JPH11513680A

JPH11513680A - 抗生物質活性を有する５−（アセトアミドメチル）−３−アリールジヒドロフラン−２−オンおよびテトラヒドロフラン−２−オン誘導体

Info

Publication number: JPH11513680A
Application number: JP9515591A
Authority: JP
Inventors: バリーグラベストック，マイケル
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1996-10-15
Publication date: 1999-11-24
Also published as: EP0858453A1; AU7224896A; WO1997014690A1; GB9521508D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)の化合物；およびそれらの薬学的に受容可能な塩；それらを調製するためのプロセス；それらを含有する薬学的組成物および抗菌剤としてのそれらの使用に関する：ここで、-A-B-は、式＞C＝CH-または＞CHCH₂-であり；R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり；R³およびR⁴は、独立して、水素またはメチルであり；Dは、O、S、SO、SO₂または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、水素またはベンジルであり；あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、例えば、アミノであるか、またはR⁶は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、例えば、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり、またはR⁶は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、例えば、フルオロであり、そしてR¹⁰は、水素または(1-4C)アルキルである。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称抗生物質活性を有する5-(アセトアミドメチル)-3-アリールジヒドロフラン- 2-オンおよびテトラヒドロフラン-2-オン誘導体本発明は、抗生物質化合物に関し、特に、フラノン環を含む抗生物質化合物に関する。本発明は、さらに、それらの調製プロセス、それらの調製に有用な中間体、治療剤としてのそれらの使用、およびそれらを含む薬学的組成物に関する。国際微生物界（international microbiological community）は、抗生物質耐性の発生により、現在利用できる抗菌剤が効果的でない株が生じ得るという重大な問題を表明し続けている。一般に、細菌性病原体は、グラム陽性病原体またはグラム陰性病原体のいずれかに分類できる。グラム陽性病原体およびグラム陰性病原体の両方に対して効果的な活性のある抗生物質化合物は、一般に、広い活性範囲を有すると見なされている。本発明の化合物は、主として、グラム陽性病原体に対する特に良好な活性を有するために、このような病原体に対して効果的であると見なされている。グラム陽性病原体(例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌およびミコバクテリア)は、一旦定着すると、処置するのが困難でありかつ病院環境から根絶するのが困難である耐性株を発生させるために、特に重要である。このような株の例には、メチシリン耐性ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性凝固酵素陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン性連鎖球菌肺炎および多耐性腸球菌ファエシウム（faeci um）がある。このような耐性グラム陽性病原体の処置に対して、臨床的に効果的な主要抗生物質には、バンコマイシンがある。バンコマイシンは、グリコペプチドであり、腎毒性および聴器毒性に関連している。さらに、そして最も重要なことには、バンコマイシンおよび他のグリコペプチドに対する抗菌耐性もまた、現れている。この耐性は、着実な速度で上昇しており、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤の効果がますます低下している。本発明者は、MRSAおよびMRCNSを含めたグラム陽性病原体に対して、ならびに特に、バンコマイシンに耐性を示す種々の株に対して、ならびにアミノグリコシドおよび臨床的に使用されるβ-ラクタムの両方に耐性のE.ファエシウムに対して、有用な活性を有するフラノン環を含む抗生物質化合物のクラスを発見した。本発明者は、当業者が示唆していない種類の化合物であって、広範囲のグラム陽性病原体(最も一般的に使用されている抗生物質に耐性であることが知られている生物体を含めて)に対して良好な活性を有するものを発見した。これらの化合物はまた、特に好ましい毒性学的プロフィールを有する。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：ここで、 -A-B-は、式＞C＝CH-または＞CHCH₂-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、独立して、水素またはメチルであり； Dは、O、S、SO、SO₂または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、水素またはベンジルであり；あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、アミノ、( 1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノ、または必要に応じてヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノまたは(1-4C)アルキルS(O)_n-で置換した(1-6C)アルキルであり、ここで、ｎは、１もしくは２であるか、またはR⁶は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷ は、必要に応じて置換した五員環もしくは六員環のヘテロアリール、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであるか、またはR⁶は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロ、シアノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4 C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり( ただし、ｍが０のとき、R⁹は、ヒドロキシではない)、そしてR¹⁰は、水素または (1-4C)アルキルである。本明細書では、「ヘテロアリール」は、その環原子の１個、２個または３個が、窒素、酸素およびイオウから選択される、五員環もしくは六員環のアリール環を意味する。本明細書では、一般的な用語「アルキル」は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方を包含する。しかしながら、個々のアルキル基(例えば、「プロピル」)に対する言及は、その直鎖型にのみ特定しており、そして個々の分枝鎖アルキル基(例えば、「イソプロピル」)に対する言及は、分枝鎖型にのみ特定している。類似の取り決めは、他の一般用語に適用され、例えば、アミノ(1-4C)アルキルは、1-アミノエチルおよび2-アミノエチルを包含する。 R⁷において、五員環もしくは六員環ヘテロアリール、フェニルおよび(1-6C)アルキル中の炭素原子に対する任意の特定置換基には、ハロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルS( O)_n(ここで、ｎは、１もしくは２である)が挙げられる。 R⁷において、五員環もしくは六員環ヘテロアリール環中で四級化することなく置換できる窒素原子に対する任意の特定置換基には、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルカノイルが挙げられる。本発明の化合物は、そのC₅-位置において、キラル中心を有することが認められている。この5(R)鏡像異性体は、式(ＩA)に示すように、薬学的に活性な鏡像異性体である。本発明は、純粋な5(R)鏡像異性体またはジアステレオ異性体、および5(R)および5(S)鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物またはジアステレオ異性体等価混合物)を包含する。5(R)および5(S)の混合物を使用するなら、同重量の5(R)化合物と同じ効果を得るためには、多量(この鏡像異性体またはジアステレオ異性体の割合に依存して)が必要である。 -A-B-が、式＞CHCH₂-のとき(すなわち、この環が、3,4-ジヒドロフラノン環のとき)もまた、その３位置において、キラル中心が存在する。本発明は、この3R および3Sジアステレオ異性体の両方に関する。さらに、式(Ｉ)の化合物のいくつかは、他のキラル中心を有していてもよい。式(Ｉ)のある種の化合物は、溶媒和形態(例えば、水和形態)および非溶媒和形態で存在し得ることが理解される。本発明は、抗菌活性を有するこのような溶媒和形態の全てを包含することが理解できる。上でおよびこの後で引用する一般的な基に対する適切な意味(value)には、以下で示すものが挙げられる； (1-6C)アルキルに対して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび第三級ブチル； (1-4C)アルコキシに対して：メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび第三級ブトキシ； (1-4C)アルキルS(O)_n-に対して：メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル； (1-4C)アルキルスルホニルに対して：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル； (1-4C)アルキルアミノに対して：メチルアミノおよびエチルアミノ；ジ-((1-4C)アルキル)アミノに対して：ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびジエチルアミノ； (1-6C)アルカノイルに対して：ホルミル、アセチルおよびプロピオニル； (1-4C)アルコキシカルボニルに対して：メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニル；アミノ(1-6C)アルカノイルに対して：アミノアセチルおよびアミノプロピオニル； (1-4C)アルキルアミノ(1-6C)アルカノイルに対して：メチルアミノアセチル、メチルアミノプロピオニルおよびエチルアミノアセチル；ジ-((1-4C)アルキル)アミノ(1-6C)アルカノイルに対して：ジメチルアミノアセチルおよびジメチルアミノプロピオニル；ヒドロキシ(1-6C)アルキルに対して：ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルおよび3-ヒドロキシプロピル；アミノ(1-6C)アルキルに対して：アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチルおよび3-アミノプロピル； (1-4C)アルキルアミノ(1-6C)アルキルに対して：メチルアミノメチルおよびエチルアミノメチル；およびジ-((1-2C)アルキル)アミノ(1-6C)アルキルに対して：ジメチルアミノメチルおよびジエチルアミノメチル。薬学的に受容可能な塩には、酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、およびリン酸および硫酸を用いて形成した塩)が挙げられる。他の局面では、受容可能な塩には、塩基塩(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)塩、アンモニウム塩またはテトラ-(2-ヒドロキシエチル)アンモニウム塩、有機アミド塩(例えば、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミン)またはアミノ酸(例えば、リジン)がある。荷電官能基の数およびカチオンまたはアニオンの原子価に依存して、１個またはそれ以上のカチオンまたはアニオンが存在できる。好ましい薬学的に受容可能な塩は、ナトリウム塩である。しかしながら、調製中におけるこの塩の単離を促進するために、薬学的に受容可能かどうかにかかわらず、選択した溶媒に溶解しにくい塩が好ましい場合がある。式(Ｉ)の化合物は、人体または動物の体内で分解して式(Ｉ)の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグの例には、式(Ｉ)の化合物のインビボ加水分解可能エステルが包含される。カルボキシ基または水酸基を含有する式(Ｉ)の化合物のインビボ加水分解可能エステルには、例えば、人体または動物の体内で加水分解して親酸（parent aci d）またはアルコールを生成する薬学的に受容可能なエステルがある。カルボキシに対する適切な薬学的に受容可能なエステルには、 (1-6C)アルコキシメチルエステル(例えば、メトキシメチル)； (1-6C)アルカノイルオキシメチルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチル)；フタリジルエステル； (3-8C)シクロアルキルカルボニルオキシ-(1-6C)アルキルエステル(例えば、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)； 1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル(例えば、5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル)；および (1-6C)アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチル) が挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基にて、形成できる。水酸基を含有する式(Ｉ)の化合物のインビボ加水分解可能エステルには、例えば、人体または動物の体内で加水分解して親アルコール（parent alcohol）を生成する薬学的に受容可能なエステルがある。この用語は、無機エステル(例えば、リン酸エステル)およびα-アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物( これは、このエステルのインビボ加水分解の結果として、分解して、この親水酸基を生成する)を包含する。α-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシが包含される。ヒドロキシに対するインビボ加水分解可能エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル(カーバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明の好ましい化合物は、式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を包含し、ここで、置換基D、-A-B-、R¹、R²、R³およびR⁴は、この上で開示の意味(value)または以下のいずれかの意味(value)を有する： a) -A-B-は、式＞C＝CH₂である。 b) R¹およびR²の少なくとも１個は、フッ素である。 c) R³およびR⁴は、水素である。 d) Dは、O、Sまたは式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-である。最も好ましくは、Dは、Sまたは式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、式R⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、メチルである。 e) R⁷におけるフェニルに対する任意置換基は、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、アミノ(1-6C)アルカノイル、(1-4C)アルキルアミノ(1-6C)アルカノイル、ジ((1-2C)アルキル)(1-6C)アルカノイル、ヒドロキシ (1-6C)アルキル、アミノ(1-6C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-6C)アルキルおよびジ((1-2C)アルキル)アミノ(1-6C)アルキルである。 f) R⁷におけるフェニルに対する任意置換基は、(1-4C)アルキルアミノ(1-6C) アルカノイルおよびヒドロキシ(1-6C)アルキルである。 g) R⁷における(1-6C)アルキルに対する任意置換基は、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-4C)アルキルS( O)_n(ここで、ｎは、１もしくは２である)、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ、ピペラジノおよびモルホリノである。 h) R⁷における(1-6C)アルキルに対する任意置換基は、ヒドロキシ、シアノおよび(1-4C)アルコキシである。 i) R⁸における(1-6C)アルキルに対する任意置換基は、ヒドロキシ、(1-4C) アルコキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-2C)アルキル)アミノおよび(1-4C)アルキルS(O)_n(ここで、ｎは、１もしくは２である)である。 J) R⁸における(1-6C)アルキルに対する任意置換基は、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよびシアノである。 k) R⁷における五員環もしくは六員環ヘテロアリール環は、置換されていない。 l) R⁷における五員環もしくは六員環ヘテロアリールは、ピリジルまたはイミダゾール-1-イルである。 m) R6は、ヒドロキシメチルまたは式R⁷C(O)OCH₂-である。 n) R⁷は、ジメチルアミノ(1-6C)アルキルである。 o) R⁷は、ジメチルアミノメチルである。 p) R⁸は、(1-6C)アルキルである。最も好ましくは、R⁸は、メチルである。 q) R⁹は、シアノまたはフルオロである。 r) R¹⁰は、水素である。従って、本発明の他の局面では、本発明の好ましい化合物は、式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含し、ここで： a) -A-B-は、式＞C＝CH-または＞CHCH₂-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、独立して、水素またはメチルであり； Dは、O、S、SO、SO₂または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、ベンジルであり；あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノ、または必要に応じてヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノまたは(1-4C )アルキルS(O)_n-で置換した(1-6C)アルキルであり、ここで、ｎは、１もしくは２であり、またはR⁶は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、必要に応じて置換した五員環もしくは六員環のヘテロアリール、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり、またはR⁶は、式 R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロ、シアノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり(ただし、ｍが０のとき、R⁹は、ヒドロキシではない)、そしてR¹⁰は、水素または(1-4C)アルキルであり；あるいは b) -A-B-は、式＞C＝CH-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、独立して、水素またはメチルであり； Dは、O、S、SO、SO₂または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、ベンジルであり；あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノ、または必要に応じてヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノまたは(1-4C )アルキルS(O)_n-で置換した(1-6C)アルキルであり、ここで、ｎは、１もしくは２であり、またはR⁶は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、必要に応じて置換した五員環もしくは六員環のヘテロアリール、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり、またはR⁶は、式 R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロ、シアノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり(ただし、ｍが０のとき、R⁹は、ヒドロキシではない)、そしてR¹⁰は、水素または(1-4C)アルキルであり；あるいは c) -A-B-は、式＞C＝CH-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、水素であり； Dは、O、Sまたは式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、ベンジルであり；あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノ、または必要に応じてヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノまたは(1-4C)アルキルS (O)_n-で置換した(1-6C)アルキルであり、ここで、ｎは、１もしくは２であり、またはR6は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、ピリジルまたはイミダゾール-1-イル、必要に応じて(1-4C)アルキルアミノ(1-6C)アルカノイルおよびヒドロキシ(1-6C)アルキルで置換したフェニルであり；あるいは必要に応じてヒドロキシ、シアノおよび(1-4C)アルコキシで置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁶は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジル、または必要に応じてヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよびシアノで置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロまたはシアノであり、そしてR¹⁰は、水素であり；あるいは d) -A-B-は、式＞C＝CH-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、水素であり； Dは、O、Sまたは式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、ヒドロキシメチルまたは式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、ジメチルアミノ(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁶は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロまたはシアノであり、そしてR¹⁰は、水素であり；あるいは e) -A-B-は、式＞C＝CH-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、水素であり； Dは、Sまたは式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、式R⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、( 1-6C)アルキルである。本発明の特定の化合物には、以下がある； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン-2(5H )-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-チオモルホリノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)- オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン- 2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{1-オキソチオモルホリノ}フェニル) ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{1,1-ジオキソチオモルホリノ}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン- 2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{1-オキソチオモルホリノ}フェニル) フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{1,1-ジオキソチオモルホリノ}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-ピペラジノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H )-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1- イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1- イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-シアノメチルピペラジン-1-イル} フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン- 1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1- イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-アセチルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メタンスルフィニルピペラジン-1- イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンゾイルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1- イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン- 1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(3-ヒドロキシプロピオニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-{4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(4-ジメチルアミノベンゾイルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(4-ジメチルアミノベンゾイルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル} フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(3-ピリジルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{メトキシ}エトキシカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)- オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{ジメチルアミノ}エチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3 H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{モルホリノ}エチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)- オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{モルホリノメチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(アセトキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(ジメチルアミノメチルカルボニル )ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{カルボキシ}エチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)- オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{メトキシカルボニル}エチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン -2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(メトキシメチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-{4-(3-ピリジルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-{4-(ジメチルアミノメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-シアノメチルピペラジン-1-イル} フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン- 2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ジメチルアミノアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{メトキシカルボニル}エチル) ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン- 1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1- イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-アセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メタンスルフィニルピペラジン-1- イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル}フェニル )フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンゾイルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1- イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン- 1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-アセトキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(3-ヒドロキシプロピオニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3,5-ジフルオロ-4-{4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ヒドロキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(4-ジメチルアミノベンゾイルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(4-アミノベンゾイルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(3-ピリジルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{メトキシ}エトキシカメボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{ジメチルアミノ}エチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{モルホリノ}エチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-{モルホリノメチルカルボニルオキシメチルカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-アセトキシメチルカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{カルボキシ}エチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(2-{メトキシカルボニル}エチルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)- オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メトキシメチルカルボニルオキシメチルカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミド-3-(3,5-ジフルオロ-4-{4-(3-ピリジルカルボニルオキシメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミド-3-(3,5-ジフルオロ-4-{4-(ジメチルアミノメチルカルボニル) ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミド-3-(3-フルオロ-4-{4-(ジメチルアミノメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン；あるいは純粋3R形態または純粋3S形態としての上で挙げたジヒドロフラノン化合物；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。本発明の特に好ましい化合物は、以下である： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-アセチルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン- 2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン- 2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル} フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン- 1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-ピペラジノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-アセトキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ジメチルアミノアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン-2(5H )-オン；あるいは純粋3R形態または純粋3S形態としての上で挙げたジヒドロフラノン化合物；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。本発明のさらに特に好ましい化合物は、以下である： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-アセチルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン- 2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン- 2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル} フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン- 1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-アセトキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ジメチルアミノアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン-2(5H )-オン；あるいは純粋3R形態または純粋3S形態としての上で挙げたジヒドロフラノン化合物；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。本発明のとりわけ特に好ましい化合物は、以下である： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン- 2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-(ヒドロキシアセチル)ピペラジン- 1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-アセトキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ジメチルアミノアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン-2(5H )-オン；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。本発明のさらに特にとりわけ好ましい化合物は、以下である： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H)-オン； 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン-2(5H )-オン；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。本発明の特にとりわけ好ましい化合物は、以下である： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン-2(5H )-オン；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を調製する方法を提供する。式(Ｉ)の化合物は、以下により調製される： (a) -A-B-が＞C＝CH-のとき、-A-B-が＞CBr-CH₂-である関連化合物から、HBr を脱離することにより； (b) -A-B-が＞C＝CH-のとき、-A-B-が＞C(SPh)-CH₂-である関連化合物にて、 -SPhを酸化して、その引き続く脱離を引き起こすことにより； (c) 式(IV)の化合物と式(Ｖ)の化合物とを反応させることにより； d) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R⁶CO-のとき、式(VI)の化合物と式R⁶COL¹ の化合物とを反応させることにより： e) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R⁶SO₂-のとき、式(VI)の化合物と式R⁶SO₂L² の化合物とを反応させることにより； f) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R¹⁰CH(R⁹)-のとき、式(VI)の化合物と式R¹ ⁰ CH(R⁹)L³の化合物とを反応させることにより； g) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R¹⁰CH(R⁹)CH₂-のとき、式(VII)の化合物を還元することにより： h) Dが式R⁵Nであり、R⁵が式R¹⁰CH(R⁹)CH₂-であり、そしてR⁹が、ヒドロキシ、フルオロまたは(1-4C)アルコキシではないとき、式(VI)の化合物と式R¹⁰C(R9) ＝CH₂の化合物とを反応させることにより； i) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R¹⁰CH(OH)CH₂-のとき、式(VI)の化合物と式(VIII)の化合物とを反応させることにより： j) Dが式SOまたはSO₂のとき、式(IX)の化合物を酸化することにより： k) -A-B-が＞C＝CH-のとき、-A-B-が＞C(OH)-CH₂-である関連ヒドロキシ化合物を脱水することにより； l) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が水素のとき、R⁵がベンジルまたは(1-4C)アルキルである関連化合物のN-脱アルキル化により；ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁹、R¹⁰、AおよびBは、この上で定義のものと同じであり、そしてL、L¹、L²およびL³は、脱離基であり、そしてX-は、対イオンである；そしてここで、任意の官能基は、必要に応じて、保護されており、そしてその後、必要であるならば： i) 任意の保護基を除去する； ii) 薬学的に受容可能な塩を形成する。保護基は、問題の保護基を除去するのに適切であるとして、文献に記述されているか熟練化学者に知られているいずれかの便利な方法により、除去してもよく、このような方法は、この分子内の他の場所にある基の妨害を最小限にしつつ、この保護基の除去を達成するように、選択される。保護基の特定の例は、便宜のために以下に示し、ここで、「低級の」とは、それに適用される好ましい基が、１〜４個の炭素原子を有することを示す。これらの例が全てを網羅するものではないことが理解される。保護基を除去する方法の特定の例を以下で示す場合、それらも同様に、全てを網羅するものではない。保護基の使用および脱保護方法は、具体的には述べていないが、もちろん、本発明の範囲内に入る。カルボキシル保護基は、エステル形成性の脂肪族もしくは芳香脂肪族（aralip hatic）アルコールまたはエステル形成性シラノールの残基であり得る(該アルコールまたはシラノールは、好ましくは、1〜20個の炭素原子を含有する)。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝鎖の、(1-12C)アルキル基(例えば、イソプロピル、t-ブチル)；低級アルコキシ低級アルキル基(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基(例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール低級アルキル基(例えば、p-メトキシベンジル、o- ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル)；トリ( 低級アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(例えば、トリメチルシリルエチル)；および(2-6C)アルケニル基(例えば、アリルおよびビニルエチル)が包含される。カルボキシル保護基の除去に特に適切な方法には、例えば、酸触媒-、金属触媒-または酵素触媒加水分解が包含される。ヒドロキシル保護基の例には、低級アルケニル基(例えば、アリル)；低級アルカノイル基(例えば、アセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えば、t-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ低級アルキル/アリールシリル基(例えば、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル)；アリール低級アルキル基(例えば、ベンジル)；およびトリアリール低級アルキル基(例えば、トリフェニルメチル)が包含される。アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基(例えば、ベンジルおよび置換ベンジル(例えば、p-メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび2,4-ジメトキシベンジル)、ならびにトリフェニルメチル)；ジ-p-アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基(例えば、t-ブトキシカルボニル) ；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(例えば、メチリデン)；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が包含される。ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適切な方法には、o-ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対しては、例えば、酸触媒-、金属触媒-または酵素触媒加水分解、そしてシリル基やフッ化物のような基に対しては、光分解が含まれる。アリール低級アルキル(例えば、ベンジル)およびトリアリール低級アルキル(例えば、トリフェニルメチル)保護基の除去に適切な方法には、水素化分解およびルイス酸触媒脱保護が包含される。保護基のさらに他の例については、この表題に関する多くの一般教本の１つとして、例えば、Theodora Greenによる「Protective Groups in Organic Synthes is」（出版社：John Wiley & Sons）を参照せよ。 -A-B-が＞CBrCH₂-である化合物の-A-B-が＞C＝CH-である化合物への転化は、脱離反応について当該技術分野で公知の条件下にて、行われる。適切な条件の例には、この化合物を、非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温から100℃(通常、60℃付近)の温度範囲で、LiBr/LiCO₃と反応させるか、または不活性溶媒(例えば、トルエン)中にて、40℃〜120℃(通常、70℃〜90℃) の温度範囲で、乾燥ピリジンと反応させることが包含される。 -A-B-が＞CBr-CH₂-である化合物は、-A-B-が＞CHCH₂-である式(Ｉ)の化合物を臭化剤と反応させることにより、都合よく調製される。例えば、これは、不活性溶媒(例えば、四塩化炭素)または酢酸のいずれかにて、触媒量の2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(2,2'-azoblsobutyronitrile)(AIB N)の存在下で、式(Ｉ)の化合物をN-ブロモスクシンイミドと反応させることによる。 -A-B-が＞C(SPh)CH₂-である化合物は、その-SPh基を酸化することにより、-A- B-が＞C＝CH-である化合物に都合よく転化される。このチオ基の酸化は、その脱離を引き起こし、＞C＝CH-基を残す。標準的な酸化剤は、当該技術分野で公知である。この-SPh基を酸化できるがこの分子内の他の基を酸化しない酸化剤を選択すべきである。この反応に好ましい酸化剤には、過酸化一硫酸カリウム(オキソン)および過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。 -A-B-が＞C(SPh)CH₂-である化合物は、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にて、-A-B-が＞CHCH₂-である式(Ｉ)の化合物をフェニルジスルフィドと反応させることにより、都合よく調製される。-A-B-を＞CHCH₂-から＞C＝CH-に転化するこれらの方法は、式(Ｉ)の化合物を調製するのに適切なだけでなく、式(Ｉ)の化合物の調製において、他のフラノン中間体を調製するのにも適切である。式(IV)および(Ｖ)の化合物は、標準的なアセチル化条件下にて、共に反応される。例えば、Lは、クロロであり得、この反応は、不活性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン)中で、有機塩基(例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン)の存在下にて、０℃〜室温の温度範囲で行うことができる。他方、CH₃COLは、無水酢酸であり得、この場合、この反応は、ショッテン-バウマン（Schotten-Baumann）条件下にて、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)の存在下で、行うことができる。式(IV)の化合物は、式(XI)の化合物を還元することにより、都合よく調製できる：ここで、R¹〜R⁴、AおよびBは、この上で定義したものと同じである。適切な還元剤には、トリエチルアミン/硫化水素、トリフェニルホスフィンまたは亜リン酸エステルおよび水素(触媒の存在下にて)が挙げられる。さらに特定すると、式 (XI)の化合物は、P(OMe)₃の存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、1,2-ジメトキシエタン)中で加熱し、引き続いて、6N塩酸水溶液中で加熱するか、またはプロトン性溶媒(例えば、エタノール)中で、式(XI)の化合物を炭素上パラジウムと反応させることにより、式(IV)の化合物に転化できる。-A-B-が式＞C＝CH-のとき、水素化は適切ではなく、前者の方法がより適切であり得る。アジドをアミンに還元することに関するさらに詳細な説明については、米国特許第4,705,799号を参照せよ。 -A-B-が＞CBrCH₂-、＞C(SPh)CH₂-または＞C＝CH-である式(IV)の化合物は、プロセスa)およびb)に関して上で記述した条件と類似の条件を用いて、-A-B-が、それぞれ、＞CHCH₂-または＞CBrCH₂-である式(IV)の他の化合物から調製できる。式(XI)の化合物は、スキームＩに示す方法を用いて、調製できる。式(Ｘ)の化合物は、アジド源と反応させることにより、式(XI)の化合物に転化できる。例えば、不活性溶媒(例えば、DMF)中にて、室温〜100℃の範囲の温度( 通常、50〜85℃の領域)で、式(Ｘ)の化合物をアジ化ナトリウムと反応させることによる。式(XII)の化合物中の水酸基は、当該技術分野で公知の標準的な方法 (例えば、弱塩基(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)の存在下にて、式( XII)の化合物を塩化トシルまたは塩化メシル基と反応させること)により、トシルオキシ基またはメシルオキシ基に転化される。式(XIII)の化合物中の保護基、 R¹⁴は、当該技術分野で公知の標準的な方法を用いて、除去される。例えば、R¹⁴ がベンジルのとき、炭素上パラジウムが使用される。式(XIII)の化合物は、ラクトン形成反応において、式(XIV)の化合物を環化することにより(例えば、適切な共溶媒(例えば、THF、DMF)中にて、酸水溶液中の式(XIII)の化合物を加熱するかまたは二相系を用いることにより)、調製できる。式(XIV)の化合物は、強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)の存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、THF)中で、-78℃〜０℃の温度範囲にて、式 (XV)の化合物および式(XVI)の化合物を共に反応させることにより、形成できる。他方、式(XII)の化合物は、式(XV)の化合物を式(XVII)の化合物と反応させることにより、調製できる。 R¹⁶の適切な基（value）には、ヨード、ブロモ、メシルオキシおよびトシルオキシが挙げられる。式(XV)の化合物および式(XVII)の化合物は、好都合には、塩基(例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアミド)の存在下にて、DMFまたはTHF中で、-70℃〜室温で、共に反応される。これにより、式(XVIII)の粗生成物が得られ、これは、酢酸/水混合物中にて、還流状態で加熱するか、または室温にて、強塩酸で処理することにより、式(XII)の化合物に転化できる。(例えば、英国特許第2053196号を参照せよ)。式(XI)の化合物はまた、スキームIIに示すように調製でき、ここでは、式(XI) の化合物は、非プロトン性溶媒(例えば、DMF)中にて、式(XIX)の化合物をアジド源(例えば、アジ化ナトリウム)と反応させることにより、式(XIX)(後者)の化合物から形成される。式(XX)の化合物は、その化合物(前者)を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、引き続いて、-20℃〜室温の温度範囲(通常、０℃)で、水と混和性の不活性溶媒( 例えば、THF)中にて、ヨウ素を添加することにより、式(XIX)の化合物に転化できる。式(XX)の化合物は、非プロトン性溶媒(例えば、THF)中にて、式(XXI)の化合物を強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)で脱プロトン化し、この脱プロトン化化合物を臭化アリルと反応させることにより、調製される。この脱プロトン化は、低温(しばしば、-78℃)で行われる。この温度は、臭化アリルの添加後、高められる。式(XV)の化合物および式(XXI)の化合物は、式(XXIII)の化合物から調製できる：この反応過程のある時点(好ましくは、第一ステップ)では、例えば、式(XXIII )の化合物を式(XXII)の化合物と反応させることにより、飽和複素環基が導入される：ここで、D、R³およびR⁴は、この上で定義のものと同じであり、そしてL⁴は、脱離基である。この反応に適切な条件には、不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリルまたはDMF)中にて、80〜150℃の温度範囲で、これらの試薬を加熱することが包含される。L⁴の適切な基(value)には、メシル、トシルおよびフルオロが挙げられる。好ましくは、L⁴は、フルオロである。このアセチル基は、イオウの存在下にて、100℃〜200℃の温度範囲(好ましくは、還流状態)で、モルホリンとの反応により、カルボキシメチル基に転化できる。好ましくは、この反応は、溶媒の存在なしで行われる。これにより、モルホリノチオアセチル基が形成され、これは、80〜120℃の温度範囲にて、水性塩基( 例えば、水性水酸化カリウム)または強酸(例えば、濃塩酸)で処理することにより、カルボキシメチル基に転化され得る。式(VI)の化合物とR⁶COL^-1との間の反応は、式(IV)の化合物と式(Ｖ)の化合物との間の反応について記述した条件と類似の条件を用いて、行うのが便利である。好ましくは、L¹は、ハロ(特に、クロロ)である。このアミノメチル基のアシル化(これは、式(IV)の化合物と式(Ｖ)の化合物との間の反応に類似している)およびそのピペラジン環上へのR⁶CO-基の導入(これは、式(VI)の化合物とR⁶COL¹との間の反応と類似している)は、R⁶がメチルのとき、同時に(１個のポット中で)行うことができる。 R⁶が、式R⁸O-のとき、R⁶COL¹は、適切なホルメート、好ましくは、クロロホルメート(すなわち、L¹は、好ましくは、クロロである)であり、そして式(VI)の化合物との反応は、適切な塩基(炭酸水素ナトリウム水溶液)の存在下にて行うのが便利であり、それにより、式(VI)の出発物質から誘導したN-アルコキシカルボニルピペラジン化合物またはN-ベンジルオキシカルボニルピペラジン化合物が得られる。式(VI)の化合物およびR⁶SO₂L²は、式(IV)の化合物および式(Ｖ)の化合物の間の反応について記述した条件と類似の条件下にて、反応できる。式(VI)の化合物およびR¹⁰CH(R⁹)^L3は、標準的なアルキル化条件下にて、共に反応させるのが便利である。例えば、非プロトン性溶媒中で、有機塩基(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)の存在下にて、０〜40℃の温度範囲である。L³の適切な基(value)には、ハロ、メシルまたはトシルが挙げられる。好ましくは、L³は、クロロである。式(VII)の化合物は、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのような試薬を用いて、還元できる。式(VII)の化合物は、式R¹⁰CH(R⁹)C(＝O) Hの化合物(ここで、R⁹およびR¹⁰は、この上で定義のものと同じである)と式 (VI)の化合物とを反応させることにより、調製できる。式(VI)の化合物およびR¹⁰CH(R⁹)C(＝O)Hの間の反応は、その場(in situ)で還元できるイミニウム塩の形成について当該技術分野で公知の標準的な条件下にて、行うことができる。例えば、イミニウム塩形成およびその場での還元は、酸性条件下にて、水混和性溶媒(例えば、エタノールまたはテトラヒドロフラン)中で、還元剤(例えば、シアノホウ水素化ナトリウム(NaCNBH₃))の存在下にて、行うことができる(Synthesis 135、1975；Org．Prep．Proceed．Int．11、201、1979 )。式(VI)の化合物およびR¹⁰C(R⁹)＝CH₂(ここで、R⁹は、ヒドロキシ、フルオロまたは(1-4C)アルコキシ以外のものである)は、好都合には、「マイケル付加」として知られている反応に適切な条件下にて、共に反応させるのが便利である。例えば、不活性非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、塩基の存在下にて、室温〜100℃の温度範囲で反応される。式(VI)の化合物は、40〜100℃の温度範囲で、式(VIII)の化合物と共に加熱することにより、式(VIII)の化合物と都合よく反応される。式(VI)の化合物は、スキームＩおよびスキームIIに記述の方法と類似の方法を用い、式(Ｉ)の化合物の他の調製プロセスを用いて、適切な中間体から調製できる。ピペラジン基は、この適切な中間体を式(XXII)の化合物(ここで、Dは、窒素または保護された窒素である)と反応させることにより、導入できる。保護基を使用する場合、それは、この反応過程の後の方の適切なステージにて、除去してもよい。式(IX)の化合物は、式(Ｉ)の化合物(ここで、Dは、SOまたはSO₂である)に酸化できる。DをSOに転化するのに適切な酸化剤には、メタ過ヨウ素酸カリウムおよび過酸(例えば、メタクロロパーオキシ安息香酸)が挙げられる。DをSO₂に転化するには、より強力な酸化剤(例えば、オキソン)が使用できる。 -A-B-が＞C(OH)CH₂-である化合物は、脱水により、-A-B-が＞C＝CHである化合物に転化するのが便利である。このような脱水は、適切な酸性条件の使用(例えば、氷酢酸中でのトルエン-4-スルホン酸の使用)、またはピリジンのような塩基を用いた塩基触媒条件下にて、不活性溶媒中での、三臭化リンの使用により、達成できる。 -A-B-が＞C(OH)CH₂-である化合物は、-A-B-が＞CHCH₂-である式(Ｉ)の化合物を適切な酸化剤と反応させることにより、調製するのが便利である。この＞CHCH₂ -基を＞C(OH)CH₂-基に酸化できるがこの分子内の他の基を酸化しない酸化剤を選択すべきである。この反応の好ましい酸化剤は、受容可能な塩基(例えば、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド)の存在下での、オキサジリジン(例えば、 (1S)(+)(10-ショウノウスルホニル)オキサジリジン)である。式(Ｉ)の化合物(ここで、Dは、R⁵Nであり、そしてR⁵は、ベンジルまたは(1-4C )アルキルである)のN-脱アルキル化は、1-クロロエチルクロロホルメートのような試薬の使用により、達成するのが便利である。この反応は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中にて、０〜40℃の範囲の温度で、行うのが便利である。 -A-B-が＞C＝CHである式(Ｉ)の化合物の調製における反応過程の適切なステージでは、-A-B-が＞CHCH₂-である中間体は、プロセスa)、b)およびk)について記述の条件と類似の反応条件を用いて、-A-B-が＞CBrCH₂-、＞C(SPh)CH²-または＞ C(OH)CH₂-である中間体に転化でき、引き続いて、もし適切なら、-A-B-が＞C＝C H-である中間体に転化できる。式(IV)の化合物および関連中間体は、適切な(R)および(S)鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物として調製でき、そして当該技術分野で公知の標準的な方法を用いて、所望の鏡像異性体またはジアステレオ異性体に分割および/または分離できる。この純粋な鏡像異性体またはジアステレオ異性体は、式(Ｉ)の化合物を調製するのに使用できる。さらに、式(Ｉ)の化合物は、以下で描写する純粋な(S)鏡像異性体の形態の式(XVI)の化合物から、または以下で描写する純粋な鏡像異性体の形態の式(XVII)の化合物から、純粋な(R)形態として、調製できる：特定の反応ステップでは、そうでなければ反応を妨害する官能基を保護する必要があり得ことが分かる。このような保護基は、この反応過程の適切な時点で、後に除去できる。スキームＩここで、D、R¹、R²、R³およびR⁴は、この上で定義のものと同じであり、R¹³は、メチルまたはp-メチルフェニルであり、R¹⁴は、ヒドロキシ保護基であり、R¹⁵は、水素またはアルキルであり、そしてR¹⁶は、脱離基である。スキームII ここで、D、R¹、R²、R³およびR⁴は、この上で定義のものと同じである。式(Ｉ)の化合物の光学活性形態が必要なとき、それは、光学活性出発物質を用いて、上記方法の１つを行うか、または標準的な方法を用いて、この化合物または中間体のラセミ形態を分割することにより、得ることができる。本発明のさらなる特徴によれば、ヒトまたは動物の体を治療により処置する方法に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩が提供される。本発明のさらなる特徴によれば、このような処置を必要とする恒温動物(例えば、ヒト)において、抗菌効果を生じる方法が提供され、この方法は、該動物に、効果的な量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する行程を包含する。本発明はまた、恒温動物(例えば、ヒト)において抗菌効果を生ずる際に使用する新規な薬物の製造に際して、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。ヒトを含めた哺乳類の治療的処置(特に、感染症の処置)に対して、式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を使用するためには、それは、通常、薬学的組成物として、標準的な薬学実践（practice）に従って、処方される。従って、他の局面では、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な希釈剤また担体を含有する薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、処置することが望まれる疾患状態に対して標準的な様式(例えば、経口投与、直腸投与または非経口投与)で、投与できる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性の溶液または懸濁液、乳濁液、分散可能粉末、坐剤および無菌の注射可能な水性または油性の溶液または懸濁液の形態で、処方できる。本発明の化合物に加えて、本発明の薬学的組成物はまた、他の臨床的に有用な抗菌剤(例えば、β-ラクタムまたはアミノグリコシド)から選択した１種またはそれ以上の公知薬剤もまた含有し得、またはそれらと共投与できる。これらには、メチシリン耐性ブドウ球菌に対する治療効果を改良するための、ペニシリン類 (例えば、オキサシリン（oxacillin）またはフルクロキサシリン)およびカルバペネム（carbapenem）類(例えば、メロペネムまたはイミペネム)を挙げることができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌および抗菌剤耐性菌に対する活性を改良するために、殺菌性/浸透性増大タンパク産物(BPI)または流出ポンプ阻害剤を含有でき、またはそれらと共投与できる。本発明の適切な薬学的組成物は、100mgと１ｇの間の本発明の化合物を含有する単位投薬量形態(例えば、錠剤またはカプセル)で、経口投与に適切なものである。他の局面では、本発明の薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射に適切なものである。各患者には、例えば、毎日の、静脈内、皮下または筋肉内の本発明の化合物の用量５ mg/kg〜20 mg/kgを与えることができ、この組成物は、１日あたり、１〜４回投与される。この静脈内、皮下および筋肉内用量は、大量瞬時注射によって、与えることができる。他方、この静脈内用量は、一定期間にわたる継続的な注入により、与えることができる。他方、各患者には、毎日の経口用量が与えられ、これは、およそ、毎日の非経口用量と等しく、この組成物は、１日あたり、１〜４回投与される。抗菌活性本発明の薬学的に受容可能な化合物は、標準的なグラム陽性生物体(これは、病原菌に対する活性をスクリーンするのに使用される)に対して、インビトロでの良好な活性範囲を有する、有用な抗菌剤である。重要なことに、本発明の薬学的に受容可能な化合物は、腸球菌、肺炎球菌（pnenumococci）およびS．aureus のメチシリン耐性株およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して、活性を示す。特定の化合物の抗菌範囲および効力は、標準的な試験系で決定できる。本発明の化合物の抗菌性もまた、通常の試験にて、インビボで証明できる。以下の結果は、標準的なインビトロ試験系にて、得た。この活性は、10⁴CFU/ スポットの接種物質サイズの寒天希釈法により決定した最小阻害濃度(MIC)によって、記述している。ブドウ球菌を、10⁴cfu/スポットの接種物質および37℃のインキュベーション温度を用いて24時間にわたり、寒天上で試験した(これは、メチシリン耐性の発現のための標準試験条件である)。連鎖球菌および腸球菌は、５％脱線維素ウマ血液を補充した寒天上で、５％二酸化炭素の雰囲気にて、10⁴CFU/スポットの接種物質および37℃の接種温度で、4 8時間試験した(この試験微生物のいくつかの生育には、血液が必要である)。ＭＩＣ（μg/ml）生物体実施例１ブドウ球菌aureus Oxford ４ Novb.Res ８ MRQS ８ MRQR ８凝固酵素陰性ブドウ球菌 MS ２ MR ４連鎖球菌化膿性 C203 ８腸球菌faecalis １６ Bacillus subtilus ４ Novb.Res＝ノボビオシン耐性 MRQS＝メチシリン耐性キノロン感受性 MRQR＝メチシリン耐性キノロン耐性 MR＝メチシリン耐性本発明を、以下の実施例により例示する。これらの実施例では： (i) エバポレートは、真空下にて、ロータリーエバポレーターにより行い、後処理（workup）手順は、濾過による残留固形物の除去後に、行った； (ii) 操作は、室温(すなわち、18〜20℃の範囲)にて、そして空気中(他に述べていないか、または当業者が不活性雰囲気を使用すべきであると認めなければ )で行った； (iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は、Merck Kieselgel シリカ(Art．9385)上で行った； (iv) 収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも、達成可能な最大値ではない； (v) 式Ｉの最終生成物は、その構造を、NMRおよび質量スペクトル法により、確認した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べられていなければ、D6-DMSO 中にて、300 MHzの磁場強度を有するVarian Gemini 2000分光計を用いて、または200 MHzまたは250 MHzの磁場強度で操作するBruker AM250分光計を用いて、測定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場側に百万分率で報告し(δスケール)、そして、ピーク多重度は以下のように示している：s(一重項)；d(二重項)；dd(二重項の二重項)；t(三重項)；m(多重項)；高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーで操作するPlatform 分光計(Micromassから供給された)を用いて得たが、適切な場合には、陽イオンデータおよび陰イオンデータのいずれかを集めた]； (vi) 中間体は、一般的には、完全には特性付けせず、純度は、一般に、薄層クロマトグラフィー、赤外(IR)、質量スペクトル(MS)またはNMR分析により、評価した； (v) 以下の略語を使用した： DMFは、ジメチルホルムアミドであり； THFは、テトラヒドロフランであり； DMEは、1,2-ジメトキシエタンであり； LDAは、リチウムジイソプロピルアミドであり； HClは、塩酸であり； DMPUは、N,N-ジメチルプロピレン尿素であり； MSは、質量スペクトルであり； ESPは、エレクトロスプレーであり； CIは、化学イオン化である。実施例１： 5R-アミノメチル-3R-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン -2(3H)-オンおよび5R-アミノメチル-3S-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル )ジヒドロフラン-2(3H)-オンの混合物(4.3ｇ)を、THFおよび水の１：１混合物 (80 ml)に溶解し、この混合物のpHを、２N水酸化ナトリウム溶液で、10に調整した。この温度を０℃〜-５℃に維持しつつ、無水酢酸(3.9ｇ)を滴下した。この混合物を室温まで暖め、次いで、酢酸エチルで抽出する前に、30分間撹拌した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、エバポレートして、5R-アセトアミドメチル-3R-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンおよび5R-アセトアミドメチル-3S -(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの混合物を得た(1.7ｇ、出発物質として用いた5R-アミノメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異住体混合物を調製するのに使用した5R-アジドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物からの全収率36％)。この生成物混合物の試料を、プロパン-2-オールから再結晶し、シス：トランス(すなわち、3R：3S)異性体の比は、およそ３：１であることが分かった。ＮＭＲ(200ＭＨz,ＤＭＳＯ-Ｄ6): 1.85(s.3Ｈ),1.96(m,1Ｈ(シス)),2.44(m,2Ｈ(トランス )),2.59(m,1Ｈ(シス)),2.73(m,4Ｈ),3.26(m,4Ｈ),3.35(m,2Ｈ),4.06(m,1Ｈ),4.6 (m,1Ｈ),7.08(m,3Ｈ),8.18(m,1Ｈ)．ミクロ分析: Ｃ,57.5;Ｈ,6.10;Ｎ,7.70．Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＦＮ₂Ｏ₃Ｓは、Ｃ,57.9;Ｈ,6.01;Ｎ,7.95．を必要とする。ＭＳ :ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=353．出発物質として用いた5R-アミノメチル-3R-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンおよび5R-アミノメチル-3S-(3-フルオロ-4- チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの混合物は、以下のようにして得た：3',4'-ジフルオロアセトフェノン(45ｇ)のアセトニトリル(200 ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(93ｇ)に次いでチオモルホリン(74.3ｇ) を添加し、この混合物を90時間還流した。次いで、この混合物を20℃まで冷却し、氷冷水(200 ml)を添加した。沈殿した生成物を濾過し、そしてメチル第三級ブチルエーテルおよびメタノールの混合物から再結晶する前に、吸引乾燥して、3- フルオロ-4-チオモルホリノアセトフェノン(28.6ｇ、収率41％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz,ＤＭＳＯ-Ｄ6): 2.53(s,3Ｈ),2.78(m,4Ｈ),3.48(m,4Ｈ),7.15( t,1Ｈ),7.7(m,2H)．ＭＳ: ＣＩ+(Ｍ+Ｈ)=240． 3-フルオロ-4-チオモルホリノアセトフエノン(11.6ｇ)に、元素イオウ(2.35ｇ )およびモルホリン(6.8ｇ)を添加し、この混合物を10時間還流し、次いで、一晩冷却させた。酢酸エチルおよびイソヘキサンの１：１混合物(70 ml)を添加し、この混合物を15分間還流し、次いで、冷却させた。冷却の際に沈殿した生成物を濾過し、そして乾燥して、3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニルチオアセトモルホリド(10.6ｇ、収率64％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz,ＤＭＳＯ-Ｄ6): 2.8(m,4Ｈ),3.52(m,2Ｈ),3.75(m,4Ｈ),4.3(m,4 Ｈ),7.15(m,3Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=341． 3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニルチオアセトモルホリド(14.6ｇ)を、10 ％ w/v水酸化カリウム溶液(200 ml)中にて、９時間還流し、この混合物を一晩冷却させた。この混合物を、２N HClでpH ４まで酸性化し、次いで、ジクロロメタンで抽出した(４×100 ml)。その有機相に、10％ w/v水酸化ナトリウム溶液(200 ml)を添加し、この混合物を15分間撹拌した。この有機相を分離し、そして捨てた。その水相(この生成物を含む)を、２N HClでpH ４まで再び酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出し(３×200 ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして、固形物を得た。この固形物を、溶出液としてジクロロメタン中のメタノール(20％)の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル酢酸(8.8ｇ、収率80％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz,ＤＨＳＯ-Ｄ6): 2.7(m,4Ｈ),3.2(m,4Ｈ),3.45(s,2Ｈ),4.1(ブロード ,1Ｈ),7.0(m,3Ｈ)．ＭＳ: ＣＩ+(Ｍ+Ｈ)=256．温度を-70℃に維持しつつ、3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル酢酸(7.9ｇ )のTHF(125 ml)懸濁液に、LDAのn-ヘキサン(36 ml)2.0 M溶液を滴下した。この混合物を、１時間にわたって室温まで暖め、次いで、さらに15分間撹拌した。次いで、この混合物を-70℃まで冷却し直し、-70℃で、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4)ヨードメタン(９ｇ；これは、トシレートによって、(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-メタノールから調製した；J．Amer．Chem．Soc．70、609( 1948)およびJ．Org．Chem.、42、1006(1977)を参照せよ)のTHF(20 ml)溶液を滴下した。この混合物を、一晩にわたって室温まで暖め、次いで、氷冷水(150 ml) に浸し、そのpHを、２N HClで４に調整した。そのように得た生成物を、ジクロロメタンで抽出し(３×100 ml)、そしてエバポレートさせて、オイルを得、これを、THF(50 ml)に溶解した。５N HCl(50 ml)を添加し、この混合物を、室温で５時間撹拌した。この混合物のpHを、2.5N水酸化ナトリウム溶液で４に調整し、その生成物を酢酸エチルで抽出し(４×50 ml)、エバポレートし、そして溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、シス：トランス異性体の１：１混合物として、5R-ヒドロキシメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを得た(5.8ｇ、収率60％)。ＮＭＲ(250ＭＨz,ＤＭＳＯ-Ｄ6): 2.15(m,1Ｈ(シス)),2.38(m,2Ｈ(トランス)),2.55(m, 1Ｈ(シス)),2.75(m,4Ｈ),3.25(m,4Ｈ),3.6(m,2Ｈ),4.05(m,1Ｈ),7.05(m,3Ｈ)．ＭＳ: ＣＩ+(Ｍ+Ｈ)=312．温度を０℃〜５℃に維持しつつ、5R-ヒドロキシメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンのシス：トランス異性体の１：１混合物(5.3ｇ)のピリジン(50 ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(2.5ｇ )を滴下した。この混合物を、０℃〜５℃で、さらに30分間撹拌し、次いで、１時間にわたって、室温まで暖めた。次いで、この混合物を、氷冷水(125 ml)に浸す前に、さらに１時間撹拌した。この水溶液に、ジエチルエーテル(50 ml)を添加し、この混合物を15分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、水で完全に洗浄し、次いで、乾燥して、シス：トランス異性体の１：３混合物として、5R-メチルスルホニルオキシメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(5.7ｇ、収率86％)を得た。ＮＭＲ(250ＭＨz,ＤＭＳＯ-Ｄ6): 2.1(m,1Ｈ(シス)),Ｃa.2.42(m.2Ｈ(トランス)),2.61 (m,1Ｈ(シス)),2.75(m,4Ｈ),3.2(m,4Ｈ),Ｃa.3.25(s,3Ｈ),4.02(t,1Ｈ),4.4(m,2Ｈ ),4.85(m,1Ｈ),7.1(m,3Ｈ)，ミクロ分析: Ｃ,49.5;Ｈ,5.2;Ｎ,3.3．Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＦＮＯ₅Ｓ₂は、Ｃ,49.3;Ｈ,5.18;Ｎ,3.6．を必要とするＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=390． 5R-メチルスルホニルオキシメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル )ジヒドロフラン-2(3H)-オンのシス：トランス異性体の１：３混合物(5.4ｇ)のD MF(50 ml)溶液に、アジ化ナトリウム(1.2ｇ)および18-クラウン-6(60 mg)を添加した。この混合物を80℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、氷冷水(150 ml)に浸した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして、シス：トランス異性体の５：１混合物中のオイルとして、5R-アジドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率100％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): 2.1(m,1Ｈ(シス)),2.45(m,2Ｈ(トランス)),2.65(m,1 Ｈ(シス),2.74(m,4Ｈ),3.25(m,4Ｈ),3.69(m,2Ｈ),4.1(m,1Ｈ),4.78(m,1Ｈ),7.1(m, 3Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=337． 5R-アジドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン- 2(3H)-オンのシス：トランス異性体の５：１混合物(4.6ｇ)の1,2-ジメトキシエタン(70 ml)溶液に、50℃で、亜リン酸トリメチル(２ｇ)を滴下した。この混合物を３時間還流し、次いで、60℃まで冷却した。６N HCl(５ ml)および水(５ ml )を添加し、この混合物をさらに５時間還流し、次いで、一晩冷却させた。この混合物をエバポレートして、1,2-ジメトキシエタンを除去し、異性体混合物として、必要な5R-アミノメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを得、これを、さらに精製することなく、使用した。実施例２： 2R,3RS-5-アジドメチル-3-(4-(4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル) -3-フルオロフェニル)ジヒドロ-2(3H)-フラノン(120 mg)を、氷酢酸(10 ml)および水(2 ml)の混合物に溶解し、10％炭素上パラジウム(120 mg)で処理し、そして１気圧で4.5時間水素化した。この触媒を、セリット（celite）による濾過で取り除き、そして酢酸および水の４：１混合物でよく洗浄した。この濾液のエバポレートにより、固形物として、2R,3RS-5-アミノメチル-3-(4-ピペラジニル-3-フルオロフェニル)ジヒドロ-2(3H)-フラノンを得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：394（MH+）この2R,3RS-5-アミノメチル-3-(4-ピペラジニル-3-フルオロフェニル)ジヒドロ-2(3H)-フラノンを、水(30 ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 ml)および酢酸エチル(30 ml)の二相混合物にて、氷浴中で撹拌した。無水酢酸(４ ml)を、２時間にわたって、少しずつ添加し、pHを７〜８に維持するのに必要な固体重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そしてエバポレートした。この生成物を、酢酸エチルから、酢酸エチルおよびメタノールの１：１混合物までの勾配溶出を用いて、シリカ上のクロマトグラフィーにより、精製した。適切な画分を合わせて、ガム状物(60 mg )として、2R,3RS-5-アセトアミドメチル-3-[3-フルオロ-4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノンを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：378（MH+）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃): 2.04,2.15(2s+m,6.4Ｈ); 2.48,2.71,2.77(3dd,1.6Ｈ); 3.04 (m,4Ｈ);3.28-3.47(m,1Ｈ); 3.63(t,2Ｈ);3.74-3.92(m,4Ｈ); 4.62,4.75(2m,1Ｈ ); 6.03(t,1Ｈ);6.86-7.05(m,3Ｈ)．出発物質として用いた2R,3RS-5-アジドメチル-3-(4-(4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル)ジヒドロ-2(3H)-フラノンを、以下のようにして調製した：無水ピペラジン(30ｇ)のアセトニトリル(160 ml)懸濁液に、3,4-ジフルオロアセトフェノン(16ｇ)を添加し、この混合物を、アルゴン下にて、還流状態で、５時間撹拌した。この混合物をエバポレートし、その残留物を、酢酸エチルおよび水の間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒をエバポレートして、固形物(20ｇ)として、3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)アセトフェノンを得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ6): 2.50(s,3Ｈ);2.89(t,4Ｈ); 3.08(t,4H); 3.20(ブロード,1Ｈ) ; 7.06(t,1Ｈ); 7.62(dd,1Ｈ); 7.72(dd,1Ｈ)．ＭＳ(エレクトロスプレー): 223(ＭＨ+) 3-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)アセトフェノン(10ｇ)を、酢酸エチル(120 ml )中で、アルゴン下にて、室温で撹拌した。酢酸エチル(120 ml)中の重炭酸ジ第三級ブチル(12.3ｇ)を滴下し、この混合物を17時間撹拌した。少量の不溶残留物を濾過により取り除き、この溶媒をエバポレートした。この残留物を、イソヘキサン(100 ml)で粉末化して、固形物(12.7ｇ)とし、4-(4-第三級ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロアセトフェノンを得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯd₆): 1.45(s,9Ｈ); 2.51(s,3Ｈ); 3.14(t,4Ｈ); 3.49(t,4Ｈ); 7.09(t,1Ｈ); 7.64(dd,1Ｈ); 7.74(dd,1Ｈ)．ＭＳ(ＣＩ): 322(Ｍ+) 4-(4-第三級ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロアセトフェノン (27ｇ)、元素イオウ(4.05ｇ)およびモルホリン(12 ml)を混合し、撹拌しながら、17時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、この固体残留物を沸騰酢酸エチルに溶解し、熱い状態で、熱イソヘキサン４部で希釈した。この溶液をガム状物からデカントし、次いで、撹拌しながら、結晶化させた。この結晶を濾過し、イソヘキサンおよび酢酸エチルの４：１混合物で洗浄し、次いで、イソヘキサンで洗浄して、4-(2-(4-(4-第三級ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)- 3-フルオロフェニル)-1-チオキソエチル)モルホリン(20.6ｇ)を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ6) : 1.43(s,9Ｈ);2.94(t,4Ｈ); 3.47(m,6Ｈ); 3.65(t,2Ｈ); 3.73(t,2Ｈ);4.21(m,4Ｈ);6.95-7.25(m.3Ｈ)．ＭＳ(エレクトロスプレー): 424(ＭＨ+)． 4-(2-(4-(4-第三級ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル )-1-チオキソエチル)モルホリン(11ｇ)を、室温で、濃塩酸(55 ml、36％)に、少しずつ注意深く添加した。この混合物を、撹拌しながら、17時間還流した。氷浴で冷却後、この混合物を、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性(pH 10)にし、その全容量を水で250 mlに調整した。30分間にわたって、ベンジルクロロホルメート(11ｇ)を滴下し、さらに水酸化ナトリウムを添加することにより、そのpHを 10に維持した。撹拌を５℃で30分間継続し、次いで、この温度を室温まで上げ、撹拌を１時間継続した。この混合物をpH ３〜４に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。２N炭酸ナトリウムを用いて、その有機層から酸を抽出し戻し（bac kextract）、その水層をpH ３〜４まで再酸性化した。次いで、この水層を酢酸エチルで再抽出し、この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過およびエバポレートの後、この粗酸を、ジクロロメタンから、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの１：１混合物＋１％酢酸までの勾配溶出を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、精製した。適切な画分を合わせ、酢酸エチルおよびイソヘキサンの混合物から再結晶して、4-(4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル酢酸を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ6) : 2.98(t,4Ｈ); 3.54,3.59(s+t,6Ｈ); 5.12(s,2Ｈ); 6.92 -7.08(m,3Ｈ);7.38(s,5Ｈ)．ＭＳ(ＣＩ): 373(ＭＨ+)．０℃で、ジイソプロピルアミン(3.08 ml)の無水THF(20 ml)撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(18.3 ml，1.2Mヘキサン溶液)を滴下することにより、LDA溶液を調製した。このLDA溶液を、4-(4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3- フルオロフェニル酢酸(3.72ｇ)の乾燥THF(20 ml)撹拌溶液に添加し、アルゴン下にて、-70℃まで冷却した。形成された沈殿物は、15分間にわたって０℃まで暖めても、そのまま残った。この混合物を-70℃まで再冷却し、そして(S)-2,2-ジメチル-4-ヨードメチルジオキソラン(2.9ｇ)の乾燥THF(10 ml)溶液で滴下処理した。この混合物を室温まで暖め、そして17時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、その残留物を、リン酸二水素ナトリウム(５％、200 ml)、酢酸エチル(200 ml) で処理し、そのpHを、リン酸水溶液で３に調整した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥状態までエバポレートした。この粗中間体ジオキソランをテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、塩酸(50 ml、５M)で処理し、そして室温で３時間撹拌した。エバポレートにより、有機溶媒を除去し、その残留物を、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートしてガム状物を得、このガム状物を、ジクロロメタンから、ジクロロメタンおよびメタノールの９：１混合物までの勾配溶出を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、精製した。適切な画分を合わせて、2R,3RS-3-(4-(4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノン(350 mg)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃): 22.20(ブロード,1Ｈ); 2.34-2.48(m,1Ｈ); 2.57-2.72(m,1Ｈ); 3 .04(t,4Ｈ);3.67(t+m,5Ｈ); 3.86(dd,0.5Ｈ); 3.92-4.05(m,1.5Ｈ); 4.56-4.65( m,0.5Ｈ); 4.56-4.75(m,0.5Ｈ); 5.14(s,2Ｈ); 6.89-7.05(m;3Ｈ); 7.35(m,5Ｈ) ．ＭＳ(エレクトロスプレー): 429(ＭＨ+) 2R,3RS-3-(4-(4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノン(300 mg)を、乾燥ジクロロメタン(３ ml)に溶解し、５℃まで冷却し、そしてジクロロメタン(１ ml)中にて、トリエチルアミン(141 mg)およびメタンスルホニルクロライド(120 mg)で連続的に処理した。撹拌を、５℃で10分間、次いで、室温で１時間継続した。過剰の重炭酸ナトリウム溶液および追加ジクロロメタンを添加し、その有機層を分離し、乾燥し、そしてエバポレートして、ガム状物(320 mg)として、2R,3RS-3-(4-(4 -ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル)-5-メタンスルホニルオキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノンを得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃): 2.48-2.84(2xm,2Ｈ);3.05,3.09(t+s,7Ｈ); 3.68(t,4Ｈ); 3. 82-3.97(m,1Ｈ); 4.39(m,1Ｈ); 4.51(td,1Ｈ);4.76(m,0.5Ｈ); 4.83(m,0.5Ｈ); 5.16(s,2Ｈ); 6.82-7.04(m,3Ｈ); 7.36(m,5Ｈ)．ＭＳ(エレクトロスプレー): 507(ＭＨ+) 2R,3RS-3-(4-(4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル)-5-メタンスルホニルオキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノン(300 mg)を、D MF(５ ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(58 mg、0.89 mM)で処理し、そしてアルゴン下にて、80℃で５時間加熱した。冷却し、水およびブラインで希釈した後、その有機物を酢酸エチル(100 ml)に抽出した。この抽出物を、水(２×50 ml)、ブラインで洗い戻し、そして乾燥した(硫酸マグネシウム)。エバポレートにより、ガム状物を得、これを、ジクロロメタンから、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの４：１混合物までの勾配溶出を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、精製した。適切な画分を合わせて、必要な2R,3RS-5-アジドメチル-3-(4 -(4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フルオロフェニル)ジヒドロ -2(3H)-フラノン(140 mg)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃): 2.51(m,1Ｈ); 2.69(m,1Ｈ); 3.04(t,4Ｈ); 3.49-3.73,3.68( m+t,6Ｈ);3.86(dd,0.6Ｈ); 3.97(dd,0.4Ｈ); 4.64(m,0.6Ｈ); 4.75(m,0.4Ｈ);5. 17(s,2Ｈ); 6.86-7.05(m,3Ｈ); 7.37(m,5Ｈ)．ＭＳ(エレクトロスプレー): 454(ＭＨ+)実施例３： 5R-アジドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)-ジヒドロフラン-2-( 3H)-オンの１：１(3R：3S)異性体混合物(2.2ｇ)の1,2-ジメトキシエタン(40 ml) 溶液に、50℃で、亜リン酸トリメチル(１ｇ)をゆっくりと添加した。この混合物を２時間還流し、次いで、６N HCl(2.4 ml)および水(２ ml)を注意深く添加する前に、50℃まで冷却し直した。この混合物を一晩還流し、次いで、エバポレートして油状残留物を得、これを、THFおよび水の１：１混合物(80 ml)に取り出した。この混合物を０℃〜５℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム(６ｇ)を添加して、 pHを８〜９に調整した。無水酢酸(２ ml)を添加し、この混合物を、０℃〜５℃ で、15分間撹拌した。この混合物を室温まで上げ、さらに15分間撹拌した。この混合物のpHを８まで再調整し、そして酢酸エチルで抽出し、次いで、酢酸エチルを蒸発させて、オイルを得た。このオイルを、溶出液としてメタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。それにより、１：２の3R：3S比で、5R-アセトアミドメチル-3-(3- フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(0. 9ｇ、収率39％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.85(Ｓ,3Ｈ),δ1.98(m,1Ｈ(シス)),δ2.44(m, 2Ｈ(トランス),δ2.58(m,1Ｈ(シス)),δ2.98(t,4Ｈ),δca.3.30(m,2Ｈ),δ3.7(t,4Ｈ), δ4.07(m,1Ｈ),δ4.6(m,1Ｈ),δ6.98-7.2(m,3Ｈ),δ8.18(ブロードm,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=337.2 出発物質として用いた5R-アジドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル )ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物は、以下のようにして得た： 3,4-ジフルオロアセトフェノン(50ｇ)およびモルホリン(56ｇ)の混合物を3.5 時間還流し、次いで、50℃まで冷却して、アセトニトリル(100 ml)を添加した。この混合物を、完全な溶液が得られるまで、(必要なら、暖めつつ)、撹拌し、水 (200 ml)を添加し、この混合物を室温まで冷却した。形成された固形物を濾過により集め、そしてジクロロメタン(250 ml)に再溶解した。このジクロロメタン溶液を水(100 ml)で洗浄し、分離し、そしてエバポレートして、固形物(68ｇ、収率95％)として、3-フルオロ-4-モルホリノアセトフェノンを得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.45(s,3Ｈ),δ3.1(m,4Ｈ),δ3.7(m,4Ｈ),δ 7.05(t.1Ｈ), δ7.62(m,2H)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=224.2 3-フルオロ-4-モルホリノアセトフェノン(66.6ｇ)に、モルホリン(34ｇ)および元素イオウ(12.4ｇ)を添加し、この混合物を３時間還流した。50℃まで冷却した後、酢酸エチルおよびイソヘキサン(200 ml)の１：１混合物を添加し、そして室温まで冷却して30分間撹拌する前に、10分間還流した。得られた固形物を濾過し、乾燥前に、酢酸エチルおよびイソヘキサンの１：１混合物で洗浄して、N-[2 -(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)-1-チオキソ]エチルモルホリン(80ｇ、収率83％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＨＳＯ-Ｄ6): δ2.98(m,4Ｈ),δ3.45(t,2Ｈ),),δ3.57-δ3.8 (m,8Ｈ),δ4.21(m,4Ｈ),δ9.4-δ7.25(m,3Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=325.3N -[2-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)-1-チオキソ]エチルモルホリン(79ｇ) を、５N HCl(300 ml)中にて、一晩還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そのpHを10に調整した。この水溶液をジクロロメタン(３×75 ml)で抽出し、その有機相を捨てた。次いで、その水相を、濃HClでpH ４まで再酸性化し、得られた固形物を濾過し、そして乾燥して、3-フルオロ-4-モルホリノフェニル酢酸(25ｇ、収率43％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.93(m,4Ｈ),δ3.3(s,2Ｈ),δ3.72(m,4Ｈ), δ4.5(ブロード,1Ｈ),δ6.85-7.05(m,3Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=240.2． 3-フルオロ-4-モルホリノフェニル酢酸(12.5ｇ)のTHF(150 ml)撹拌懸濁液に、N ,N'-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)(５ ml)を添加し、この混合物を-78℃まで冷却した。-70℃以下で、LDA(77 ml)の1.5M溶液を滴下し、この混合物を室温まで上げる前に、-78℃で20分間撹拌した。この混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、-78℃まで冷却し直し、-70℃以下で、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン -4)-ヨードメタン(15ｇ)を滴下した。室温まで暖めつつ、この混合物を週末にわたって撹拌した。次いで、この混合物を水冷水(200 ml)に注ぎ、そのpHを、濃HC lで５〜６まで調整し、そして酢酸エチル(３×100 ml)で抽出した。合わせた有機相をエバポレートし、その残留物を、THF(75 ml)および5N HCl(75 ml)に取り出し、そして一晩撹拌した。このpHを４〜５に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、エバポレートし、その残留物を、溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、１：１の3R:3S比で、5R-ヒドロキシメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(2. 9ｇ、収率19％)の異性体混合物を得た。ＮＭＲ(250ＭＨz.ＤＭＳ-Ｄ6): δ2.15(m,1Ｈ(シス)),δca.2.45(m,2Ｈ(トランス)),δ2 .58(m,1Ｈ(シス)),δ2.98(t,4Ｈ),δca.2.65(m,1Ｈ),δ3.75(t,4Ｈ),δ4.05(m,1Ｈ ),δ4.5-4.7(m,1Ｈ),δca.5.1(ブロード,1Ｈ),δ6.98-δ7.18(m,3Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=296.2． 5R-ヒドロキシメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン- 2(3H)-オンの１：１(3R：3S)異性体混合物(2.8ｇ)のピリジン(50 ml)溶液に、０ ℃〜５℃で、メタンスルホニルクロライド(1.4ｇ)を添加した。この混合物を室温にし、そして氷冷水(100 ml)に注ぐ前に、３時間撹拌した。得られた固形物を濾過により取り除き、この濾液をエバポレートしてオイルを得、このオイルを、酢酸エチルおよびイソヘキサンの１：１混合物で粉末化した。得られた固形物および濾出した固形物を、共に、ジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして、１：３の3R：3S比で、5R-メチルスルホニルオキシメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(2.8ｇ、収率79％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.14(Ｍ,1Ｈ(シス)),,δ2.5-2.68(m,2H(トランス)+ 1Ｈ(シス)),δ3.0(m,4Ｈ),δ3.26(s,3Ｈ),δ3.27(Ｓ,3Ｈ),δ3.76(m,4Ｈ),δ4.02- δ4.22(m,1Ｈ),δ4.48(m,2Ｈ),δ4.75-δ5.0(m,1Ｈ),δ6.98-δ7.2(m,3Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=374.1． 5R-メチルスルホニルオキシメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの１：３(3R：3S)異性体混合物(2.7ｇ)のDMF(25 ml)溶液に、アジ化ナトリウム(１ｇ)を添加し、この混合物を、80℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物を15℃まで冷却し、氷冷水(50 ml)を添加し、この生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を水で洗浄し、次いで、減圧下にてエバポレートして、１：１の3R：3S比で、5R-アジドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(2.3ｇ、収率100％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6）: δ2.1(m,1Ｈ(シス)),δ2.43-2.7(m,2Ｈ(m.,Ｈ(トランス ))+m,1Ｈ(シス)),δ3.0(m,4Ｈ),δ3.65-δ3.8(m,6Ｈ),δ4.1(m,1Ｈ),δ4.65-δ 4.9(m,1Ｈ),δ6.98-δ7.22(m,3Ｈ)．ＭＳ: ＣＩ+(Ｍ+Ｈ)=321．実施例４： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(実施例３)の１：２(3R：3S)異性体混合物(0.7ｇ)の1,2-ジメトキシエタン(50 ml)溶液に、炭酸カリウム(1.5ｇ)およびジフェニルジスルフィド(0 .68ｇ)を添加し、この混合物を５時間還流した。次いで、追加の炭酸カリウム(1 .5ｇ)を添加し、還流をさらに48時間継続した。この混合物を冷却し、この温度を15℃以下に維持しつつ、0.5N HCl(44 ml)に注いだ。この混合物を酢酸エチル( ３×50 ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をエバポレートした。得られた残留物を、(溶出液としてジクロロメタン中のメタノール(５％)混合物を用いた)シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オイル(0.28ｇ)を得た。このオイル(0.28ｇ)のTHF(25 ml)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.283ｇ)の水(５ ml) 溶液を添加し、この混合物を48時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、その残留物を、ジクロロメタン中のアセトン(10％)混合物を用いて、Isoluteカラム(10ｇ )上で精製して、初期画分、およびメタノール(３％)およびジクロロメタンの混合物を除去して、固形物として、5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H)-オン(0.06ｇ、収率９％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯＤ6): δ1.77(s,3Ｈ),δ3.08(m,4Ｈ),δ3.45(m,2Ｈ), δ3.75(m,4Ｈ),δ5.2(m,1Ｈ),δ7.09(t,1Ｈ),δ7.65(m,2Ｈ),δ7.88(d,1Ｈ),δ8 .1(ブロード,1Ｈ)．ＭＳ: ＦＡＢ(Ｍ+Ｈ)=335．実施例５ 5R-アセトアミドメチル-3-ヒドロキシ-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}- フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの１：２(3R：3S)異性体混合物(0.8ｇ)の氷酢酸(15 ml)溶液に、トルエン-4-スルホン酸(0.4ｇ)を添加し、この混合物を3 0分間還流した。この酢酸を減圧下にて除去し、その残留物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に溶解させた。この混合物を５分間撹拌し、その有機相を分離した。その水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相をエバポレートし、その残留物を、(溶出液としてジタロロメタン中のメタノール(10％)混合物を用いた)Ioluteカラム上で、精製した。それにより、5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-フェニル)フラン-2(5H)-オン(0.71ｇ、収率93％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.68(s,3Ｈ),δ2.5(ブロードm,4Ｈ),δ3.2(ブロードs ,4Ｈ),δ3.25ブロードs,2Ｈ),δ3.4(m,2Ｈ),δ3.5(ブロードs,2Ｈ),δ5.18(m,1Ｈ),δ6.9 3(d,2Ｈ),δ7.3(m,5Ｈ),δ7.7(m,3Ｈ),δ8.12(ブロードm,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=406．出発物質として用いた5R-アセトアミドメチル-3-ヒドロキシ-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物は、以下のようにして得た： 4-ピペラジノ-アセトフェノン(52.5ｇ)のジクロロメタン(400 ml)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(31.2ｇ)を添加し、続いて、15℃以下で、臭化ベンジル(28.6 ml)を滴下した。次いで、この混合物を室温で90分間撹拌し、次いで、水(250 ml)に注意深く注いだ。その有機相を分離し、水で洗浄し、そしてエバポレートして、4-ベンジルピペラジン-1-イルアセトフェノン(60.3ｇ、収率85％ )を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.44(s,3Ｈ),δ2.5(m,4Ｈ),δ3.25(m,4Ｈ), δ3.52(s,2Ｈ),δ6.95(d,2Ｈ),δ7.34(m,5Ｈ),δ7.79(d,2Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=295.1． 4-ベンジルピペラジン-1-イルアセトフェノン(60.3ｇ)、元素イオウ(7.9ｇ)およびモルホリン(23.2 ml)の混合物を６時間還流し、次いで、50℃まで冷却した。酢酸エチル(300 ml)を添加し、この混合物を、さらに１時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、得られた固形物を濾過により取り除き、そして乾燥した。それにより、N-[2-{4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)フェニル}-1-チオキソ] エチルモルホリン(45.8ｇ、収率57％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.5(m,4Ｈ),δ3.1(m,4Ｈ),δ3.4(t,2Ｈ),δ3 .52(s,2Ｈ),δ3.58-δ3.79(m,4Ｈ),δ4.2(m,4Ｈ),δ6.85(d,2Ｈ),δ7.15(d,2Ｈ) ,δ7.32(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＣＩ+(Ｍ+Ｈ)=396． 10％ w/v水酸化カリウム溶液(250 ml)中のN-[2-{4-(4-ベンジルピペラジン-1- イル)フェニル}-1-チオキソ]エチルモルホリン(45.7ｇ)の撹拌懸濁液に、1,4-ジオキサン(100 ml)を添加した。この混合物を、アルゴンを15分間泡立たせることにより、完全に脱脂し、次いで、この混合物をアルゴン下にて一晩還流した。この1,4-ジオキサンを減圧下にて除去し、20℃以下で、この水溶液のpHを、濃塩酸で１に調整した。この水性混合物を、アルゴン下にて１時間撹拌し、次いで、2. 5N水酸化ナトリウム溶液で、pH6.8まで中和した。得られた固形物を濾過し、そして乾燥して、4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)フェニル酢酸(23.1ｇ、収率64 ％)を得た。ＮＭＲ(250ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.55(m,4Ｈ),3.15(m,4Ｈ),δ3.4(s,2Ｈ),δ3 .55(s,2Ｈ),δ6.85(d,2Ｈ),δ7.16(d,2Ｈ),δ7.3(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=311.2．温度を-70℃以下に維持しつつ、この4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)フェニル酢酸(17ｇ、0.06M)のTHF(400 ml)撹拌懸濁液に、LDAのn-ヘキサン(80 ml)1.58 M溶液を滴下した。この混合物を-70℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで暖めて、さらに30分間撹拌した。この混合物を-70℃まで冷却し直し、この温度を-65℃ 以下に維持しつつ、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4)-ヨードメタン(15.93 ｇ)を滴下した。室温まで暖めつつ、この混合物を週末にわたって撹拌した。次いで、この混合物を氷冷水(100 ml)に注ぎ、次いで、５N塩酸(200 ml)を添加した。この混合物を一晩撹拌した。この溶液のpHを、10℃以下で、５N水酸化ナトリウム溶液で７まで調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、このジクロロメタンをエバポレートして、オイルを得た。このオイルを、溶出液としてメタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、１：１の3R：3S比で、5R-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)-5-ヒドロキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノンの異性体混合物(9.5ｇ、収率47.5％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.1(m,1Ｈ(シス)),δ2.3(m,2Ｈ(トランス)),δca.2 .49(m,1Ｈ(シス)),δca.2.5(t,4Ｈ),δ3.1(t,4Ｈ),3.5(s,2Ｈ),δ3.52(m,1Ｈ),δ3 .68(m,1Ｈ),δ3.97(m,1Ｈ),δ4.58(m,1Ｈ),δ5.08(m,1Ｈ),δ6.88(d,2Ｈ),δ7.0 8(d,2Ｈ),δ7.28(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=367． 5R-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)-5-ヒドロキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノンの１：１(3R：3S)異性体混合物(9.4ｇ)のピリジン(100 ml) 撹拌溶液に、０℃〜５℃で、メタンスルホニルクロライド(2.6 ml)を添加した。この混合物を、室温まで上げる前に、30分間撹拌し、さらに、90分間撹拌した。次いで、この混合物を氷冷水(250 ml)に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン溶液をエバポレートして、オイル(10ｇ)を得た。このオイル(9.2ｇ)のDMF(100 ml)溶液に、アジ化ナトリウム(２ｇ)を添加し、この混合物を、85℃で３時間撹拌した。この期間の最終時点で、この混合物を冷却し、そして水(150 ml)に注いだ。この生成物を酢酸エチルで抽出し、それを水で洗浄し、次いで、エバポレートして、５：７の3R：3S比で、オイル(6.7ｇ、収率83％)として、5R-アジドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロ-2(3H)-フラノンの異性体混合物を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.02(m,1Ｈ(シス))δ2.4(m,2Ｈ(トランス)),δca.2 .5(m,4Ｈ),δ2.6(m,1Ｈ(シス)),δ3.1(m,4Ｈ),δ3.5(s,2Ｈ),δ3.68(m,2Ｈ),δ4.0 (m,1Ｈ),δ4.72(m,1Ｈ),δ6.88(d,2Ｈ),δ7.1(d,2Ｈ),δ7.28(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=392． 5(R)-アジドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロ- 2(3H)-フラノンの５：７(3R：3S)異性体混合物(6.7ｇ)の1,2-ジメトキシエタン (100 ml)撹拌溶液に、50℃で、亜リン酸トリメチル(2.55ｇ)を添加し、この混合物を２時間還流した。この混合物を50℃まで冷却し、６N HCl(５ ml)を注意深く添加した。この混合物を、さらに６時間還流し、次いで、エバポレートしてオイルを得、次いで、これを水(50 ml)に取り出し、そして０℃〜５℃まで冷却した。このpHを、2.5N水酸化ナトリウム溶液で9.0に調整し、そして無水酢酸(10 ml) を直ちに添加した。この混合物を、０℃〜５℃で30分間撹拌し、そのpHを7.0に調整し、この生成物を酢酸エチルで抽出した。この溶媒を蒸発させて、オイルを得、これを、溶出液としてジクロロメタン中のメタノール(10％)混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、２：３の 3R：3S比で、5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(5H)-オンの異性体混合物(3.11ｇ、収率45％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.83(s,3Ｈ),δ1.93(m,1Ｈ(シス)),δ2.25(m,2 Ｈ(トランス)),δca.2.5(m,4Ｈ),δ2.55(m,1Ｈ(シス)),δ3.1(m,4Ｈ),δ3.32(m,2Ｈ), δ3.5(s,2Ｈ),δ3.94(m,1Ｈ),δ4.58(m,1Ｈ),δ6.88(d,2Ｈ),δ7.1(d,2Ｈ),δ7. 24(m,5Ｈ),δ8.1(m,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=408． 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(5H)-オンの２：３(3R：3S)異性体混合物(6.97ｇ)のTHF(100 ml)撹拌溶液に、-70℃以下で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(26 ml)のトルエン溶液(15重量％)を滴下した。この混合物を、-78℃で30分間撹拌し、次いで、(1S)(+)(10-ショウノウスルホニル)オキサジリジン(4.08ｇ)を添加し、この混合物を、さらに１時間撹拌した。この混合物を室温まで暖め、さらに30分間撹拌した。この混合物を、10℃以下で、６N塩酸(３ ml)および水(20 ml)の混合物に注ぎ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、pH 8.0まで塩基性化した。この生成物を酢酸エチル中に抽出し、そして溶出液としてジクロロメタン中のメタノール(10％)混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、固形物(5.2ｇ、収率72％)として、１：２の3R：3S比で、5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)-3-ヒドロキシ-ジヒドロフラン-2(3H)-オンの必要な出発物質異性体混合物を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.8(s,3Ｈ),δ1.81(s,3Ｈ),δ2.18(m,1Ｈ(シス )),δca.2.38(m,2Ｈ,(トランス)),δ2.63(m,1Ｈ(シス)),δ3.18(ブロードt,4Ｈ),δca.3.35 (ブロードm,4Ｈ),δ3.5(s,2Ｈ),δ4.28(m,1Ｈ(シス)),δ4.7(m,1Ｈ(トランス)),δ6.28(ブロード s,1Ｈ(シス),δ6.5(ブロードs,1Ｈ(トランス)),δ6.9(dd,2Ｈ),δ7.28(d,2Ｈ),δ7.33(m,5 Ｈ),δ8.19(ブロード,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=424実施例６： 5(R)-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例５)(0.3ｇ)のジクロロメタン(15 ml)溶液に、０℃で、1 -クロロエチルクロロホルメート(0.11ｇ)を添加した。この混合物を、０℃〜５ ℃で15分間撹拌し、次いで、30℃で30分間撹拌した。このジクロロメタンを、減圧下にて除去し、その残留物を、エバポレートしてガム状物を得る前に、メタノール(20 ml)中で30分間還流した。このガム状物を水(15 ml)に取り出し、クロロホルムを添加した。その水相を分離し、そして０℃〜５℃まで冷却し、そのpHを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で８〜8.5に調整した。メチルクロロホルメート( 0.08ｇ)を直ちに添加し、この混合物を30分間撹拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で再中和し、そしてクロロホルムで抽出した。このクロロホルムをエバポレートし、その残留物を、溶出液としてジクロロメタン中のメタノール(10％)混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン(170 mg、収率60％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.73(s,3Ｈ),δ3.20(ブロードt,4Ｈ),δ3.42(m,2 Ｈ),δ3.43(ブロードt,4Ｈ),δ3.62(s,3Ｈ),δ5.17(m,1Ｈ),δ6.98(d,2Ｈ),δ7.72(m ,3Ｈ),δ8.1(m,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=374．実施例７： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン(３ｇ)の撹拌溶液に、０℃〜５℃で、1-クロロエチルクロロホルメート(1.1ｇ)を添加し、この混合物を、15分間にわたって、室温まで暖めた。次いで、この混合物を30分間還流した。このジクロロメタンを減圧下にて取り除き、その残留物をメタノールに溶解し、さらに90分間還流した。この混合物をエバポレートしてガム状物を得、これを、酢酸エチルおよびメタノールの混合物で粉末化して、固形物塩酸塩(2.1ｇ、収率80％)して、5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)フラン-2(5H)-オンを得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.75(s,3Ｈ),δ3.24(ブロード,4Ｈ),δ3.25(ブロード ,4Ｈ),δ3.43(m,2Ｈ),δ5.21(m,1Ｈ),δ7.18(t,1Ｈ),δ7.62(s,1H),δ7.7(m,1Ｈ ),δ7.92(s,1Ｈ),δ8.18(m,1Ｈ),δ9.2(ブロード,2H)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=334．出発物質として用いた5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オンは、以下のようにして得た： 1-ベンジルピペラジン(113.7ｇ)を3,4-ジフルオロアセトフェノン(50.4ｇ)に添加し、この混合物を、130℃で３時間撹拌した。この混合物を50℃まで冷却し、アセトニトリル(100 ml)を添加した。この混合物を室温まで冷却し、そして水 (400 ml)に注いだ。得られた固形物を濾過し、次いで、ジクロロメタンに再溶解し、濾過して、不溶性物質を除去した。次いで、このジクロロメタン溶液を水で洗浄し、そしてエバポレートして、固形物として、4-(4-ベンジルピペラジン-1- イル)-3-フルオロアセトフェノン(95.7ｇ、収率96％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＣＤＣl₃: δ2.51(s,3Ｈ),δ2.62(ブロードt,4Ｈ),δ3.22(ブロードt,4 Ｈ),δ3.58(s,2Ｈ),δ6.9(t,1Ｈ),δ7.3(m,5Ｈ),δ7.62(m,2Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=313． 4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-フルオロアセトフェノン(86ｇ)、モルホリン(31 ml)および元素イオウ(11ｇ)の混合物を６時間還流し、次いで、50℃まで冷却した。酢酸エチルを添加し、この混合物を30分間還流した。この混合物を冷却し、そして濾過し、その固形物を乾燥して、N-[2-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-チオキソ]エチルモルホリン(70ｇ、収率60 ％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＣＤＣl₃): δ2.63(m,4Ｈ),δ3.1(m,4Ｈ),δ3.43(m,2Ｈ),δ3.5 9(s,2Ｈ),δ3.61(m,2Ｈ),δ3.7(m,2Ｈ),δ4.23(s,2Ｈ),δ4.3(m,2Ｈ),δ6.87-δ 7.08(m,3Ｈ),δ7.3(m.5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=414． N-[2-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-チオキソ] エチルモルホリン(70ｇ)の10％ w/v水酸化カリウム溶液(300 ml)撹拌懸濁液に、 1,4-ジオキサン(200 ml)を添加し、この混合物を、それにアルゴンを30分間泡立たせることにより、完全に脱気した。次いで、この混合物を、アルゴン雰囲気下にて、一晩還流した。この1,4-ジオキサンを、減圧下にて除去し、その水相を酢酸エチルで抽出した。次いで、その有機相を捨て、この水相のpHを、濃塩酸で２に調整した。この混合物を、アルゴン下にて30分間撹拌し、次いで、2.5N水酸化ナトリウム溶液で、pH ７まで中和した。得られた固形物を濾過し、そして乾燥して、4-ベンジルピペラジン(piperzin)-1-イル-3-フルオロ-フェニル酢酸(36.2 ｇ、収率65％)を得た。ＮＭＲ(30ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.51(ブロード,4Ｈ),δ2.98(ブロードt,4Ｈ),δ3.49(s ,2Ｈ),δ3.51(s,2Ｈ),δ6.9-δ7.02(m,3Ｈ),δ7.3(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=329． 4-ベンジルピペラジン-1-イル-3-フルオロ-フェニル酢酸(15.7ｇ)のTHF(300 m l)撹拌懸濁液に、-60℃以下で、LDAのn-ヘキサン(85 ml)2.0 M溶液を滴下した。この混合物を15分間撹拌し、次いで、室温まで上げた。この混合物を、室温で45 分間撹拌し、次いで、-78℃まで冷却し直した。-70℃以下で、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4)-ヨードメタン(12.7ｇ)を滴下し、この混合物を、-78℃で４時間、次いで、室温で48時間撹拌した。この期間の最終時点で、この混合物を氷(100ｇ)上に注ぎ、濃塩酸(100 ml)を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いで、そのpHを、５N水酸化ナトリウム溶液で８に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、これを、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。減圧下にて、酢酸エチルを除去し、その残留物を、メタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、３：４の3R：3S比で、5R-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル }-3-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノンの異性体混合物(6.6ｇ、収率36％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.1(m,1H(シス)),δ2.4(m,2H(トランス)),δ2.5(ブロード t,4H),δca.2.52(m,1Ｈ),δ3.0(ブロードt,4Ｈ),δ3.5(s,2Ｈ),δ3.52(m,1Ｈ),δ3 .63(m,1Ｈ),δ4.05(m,1Ｈ),δ4.59(m,1Ｈ),δ5.09(m,1Ｈ),δ6.94-δ7.1(m,3Ｈ) ,δ7.3(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ):385． 5R-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノンの３：４(3R：3S)異性体混合物(7.7ｇ)のピリジン(75 ml)撹拌溶液に、０℃〜５℃で、５〜10分間にわたって、メタンスルホニルクロライド(2.98ｇ)を滴下した。この混合物を15分間撹拌し、次いで、室温まで上げた。この混合物を、室温でさらに2.5時間撹拌し、次いで、氷冷水(100 ml )に注いだ。この生成物を酢酸エチルに抽出し、次いで、この酢酸エチルを、減圧下にて除去した。その残留物を、溶出液としてメタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、５：７の3R：3S比で、5R-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル }-3-フルオロフェニル)-5-メタンスルホニルオキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノンの3R異性体および3S異性体の混合物(8.45ｇ、収率91％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.09(Ｍ,1Ｈ(シス)),δca.2.5(m,2Ｈ(トランス)), δca.2.5(ブロードt,4Ｈ),δ2.66(m,1Ｈ(シス)),δ3.0(ブロードt,4Ｈ),δ3.23(s,3Ｈ),δ3 .24(s,3Ｈ),δ3.56(s,2Ｈ),δ4.09(m,1Ｈ),δ4.43(m,2Ｈ),δ4.84(m,1Ｈ),δ6.9 5-δ7.14(m,3Ｈ),δ7.3(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=463． 5R-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-5-メタンスルホニルオキシメチルジヒドロ-2(3H)-フラノンの3R異性体および3S異性体の混合物(8.43ｇ)のDMF(50 ml)溶液に、アジ化ナトリウム(2.4ｇ)を添加し、この混合物を、85℃で90分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、水(100 m l)に注いだ。この生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、水で洗浄し、次いで、エバポレートして、２：３の3R：3S比で、5R-アジドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)ジヒドロ-2(3H)-フラノンの異性体混合物(7.29ｇ、収率97.7％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.07(m,1Ｈ(シス)),δ2.43(m,2Ｈ(トランス)),δ2. 5(ブロードt,4Ｈ),δ2.62(m,1Ｈ(シス)),δ2.98(m.4Ｈ),δ3.5(s,2Ｈ),δ3.64(m,2Ｈ), δ4.05(m,1Ｈ),δ4.78(m,1Ｈ),δ6.98-δ7.13(m,3Ｈ),δ7.3(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=410． 5R-アジドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル) ジヒドロ-2(3H)-フラノンの２：３(3R：3S)異性体混合物(7.25ｇ)の1,2-ジメトキシエタン(75 ml)溶液に、60℃で、亜リン酸トリメチル(2.6 ml)を滴下した。この混合物を30分間還流し、次いで、50℃まで冷却した。６N塩酸(12 ml)を滴下し、この混合物を１時間還流した。次いで、この混合物を一晩冷却し、このジメトキシエタンを、減圧下にて除去した。その残留物に、水(15 ml)を添加し、そのpHを、2.5N水酸化ナトリウム溶液で５〜６に調整した。アセトン(20 ml)を添加し、この混合物を０℃〜５℃まで冷却し、次いで、炭酸水素ナトリウム(６ｇ) を添加した。これに続いて、５℃以下で、無水酢酸(2.2 ml)を滴下した。この混合物を、０℃〜５℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで上げた。この混合物を、室温でさらに30分間撹拌し、次いで、この生成物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを蒸発させ、得られたオイルを、溶出液としてメタノール(５％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、３：５の3R：3S比で、5R-アセトアミドメチル-3-(4-{ 4-ベンジルピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)ジヒドロフラン-2(5H)-オンの異性体混合物(4.6ｇ、収率61％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.83(s,3Ｈ),δ2.0(m,1Ｈ(シス)),δ2.41(m,2 Ｈ(トランス)),δ2.5(ブロードt,4Ｈ),δ2.55(m,1Ｈ(シス)),δ3.0(ブロードt,4Ｈ),δ3.39(m,2 Ｈ),δ3.5(s,2Ｈ),δ4.02(m,1Ｈ),δ4.6(m,1Ｈ),δ6.95-δ7.1(m,3Ｈ),δ7.28(m ,5Ｈ),δ8.16(m,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=426． 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)ジヒドロフラン-2(5H)-オンの３：５(3R：3S)異性体混合物(4.3ｇ)のTHF (75 ml)撹拌溶液に、-70℃かそれ以下で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(14.8 ml)溶液(15重量％)を滴下した。この混合物を、さらに30分間撹拌し、次いで、(1S)(+)-(10-ショウノウスルホニル)オキサジリジン(2.3ｇ) のTHF(10 ml)溶液を、-70℃かそれ以下で、20分間にわたって滴下した。この混合物を、-78℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで暖めた。この混合物を、６N塩酸(20 ml)に注意深く添加し、次いで、水(10 ml)を添加した。そのpHを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で８に調整し、この生成物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルをエバポレートし、その残留物を、溶出液としてメタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、３：８の3R：3S比で、5R-アセトアミドメチル-3-(3 -フルオロ-4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)-3-ヒドロキシジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(3.4ｇ、収率76％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.82(s,3Ｈ),δ2.2(m,1Ｈ(シス)),δ2.41(m,2 Ｈ(トランス)),δ2.5(ブロードt,4Ｈ),δ2.65(m,1Ｈ(シス)),δ3.0(ブロードt,4Ｈ),δ3.37(m,2 Ｈ),δ3.5(s,2Ｈ),δ4.38(m,1Ｈ(シス)),δ4.7(m,1Ｈ(トランス)),δ6.5(s,1Ｈ(シス)), δ6.68(s,1Ｈ(トランス)),δ7.0(t,1Ｈ),δ7.13(m,2Ｈ),δ7.28(m,5Ｈ),δ8.18(m,1 Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=442． 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)-3-ヒドロキシジヒドロフラン-2(3H)-オンの３：８(3R：3S)異性体混合物(3.05ｇ)の氷酢酸(25 ml)撹拌溶液に、トルエン-4-スルホン酸(1.6ｇ)を添加した。この混合物を１時間還流し、次いで、エバポレートしてガム状物を得、これを、酢酸エチル(100 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25 ml)に取り出した。その有機相を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25 ml)で再洗浄した。この溶媒をエバポレートして、固形物として、必要な5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H )-オン(3.16ｇ、収率99.8％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.75(s,3Ｈ),δ2.5(ブロードt,4Ｈ),δ3.08(m,4 Ｈ),δ3.42(m,2Ｈ),δ3.51(s,2Ｈ),δ5.2(m,1Ｈ),δ7.07(t,1Ｈ),δ7.3(m,5Ｈ), δ7.59(m,1Ｈ),δ7.61(s,1Ｈ),δ7.88(d,1Ｈ),δ8.13(m,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=424．実施例８： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-ピペラジノフェニル)フラン-2(5H)- オン(実施例７)の塩酸塩(208 mg)のアセトンおよび水の１：１混合物(15 ml)中の撹拌溶液に、０℃〜５℃で、炭酸水素ナトリウム(208 mg)を添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、メタンスルホニルクロライド(0.08ｇ)を添加した。この混合物を、さらに30分間撹拌し、次いで、ブライン(15 ml)を添加した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、その有機相をエバポレートしてガム状物を得、これを、酢酸エチルおよび数滴のメタノールで粉末化した。得られた固形物を濾過し、そして乾燥して、5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン(178 mg、収率79％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳ-Ｄ6): δ1.75(s,3Ｈ),δ2.91(s,3Ｈ),δ3.14(ブロードt,4Ｈ ),δ3.29(ブロードt,4Ｈ),δ3.42(m,2Ｈ),δ5.22(m,1Ｈ),δ7.1(t,1Ｈ),δ7.62(s,1 Ｈ),δ7.64(m,1Ｈ),δ7.9(d,1Ｈ),δ8.12(ブロードt,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=412実施例９： 5R-アミノメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2-(3H)-オンの１：１(3R：3S)異性体混合物(0.46ｇ)のアセトニトリル(15 ml)溶液に、０℃〜５℃で、無水酢酸(0.12 ml)を添加し、この混合物を室温まで暖めた。この混合物を、エバポレートする前に、30分間撹拌した。その残留物を、溶出液としてメタノール(３％)および酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、２：１の3R：3S比で、5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2-(3H)-オンの異性体混合物(2 50 mg、収率49％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳ-Ｄ6): δ1.85(s,3Ｈ),δ2.0(m,1Ｈ(シス)),δ2.38(m,2Ｈ(トランス )),δ2.59(m,1Ｈ(シス)),δ3.1(ブロードm,4Ｈ),δ3.4(m,2Ｈ),δ3.55(ブロードt,4Ｈ) ,δ3.95(m,1Ｈ),δ4.57(m,1Ｈ),δ5.15(s,2Ｈ),δ6.92(d,2Ｈ),δ7.13(d,2Ｈ), δ7.35(m,5Ｈ),δ8.15(m,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=452.4 出発物質として用いた5R-アミノメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニル- ピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2-(3H)-オンの異性体混合物は、以下のようにして得た： 4-ピペラジノアセトフェノン(62ｇ)のジクロロメタン(500 ml)撹拌溶液に、10 ℃以下で、ジ第三級ブチルジカーボネート(66ｇ)のジクロロメタン(100 ml)溶液を滴下し、この混合物を、10℃で１時間撹拌した。この混合物を水(300 ml)に注ぎ、その有機相を分離し、そして水で２回、次いで、ブラインで再洗浄した。このジクロロメタンおよび第三級ブタノールを減圧下で除去して、固形物として、 4-(4-第三級ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)アセトフェノン(91.3 ｇ、99.7％)を得た。ＮＭＲ(250ＭＨz.ＤＭＳ-Ｄ6): δ1.43(s,9Ｈ),δ2.45(s,3Ｈ),δ3.35(m,4Ｈ),δ 3.46(m,4Ｈ),δ6.96(d,2Ｈ),δ7.82(d,2Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=305.2． 4-(4-第三級ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)アセトフェノン(86. 3ｇ)、元素イオウ(13.6ｇ)およびモルホリン(37ｇ)の混合物を５時間還流し、次いで、50℃まで冷却した。酢酸エチルおよびイソヘキサン(200 ml)の１：１混合物を添加し、この混合物を５分間還流した。この混合物を室温まで冷却し、得られた固形物を濾過し、そして乾燥して、N-[2-(4-{4-第三級ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)-1-チオキソ]エチルモルホリン(80ｇ、収率70 ％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳ-Ｄ6): δ1.43(s,9Ｈ),δ3.05(ブロード,m,4Ｈ),δ3.4(ブロードm ,6Ｈ),δ3.6-δ3.8(ブロードm,4Ｈ),δ4.2(m,4Ｈ),δ6.9(d,2Ｈ),δ7.19(d,2Ｈ)．ＭＳ: ＣＩ+(Ｍ+Ｈ)=406． N-[2-(4-{4-第三級ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)-1- チオキソ]エチルモルホリン(50ｇ)の水(100 ml)懸濁液に、濃塩酸(300 ml)を添加し、この混合物を一晩還流した。この期間の最終時点で、この混合物のpHを、５N水酸化ナトリウム溶液で10に調整した。このpHを2.5N水酸化ナトリウム溶液で10に維持しつつ、10℃以下で、ベンジルクロロホルメート(48.2ｇ)を滴下した。この混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、そのpHを４に調整した。この生成物を酢酸エチルに抽出し、次いで、これをエバポレートしてオイルを得た。このオイルを、水(300 ml)に取り出し、そのpHを再び10に変えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを捨て、次いで、その水相のpHを４に戻した。この生成物を酢酸エチルに抽出し、これをエバポレートして固形物を得た。この固形物を、イソヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶して、4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-フェニル酢酸(16.6ｇ、収率38％) を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳ-Ｄ6): δ3.1(ブロードt,4Ｈ),δ3.45(s,2Ｈ),δ3.55(ブロードt, 4Ｈ),δ5.11(s,2Ｈ),δ6.9(d,2Ｈ),δ7.11(d,2Ｈ),δ7.38(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=355.2． 4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-フェニル酢酸(12ｇ)のメタノール(150 ml)撹拌溶液に、０℃〜5℃で、塩化スルフリル(0.8 ml)を滴下した。この混合物を、週末にわたって、室温で撹拌し、次いで、エバポレートしてオイルを得、これを、ジクロロメタンに溶解した。このジクロロメタン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そしてエバポレートして、固形物として、 4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル酢酸メチル(11.3ｇ、収率93％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳ-Ｄ6): δ3.08(ブロードt,4Ｈ),δ3.55(ブロードt,4Ｈ+s,2Ｈ),3. 62(s,3Ｈ),δ5.1(s,2Ｈ),δ6.89(d,2Ｈ),δ7.12(d,2Ｈ),δ7.34(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=369.2 4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル酢酸メチル(7.8 ｇ)のTHF(180 ml)撹拌溶液に、DMPU(５ ml)を添加し、この混合物を-78℃まで冷却した。-70℃かそれ以下で、LDAのn-ヘキサン(15.5 ml)1.5 M溶液を滴下し、この混合物を、０℃に上げる前に、20分間撹拌した。この混合物を、さらに20分間撹拌し、次いで、-70℃以下で、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4)ヨードメタン(5.6ｇ)を滴下し、室温まで暖めつつ、この混合物を一晩撹拌した。この期間の最終時点で、この混合物を10℃以下に冷却し、氷冷水(80 ml)を注意深く添加した。そのpHを、２N塩酸で７に調整し、得られた有機相を単離した。残留している水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相をエバポレートした。その残留物をTHF(50 ml)に溶解し、２N塩酸(50 ml)を添加した。この混合物を、40℃ で３時間撹拌し、次いで、そのpHを、５N水酸化ナトリウム溶液で７に調整した。この生成物を酢酸エチルに抽出し、これをエバポレートして、残留物を得、これを、溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、固形物として、１：１の3R：3S比で、5R-ヒドロキシメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(2.8ｇ、収率32％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.12(m,1Ｈ(シス)),δ2.35(m,2Ｈ(トランス)),δ2. 55(m,1Ｈ(シス)),δ3.12(ブロードt,4Ｈ),δ3.53(ブロードt,4Ｈ),δ3.65(m,1Ｈ),δ3.95(m ,1Ｈ),δ4.6(m,1Ｈ),δ5.1(s,2Ｈ),δ6.92(d,2Ｈ),δ7.15(d,2Ｈ),δ7.4(m,5Ｈ) ．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=411.2． 5R-ヒドロキシメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル} フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの１：１(3R：3S)異性体混合物(2.7ｇ)のピリジン(25 ml)溶液に、０℃〜５℃で、メタンスルホニルクロライド(0.9ｇ)をゆっくりと添加し、この混合物を１時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで上げ、そして一晩撹拌した。この期間の最終時点で、氷冷水(30 ml)を添加し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機相を分離し、そしてエバポレートして、残留物を得、これを、溶出液としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの３：１混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、オイルとして、１：１の3R：3S比で、5R-メチルスルホニルオキシメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(1.85ｇ、収率58％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.11(m,1Ｈ(シス)),δca.2.5(m,2Ｈ(トランス)),δ 2.65(m,1Ｈ(シス)),δ3.13(ブロードt,(4Ｈ)),δ3.23(s,3Ｈ),δ3.25(s,3Ｈ),δ3.55(ブロード t,4Ｈ),δ3.9-δ4.24(m,1Ｈ),δ4.48(m,2Ｈ),δ5.12(s,2Ｈ),δ6.95(d,2Ｈ), δ7.18(d,2Ｈ),δ7.38(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=489.2． 5R-メチルスルホニルオキシメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの１：１(3R：3S)異性体混合物(1.8ｇ)のDMF(25 ml)溶液に、アジ化ナトリウム(0.5ｇ)を添加し、この混合物を、80℃で3.5時間撹拌した。次いで、この混合物を冷却し、そして水に注いだ。この生成物を酢酸エチルに抽出し、これを、水で洗浄し、次いで、減圧下にて除去して、オイルを得た。このオイルを、溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、３：４の3R： 3S比で、5R-アジドメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(1.0ｇ、収率62.5％)を得た。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.09(m.1Ｈ(シス)),δ2.44(m,2Ｈ(トランス)),δ2. 63(m,1Ｈ(シス)),δ3.12(m,4Ｈ),δ3.55(ブロードt,4Ｈ),δ3.7(m,2Ｈ),δ4.03(m,1Ｈ) ,δ4.77(m,1Ｈ),δ5.13(s,2Ｈ),δ6.93(d,2Ｈ),δ7.16(d,2Ｈ),δ7.38(m,5Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=436.3． 5R-アジドメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの３：４(3R：3S)異性体混合物(0.9ｇ)のTHF(2 5 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.6ｇ)を添加した。この混合物を、50℃ で４時間、次いで、室温で週末にわたって撹拌した。このTHFを、減圧下にて除去し、その残留物を、溶出液としてメタノール(15％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、5R-アミノメチル-3-(4-{4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル}フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(0.46ｇ、収率54％)を１：１の３Ｒ：３Ｓ比で得、これを、出発物質として使用した。ＮＭＲ(200ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ2.1(m,1Ｈ(シス)),δca.2.35(m,2Ｈ(トランス),δc a.2.55(m,1Ｈ(シス)),δ2.84(m,2Ｈ),δ3.11(ブロードt,4Ｈ),δ3.56(ブロードt,4Ｈ),δ3. 98(m,1Ｈ),δ4.5(m,1Ｈ),δ5.1(s,2Ｈ),δ6.91(d,2Ｈ),δ7.15(d,2Ｈ),δ7.35(m ,5Ｈ)．ＭＳ: ＦＡＢ+(Ｍ+Ｈ)=410実施例10： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルオキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オン(0.32ｇ)のジクロロメタン(50 ml)撹拌溶液に、三塩化ホウ素/硫化メチル錯体（complex）のジクロロメタン(２ ml)2 M溶液を滴下し、この混合物を、室温で30分間撹拌した。メタノール(20 ml)を添加し、この混合物をエバポレートして乾燥させた。迫加のメタノール(50 ml)を添加し、この混合物を、再びエバポレートして乾燥させ、この手順をもう１回繰り返した。その残留物を、溶出液としてメタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ヒドロキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2-(5H)-オン(130 mg、収率55％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.75(s,3Ｈ),δ3.05(ブロード,4Ｈ),δ3.43(m,2 Ｈ),δ3.5(ブロード,2Ｈ),δ3.61(ブロード,2Ｈ),δ4.1(d,2Ｈ),δ4.61(t,1Ｈ),δ5.22(m ,1Ｈ),δ7.09(t,1Ｈ),δ7.62(m,2Ｈ),δ7.9(d,1Ｈ),8.12(t,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=392 出発物質として用いた5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルオキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2(5H)-オンは、以下のようにして調製した： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-ピペラジノ-フェニル)フラン-2-(5 H)-オン(実施例７)の塩酸塩(0.37ｇ)のアセトンおよび水の２：１混合物(15 ml) 撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム(370 mg)を添加し、この混合物を０℃〜５℃まで冷却した。塩化ベンジルオキシアセチル(0.24ｇ)を滴下し、この混合物を、室温まで上げる前に、20分間撹拌し、さらに、15分間撹拌した。水(10 ml)を添加し、この溶液を酢酸エチルで抽出し、これを、エバポレートし、その残留物を、溶出液としてメタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、油状固形物として、必要な5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-{4-ベンジルオキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2-(5H)-オン(328 mg、収率68％)を得た。ＮＭＲ(30ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.75(s,3Ｈ),δ3.08(ブロード,4Ｈ),δ3.42(m,2Ｈ ),δ3.59(ブロードm,4Ｈ),δ4.23(s,2Ｈ),δ4.5(s,2Ｈ),δ5.21(m,１Ｈ),δ7.08(t, １Ｈ),δ7.32(m,5Ｈ),δ7.63(m,2Ｈ),δ7.9(d,１Ｈ),δ8.1(t,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=482．実施例11： 5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-ベンジルピペラジン-1-イル}-フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例５)(4.90ｇ)のジクロロメタン(50 ml)撹拌溶液に、０℃〜５℃で、1-クロロエチルクロロホルメート(1.5 ml)を滴下した。この混合物を、 15分間にわたって室温まで上げ、次いで、30分間還流した。このジクロロメタンの大部分（bulk）を減圧下にて除去し、その残留物をメタノール(50 ml)に溶解し、２時間還流し、次いで、低容量までエバポレートした。その残留物をジエチルエーテルで粉末化して、塩酸塩として、5R-アセトアミドメチル-3-(4-ピペラジノフェニル)フラン-2(5H)-オン(2.9ｇ、収率68％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.75(s,3Ｈ),δ3.2(ブロード,4Ｈ),δ3.42(ブロード, 6Ｈ),δ5.18(m,1Ｈ),δ7.04(d,2Ｈ),δ7.75(m,3Ｈ),δ8.19(t,1Ｈ),9.26(ブロード,2 Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=316．実施例12： 5R-アセトアミド-メチル-3-(4-ピペラジノ-フェニル)フラン-2-(5H)-オン（実施例11)の塩酸塩(100 mg)のアセトンおよび水の２：１混合物(９ ml)撹拌溶液に、０℃〜５℃で、炭酸水素ナトリウム(100 mg)に次いで塩化アセトキシアセチル (51 mg)を添加した。この混合物を、０℃〜５℃で15分間撹拌し、室温まで上げ、さらに30分間撹拌した。水(10 ml)を添加し、この溶液を、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をエバポレートし、得られたガム状物を、Isoluteカラム上で精製して、5R-アセトアミドメチル-3-(4-{4-アセトキシアセチルピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2-(5H)-オン(100 mg、収率 85％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.70(s,3Ｈ),δ2.05(s,3Ｈ),δ3.22(ブロードm,4 Ｈ),δ3.41(m,2Ｈ),δ3.52(ブロードm,4Ｈ),δ4.79(s,2Ｈ),δ5.13(m,1Ｈ),δ6.99(d ,2Ｈ),δ7.7(m,3Ｈ),δ8.12(t,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=416．実施例13： N,N-ジメチルグリシン(66 mg)のピリジン(15 ml)撹拌懸濁液に、N-ヒドロキシスクシンイミド(73 mg)、4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(123 mg)を添加した。この混合物を、室温で15分間、次いで、50℃でさらに15分間撹拌した。5R-アセトアミドメチル-3-(4-ピペラジノフェニル)フラン-2-(5H)-オンの塩酸塩(実施例11)(15 0 mg)を添加し、この混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をエバポレートし、その残留物にブラインを添加し、この生成物をイソプロパノールで抽出した。それらの不純物の大部分を、Isoluteカラム上で除去し、得られた生成物をメタノールに溶解した。濃塩酸を添加し、得られた固形物を、溶出液としてメタノールおよびジクロロメタンの１：１混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製した。それにより、5R-アセトアミドメチル-3- (4-{4-ジメチルアミノアセチル-ピペラジン-1-イル}フェニル)フラン-2-(5H)-オンの塩酸塩(66 mg、収率39％)を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.75(Ｓ,3Ｈ),δ2.79(s,3Ｈ),δ2.8(s,3Ｈ), δ3.22(m,2Ｈ),δ3.3(m,2Ｈ),δ3.41(m,2Ｈ),3.48(m,2Ｈ),δ3.63(m,2Ｈ),δ4.3 3(ブロードd,2Ｈ),δ5.18(m,1Ｈ),δ7.02(d,2Ｈ),δ7.7(m,3Ｈ),δ8.19(t,1Ｈ),δ9. 7(m,1Ｈ)．ＭＳ:ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=401．実施例14： 5R-アセトアミドメチル-3RS-ヒドロキシ-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの３：１(3R：3S)異性体混合物(0.46g)のクロロホルム(15 ml)撹拌溶液に、触媒量のピリジン(３滴)を添加し、この混合物を-５℃まで冷却した。三臭化リン(300 mg)を添加し、この混合物を、−５℃で４時間撹拌した。この期間の最終時点で、pH ７〜８に達するまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。この混合物をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をエバポレートした。次いで、その残留物を、溶出液としてメタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたIsoluteカラム上で、精製した。それにより、固形物として、5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン-2-(5H)-オン(0.22ｇ、収率50％)を得たＮＭＲ(300ＭＨz.ＣＤＣl3): δ1.94(s,3Ｈ),δ2.8(t,4Ｈ),δ3.39(m,4Ｈ),δ3.6 (m,1Ｈ),δ3.72(複合,1Ｈ),δ5.12(m,1Ｈ),δ5.88(ブロードt,1Ｈ),δ6.91(t,1Ｈ), δ7.42(d,1Ｈ),δ7.57(s,1Ｈ),δ7.59(m,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=351．出発物質して用いた5R-アセトアミドメチル-3RS-ヒドロキシ-3-(3-フルオロ-4 -チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの３：１(3R：3S)異性体混合物は、以下のようにして得た： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)-3H-ジヒドロフラン-2-オンの３：１(3R：3S)異性体混合物（実施例１）(１ｇ)の無水THF (50 ml)撹拌溶液に、-70℃以下で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(４ ml)溶液(15重量％)を滴下し、この混合物を30分間撹拌した。(1S)-(+ )-(10-ショウノウスルホニル)オキサジリジン(0.68ｇ)を添加し、この混合物を、-70℃で2.5時間撹拌し、次いで、室温まで上げた。この混合物を、濃塩酸(0.4 ml)の水(20 ml)溶液に、注意深く注いだ。そのpHを、2.5N水酸化ナトリウム溶液で7.0に調整し、この生成物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルをエバポレートし、その残留物を、溶出液としてメタノール(10％)およびジクロロメタンの混合物を用いたIsoluteカラム上で、精製した。それにより、３：１の3R：3 S比で、5R-アセトアミドメチル-3RS-ヒドロキシ-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの必要な異性体混合物(0.8ｇ、収率76％ )を得た。ＮＭＲ(300ＭＨz.ＤＭＳＯ-Ｄ6): δ1.81(s,3Ｈ),δ2.2(m,2Ｈ(シス)),δ2.42(m,2 Ｈ(トランス)),δ2.72(ブロードt,4Ｈ),δ3.25(ブロードt,4Ｈ),δ3.38(m,2Ｈ),δ4.37(m,1Ｈ (シス)),δ4.7(m,1Ｈ(トランス)),δ6.5(s,1Ｈ(シス)),δ6.7(s,1Ｈ(トランス)),δ7.02-δ7. 27(m,3Ｈ),δ8.18(ブロードm,1Ｈ)．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=369.1参照例： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの３：１(3R：3S)異性体混合物(１ｇ)の1,2-ジメトキシエタン(40 ml)溶液に、細かく粉砕した炭酸カリウム(1.96ｇ)およびフェニルジスルフィド(0.8ｇ)を添加した。この混合物を２日間還流し、冷却し、そして0.6N塩酸(30 ml)に浸した。この混合物を酢酸エチル(３×50 ml)で抽出し、その酢酸エチル層を分離し、そしてエバポレートした。そのように得た生成物を、10ｇ結合溶離カラムを用いて精製して、１：２のシス：トランス比で、5R-アセトアミドメチル-3-フェニルチオ-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの異性体混合物(0.3ｇ、収率23％)を得た。ＮＭＲ(250ＭＨz.ＤＭＳＯ-d₆): δ1.75(s,3Ｈ(シス)),1.8(s,3Ｈ(トランス)),2.35(m,1 Ｈ(シス)),2.55(m,1Ｈ(トランス)),2.70(m,4Ｈ),2.80(m,1Ｈ(トランス)),3.0(m,1Ｈ(シス),およそ3.3(m,4Ｈ),およそ3.35(m,2Ｈ),4.3(m,1Ｈ(シス)),4.65(m,1Ｈ(トランス)),7.25(m ,8Ｈ),8.0(t,1Ｈ(シス)),8.1(t,1Ｈ(トランス))．ＭＳ: ＥＳＰ+(Ｍ+Ｈ)=461．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 307/32 Ｃ０７Ｄ 307/32 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：ここで、 -A-B-は、式＞C＝CH-または＞CHCH₂-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、独立して、水素またはメチルであり； Dは、O、S、SO、SO₂または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、水素またはベンジルであり；あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、必要に応じてヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル )アミノまたは(1-4C)アルキルS(O)_n-で置換したアミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノ、または(1-6C)アルキルであり、ここで、ｎは、１もしくは２であり、あるいはR⁶は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、必要に応じて置換した五員環もしくは六員環のヘテロアリール、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであるか、あるいはR⁶は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロ、シアノ、(1-4C)アルコキシ、(1 -4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり (ただし、ｍが０のとき、R⁹は、ヒドロキシではない)、そしてR¹⁰は、水素または(1-4C)アルキルである。２．請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで： -A-B-は、式＞C＝CH-または＞CHCH₂-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、独立して、水素またはメチルであり； Dは、O、S、SO、SO₂または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、ベンジルであり；あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、必要に応じてヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノまたは(1-4C)アルキルS(O)_n-で置換したアミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4 C)アルキル)アミノ、または(1-6C)アルキルであり、ここで、ｎは、１もしくは２であり、あるいはR⁶は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、必要に応じて置換した五員環もしくは六員環のヘテロアリール、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであるか、あるいはR⁶ は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジルまたは必要に応じて置換した(1-6C) アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロ、シアノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり(ただし、ｍが０のとき、R⁹は、ヒドロキシではない)、そしてR¹⁰は、水素または(1-4C)アルキルである。３．請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで： -A-B-は、式＞C＝CH-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、独立して、水素またはメチルであり； Dは、O，S、SO，SO₂または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、ベンジルであり；あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、必要に応じてヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノまたは(1-4C)アルキルS(O)_n-で置換したアミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4 C)アルキル)アミノ、または(1-6C)アルキルであり、ここで、ｎは、１もしくは２であり、あるいはR⁶は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、必要に応じて置換した五員環もしくは六員環のヘテロアリール、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり、あるいはR⁶は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジルまたは必要に応じて置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロ、シアノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシであり(ただし、ｍが０のとき、R⁹は、ヒドロキシではない)、そしてR¹⁰は、水素または(1-4C)アルキルである。４．請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで： -A-B-は、式＞C＝CH-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、水素であり； Dは、O、S、または式R⁵Nであり、ここで、R⁵はベンジルであり、あるいはR⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、必要に応じてヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-((1-4C)アルキル)アミノ、または(1-4C )アルキルS(O)_n-で置換したアミノ、(1-4C)アルキルアミノジ-((1-4C)アルキル) アミノ、または(1-6C)アルキルであり、ここで、ｎは、１もしくは２であり、あるいはR⁶は、式R⁷C(O)O(1-6C)アルキル（ここで、R⁷は、ピリジルまたはイミダゾール-1-イルである）、必要に応じて(1-4C)アルキルアミノ(1-6C)アルカノイルおよびヒドロキシ(1-6C)アルキルで置換したフェニル、または必要に応じてヒドロキシ、シアノおよび(1-4C)アルコキシで置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁶は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、ベンジルまたは必要に応じてヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよびシアノで置換した(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m-であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロまたはシアノであり、そしてR¹⁰は、水素である。５．請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで： -A-B-は、式＞C＝CH-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、水素であり； Dは、O、S、または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、式R⁶CO-またはR⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、ヒドロキシメチルまたは式R⁷C(O)O(1-6C)アルキルであり、ここで、R⁷は、ジメチルアミノ(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁶は、式R⁸O-であり、ここで、R⁸は、(1-6C)アルキルであり；あるいはR⁵は、式R¹⁰CH(R⁹)(CH₂)_m- であり、ここで、ｍは、０もしくは１であり、R⁹は、フルオロまたはシアノであり、そしてR¹⁰は、水素である。６．請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで： -A-B-は、式＞C＝CH-であり； R¹およびR²は、独立して、水素またはフッ素であり； R³およびR⁴は、水素であり； Dは、S、または式R⁵Nであり、ここで、R⁵は、式R⁶SO₂-であり、ここで、R⁶は、(1-6C)アルキルである。７．以下から選択した、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩： 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニル)フラン-2(5H)- オンおよび 5R-アセトアミドメチル-3-(3-フルオロ-4-チオモルホリノフェニル)フラン-2( 5H)-オン。８．請求項１〜６に記載の式(Ｉ)の化合物を調製するプロセスであって、該プロセスは、以下を包含する： (a) -A-B-が＞C＝CH-のとき、-A-B-が＞CBr-CH₂-である関連化合物から、HBr を脱離する工程； (b) -A-B-が＞C＝CH-のとき、-A-B-が＞C(SPh)-CH₂-である関連化合物中の-S Phを酸化して、その引き続く脱離を引き起こす工程； (c) 式(IV)の化合物と式(Ｖ)の化合物とを反応させる工程；ＣＨ₃ＣＯＬ（Ｖ） d) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R⁶CO-のとき、式(VI)の化合物と式R⁶COL¹ の化合物とを反応させる工程： e) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R⁶SO₂-のとき、式(VI)の化合物と式R⁶SO₂L² の化合物とを反応させる工程； f) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R¹⁰CH(R⁹)-のとき、式(VI)の化合物と式R ¹⁰ CH(R⁹)L³の化合物とを反応させる工程； g) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R¹⁰CH(R⁹)CH₂-のとき、式(VII)の化合物を還元する工程： h) Dが式R⁵Nであり、R⁵が式R¹⁰CH(R⁹)CH₂-であり、そしてR⁹が、ヒドロキシ、フルオロまたは(1-4C)アルコキシではないとき、式(VI)の化合物と式R¹⁰C(R⁹) ＝CH₂の化合物とを反応させる工程； i) Dが式R⁵Nであり、そしてR⁵が式R¹⁰CH(OH)CH₂-のとき、式(VI)の化合物と式(VIII)の化合物とを反応させる工程： J) Dが式SOまたはSO₂のとき、式(IX)の化合物を酸化する工程： k) -A-B-が＞C＝CH-のとき、-A-B-が＞C(OH)-CH₂-である関連ヒドロキシ化合物を脱水する工程；あるいは l) Dが式R⁵Nであり、ここでR⁵が水素のとき、R⁵がベンジルまたは(1-4C)アルキルである関連化合物をN-脱アルキル化する工程；ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁹、R¹⁰、AおよびBは、上記定義のものと同じであり、そしてL、L¹、L²およびL³は、脱離基であり、そしてX-は、対イオンであり；そしてここで、任意の官能基は、必要に応じて、保護されており、その後、必要なら、任意の保護基は除去され、そして必要なら、薬学的に受容可能な塩を形成する工程；そして式(Ｉ)の化合物の光学活性形態が必要なとき、それは、光学活性出発物質を用いて、上記手順の１つを行うか、または標準的な手順を用いて、この化合物または中間体のラセミ形態を分割することにより、得ることができる、プロセス。９．請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを含有する薬学的組成物。１０．ヒトのような恒温動物において抗菌効果を生成させる際に使用する新規な薬物の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。