H), 3.28(s, 3H), 4.36(s, 2H), 5.88(s, 1H).
단계 2 : tert-부틸 4-(아세틸설파닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 얻은 tert-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(4.14g, 15밀리몰)을 아세토니트릴(75ml)에 용해시키고, 티 오아세트산 칼륨염(4.32g, 30밀리몰)을 가하여 30oC 내지 35oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물 (45ml), 초산에틸(60ml)를 가하여 희석시킨 후 추출하여 유기층을 취하고, 물층을 초산에틸로 한번 더 추출하여 유기층을 합하여 무수 마그네슘설페이트로 건조하여, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 소량의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제; 초산에틸/노르말헥산=1/1)로 정제하여 액상의 표제화합물(2.19g, 57%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.54(s, 9H), 2.45(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.45(s, 1H).
단계 3 : tert-부틸 2-옥소-4-머캅토-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 얻은 tert-부틸 4-(아세틸설파닐)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(0.85g, 3.3밀리몰)을 메탄올(30ml)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 후 2N-수산화나트륨 수용액(2.5ml)을 가하여 30분 동안 교반하였다. 반응액에 2N-염산을 가하여 반응을 정지 시킨 후 용매를 감압하에서 메탄올만 농축하였다. 잔사에 초산에틸(20ml)로 2회 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하여, 용매를 감압하에서 농축하여 액상의 표제화합물(1.26g, 98%)을 얻었다. 이 화합물은 정제 하지 않고 다음 반응에 사용하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.51(s, 9H), 4.33(s, 2H), 5.95(s, 1H).
MS(EI, m/e) 115, 84, 82, 57
단계 4 : 4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온의 합성
단계 3에서 얻은 tert-부틸 2-옥소-4-머캅토-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.2g, 5.6밀리몰)을 메틸렌클로라이드(6ml)에 용해 시키고, 트리플루오로아세트산(1.2ml)을 상온에서 천천히 가하였다. 반응액을 상온에서 1시간 동안 반응시키고, 감압하에서 유기물을 농축하여 제거하였다. 잔사에 에틸에테르(20ml)를 가하여 10분간 교반하면 고체가 생성된다. 생성된 고체를 여과하고 에틸에테르(10mlx2)로 세척하고 진공건조기에서 건조하여 표제화합물(0.46g, 72%)을 수득하였다:
1H-NMR(CD3OD, 200MHz) δ 4.11(s, 2H), 5.91(s, 1H).
MS(EI, m/e) 115, 82, 69.
제조예 2 : 5(S)-메틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(화학식 3a의 화합물)의 합성
단계 1 : tert-부틸 2(S)-메틸-3-[(메틸설포닐)옥시]-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
tert-부틸 3-하이드록시-2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(4.26g, 20밀리몰)을 메틸렌클로라이드(40ml)에 용해시키고, -10oC로 냉각시킨 후 디이소프로필에틸아민(4.52ml, 26밀리몰)과 메탄설포닐클로라이드(1.85ml, 24밀리몰)을 차례로 가한 후 -10oC 내지 0oC에서 1.5 시간 동안 반응 시켰다. 이후 제조예 1의 단계 1과 동일하게 처리하여 표제화합물(5.25g, 90%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.50(d, J=6.6.Hz, 3H), 1.53(s, 9H), 3.27(s, 3H), 4.53(q, J= 4.5Hz, 1H), 5.83(s, 1H).
단계 2 : tert-부틸 3-(아세틸설파닐)-2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 얻은 tert-부틸 2(S)-메틸-3-[(메틸설포닐)옥시]-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(2.91g, 10밀리몰)을 아세토니트릴(58ml)에 용해시키고, 티오아세트산 칼륨염(3.42g, 30밀리몰)을 가하여 30oC 내지 35oC에서 3시간 동안 반응시켰다. 이후 제조예 1의 단계 2와 동일하게 처리하여 표제화합물(1.23g, 46%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.47(d, J=6.6.Hz, 3H), 1.55(s, 9H), 2.47(s, 3H), 4.82(q, J= 4.5Hz, 1H), 6.53(s, 1H).
단계 3 : tert-부틸 2(S)-메틸-3-머캅토-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 얻은 tert-부틸 3-(아세틸설파닐)-2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.20g, 4.42밀리몰)을 메탄올(23ml)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 후 2N-수산화나트륨 수용액(3.3ml)을 가하여 30분 동안 교반하였다. 이후 제조예 1의 단계 3과 동일하게 처리하여 표제화합물(0.85g, 84%)을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.46(d, J=6.6.Hz, 3H), 1.54(s, 9H), 4.50(q, J= 4.5Hz, 1H), 5.90(s, 1H).
MS(LC, m/e) 228(M-1).
단계 4 : 5(S)-메틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온의 합성
단계 3에서 얻은 tert-부틸 2(S)-메틸-3-머캅토--5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(0.84g, 2.8밀리몰)을 메틸렌클로라이드(4.2ml)에 용해 시키고, 트리플루오로아세트산(0.8ml)을 상온에서 천천히 가하였다. 반응액을 상온에서 1시간 동안 반응시키고, 감압하에서 유기물을 농축하여 제거하였다. 잔사에 에틸에테르(20ml)를 가하여 10분간 교반하면 고체가 생성된다. 생성된 고체를 여과하고 에틸에테르(10mlx2)로 세척하고 진공건조기에서 건조하여 표제화합물(138mg, 46%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.30(d, J=6.6.Hz, 3H), 4.11(q, J= 4.5Hz, 1H), 5.82(s, 1H).
MS(EI m/e) 129.
제조예 3 : 5(R)-메틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(화학식 3a의 화합물)의 합성
단계 1 : tert-부틸 2(R)-메틸-3-[(메틸설포닐)옥시]-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
tert-부틸 3-하이드록시-2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(4.26g, 20밀리몰)을 메틸렌클로라이드(40ml)에 용해시키고, -10oC로 냉각시킨 후 디이소프로필에틸아민(4.52ml, 26밀리몰)과 메탄설포닐클로라이드(1.85ml, 24밀리몰)을 차례로 가한 후 -10oC 내지 0oC에서 1.5 시간 동안 반응 시켰다. 이후 제조예 1의 단계 1과 동일하게 처리하여 표제화합물(5.45g, 94%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.50(d, J=6.6.Hz, 3H), 1.53(s, 9H), 3.27(s, 3H), 4.53(q, J= 4.5Hz, 1H), 5.83(s, 1H).
단계 2 : tert-부틸 3-(아세틸설파닐)-2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 얻은 tert-부틸 2(R)-메틸-3-[(메틸설포닐)옥시]-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(2.91g, 10밀리몰)을 아세토니트릴(58ml)에 용해시키고, 티오아세트산 칼륨염(3.42g, 30밀리몰)을 가하여 30oC 내지 35oC에서 3시간 동안 반응시켰다. 이후 제조예 1의 단계 2와 동일하게 처리하여 표제화합물(1.61g, 59%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.47(d, J=6.6.Hz, 3H), 1.55(s, 9H), 2.47(s, 3H), 4.82(q, J= 4.5Hz, 1H), 6.53(s, 1H).
단계 3 : tert-부틸 2(R)-메틸-3-머캅토--5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 얻은 tert-부틸 3-(아세틸설파닐)-2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.60g, 5.90밀리몰)을 메탄올(30ml)에 용해시키고, 질소기류를 통과하여 산소를 제거하고, 0oC로 냉각시킨 후 2N-수산화나트륨 수용액(4.0ml)을 가하여 30분 동안 교반하였다. 이후 제조예 1의 단계 3과 동일하게 처리하여 표제화합물(0.62g, 62%)을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.46(d, J=6.6.Hz, 3H), 1.54(s, 9H), 4.50(q, J= 4.5Hz, 1H), 5.90(s, 1H).
MS(LC, m/e) 228(M-1).
단계 4 : 5(R)-메틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온의 합성
단계 3에서 얻은 tert-부틸 2(R)-메틸-3-머캅토--5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(0.62g, 2.07밀리몰)을 메틸렌클로라이드(3ml)에 용해 시키고, 트리플루오로아세트산(0.62ml)을 상온에서 천천히 가하였다. 반응액을 상온에서 1시간 동안 반응시키고, 감압하에서 유기물을 농축하여 제거하였다. 잔사에 에틸에테르(20ml)를 가하여 10분간 교반하면 고체가 생성된다. 생성된 고체를 여과하고 에틸에테르(10mlx2)로 세척하고 진공건조기에서 건조하여 표제화합물(158mg, 59%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.30(d, J=6.6.Hz, 3H), 4.11(q, J= 4.5Hz, 1H), 5.82(s, 1H).
MS(EI, m/e) 129.
제조예 4 : 1-에틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(화학식 3b의 화합물)의 합성
단계 1) 4-페닐메틸티오-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온의 합성
제조예 1에서 제조한 4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(1.83g, 8.5 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 25ml에 용해시키고, 얼음물로 냉각시킨 후 벤질브로마이드(1.1ml, 9.35밀리몰)과 트리에틸아민(1.42ml, 10.2밀리몰)을 가하여 동온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 추출하여 유기층을 분리한 후 무수마그네슘설페이트로 건조하여 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔사에 초산에틸:노르말헥산=1:1 10ml를 가하여 생성된 결정을 여과하여 순수한 1차 생성물(1.12g)을 얻고 여액을 다시 감압하에서 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용리제: 초산에틸: 노르말헥산=1:2)로 정제하면 2차 생성물(1.03g)이 얻어지며 총수율 2.15g(83%)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 4.03(s, 2H), 4.11(s, 2H), 5.81(s, 1H), 6.54(bs, 1H), 7.27-7.39(m, 5H).
MS(EI, m/e) 205(M+).
단계 2 : 1-에틸-4-벤질티오-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온의 합성
단계 1에서 얻은 4-페닐메틸티오-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온 (510mg, 2.48 밀리몰)을 메탄올(2.5ml)에 용해시키고, 10oC로 냉각시킨 후 트리플루오로아세트산(2.5ml)를 가한 다음 이어서 아세트알데하이드(0.68ml, 12.4 밀리몰)를 가하여 10분간 교반하였다. 여기에 소듐시아노보로하이드라이드(0.78g, 12.4 밀리몰)을 30분에 걸쳐서 나누어 가한 후 상온에서 1시간 더 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액의 용매를 감압하에서 농축하여 제거하고, 잔사에 물과 초산에틸을 가하여 추출하여 유기층을 취한 후 포화 중조수용액과 소금물로 세척하여 준 후 무수마그네슘설페이트로 건조하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용리제: 초산에틸)로 징제하여 순수한 목적물 460mg(81%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.13(t, J=7.2Hz, 3H), 3.43(q, J=7.2Hz, 2H))4.03(s, 2H), 3.95(s, 2H), 4.09(s, 2H). 5.84(s, 1H), 7.25-7.37(m, 5H).
MS(EI, m/e) 231(M+).
단계 3 : 1-에틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온의 합성
드라이아이스/아세톤으로 -70oC로 냉각된 플라스크에 암모니아 가스를 흘려 액화된 암모니아 4.6ml를 만든 후 여기에 소디움 메탈(0.2g, 9.9밀리몰)을 가하여 용해시켜 소디움아미드용액을 제조한 후 상기 단계 2에서 얻은 1-에틸-4-벤질티오- 1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(460mg, 2 밀리몰)을 가하여 2시간 동안 -40oC에서 교반하였다. 서서히 온도를 올리면서 과량의 암모니아를 날려보내고, 잔사에 초산에틸과 물을 가하여 추출하였다. 유기층을 취하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔사를 정제하지 않고 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
실시예 1 : 칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(화학식 1의 화합물)의 합성
단계 1: 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-[5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-트리플루오로메탄설포닐-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(370mg, 0.6밀리몰)를 아세토나이트릴(7.4ml)에 용해시켜 -20℃로 냉각 시킨 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.138ml, 0.78밀리몰)을 가하고 여기에 제조예 1에서 얻은 4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(91g, 0.78밀리몰)을 가하여 주었다.
반응액의 온도를 0℃로 올려서 1시간 동안 교반하여 주고 다시 상온으로 올려 20분간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 메틸렌클로라이드(20ml)을 가하 여 희석시키고 소금물로 세척하여 주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에서 농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: 초산에틸/메틸렌클로라이드=1/1)로 정제하여 표제화합물(262mg, 74%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ0.63(q, J= 7.6Hz, 6H), 0.94(t, J= 7.6Hz, 9H), 1.16(d, J= 7.2Hz, 3H), 1.23(d, J= 6.0Hz, 3H), 3.28(m, 1H), 3.55(m, 1H), 4.11(s, 2H), 4.20-4.40(m, 2H), 5.35(AB-q, J= 27.1Hz, 11.0Hz, 2H), 6.06(s, 1H), 7.32(d, J= 8.4Hz, 2H), 8.21(d, J= 8.4Hz, 2H); MS(FAB, m/e) 574(M+1), 530, 374, 322.
단계 2 : 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 얻은 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-[5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(200mg, 0.34밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(4ml)와 물(1ml)에 혼합하고, 1몰의 트리플루오로아세트산(0.068ml, 0.068밀리몰)을 상온에서 적가하였다.
상온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결시키고, 5% 중조수용액(1.6ml), 소금물 (0.4ml), 초산에틸(10ml)를 가하고 추출하여 유기층을 분리하여 소금물로 세척하여 준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔사에 메틸렌클로라이드와 초산에틸(1:1)용액(5ml)를 가하여 20분간 교반하여 생성된 결정을 여과하고 건조하여 표제화합물(120mg, 75%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.17(d, J= 7.2Hz, 3H), 1.25(d, J= 6.0Hz, 3H), 3.24(m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.05(s, 2H), 4.19-4.38(m, 2H), 5.34(AB-q, J= 27.1Hz, 11.0Hz, 2H), 5.95(s, 1H), 7.33(d, J= 8.4Hz, 2H), 8.18(d, J= 8.4Hz, 2H); MS(FAB, m/e) 460(M+1), 541, 374, 322.
단계 3 : 칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 얻은 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(120mg, 0.26밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(3.2ml)와 포타슘포스페이트 완충용액(pH=7.0, 3.2ml)을 가하여 용해 시키고, 10% 팔라듐카본 촉매(36mg)을 가하여 수소 풍선을 달아 수소분위기로 하여 준 다음 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액에 물(5ml)을 가하고 초산에틸(3ml)로 세척하여 주었다. 물층을 냉동건조하여 물을 제거한 후 소량의 물에 녹여 미디움푸레셔 역상 칼럼크로마토그래피(C18충진제, 254나노메터 검출기, 용리제:물)로 정제하여 얻어진 생성물 부분을 취하고, 이를 냉동건조하여 순수한 표제화합물(55mg, 58%)을 수득하였다:
1H-NMR(D2O, 200MHz) δ1.01(d, J=7.2Hz, 3H), 1.12(d, J=6Hz, 3H), 3.33-3.37(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.06-4.21(m, 2H), 5.89(s, 1H); MS(FAB, m/e) 323.
실시예 2 : 칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(화학식 1의 화합물)의 합성
단계 1: 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-[(2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-트리플루오로메탄설포닐-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(303mg, 0.5밀리몰)를 아세토나이트릴(7ml)에 용해시켜 -20℃로 냉각 시킨 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13ml, 0.75밀리몰)을 가하고 여기에 제조예 2에서 얻은 5(S)-메틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(97mg, 0.75밀리몰)을 가하여 주었다.
반응액의 온도를 0℃로 올려서 1시간 동안 교반하여 주고 다시 상온으로 올려 20분간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 메틸렌클로라이드(20ml)을 가하 여 희석시키고 소금물로 세척하여 주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에서 농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: 초산에틸/메틸렌클로라이드=1/1)로 정제하여 표제화합물(140mg, 48%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ0.62(q, J= 7.6Hz, 6H), 0.95(t, J= 8.2Hz, 9H), 1.13(d, J= 8.0Hz, 3H), 1.15(d, J= 6.6Hz, 3H), 1.40(d, J= 6.8Hz, 3H), 3.32(m, 1H), 3.57(m, 1H), 4.2(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.20-4.38(m, 2H), 5.37(AB-q, J= 44Hz, 13.4Hz, 2H), 5.89(s, 1H), 6.67(s, 1H), 7.65(d, J= 9.0Hz, 2H), 8.23(d, J= 8.6Hz, 2H); MS(FAB, m/e) 588(M+1), 545, 389, 337.
단계 2 : 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 얻은 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-[(2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(140mg, 0.24밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(4ml)와 물(1ml)에 혼합하고, 1몰의 트리플루오로아세트산(0.05ml, 0.048밀리몰)을 상온에서 적가하였다.
상온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결시키고, 5% 중조수용액(1.6ml), 소금물 (0.4ml), 초산에틸(10ml)를 가하고 추출하여 유기층을 분리하여 소금물로 세척하여 준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔사에 메틸렌클로라이드와 초산에틸(1:1)용액(5ml)를 가하여 20분간 교반하여 생성된 결정을 여과하고 건조하여 표제화합물(85mg, 76%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.14(d, J= 8.0Hz, 3H), 1.16(d, J= 6.6Hz, 3H), 1.42(d, J= 6.8Hz, 3H), 3.31(m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.1(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 5.38(AB-q, J= 44Hz, 13.4Hz, 2H), 5.92(s, 1H), 6.60(s, 1H), 7.66(d, J= 9.0Hz, 2H), 8.21(d, J= 8.6Hz, 2H); MS(FAB, m/e) 475(M+1), 445, 289, 237.
단계 3 : 칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 얻은 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(120mg, 0.27밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(3.2ml)와 포타슘포스페이트 완충용액(pH=7.0, 3.2ml)을 가하여 용해시키고, 10% 팔라듐카본 촉매(36mg)을 가하여 수소 풍선을 달아서 수소분위기로 하여 준 다음 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액에 물(5ml)을 가하고 초산에틸(3ml)로 세척하여 주었다. 물층을 냉동건조하여 물을 제거한 후 소량의 물에 녹여 미디움푸레셔 역상 칼럼크로마토그래피(C18충진제, 254나노메터 검출기, 용리제:물)로 정제하여 얻어진 생성물 부분을 취하고, 이를 냉동건조하여 순수한 표제화합물(45mg, 45%)을 수득하였다:
1H-NMR(D2O, 200MHz) δ0.97(d, J=7.4Hz, 3H), 1.12(d, J= 6.0Hz, 3H), 1.20(d, J= 6.6Hz, 3H), 3.27-3.48(m, 2H), 4.07(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.14-4.50(m, 2H), 5.73(s, 1H); MS(FAB, m/e) 338.
실시예 3 : 칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(화학식 1의 화합물)의 합성
단계 1: 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-[(2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-트리플루오로메탄설포닐-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(303mg, 0.5밀리몰)를 아세토나이트릴(7ml)에 용해시켜 -20℃로 냉각 시킨 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13ml, 0.75밀리몰)을 가하고 여기에 제조예 3에서 얻은 5(R)-메틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(97mg, 0.75밀리몰)을 가하여 주었다.
이하 실시예 1의 단계 1과 동일하게 처리하여 표제화합물(120mg, 41%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ0.62(q, J= 7.6Hz, 6H), 0.95(t, J= 8.2Hz, 9H), 1.13(d, J= 8.0Hz, 3H), 1.15(d, J= 6.6Hz, 3H), 1.40(d, J= 6.8Hz, 3H), 3.32(m, 1H), 3.57(m, 1H), 4.2(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.20-4.38(m, 2H), 5.37(AB-q, J= 44Hz, 13.4Hz, 2H), 5.98(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.45(d, J= 9.0Hz, 2H), 8.22(d, J= 8.6Hz, 2H); MS(FAB, m/e) 588(M+1), 545, 389, 337.
단계 2 : 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 얻은 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-[(2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(140mg, 0.24밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(4ml)와 물(1ml)에 혼합하고, 1몰의 트리플루오로아세트산(0.05ml, 0.048밀리몰)을 상온에서 적가하였다.
이하 실시예 1의 단계 2과 동일하게 반응하여 표제화합물(84mg, 74%)을 수득하였다:
11H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.14(d, J= 8.0Hz, 3H), 1.16(d, J= 6.6Hz, 3H), 1.42(d, J= 6.8Hz, 3H), 3.31(m, 1H), 3.53(m, 1H), 4.1(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 5.38(AB-q, J= 44Hz, 13.4Hz, 2H), 6.02(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.66(d, J= 9.0Hz, 2H), 8.21(d, J= 8.6Hz, 2H); MS(FAB, m/e) 475(M+1), 445, 289, 237.
단계 3 : 칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 얻은 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2R)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(118mg, 0.25밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(3.2ml)와 포타슘포스페이트 완충용액(pH=7.0, 3.2ml)을 가하여 용해 시키고, 10% 팔라듐카본 촉매(36mg)을 가하여 수소 풍선을 달아 수소분위기로 하여 준 다음 상온에서 4시간 동안 교반 하였다.
이하 실시예 1의 단계 3과 동일하게 처리하여 표제화합물(48mg, 51%)을 수득하였다:
1H-NMR(D2O, 200MHz) δ0.97(d, J= 6.8Hz, 3H), 1.12(d, J= 6.2Hz, 3H), 1.21(d, J= 6.8Hz, 3H), 3.23-3.40(m, 2H), 4.07(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.10-4.31(m, 2H), 5.84(s, 1H); MS(FAB, m/e) 338.
실시예 4 : 칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(1-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(화학식 1의 화합물)의 합성
단계 1: 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-[(1-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-트리플루오로메탄설포닐-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(303mg, 0.5밀리몰)를 아세토나이트릴(7ml)에 용해시켜 -20℃로 냉각 시킨 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13ml, 0.75밀리몰)을 가하고 여기에 제조예 4에서 얻은 1-에틸-4-머캅토-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(107mg, 0.75밀리몰)을 가하여 주었다.
이하 실시예 1의 단계 1과 동일하게 처리하여 표제화합물(153mg, 51%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ0.61(q, J= 7.6Hz, 6H), 0.96(t, J= 8.2Hz, 9H), 1.11(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14(d, J= 8.0Hz, 3H), 1.17(d, J= 6.6Hz, 3H), 1.42(d, J= 6.8Hz, 3H), 3.31(m, 1H), 3.43(q, J=7.2Hz, 2H), 3.56(m, 1H), 4.2(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.20-4.38(m, 2H), 5.37(AB-q, J= 44Hz, 13.4Hz, 2H), 5.96(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.44(d, J= 9.0Hz, 2H), 8.21(d, J= 8.6Hz, 2H); MS(FAB, m/e) 602(M+1), 544, 388, 335.
단계 2 : 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(1-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 얻은 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-4-메틸-7-옥소-3-[(1-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(138mg, 0.24밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(4ml)와 물(1ml)에 혼합하고, 1몰의 트리플루오로아세트산(0.05ml, 0.048밀리몰)을 상온에서 적가하였다.
이하 실시예 1의 단계 2와 동일하게 반응하여 표제화합물(88mg, 72%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.11(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14(d, J= 8.0Hz, 3H), 1.17(d, J= 6.6Hz, 3H), 1.43(d, J= 6.8Hz, 3H), 3.31(m, 1H), 3.44(q, J-7.2Hz, 2H), 3.53(m, 1H), 4.1(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 5.38(AB-q, J= 44Hz, 13.4Hz, 2H), 6.02(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.66(d, J= 9.0Hz, 2H), 8.21(d, J= 8.6Hz, 2H); MS(FAB, m/e) 504(M+1), 448, 290, 278.
단계 3 : 칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(1-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
단계 2의 4-니트로벤질 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(1-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(80mg, 0.15밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(2.8ml)와 포타슘포스페이트 완충용액(pH=7.0, 2.8ml)을 가하여 용해 시키고, 10% 팔라듐카본 촉매(16mg)을 가하여 수소 풍선을 달아서 수소분위기로 하여 준 다음 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 이하 실시예 1의 단계 3과 동일하게 처리하여 표제화합물(28mg, 49%)을 수득하였다:
1H-NMR(D2O, 300MHz) δ0.98(d, J= 6.8Hz, 3H), 1.15(t, J=7.2Hz, 3H), 1.13(d, J= 6.2Hz, 3H), 1.22(d, J= 6.8Hz, 3H), 3.23-3.40(m, 2H), 3.41(q, J=7.2Hz, 2H), 4.08(q, J= 4.5Hz, 1H), 4.11-4.30(m, 2H), 5.89(s, 1H).
시험예
본 발명에 따라 제조한 화학식 1로 표시되는 화합물의 그람 양성균 및 그람음성균과 메티실린 내성균주(MRSA) 및 오플록사신 내성균주(QRSA)에 대한 항균작용을 다음과 같이 시험하였다.
뮬러-힌톤(Muller-Hinton) 한천을 사용하여 2배수 아가(agar)희석법에 의한 한천배지 희석법에 따라 최소성장 억제농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써, 실시예 1, 2 및 3에서 제조된 본 발명의 카바페넴 유도체의 항균작용을 평가하여 그 결과를 표 1에 나타내었다. 이때, 대조군으로는 시판되고 있는 카바페넴 항생제인 메로페넴(입수처: 유한양행 수입품)과 반코마이신(입수처: 제일제당 수입품)을 사용하였다.
Figure 112004019965008-pat00007
상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 카바페넴 유도체는 대조물질에 비하여 그람양성균에 우수한 항균력을 보이며, MRSA균 및 QRSA균과 같은 내성균에 대해서도 강한 항균력을 나타내었다. 특히 실시예 1의 화합물은 비교물질에 비하여 매우 우수한 항균력을 보여주었다.
본 발명에 따른 화학식 1의 카바페넴 유도체는 그람양성균에 대하여 우수한 항균력을 보이며, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 및 오플록사신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(QRSA)에 대한 항균효과가 매우 우수하여 MRSA 및 QRSA 감염증을 비롯한 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112006010635937-pat00008
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1-3개의 알킬기를 의미하며, M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 금속염을 형성하는 금속이온을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,
    칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(S)-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,
    칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(2(R)-메틸-5-옥소-2,5- 디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트, 및
    칼륨 (5S,6S,4R)-6-[(1R)-1-(하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-[(1-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)설파닐]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  3. 하기 화학식 2의 알킬 2-트리플루오로메탄술포닐-1-베타메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트를 하기 화학식 3의 5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일티올 유도체와 반응시켜 화학식 4의 카바페넴 에스테르 유도체를 제조하는 단계, 및
    상기 카바페넴 에스테르 유도체로부터 하이드록시보호기(R4) 및 카복시보호기(R5)를 순차적으로 제거하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 1의 카바페넴 유도체의 제조방법:
    화학식 2
    Figure 112004019965008-pat00009
    화학식 3
    Figure 112004019965008-pat00010
    화학식 4
    Figure 112004019965008-pat00011
    상기 식에서,
    R1, R2, R3는 청구항 1에서 정의한 바와 동일하며,
    R4은 수소, tert-부틸디메틸실릴기 및 트리에틸실릴기 중에서 선택된 하이드록시 보호기이며,
    R5는 p-나이트로벤질, 알릴 및 p-메톡시벤질기 중에서 선택된 카복시보호기를 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물이,
    하기 화학식 5의 N-보호 테트라믹산을 유기 용매 중에서 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 메실레이트 화합물을 제조하는 단계,
    화학식 6의 화합물을 유기 용매 중에서 티오아세트산 염과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계,
    화학식 7의 화합물을 알콜 용매 중에서 수산화나트륨과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계, 및
    화학식 8의 화합물로부터 N-보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된 하기 화학식 3a의 화합물임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112004019965008-pat00012
    Figure 112004019965008-pat00013
    Figure 112004019965008-pat00014
    Figure 112004019965008-pat00015
    Figure 112004019965008-pat00016
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 청구항 1에서 정의한 바와 같고, Boc는 부톡시카보닐기를 나타낸다.
  5. 제 3 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물이,
    제4항에 따른 화학식 3a의 화합물의 티올기를 벤질기로 보호하여 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계,
    화학식 9의 화합물을 알콜성 용매 중에서 환원제 및 유기산 촉매의 존재하에 알킬 알데하이드와 반응시켜 N-알킬화된 화합물을 제조하는 단계, 및
    N-알킬화된 화합물을 아미드 화합물과 반응시켜 티올 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된 하기 화학식 3b의 화합물임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112004019965008-pat00017
    Figure 112004019965008-pat00018
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 청구항 1에서 정의한 바와 동일하고,
    R3'는 탄소수 1-3개의 알킬기를 나타낸다.
  6. 활성 성분으로서의 제 1항에 따른 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물.
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