JP2002511470A - カルバペネム中間体のチタン触媒による製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（２）の化合物の有効な合成方法であって、４−アシル−２−アゼチジノンと１−ヒドロキシ−２−ブタノン誘導体のチタン、ジルコニウムまたはハフニウムエノレートとを反応させる段階を有する方法が開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、１−β−メチル−２−ヒドロキシメチルカルバペネム中間体の合成
方法に関する。カルバペネムは一般に、２位で置換されている。中間体化合物も
含まれる。

【０００２】 （背景技術） 欧州特許出願０３３０１０８号、０１０２２３９号、０２１２４０４号、０６
９５７５３号および０４７６６４９号には、各種抗生物質誘導体の合成方法が開
示されている。

【０００３】 カルバペネムの多くは、グラム陽性菌、特にメチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌
（ＭＲＳＡ）、メチシリン抵抗性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）およびメチシリン
抵抗性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌類（ＭＲＣＮＳ）に対して有用である。そこ
でこれらの抗菌剤は、これらの抑制困難な病原体によって引き起こされる感染を
治療するための療法に対して大きく寄与するものとなる。そのような病原体（Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効で、同時に望ましくない副作用が比較的少な
い薬剤に対する必要性が高まっている。

【０００４】 （発明の開示） 本発明は、抗ＭＲＳＡカルバペネム系抗生物質の合成における重要な中間体と
しての保護１−β−メチル−２−ヒドロキシメチル置換カルバペネムの短時間か
つ高収率の合成について記載するものである。その合成には、好適に保護された
１−ヒドロキシ−２−ブタノン誘導体のチタン、ジルコニウムまたはハフニウム
エノレートの４−アシル−２−アゼチジノンとの高度にジアステレオマー選択的
付加が関与する。このエノレートを用いると、得られる誘導体化２−アゼチジノ
ン生成物は混合物ではなく、かなりが単一のジアステレオマーとして得られる。
さらに、生じる２個のキラル中心は、後の１−β−メチル−２−ヒドロキシメチ
ル置換カルバペネム合成に適した絶対立体化学配置のものである。

【０００５】 本発明の１態様において、下記式２の化合物

【０００６】

【化３１】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールに対する好適な保護基を表し；Ｒ^２はベン
ジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、Ｎ
ＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表す。］の合成方法であって、下記
式１の化合物

【０００７】

【化３２】 ［式中、Ｒ^１は上記の通りであり、Ｒ^４はＣ_１−１５アルキル、アリールまた
はＣ_１−６アラルキルを表す。］と下記式３の化合物

【０００８】

【化３３】 ［式中、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］とを、ＷＺ_４およ
びアミンの存在下に反応させて［Ｗはチタン、ジルコニウムまたはハフニウム金
属であり、Ｚがハロゲン、スルホネート、アルコキシ、アリールオキシまたはそ
れらの組み合わせを表す］、式２の化合物を得ることを特徴とする方法が開示さ
れる。

【０００９】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、抗ＭＲＳＡカルバペネム系抗生物質（１９９７年４月８日出願のＵ
ＳＳＮ０８／８２５７８６（その内容は引用によって本明細書に含まれるものと
する）に開示のものなど）の合成における重要な中間体である１−β−メチル−
２−ヒドロキシメチル置換カルバペネム類の製造方法に関するものである。その
中間体は広範囲の官能基に容易にカップリングすることができる（ＵＳＳＮ０８
／８２５７８６参照）。

【００１０】 本明細書においては、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本発
明を詳細に説明する。

【００１１】 「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、炭素数１〜１０の基から
誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐または環であ
っても良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。置
換されている場合アルキル基は、可能な結合箇所で、上記で定義のＲ^ｄおよびＲ ^ｉ から選択される４個以下の置換基で置換されていても良い。アルキル基がアル
キル基で置換されていると言う場合、その表現は「分岐アルキル基」と互換的に
使用される。

【００１２】 シクロアルキルは、炭素原子間に交互の二重結合すなわち共鳴二重結合を持た
ない炭素数３〜１５のアルキル基である。該基は、融合している１〜４個の環を
有していても良い。

【００１３】 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
二重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ
ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ
る。

【００１４】 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基
には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。

【００１５】 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ
ェナントレニルなどの融合環を指す。従って、アリール基には、原子数５個以上
の環が１以上あり、そのような環は５個まで存在し、そこに含まれる原子数は２
２個以下であり、隣接する炭素原子または好適なヘテロ原子間に交互の（共鳴）
二重結合がある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナント
レニルである。アリール基も同様に、上記で定義のように置換されていても良い
。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルなどがある。

【００１６】 アリールはヘテロアリールをも指し、そのヘテロアリールは、環原子が５個も
しくは６個の単環式芳香族炭化水素基または原子数８〜１６個の多環式芳香族基
であって、１以上のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２もしくはＮを有し
、炭素原子もしくは窒素原子が結合箇所であり、１個もしくは２個の別の炭素原
子がＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く、
１〜３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原子で置き換わっていても良い基を指し、
該ヘテロアリール基は前述のように置換されていても良い。この種のものの例と
しては、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジンがあ
る。第１の窒素および酸素もしくは硫黄とともに、別の窒素原子が存在して、例
えばチアジアゾールを形成していても良い。

【００１７】 本明細書で使用する場合「アラルキル」とは、Ｃ_１−６アルキル連結基（アル
キルは上記で定義されている）を介して結合した上記で定義のアリール部分また
はヘテロアラルキル部分を意味するものとする。アラルキルの例としては、ベン
ジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、２−イミダゾ
リルエチル、２−キノリニルメチル、２−イミダゾリルメチルなどがあるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００１８】 多環式ヘテロ芳香族の例としてはベンゾピラン類、ベンゾフラン類、ベンゾピ
ロール類、ベンズイミダゾール類、ベンゾチアゾール類、キノリン類、プリン類
、イソキノリン類、ベンゾピリミジン類、ジベンゾフラン類、ジベンゾチオフェ
ン類、１，８−ナフトスルタム類などがある。

【００１９】 「複素環」という用語は、１〜４個の環を有する５〜１６員のシクロアルキル
基（非芳香族性）であって、環における炭素原子のうちの１個がＯ、ＳおよびＮ
から選択されるヘテロ原子に置き換わり、３個以下の別の炭素原子がヘテロ原子
で置き換わっていっても良いものを指す。

【００２０】 「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） _２ もしくはＮを意味する。

【００２１】 ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。

【００２２】 Ｒ^１、Ｒ^５など、官能基が「保護されている」と言う場合、その基が修飾型と
なっていて、保護された部位で望ましくない副反応が起こらないようにしてある
ことを意味する。本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮
し、グリーンらの著作（Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, New York(1991)）などの標準的な本を参照すれば、本願から
明らかになるものである。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある。

【００２３】 本発明のカルバペネム化合物の一部では、Ｒ^１およびＲ^５はそれぞれ、アルコ
ール保護基およびカルボキシル保護基を表す。同様に、ＹはＸについての保護基
を表すことができ、ＸはＯまたはＮを表す。これらの基は一般に脱離可能である
。すなわち、それらの基は所望に応じて、分子の残りの部分の開裂その他の破壊
を起こさない方法によって脱離させることができる。そのような方法には、化学
的および酵素的加水分解、温和な条件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による
処理、遷移金属触媒および求核剤による処理、ならびに接触水素化などがある。

【００２４】 カルボキシル保護基Ｒ^５の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチ
ルメチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリメチルシ
リル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）などのシリル、フェナシル、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロベ
ンジル（ｐ−ＮＢ）、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがあり、好まし
くはｐＮＢおよびベンジルである。

【００２５】 好適なアルコール保護基Ｒ^１の例としては、水素、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭ
Ｓなどのトリアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、アリールジアルキル
シリルまたはトリチル、ベンジルカーボネート、アリルカーボネートなどのアル
キルカーボネート類、ベンジルエーテル、ジアリールアルキルシリル、アリール
ジアルキルシリルおよびトリチルなどがある。好ましいＲ^１基はトリアルキルシ
リルまたは水素である。

【００２６】 特に興味深い方法の別の態様は、下記式５の化合物

【００２７】

【化３４】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
表す。］の合成であって、下記式２の化合物

【００２８】

【化３５】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］を塩基存在
下に活性化シュウ酸剤と反応させて式５の化合物を製造する段階を有するもので
ある。

【００２９】 本発明の別の態様では、下記式６の化合物

【００３０】

【化３６】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
表す。］の合成であって、下記式５の化合物

【００３１】

【化３７】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］をホ
スファイト試薬またはホスホナイト試薬と反応させて式６の化合物を製造する段
階を有する合成が開示される。

【００３２】 興味深い方法の別の態様は、下記式６のカルバペネム化合物

【００３３】

【化３８】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
表す。］の合成であって、下記式２の化合物

【００３４】

【化３９】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］を塩基存在
下に活性化シュウ酸剤と反応させて式５の化合物

【００３５】

【化４０】 を得る段階、ならびに式５の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ＸおよびＹは前
記で定義した通りである。］をホスファイト試薬またはホスホナイト試薬と反応
させて式６の化合物を製造する段階を有する合成である。

【００３６】 興味深い方法の別の態様は、下記式６のカルバペネム化合物

【００３７】

【化４１】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
表す。］の合成であって、下記式１の化合物

【００３８】

【化４２】 ［式中、Ｒ^１は上記で記載のものであり、Ｒ^４はＣ_１−１５アルキル、アリー
ルまたはＣ_１−６アラルキルを表す。］をＷＺ_４およびアミン存在下に式３の化
合物

【００３９】

【化４３】 ［式中、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義の通りである］と反応させて式２の化
合物

【００４０】

【化４４】 を得る段階［Ｗは、チタン、ジルコニウムまたはハフニウム金属であり、Ｚはハ
ロゲン、スルホネート、アルコキシ、アリールオキシまたはそれらの組み合わせ
を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］；式２の化合
物を塩基存在下に活性化シュウ酸剤と反応させて式５の化合物

【００４１】

【化４５】 を得る段階；ならびに式５の化合物（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ＸおよびＹは前述の通
りである）をホスファイトまたはホスホナイト試薬と反応させて、式６の化合物
を得る段階を有する合成である。

【００４２】 特に興味深い方法の別の態様は、下記式５の化合物

【００４３】

【化４６】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
表す。］の合成であって、下記式１の化合物

【００４４】

【化４７】 ［式中、Ｒ^１は上記で記載のものであり、Ｒ^４はＣ_１−１５アルキル、アリー
ルまたはＣ_１−６アラルキルを表す。］をＷＺ_４およびアミン存在下に式３の化
合物

【００４５】

【化４８】 ［式中、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義の通りである］と反応させて式２の化
合物

【００４６】

【化４９】 を得る段階［Ｗは、チタン、ジルコニウムまたはハフニウム金属であり、Ｚはハ
ロゲン、スルホネート、アルコキシ、アリールオキシまたはそれらの組み合わせ
を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］；ならびに式
２の化合物を塩基存在下にオキサルイミド形成剤と反応させて式５の化合物 を得る段階を有する合成である。

【００４７】 好適なアミンには、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン
、エチルジメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどのトリアルキルアミン類；アニリン；Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６−アルキルアニリン類などがある。

【００４８】 好適な塩基には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチルジメチルアミ
ン、トリ−ｎ−プロピルアミンなどのトリアルキルアミン類、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、イミダゾール
、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノメチルピリジン、炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウムなどの無機炭酸塩および重炭
酸塩、酒石酸カリウムナトリウム、酒石酸カリウム、重酒石酸カリウム、酒石酸
ナトリウム、重酒石酸ナトリウムなどの酒石酸塩類などがあり、好ましくはピリ
ジン、ルチジンまたはコリジンである。

【００４９】 好適なホスファイトには、Ｐ（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）（ＯＲ^ｃ）；Ｐ（ＯＲ^ａ）
（ＯＲ^ｂ）（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）；Ｐ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）；カテコールホスファ
イト類もしくはカテコールダイマーホスファイト類（Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ ^ｄ は同一でも異なっていても良く、直鎖または分岐のＣ_１−６アルキルまたはフ
ェニルを表し、それらはいずれも例えばＣ_１−３アルキルによって置換されてい
ても良い）などがある。好ましいホスファイトは、トリエチルホスファイト、ト
リブチルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、トリメチルホスファイ
トなどであり、最も好ましくはトリエチルホスファイトである。

【００５０】 好ましいホスホナイトにはＰ（ＯＲ^ｅ）（ＯＲ^ｆ）（Ｒ^ｇ）などがあり、Ｒ^ｅ およびＲ^ｆは独立に、Ｃ_１−４アルキル、アリル、ベンジルまたはフェニルを表
し、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシで置換されていても良く、Ｒ^ｇ はＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシで置換されていても良いＣ_１−４ アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニルを表す。

【００５１】 好適な活性化シュウ酸剤には、オキサリルクロライドおよびベンジルオキサリ
ルクロライドなどの酸およびカルボジイミド部分などがある。

【００５２】 詳細には、興味深い方法は、Ｒ^１がＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ｐＮＢ
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルおよびアリルオキシカルボニル
からなる群から選択されるアルコール保護基を表す上記の方法である。

【００５３】 特に興味深い他の方法は、Ｒ^５がｐ−ニトロベンジル（ｐＮＢ）、トリメチル
シリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル（ＴＢＤＮＳ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジル、トリクロロエ
チル、２−トリメチルシリルエチルなどからなる群から選択されるカルボン酸保
護基を表す上記の方法である。

【００５４】 特に興味深いさらに他の方法は、ＸがＯを表す上記の方法である。

【００５５】 特に興味深いさらに他の方法は、ＹがＯまたはＣＨ_２を表す上記の方法である
。

【００５６】 特に興味深いさらに他の方法は、ＹがＯを表す上記の方法である。

【００５７】 特に興味深いさらに他の方法は、Ｗがジルコニウム金属を表す上記の方法であ
る。

【００５８】 特に興味深いさらに他の方法は、Ｗがチタン金属を表す上記の方法である。

【００５９】 特に興味深いさらに他の方法は、Ｗがハフニウム金属を表す上記の方法である
。

【００６０】 特に興味深いさらに他の方法は、Ｚがハロゲン、最も好ましくは塩素を表す上
記の方法である。

【００６１】 本発明の方法は、以下の一般的図式によって説明される。

【００６２】

【化５０】

【００６３】 １−ヒドロキシ−２−ブタノンは容易に入手可能であり、多くの合成法によっ
て好適に保護することができる。（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ
）−（ｔｅｒｔブチルメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノンおよび
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−（ヒドロキシエチル］−２−
アゼチジノンはいずれも容易に入手でき、高ジアステレオマー選択性および高収
率で付加反応を受ける。

【００６４】 その反応の代表的な条件には、炭酸アルキルもしくはアリール、好ましくは炭
酸エチルまたは炭酸イソブチルなどの１−ヒドロキシブタノンの好適に保護され
た誘導体のチタン、ジルコニウムまたはハフニウムエノレートの発生がある。こ
れは、相当する四ハロゲン化金属を１−ヒドロキシブタノン誘導体に加え、次に
トリアルキルアミンを加えることで行うことができる。エノレート形成の化学量
論では、約０．５〜３．０当量、好ましくは１〜２．０当量の四ハロゲン化金属
が必要である。約０．５〜約５当量、好ましくは約１〜約３当量、最も好ましく
は約１〜約２．０当量のトリアルキルアミンを用いる。エノレート発生は、約−
８０℃〜約６０℃、好ましくは約−４０℃〜約３０℃の温度で行う。

【００６５】 通常、アゼチジノンをエノレートに加え、反応温度を上げて約０℃〜約３０℃
とする。反応の化学量論的には、１−ヒドロキシブタノンまたはそれの合成等価
物の炭酸アルキルもしくはアリールのエノレートが約１．０〜約５当量、好まし
くは約１〜約２．０当量必要である。

【００６６】 その反応に好適な溶媒には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロア
ルキル系溶媒などがあり、好ましくは芳香族溶媒である。

【００６７】 代表的な反応では、アゼチジノンを例えば、１−ヒドロキシ−２−ブタノンの
炭酸エチルもしくはイソブチル、好ましくは炭酸イソブチル部分のチタンエノレ
ートと反応させる。次に、好ましくは、フッ酸（ＨＦ）、ＨＣｌまたはフルオロ
ケイ酸（Ｈ_２ＳｉＦ_６）などの酸を加えることで保護基（例：ＴＢＤＭＳ）を外
し、イミダゾールまたはピリジンなどの塩基存在下に、別のアルコール保護基で
再度保護を行う（例：代表的にはＴＥＳＣｌを用いるＴＥＳ誘導体、ベンジルエ
ーテル類またはアリルエーテル類）。ｐ−ニトロベンジルオキサリルクロライド
との反応によって、環化段階の前駆体であるオキサルイミドが得られる。環化段
階には代表的には、ホスファイトまたはホスホナイト試薬、好ましくはトリアル
キルホスファイト剤の存在下でのオキサルイミドの反応が関与する。環化の化学
量論では、約２〜約６当量、好ましくは約２．５〜約５当量のホスファイトまた
はホスホナイトが必要である。環化は通常、使用するリン試薬の性質に応じて、
約２５℃〜約２００℃の温度で行う。トリアルキルホスファイト試薬を用いる場
合、温度は約９０℃〜約１６０℃である。

【００６８】 環化で製造されるカルバペネムは、抗ＭＲＳＡカルバペネム系抗生物質合成に
おける重要な中間体であり、ＵＳＳＮ０８／８２５７８６に記載の方法を用いて
、広範囲の官能基に容易にカップリングすることができる。

【００６９】 最終生成物については、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＵＶなどの方法によって構
造的な特性決定を行うことができる。取り扱いを容易にするため、最終生成物が
結晶ではない場合、それを水から凍結乾燥して、非晶質で扱いが容易な固体を得
ることができる。

【００７０】 本発明の化合物は、各種グラム陽性菌に対して、さらにはそれよりはレベルは
低いがグラム陰性菌にも活性な抗菌剤に関しての貴重な中間体であり、従ってヒ
ト医薬および動物薬において利用することができる。

【００７１】 本発明に従って得ることができる化合物の多くは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対
して生理活性である。in vitroでの抗菌活性は、感受性細菌に感染した哺乳動物
に対してそれらの化合物を投与した場合のin vivo活性を予想させるものである
。

【００７２】 実施例１

【００７３】

【化５１】

【００７４】 （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−ｔｅｒｔブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン；３２．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）； １−（２−オキソブタン）炭酸イソブチル；２９．４ｇ（０．１５６ｍｏｌ）
； 四塩化チタン（１Ｍトルエン溶液）；１５６ｍＬ； トリブチルアミン；４４ｍＬ； トルエン；４００ｍＬ。

【００７５】 四塩化チタン溶液を、炭酸イソブチルのトルエン溶液に−４０℃で加えた。ト
リブチルアミンを加えた。次に、アセトキシアゼチジノンを加え、反応液を室温
で撹拌した。３時間後、希塩酸によって反応を停止した。トルエン層を希ＨＣｌ
で洗浄した。得られたトルエン層を次の段階で用いた。

【００７６】 単離生成物の^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：−５．０、−４．３、１１．７
、１７．９、１８．８、２２．５、２５．８、２７．８、４４．６、５１．０、
６１．７、６５．４、６９．８、７４．８、１５４．８、１６８．３、２０５．
６５。

【００７７】 実施例２

【００７８】

【化５２】

【００７９】 上記実施例１からの炭酸ＴＢＤＭＳアゼチジンイソブチルのトルエン溶液；４
５０ｍＬ中４０ｇ； ＨＦ（４８％水溶液）；２０ｍＬ； アセトニトリル；４００ｍＬ。

【００８０】 実施例１からのトルエン溶液にアセトニトリルとＨＦ溶液を加えた。６時間後
、ロシェル塩水溶液によって反応停止した。トルエン層を脱水し、溶媒を除去し
た。結晶生成物をヘキサンと振り混ぜ、濾過して、４−［３−（（１−オキシ−
２−オキソブタン）イソブチルカーボネート）］−２−アゼチジノン（２３．３
ｇ）を白色固体として得た。

【００８１】 ^１Ｈ ＮＭＲδ０．９５（ｄ、６Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｄ、
３Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３
．９（ｄ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、６．３（ｓ、
１Ｈ）。

【００８２】 実施例３

【００８３】

【化５３】

【００８４】 ４−［３−（（１−オキシ−２−オキソブタン）イソブチルカーボネート）］
−２−アゼチジノン；８．０４ｇ（０．０２７ｍｏｌ）； トリエチルシリルクロライド；４．７ｍＬ（０．０２８ｍｏｌ）； イミダゾール；２．０ｇ（０．０２９ｍｏｌ）； アセトニトリル；６０ｍＬ。

【００８５】 上記アゼチジノンのアセトニトリル中スラリーに、イミダゾールを加えた。反
応液は均一になり、トリエチルシリルクロライドを加えた。２時間後、反応液に
対して水による後処理を行い、有機層を減圧下に濃縮して、ＴＥＳアゼチジノン
イソブチルカーボネート１１．０ｇを得た。

【００８６】 ^１Ｈ ＮＭＲδ０．５（ｑ、９Ｈ）、０．９（ｔ、６Ｈ）、０．９（ｄ、６Ｈ
）、１．２（２個の二重線、６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）
、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｄ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ
、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）。

【００８７】 実施例４

【００８８】

【化５４】

【００８９】 ＴＥＳアゼチジノンイソブチルカーボネート；１１．０ｇ（０．０２７ｍｏｌ
）； ｐ−ＮＢオキサリルクロライド；７．１５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）； ピリジン；４ｍＬ； アセトニトリル；１５０ｍＬ。

【００９０】 ｐＮＢオキサリルクロライドのアセトニトリル溶液にピリジンを加えた。２０
分後、ＴＥＳアゼチジノンイソブチルカーボネートを加えた。反応液について水
による後処理を行い、有機層を減圧下に濃縮して、ＴＥＳオキサルイミドイソブ
チルカーボネート（１５．２ｇ）を白色固体として得た。

【００９１】 ^１３Ｃ ＮＭＲδ：４．８、６．７、１４．０、１８．８、２２．５、２７．
８、４０．９、５４．４、６１．３、６４．７、６６．７、６９．９、７４．８
、１２３．８、１２９．０、１４１．２、１４８．０、１５４．７、１５６．０
、１５９．４、１６４．９、２０４．６。

【００９２】 実施例５

【００９３】

【化５５】

【００９４】 ＴＥＳオキサルイミドイソブチルカーボネート；１５．２ｇ（０．０２４ｍｏ
ｌ）； トリエチルホスフィン；８．８ｍＬ； キシレン；２００ｍＬ。

【００９５】 ＴＥＳオキサルイミドイソブチルカーボネートのキシレン溶液に、トリエチル
ホスファイトを加えた。反応液を１３５℃で３時間加熱した。反応液を水で数回
洗浄し、脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物（１２．２ｇ）を得た
。

【００９６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．２２（ｍ、２Ｈ）
、７．６６（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝１４．５、１Ｈ）、５．４６（ｄ
、Ｊ＝１３．７、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１３．７、１Ｈ）、４．８３（ｄ
ｄ、Ｊ=１４．５，１．２、１Ｈ）、４．２６（重複ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄ
、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．６，
３．２、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０、３Ｈ）、
１．２０（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．０、９Ｈ）、０．
６０（ｍ、６Ｈ）。

【００９７】 ^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ：１７４．８、１６０
．４、１５５．０、１４７．７、１４５．５、１４２．６、１２８．４、１２８
．１、１２３．７、７４．５、６５．７、６５．５、６１．６、６０．７、５５
．９、４０．３、２７．８、２２．５、１８．８、１５．３、６．７、４．９。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０９１，４２２ (32)優先日 平成10年７月１日(1998．7．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 リーダー，ポール・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ロツセン，カイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ボーラント，ラルフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA02 KB05 KB13 KB16 KC03

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式２の化合物 【化１】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールに対する好適な保護基を表し；Ｒ^２はベン
   ジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、Ｎ
   ＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表す。］の合成方法であって、下記
   式１の化合物 【化２】 ［式中、Ｒ^１は上記の通りであり、Ｒ^４はＣ_１−１５アルキル、アリールまた
   はＣ_１−６アラルキルを表す。］と下記式３の化合物 【化３】 ［式中、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］とを、ＷＺ_４およ
   びアミンの存在下に反応させて［Ｗはチタン、ジルコニウムまたはハフニウム金
   属であり、Ｚがハロゲン、スルホネート、アルコキシ、アリールオキシまたはそ
   れらの組み合わせを表す］、式２の化合物を得ることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 下記式５の化合物 【化４】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
   ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
   ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
   表す。］の合成方法において、下記式２の化合物 【化５】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］を塩基存在
   下に活性化シュウ酸剤と反応させて式５の化合物を製造する段階を有することを
   特徴とする方法。
3. 【請求項３】 下記式６の化合物 【化６】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
   ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
   ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
   表す。］の合成方法において、下記式５の化合物 【化７】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］をホ
   スファイト試薬またはホスホナイト試薬と反応させて式６の化合物を製造する段
   階を有することを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 下記式６のカルバペネム化合物 【化８】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
   ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
   ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
   表す。］の合成方法において、下記式２の化合物 【化９】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］を塩基存在
   下に活性化シュウ酸剤と反応させて式５の化合物 【化１０】 を得る段階、ならびに式５の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ＸおよびＹは前
   記で定義した通りである。］をホスファイト試薬またはホスホナイト試薬と反応
   させて式６の化合物を製造する段階を有することを特徴とする方法。
5. 【請求項５】 下記式６のカルバペネム化合物 【化１１】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
   ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
   ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
   表す。］の合成方法において、下記式１の化合物 【化１２】 ［式中、Ｒ^１は上記で記載のものであり、Ｒ^４はＣ_１−１５アルキル、アリー
   ルまたはＣ_１−６アラルキルを表す。］をＷＺ_４およびアミン存在下に式３の化
   合物 【化１３】 ［式中、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義の通りである］と反応させて式２の化
   合物 【化１４】 を得る段階［Ｗは、チタン、ジルコニウムまたはハフニウム金属であり、Ｚはハ
   ロゲン、スルホネート、アルコキシ、アリールオキシまたはそれらの組み合わせ
   を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］；式２の化合
   物を塩基存在下に活性化シュウ酸剤と反応させて式５の化合物 【化１５】 を得る段階；ならびに式５の化合物（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ＸおよびＹは前述の通
   りである）をホスファイトまたはホスホナイト試薬と反応させて、式６の化合物
   を得る段階を有することを特徴とする方法。
6. 【請求項６】 下記式５のカルバペネム化合物 【化１６】 ［式中、Ｒ^１はＨまたはアルコールについての好適な保護基を表し；Ｒ^２はベ
   ンジル、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表し；ＹはＣ_１−３アルキル、Ｏ、
   ＮＨまたはＳを表し；ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表し；Ｒ^５はカルボキシ保護基を
   表す。］の合成方法において、下記式１の化合物 【化１７】 ［式中、Ｒ^１は上記で記載のものであり、Ｒ^４はＣ_１−１５アルキル、アリー
   ルまたはＣ_１−６アラルキルを表す。］をＷＺ_４およびアミン存在下に式３の化
   合物 【化１８】 ［式中、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義の通りである］と反応させて式２の化
   合物 【化１９】 を得る段階［Ｗは、チタン、ジルコニウムまたはハフニウム金属であり、Ｚはハ
   ロゲン、スルホネート、アルコキシ、アリールオキシまたはそれらの組み合わせ
   を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］；ならびに式
   ２の化合物を塩基存在下にｐＮＢオキサルイミド形成剤と反応させて式５の化合
   物 を得る段階を有することを特徴とする方法。
7. 【請求項７】 Ｒ^１がＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ｐＮＢ、ｐ−ニト
   ロベンジルオキシカルボニル、アリルおよびアリルオキシカルボニルからなる群
   から選択されるものを表し；Ｒ^５がｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）、ベンジル、
   トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル
   ジメチルシリル（ＴＢＤＮＳ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエ
   チルおよび２−トリメチルシリルエチルからなる群から選択されるカルボン酸保
   護基を表し；Ｒ^２がＣ_１−６アルキルを表し；Ｒ^４がＣ_１−１５アルキル、アリ
   ールまたはアラルキルを表す請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 ＸがＯを表す請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 ＹがＯまたはＣＨ_２を表す請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 ＹがＯを表す請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｗがジルコニウム金属を表す請求項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】 Ｗがチタン金属を表す請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｗがハフニウム金属を表す請求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 Ｚがハロゲンを表す請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 Ｚが塩素を表す請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記アミンが、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ト
    リメチルアミン、エチルジメチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ジイソプロ
    ピルエチルアミン、アニリンおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン類を表す請求項
    １に記載の方法。
17. 【請求項１７】 Ｒ^１がＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳおよびｐＰＮＢか
    らなる群から選択されるものを表し；Ｒ^５がｐ−ニトロベンジル（ｐＮＢ）また
    はベンジルを表し；Ｒ^２がエチルまたはイソブチルを表し；Ｒ^４がアシルを表す
    請求項７に記載の方法。
18. 【請求項１８】 さらに酸と反応させて、化合物２ａに代えて下記式２ａの
    化合物 【化２０】 ［式中、Ｒ^１ａはＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳまたはｐＮＢを表す。ただ
    し、Ｒ^１とＲ^１ａは同一ではない。］を製造する請求項１に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記酸が、フッ化水素酸またはフルオロケイ酸またはＨＣ
    ｌを表す請求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 下記式２の化合物 【化２１】 ［式中、Ｒ^１はＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳおよびｐＮＢからなる群から
    選択されるものであり；Ｒ^２はエチルまたはイソブチルを表し；ＹはＯを表し；
    ＸはＯを表す。］の合成方法において、下記式１の化合物 【化２２】 ［式中、Ｒ^１は上記で定義の通りであり；Ｒ^４はＣ_１−１５アルキル、アリー
    ルまたはＣ_１−６アラルキルである。］を、下記式３の化合物 【化２３】 ［式中、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］と、ＷＺ_４および
    アミン存在下に［Ｗはチタンであり、Ｚは塩素を表す。］反応させて、式２の化
    合物を製造する段階を有することを特徴とする方法。
21. 【請求項２１】 さらに酸と反応させて、化合物２ａに代えて下記式２ａの
    化合物 【化２４】 ［式中、Ｒ^１ａはＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳおよびｐＮＢを表し；ただ
    し、Ｒ^１とＲ^１ａは同一ではない。］を製造し、前記酸がフッ酸、塩酸またはフ
    ルオロケイ酸を表す請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記アミンが、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ト
    リメチルアミン、エチルジメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプ
    ロピルエチルアミン、アニリンおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン類を表す請求
    項２０に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記塩基が、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチ
    ルジメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．
    ４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、イミダゾール、ルチジン、
    コリジン、４−ジメチルアミノメチルピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
    ウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウム、酒石酸カリ
    ウム、重酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウムまたは重酒石酸ナトリウムを表し、
    前記シュウ酸剤がｐＮＢオキサリルクロライドまたはベンジルオキサリルクロラ
    イドを表す請求項２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記塩基がピリジン、ルチジンまたはコリジンである請求
    項２０に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記ホスファイトが、Ｐ（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）（ＯＲ^ｃ）
    ；Ｐ（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）；Ｐ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）；カテ
    コールホスファイト類もしくはカテコールダイマーホスファイト類を表し、Ｒ^ａ 、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは同一でも異なっていても良く、直鎖または分岐のＣ_{１ −６} アルキルまたはフェニルを表し、それらはいずれも例えばＣ_１−３アルキル
    によって置換されていても良い請求項３に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記ホスファイトが、トリエチルホスファイト、トリブチ
    ルホスファイト、トリイソプロピルホスファイトおよびトリメチルホスファイト
    などのトリアルキルホスファイトである請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記ホスホナイトがＰ（ＯＲ^ｅ）（ＯＲ^ｆ）（Ｒ^ｇ）を表
    し、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立に、Ｃ_１−４アルキル、アリル、ベンジルまたはフェ
    ニルを表し、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシで置換されていても良
    く、Ｒ^ｇはＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシで置換されていても良い
    Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニルを表す請求項３に記載の
    方法。
28. 【請求項２８】 下記式６のカルバペネム化合物 【化２５】 ［式中、Ｒ^１はＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳおよびｐＮＢからなる群から
    選択されるものであり；Ｒ^２はエチルまたはイソブチルを表し；ＹはＯを表し；
    ＸはＯを表し；Ｒ^５はｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）またはベンジルである。］
    の合成方法において、下記式１の化合物 【化２６】 ［式中、Ｒ^１は上記で記載の通りであり；Ｒ^４はＣ_１−１５アルキル、アリー
    ルまたはＣ_１−６アラルキルを表す。］を、下記式３の化合物 【化２７】 ［式中、Ｒ^２、ＸおよびＹは前記で定義した通りである。］と、ＷＺ_４および
    アミン存在下に［Ｗはチタンであり、Ｚは塩素を表す。］反応させて、下記式２
    の化合物 【化２８】 を製造する段階； 式２の化合物を、ピリジン、ルチジンまたはコリジンなどの塩基存在下にｐＮ
    Ｂオキサリルクロライドと反応させて、下記式５の化合物 【化２９】 を製造する段階；ならびに 式５の化合物（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ＸおよびＹは前述の通りである）とトリエ
    チルホスファイトとを反応させて、式６の化合物を製造する段階を有することを
    特徴とする方法。
29. 【請求項２９】 前記アミンが、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ト
    リメチルアミン、エチルジメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプ
    ロピルエチルアミン、アニリンまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン類を表す請求
    項２８に記載の方法。
30. 【請求項３０】 さらに酸と反応させて、化合物２ａに代えて下記式２ａの
    化合物 【化３０】 ［式中、Ｒ^１ａはＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳまたはｐＮＢを表し；ただ
    し、Ｒ^１とＲ^１ａは同一ではない。］を製造し、前記酸がフッ酸、塩酸またはフ
    ルオロケイ酸を表す請求項２８に記載の方法。