KR20020033734A - 염기성 항생물질ㆍ무기산염의 제조 방법 및 수산염중간체 - Google Patents

염기성 항생물질ㆍ무기산염의 제조 방법 및 수산염중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기성 항생물질ㆍ무기산염(예를 들면 염산염)의 공업적으로 우수한 신규 제조 방법, 즉, 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)을 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환시키는 것에 의한 제조 방법:
(상기 식에서, 고리 A는 염기성 항생물질, R10은 유기합성에서 사용되는 보호된 작용기, Ak-E는 알칼리토류 금속, B는 무기산을 각각 의미함), 항균제ㆍ염산염의 제조 중간체로서 유용한 하기 일반식으로 표기되는 카르바페넴 유도체의 수산염(II-I):
(상기 식에서, 고리 A는 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 3 내지 7원환,R1은 수소 등, R2및 R5는 수소 또는 보호기, R3는 보호기, R4는 수소 등, R6는 수소 등을 의미함) 및 그것의 제조 방법을 제공한다.

Description

염기성 항생물질ㆍ무기산염의 제조 방법 및 수산염 중간체 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF BASIC ANTIBIOTIC-INORGANIC ACID ADDITION SALTS AND INTERMEDIATE OXALATES}
통상 염기성 항생물질ㆍ무기산염의 제조에 있어서는, 유리체(遊離體)를 제조하고, 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제한 후, 무기산과 반응시킴으로써 이루어져 왔다.
예를 들면 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염 등의 제조 방법으로서, 특개평8-73,462호, WO96/01261 또는EP-A 773222의 실시예 9에 개시된 방법에서는, p-니트로벤질에스테르 유도체를 접촉환원시킨 후, 역상(逆相) 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 염산염으로 만들고, 다시 동결건조하여 목적물을 얻는다.
상기, 종래의 제조 방법에서는 크로마토그래피 정제를 행하고 있고, 용매를 다량으로 사용하기 때문에 제조 비용을 대폭 상승시킬 뿐 아니라, 공업적 대량 처리가 어려운 문제, 분획(fraction) 농축 시에 열학대(열분해)가 일어날 가능성, 제품 중 잔류 용매의 문제, 폐액 처리의 문제, 또한 용매 증산(蒸散)에 의한 환경오염 등, 많은 문제점이 있어 공업적으로 적합한 제조 방법이라고 할 수 없었다.
또 유리체 제조(중화) 또는 염산염으로 만들 때 미묘한 pH 조정이 필요하여, 공업적으로는 많은 노동과 비용이 드는 방법이었다. 이에 더하여, 최종적으로는 동결건조도 필요하여 제조 비용이 추가 상승되고, 대량 처리가 불가능하며, 많은 시간이 소요되는 등의 추가적인 문제점도 있었다.
본 발명은 염기성 항생물질 및 무기산염의 공업적으로 우수한 신규 제조 방법, 예를 들면 일본국 특개평8-73,462호 공보에 개시된 그람 양성균으로부터 그람 음성균에 대한 강한 항균력을 갖는 우수한 항균제의 무기염, 보다 구체적으로는 예를 들면 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염의 공업적 생산에 있어서, 공업적으로 우수한 제조 방법, 제조 중간체로서 유용한 신규 수산염, 및 그것의 제조 방법에 관한 것이다.
여기서 본 발명자들은 제조 비용, 조작성(작업성, 안전성 및 비독성), 최종 제품 순도, 환경 대책 등의 관점에서 우수한 신규 제조 방법을 추가하여 예의 연구를 거듭하여 왔다.
그 결과, 이하에 상세히 설명하는 신규 수산염을 제조 중간체로서 사용하고, 이것을 알칼리토류 금속 무기산염과 염교환(鹽交換)시킴으로써 상기 과제를 일거에 해결할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서 본 발명의 목적은 염기성 항생물질ㆍ무기산염의 공업적 제조에 있어서 유용한 신규 제조 방법을 제공하는 것, 항균제의 공업적 제조에 있어서 유용한 신규 제조 중간체, 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)을 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환시키는 것을 특징으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법이다.
상기 식에서, 고리 A는 염기성 항생물질, R10은 유기합성에서 사용되는 보호된 작용기, Ak-E는 알칼리토류 금속, B는 무기산을 각각 의미한다.
본 발명은 염기성 항생물질 보호체ㆍ수산염(VI)을 탈보호 반응시키고, 이어서 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환시키는 것을 특징으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법이다. 또, 본 발명은 염기성 항생물질 보호체ㆍ수산염(VI)을 탈보호 반응시키고, 이어서 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환시키고, 또한 빈용매(貧溶媒)를 가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법이다.
본 발명은 하기 화학식으로 표기되는 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염(VII)
(상기 식에서, PNB는 p-니트로벤질기를 의미함)을 탈보호 반응시키고, 이어서 염화칼슘과 염교환시키고, 또한 메탄올 및/또는 이소프로판올을 가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식으로 표기되는 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염(Ⅷ)의 제조 방법이다:
본 발명은 하기 일반식으로 표기되는 카르바페넴 유도체의 수산염(II-I)이 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)인 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)을 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환시키는 것을 특징으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법이다:
상기 식에서, 고리 A는 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 3 내지 7원환을 의미하고, 고리 A는 R6이외의 치환기를 가질 수도 있다. R1은 수소 원자 또는 메틸기, R2및 R5는 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 수산기의 보호기, R3는 카르복시기의 보호기, R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기, R6는 (1) 수소 원자, (2) 보호되어 있을 수 있는 수산기, 카르바모일기, 포름이미도일기, 아세토이미도일기 또는 일반식
(상기 식에서, R7및 R8은 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타냄)
으로 표기되는 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬기 또는 (3) 아미노기의 보호기 또는 이미노기의 보호기를, m은 0 또는 1을 각각 나타낸다.
본 발명은 하기 일반식으로 표기되는 카르바페넴 유도체의 수산염(II-I)이다:
상기 식에서, 고리 A는 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 3 내지 7원환을 의미하고, 고리 A는 R6이외의 치환기를 가질 수도 있다. R1은 수소 원자 또는 메틸기, R2및 R5는 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 수산기의 보호기, R3는 카르복시기의 보호기, R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기, R6는 (1) 수소 원자, (2) 보호되어 있을 수 있는 수산기, 카르바모일기, 포름이미도일기, 아세토이미도일기 또는 일반식
(상기 식에서, R7및 R8은 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타냄)
으로 표기되는 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬기 또는 (3) 아미노기의 보호기 또는 이미노기의 보호기를, m은 0 또는 1을 각각 나타낸다.
또, 본 발명은 하기 일반식으로 표기되는 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트-2-활성 유도체(XIV)
(상기 식에서, PNB는 앞의 기재와 동일한 의미를 가지며, L은 이탈기를 의미함)
및 하기 화학식으로 표기되는 (2S,4S)-2-{[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}-4-메르캅토피롤리딘ㆍ2염산염(XV)
을 반응시키고, 이어서 수산염화하는 것을 특징으로 하는 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염(Ⅱ-Ⅲ)의 제조 방법이다.
여기서, 본 발명에 따른 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)이란 분자 내에 염기성 기를 갖는 항생물질로서, 무기산과 염을 형성한 것이면 한정되지 않지만, 바람직한 대상으로는, 예를 들면 이하의 예를 들 수 있다:
(1) 염산세포티암(Cefotiam, CAS 등록번호: 66309-69-1)
(2) 염산세프메녹심(Cefmenoxime, CAS 등록번호: 75738-58-8)
(3) 염산세포조프란(Cefozopran, CAS 등록번호: 113981-44-5)
(4) 황산세프피롬(Cefpirome, CAS 등록번호: 98753-19-6)
(5) 염산세페핌(Cefepime, CAS 등록번호: 123171-59-5)
(6) 황산세포셀리스(Cefoselis, CAS 등록번호: 122841-10-5)
(7) 염산세포티암헥세틸(Cefotiam hexetil, CAS 등록번호: 95789-30-3)
(8) 염산세페타메트피복실(Cefetamet pivoxil, CAS 등록번호: 65052-63-3)
(9) 염산세프카펜피복실(Cefcapene pivoxil, CAS 등록번호: 135889-00-8)
(10) 염산탈암피실린(Talampicillin, CAS 등록번호: 39878-70-1)
(11) 염산바캄피실린(Bacampicillin, CAS 등록번호: 37661-08-8)
(12) 염산렌암피실린(Lenampicillin, CAS 등록번호: 80734-02-7)
(13) 염산피브메실리남(Pivmecillinam, CAS 등록번호: 32886-97-8)
(14) (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염(특개평8-73462호 공보, 실시예 9)
다음에, 본 발명에 따른 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)이란 상기 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)을 염교환에 의해 제조하기 위한 출발물질로서, 구체적으로는 상기 염기성 항생물질의 수산염을 들 수 있다.
다음에, 본 발명에 따른 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)이란 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨 등의 알칼리토류 금속과 무기산이 부가염을 형성한 것이면 한정되지 않지만, 바람직하게는 알칼리토류 금속 할로겐화물(IV) 또는 알칼리토류 금속 황산염(V)이다.
알칼리토류 금속 할로겐화물(IV)로서, 보다 구체적으로는 예를 들면 불화베릴륨, 불화마그네슘, 불화칼슘, 불화스트론튬, 불화바륨, 염화베릴륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화스트론튬, 염화바륨, 브롬화베릴륨, 브롬화마그네슘, 브롬화칼슘, 브롬화스트론튬, 브롬화바륨, 요오드화베릴륨, 요오드화마그네슘, 요오드화칼슘, 요오드화스트론튬, 요오드화바륨 등을 들 수 있다.
이것들 중에서도 염화마그네슘, 염화칼슘, 브롬화마그네슘, 브롬화칼슘이 더욱 바람직하다.
또, 알칼리토류 금속 황산염(V)으로서는 황산베릴륨, 황산마그네슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
계속해서, 본 발명 화합물의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. (하기 화학반응식 참조. 식에서, 고리 A는 염기성 항생물질, R10은 유기합성에서 사용되는 보호된 작용기, Ak-E는 알칼라토류 금속, B는 무기산을 각각 의미함.)
(1) 공정 1
이 공정은 염기성 항생물질ㆍ수산염의 분자 내에 보호된 작용기를 갖는 경우, 탈보호 반응을 행하는 공정이다.
여기서 보호된 작용기란 유기합성에서 사용되는 수산기, 아미노기, 카르복시기 등의 작용기가 보호된 기를 의미한다. 또 그것의 탈보호 반응은 가수분해, 환원 등의 통상적 방법에 따라 행할 수 있다.
(2) 공정 2
이 공정은 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)을 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환시켜 목적으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)을 얻는 공정이다.
여기서 이용하는 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)의 사용량은 한정되지 않지만, 통상 0.7∼2.0 당량이고, 바람직하게는 0.8∼1.5 당량이며, 더욱 바람직하게는 0.9∼1.3 당량이다.
그 경우에 이용하는 용매도 한정되지 않지만, 구체적으로 예를 들면 물, 저급 알콜, 케톤계 용매, 에스테르계 용매, 에테르계 용매, 포름아미드계 용매, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다. 이것들은 단독으로 사용할 수도 있고, 혼합물을 이용할 수도 있다. 또한 이것들 중에서도 물, 저급 알콜이 더욱 바람직하다.
염교환의 실시(조작) 방법도 한정되지 않지만, 통상 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)의 용액 중에 필요량의 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)을 용해한 용액을 적하한다.
이 경우에, 염교환하여 부수적으로 생성되는 알칼리토류 금속ㆍ수산염이 용해되지 않는 용매를 선택하면 알칼리토류 금속ㆍ수산염이 석출되고, 여과에 의해 용이하게 분리할 수 있으므로 공업적으로 더욱 적합하다.
이 단계에서 목적으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)은 용액 상태이므로, 추출 조작이 필요하게 되는데, 용매 농축 또는 빈용매(용해도가 낮은 용매) 첨가에 의해 간단히 결정으로 만들어 석출시킬 수 있다.
용매 농축의 경우는 완전 건고(乾固)시킬 수도 있으나, 소량의 용액으로 될 때까지 일부 농축하고 냉각 또는 방치하여 목적물 결정을 석출시킬 수도 있다.
빈용매를 이용할 경우에도, 그 종류는 한정되지 않지만, 통상은 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등이 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 공정 1을 실시하고, 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)을 단리(單離) 및/또는 정제한 후, 공정 2를 실시할 수도 있으나, 이른바 원포트 반응(one-pot reaction)에 의해 공정 1 및 2를 연속해서 실시할 수도 있다.
이 경우, 탈보호 반응액을 그대로 염교환에 이용할 수 있고, 칼럼 크로마토그래피나 pH 조정, 동결건조가 불필요하게 되므로, 공업적으로 조작성이 매우 우수하고 제조 비용 저감, 대량 처리 가능, 환경 대책상으로도 매우 우수하다.
또, 본 발명에 따른 하기 화학식으로 표기되는 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염(II-IX)은 신규 화합물로서, 본 발명에서의 제조 중간체로서 유용하다.
여기서, 본 발명에 따른 카르바페넴 유도체의 수산염(II-I)은 하기 일반식으로 표기된다.
상기 식에서, 고리 A는 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 3 내지 7원환을 의미하고, 고리 A는 R6이외의 치환기를 가질 수도 있다. R1은 수소 원자 또는 메틸기, R2및 R5는 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 수산기의 보호기, R3는 카르복시기의 보호기, R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기, R6는 (1) 수소 원자, (2) 보호되어 있을 수 있는 수산기, 카르바모일기, 포름이미도일기, 아세토이미도일기 또는 일반식
(상기 식에서, R7및 R8은 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타냄)
으로 표기되는 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬기 또는 (3) 아미노기의 보호기 또는 이미노기의 보호기를, m은 0 또는 1을 각각 나타낸다.
상기 정의 중, 수산기의 보호기, 카르복시기의 보호기, 저급 알킬기, 아미노기의 보호기, 보호되어 있을 수 있는 수산기 또는 이미노기의 보호기 등은 통상 유기합성에서 사용되는 기이면 한정되지 않지만, 더욱 구체적으로는 특개평8-73462호에 기재된 기와 동일한 예를 들 수 있다.
또, 본 발명에 따른 카르바페넴 유도체의 수산염(II-I)는 분자 내에 부제탄소(不齊炭素) 원자 또는 이중결합을 갖고 있고, 광학 활성체, 다이어스테레오머(diastereomer) 또는 라세미체가 존재할 수 있으나, 본 발명에서는 한정되지 않으며 어느 것이나 가능하다. 기하 이성체에 관해서도 동일하다.
본 발명에 따른 카르바페넴 유도체의 수산염(II-I)으로서 더욱 구체적으로는 예를 들면 이하의 화합물을 들 수 있으나 이것들에 한정되는 것은 아니다.
(1) p-니트로벤질 6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-2-{[2-(아제티딘-3-일)하이드록시메틸피롤리딘-4-일]티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염
(2) p-니트로벤질 6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-2-{[2-(피롤리딘-3-일)하이드록시메틸피롤리딘-4-일]티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염
(3) p-니트로벤질 6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-2-{[2-(피페리딘-3-일)하이드록시메틸피롤리딘-4-일]티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염
(4) p-니트로벤질 6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-2-{[2-(피페리딘-4-일)하이드록시메틸피롤리딘-4-일]티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염
(5) p-니트로벤질 6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-2-{[2-(아제핀-3-일)하이드록시메틸피롤리딘-4-일]티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염
다음에, 본 발명에 따른 6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-2-{[2-(피롤리딘-3-일)하이드록시메틸피롤리딘-4-일]티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 유도체ㆍ수산염(II-II)은 하기 화학식으로 표기된다. (식에서, R3는 카르복시기의 보호기를 의미함).
마지막으로, 본 발명에 따른 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염(Ⅱ-Ⅲ)은 하기 화학식으로 표기된다. (식에서, PNB는 p-니트로벤질기를 의미함.)
계속해서, 본 발명에 따른 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염(Ⅱ-Ⅲ)의 출발원료인, p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트-2-활성화 유도체(XIV)는 하기 일반식으로 표기되며, 특개평8-73,462호 공보에 기재된 방법([0069]∼[0076])에 의해 제조할 수 있다. (식에서, PNB는 상기와 동일한 의미를 가지고, L은 유기합성에서 통상 이용되는 이탈기를 의미하고, 구체적으로 예를 들면 트리플루오로아세톡시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 디페녹시포스포릴옥시기 등을 들 수 있음.)
또한, 반응 시약인 (2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}-4-메르캅토피롤리딘ㆍ2염산염(XV)은 하기 화학식으로 표기되고, 특개평8-73,462호 공보의 실시예 3 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하에, 본 발명 화합물의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. (하기 화학반응식 참조. 식에서, PNB, L은 상기와 동일한 의미를 가짐.)
(1) 공정 1
이 공정은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트-2-활성화 유도체(XIV)와 (2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}-4-메르캅토피롤리딘ㆍ2염산염(XV)을 반응시켜 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 유리체를 얻는 공정이다.
이 반응은 통상 유기합성에서 실시되는 티오에테르의 합성 방법이면 한정되지 않지만, 염기의 존재 하에 더욱 간편하게 고수율로 실시할 수 있다.
여기서 사용하는 염기의 종류도 한정되지 않지만, 통상은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 수산화바륨, 수산화칼슘 등의 알칼리토류 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필아민, 에틸아민 등의 1∼3급 유기 아민, 피리딘 등의 방향족 아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아닐린 유도체 등을 구체예로서 들 수 있다. 이들 중에서도 N,N-디이소프로필아민이 더욱 바람직하다.
(2) 공정 2
이 공정은 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 유리체를 수산염화하여, 목적으로 하는 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염(Ⅱ-Ⅲ)을 얻는 공정이다.
이 공정도 수산염화 방법의 일반적 방법에 따라 실시할 수 있으나, 통상은 디메틸술폭사이드(DMSO) 등의 용매에 0.7∼2당량의 수산, 바람직하게는 0.8∼1.5 당량의 수산, 더욱 바람직하게는 0.9∼1.2당량의 수산을 용해하여 가하고, 석출한 결정을 여과하여 분리한다. 얻어진 결정은 통풍 건조만으로도 충분한 순도를 가지지만 용매 세정, 재결정 등에 의해 더욱 고순도품을 얻을 수 있다.
계속해서 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 이하에 실시예를 드는데, 본 발명이 이것들에 한정되지 않음은 물론이다.
실시예 1 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염의 제조 (염화칼슘: 1당량)
1-1) 탈보호(환원)
pH-스탯(pH-stat) 부착 반응용기에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ1수산염(26.0g, 38.3mmol), 20% 수산화팔라듐-탄소(5.24g, 50% 습체)과 물(598ml)을 투입하고, 얼음물욕으로 냉각하면서 현탁 교반하였다. 그 때 현탁액의 pH는 3.81이었다. 질소 치환을 5회 행한 후, 수소 분위기 하(상압, 벌룬으로부터 수소 공급) pH-스탯에 접속되어 있는 정량 펌프로부터 1N 수산화나트륨 수용액을 적하하고, 반응액의 pH를 5.5로 조절하면서 3.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응의 진행은 HPLC로 행하였다. 1N 수산화나트륨의 소비(약 124ml)가 멈춘 시점에서 질소 치환하고, 셀라이트(26g)을 교반 하에 투입하여 7분간 교반하였다. 셀라이트(78g)를 깔아 놓은 부흐너깔때기(Buchner funnel)로 감압 여과하고, 케익을 물(169ml)로 세정하여 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염의 수용액(790.7g)을 얻었다. HPLC에 의해 정량분석한 결과, 얻어진 수용액에는 표제 화합물의 유리체가 13.08g(수율: 82.9%)이 포함되어 있었다.
1-2) 염 교환
이 수용액의 일부(28g, (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염 0.421g을 포함함)에 7.5%(W/W) 염화칼슘 용액(이온교환수 100g에 염화칼슘 7.5g을 용해한 용액)을 1.6g(약 1 등량) 적하하였다. 반응액은 신속히 백탁하였다. 석출물을 여과 분리하여 징명(澄明)한 용액을 얻었다. 여기서 이소프로판올(IPA, 120ml)을 가하여 결정화하였다. 석출한 결정을 여취하고, 질소 기류 하에서 약 1시간 건조하여 표제 화합물 0.30g(유리체 환산 0.248g)의 결정을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, D2O); δ(ppm) 1.18(3H, d, J=7Hz), 1.24(3H, d, J=6Hz), 1.73(1H, td, J=9,13Hz), 1.84(1H, ddd, J=7,10,12Hz), 2.07-2.18(1H, m), 2.44(1H, qd, J=9,18Hz), 2.58(1H, td, J=8,14Hz), 3.15(1H, dd, J=10,12Hz), 3.21-3.37(3H, m), 3.39-3.47(2H, m), 3.51(1H, dd, J=8,12Hz), 3.64(1H, dd, J=7,12Hz), 3.83(1H, ddd, J=3,8,11Hz), 3.92-4.01(2H, m), 4.15-4.23(2H, m).
실시예 2 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염의 제조 (염화칼슘: 1.15당량)
2-1) 탈보호(환원)
pH-스탯 부착 반응용기에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ1수산염(4.0g, 6.02mmol), 20% 수산화팔라듐-탄소(0.82g, 50% 습체)과 물(92ml)을 투입하고, 얼음물욕으로 냉각하면서 현탁 교반하였다. 그 때 현탁액의 pH는 3.77이었다. 질소 치환을 5회 행한 후, 수소 분위기 하(상압, 벌룬으로부터 수소 공급) pH-스탯에 접속되어 있는 정량 펌프로부터 1N 수산화나트륨 수용액을 적하하고, 반응액의 pH를 5.5로 조절하면서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응의 진행은 HPLC로 행하였다. 1N 수산화나트륨의 소비(약 8.6ml)가 멈춘 시점에서 질소 치환하고, 셀라이트(4g)을 교반 하에 투입하여 7분간 교반하였다. 셀라이트(12g)를 깔아 놓은 부흐너 깔때기로 감압 여과하고, 케익을 물(26ml)로 세정하여 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염의 수용액(109.9g)을 얻었다. HPLC에 의해 정량분석한 결과, 얻어진 수용액에는 표제 화합물의 유리체가 1.88g(수율: 75.7%)이 포함되어 있었다.
2-2) 염 교환
상기 수용액의 일부[75g, (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염 1.193g을 포함함]에 7.5%(W/W) 염화칼슘 용액(이온교환수 100g에 염화칼슘 7.5g을 용해한 용액)을 5.287g(1.15 등량) 적하하였다. 반응액은 신속히 백탁하였다. 석출물을 여과 분리하여 징명한 용액을 얻었다. 이 용액을 약 절반량이 될 때까지 농축하였다. 여기에 이소프로판올(88ml)을 가하여 결정화하였다. 석출한 결정을 여취하고, 질소 기류 하에서 약 1시간 건조하여 표제 화합물 1.222g(유리체 환산 1.0416g)의 결정을 얻었다.
실시예 3 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염의 제조 (염화칼슘: 1.25당량)
3-1) 탈보호(환원)
pH-스탯 부착 반응용기에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ1수산염(5.0g, 7.31mmol), 20% 수산화팔라듐-탄소(0.99g, 50% 습체)과 물(115ml)을 투입하고, 얼음물욕으로 냉각하면서 현탁 교반하였다. 그 때 현탁액의 pH는 3.75이었다. 질소 치환을 5회 행한 후, 수소 분위기 하(상압, 벌룬으로부터 수소 공급) pH-스탯에 접속되어 있는 정량 펌프로부터 1N 수산화나트륨 수용액을 적하하고, 반응액의 pH를 5.5로 조절하면서 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응의 진행은 HPLC로 행하였다. 1N 수산화나트륨의 소비(약 8.3ml)가 멈춘 시점에서 질소 치환하고, 셀라이트(5g)을 교반 하에 투입하여 7분간 교반하였다. 셀라이트(15g)를 깔아놓은 부흐너 깔때기로 감압 여과하고, 케익을 물(32.5ml)로 세정하여 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염의 수용액(147.8g)을 얻었다. HPLC에 의해 정량분석한 결과, 얻어진 수용액에는 표제 화합물의 유리체가 2.36g(수율: 78.4%)이 포함되어 있었다.
3-2) 염 교환
이 수용액의 일부[112.9g, (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염 1.73g을 포함함]에 7.5%(W/W) 염화칼슘 용액(이온교환수 100g에 염화칼슘 7.5g을 용해한 용액)을 7.78g(1.25 등량) 적하하였다. 반응액은 신속히 백탁하였다. 석출물을 여과 분리하여 징명한 용액을 얻었다. 이 용액을 약 절반량이 될 때까지 농축하였다. 여기에 이소프로판올(75.3ml)을 가하여 결정화하였다. 석출한 결정을 여취하고, 질소 기류 하에서 약 1시간 건조하여 표제 화합물 1.925g(유리체 환산 1.562g)의 결정을 얻었다.
실시예 4 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염의 제조
4-1) 탈보호(환원)
pH-스탯 부착 반응용기에 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸피롤리딘-4-일}티오-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ1수산염(5.0g, 7.12mmol), 20% 수산화팔라듐-탄소(0.97g, 50% 습체)과 물(115ml)을 투입하고, 얼음물욕으로 냉각하면서 현탁 교반하였다. 그 때 현탁액의 pH는 3.7이었다. 질소 치환을 5회 행한 후, 수소 분위기 하(상압, 벌룬으로부터 수소 공급) pH-스탯에 접속되어 있는 정량 펌프로부터 1N 수산화나트륨 수용액을 적하하고, 반응액의 pH를 5.5로 조절하면서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응의 진행은 HPLC로 행하였다. 1N 수산화나트륨의 소비(약 8.3ml)가 멈춘 시점에서 질소 치환하고, 셀라이트(5g)을 교반 하에 투입하여 7분간 교반하였다. 셀라이트(15g)를 깔아 놓은 부흐너 깔때기로 감압 여과하고, 케익을 물(32.5ml)로 세정하여 표제 화합물의 수용액(154.7g)을 얻었다. HPLC에 의해 정량분석한 결과, 얻어진 수용액에는 표제 화합물의 유리체가 2.43g(수율: 82.9%)이 포함되어 있었다.
4-2) 결정화
이 수용액의 일부(25g)에 교반 하에 메탄올(200ml)과 이소프로판올(30ml)을가하고 얼음 냉각 하에 3시간 교반하였다. 석출한 고체를 감압 여과로 여과한 후, 메탄올(10ml)로 세정하고 감압 건조하여 표제 화합물인 미황백색 분말상 결정을 얻었다(유리체 함량: 67.9%, 그래디언트 HPLC 순도: 98.9%).
1H-NMR(400MHz, D2O); δ(ppm) 1.10(d, 3H, J=7.3Hz), 1.17(d, 3H, J=6.4Hz), 1.58-1.73(m, 1H), 1.72-1.85(m, 1H), 1.98-2.14(m, 1H), 2.36(q형, 1H, J=8.3Hz), 2.51(dt, 1H, J=7.8, 6.8Hz), 3.09(dd, 1H, J=9.0, 12Hz), 3.14-3.25(m, 3H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.43(dd, 1H, J=8.0, 12Hz), 3.55-3.65(m, 1H), 3.72-3.83(m, 2H), 4.08-4.17(m, 2H).
실시예 5 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ1수산염
식에서, PNB는 p-니트로벤질기를 의미한다.
p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-디페녹시포스포릴옥시-6-[(R)-1-하이드록시에틸] -1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(50.0g, 84.1mmol)을 질소 기류 하에 교반하면서 N,N-디메틸포름아미드(150ml)와 디메틸술폭사이드(300ml)에 용해하였다. 10℃로 냉각한 후, N,N-디이소프로필아민(36.6ml, 210.3mmol)을 가하고, 또한(2S,4S)-2-{[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}-4-메르캅토피롤리딘ㆍ2염산염(25.46g, 92.5mmol)을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 수산(7.8g, 86.6mmol)의 디메틸술폭사이드(30ml) 용액을 반응액에 가하면 고체가 석출되었다. 다시 2-프로판올(1750ml)을 가하고, 동 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 슬러리 상태의 반응액을 부흐너 깔때기로 감압 여과하고, 질소 기류 하에 1시간 동안 통풍 건조 후, 습체 117.4g을 얻었다. 이것을 메탄올(333ml)과 에탄올(667ml) 중에서 14℃로 15시간 동안 현탁 교반하였다. 고체를 여취한 후, 20시간 동안 감압 건조함으로써 표제 화합물을 얻었다(52.3g, 수율: 92%).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 1.15(d, 1H, J=6.3Hz), 1.46(d, 1H, J=7.6Hz), 1.52(dt, 1H, J=13, 8.8Hz), 1.64(dq, 1H, J=12, 9Hz), 1.87-1.98(m, 1H), 2.23-2.40(m, 2H), 2.80(dd, 1H, J=6, 12Hz), 2.92-3.10(m, 2H), 3.12-3.30(m, 3H), 3.30-3.56(m, 3H), 3.73(quintet형, 1H, J=6.6Hz), 3.97(quintet형, 1H, J=6.3Hz), 4.22(dd, 1H, J=5.4, 9.5Hz), 5.36(ABq, 2H, J=14Hz), 7.71(d, 2H, J=8.5Hz), 8.23(d, 2H, J=8.5Hz).

Claims (16)

  1. 염기성 항생물질ㆍ수산염(蓚酸鹽)(II)을 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환(鹽交換)시키는 것을 특징으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법:
    상기 식에서, 고리 A는 염기성 항생물질, R10은 유기합성에서 사용되는 보호된 작용기, Ak-E는 알칼리토류 금속, B는 무기산을 각각 의미함.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)이 알칼리토류 금속 할로겐화물(Ⅳ) 또는 알칼리토류 금속 황산염(V)인 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 알칼리토류 금속 할로겐화물(IV)이 불화베릴륨, 불화마그네슘, 불화칼슘, 불화스트론튬, 불화바륨, 염화베릴륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화스트론튬, 염화바륨, 브롬화베릴륨, 브롬화마그네슘, 브롬화칼슘, 브롬화스트론튬, 브롬화바륨, 요오드화베릴륨, 요오드화마그네슘, 요오드화칼슘, 요오드화스트론튬, 요오드화바륨으로부터 선택된 1종인 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 알칼리토류 금속 황산염(V)이 황산베릴륨, 황산마그네슘, 황산칼슘으로부터 선택된 1종인 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)이 하기 중 어느 하나인 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법:
    (1) 염산세포티암(cefotiam hydrochloride)
    (2) 염산세프메녹심(cefmenoxim hydrochloride)
    (3) 염산세포조프란(cefozopran hydrochloride)
    (4) 황산세프피롬(cefpirome sulfate)
    (5) 염산세페핌(cefepime hydrochloride)
    (6) 황산세포셀리스(cefoselis sulfate)
    (7) 염산세포티암헥세틸(cefotiam hexetil hydrochloride)
    (8) 염산세페타메트피복실(cefetamet pivoxil hydrochloride)
    (9) 염산세프카펜피복실(cefcapene pivoxil hydrochloride)
    (10) 염산탈암피실린(talampicillin hydrochloride)
    (11) 염산바캄피실린(bacampicillin hydrochloride)
    (12) 염산렌암피실린(lenampicillin hydrochloride)
    (13) 염산피브메실리남(pivmecillinam hydrochloride)
    (14) (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)의 사용량이 0.9∼1.3 당량인 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매로서 물을 사용하는 것을 특징으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법.
  8. 염기성 항생물질 보호체ㆍ수산염(Ⅵ)을 탈보호 반응시키고, 이어서 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환시키는 것을 특징으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법.
  9. 염기성 항생물질 보호체ㆍ수산염(Ⅵ)을 탈보호 반응시키고, 이어서 알칼리토류 금속 무기산염(Ⅲ)과 염교환시키고, 또한 빈용매(貧溶媒)를 가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    하기 화학식으로 표기되는 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염(VII):
    (상기 식에서, PNB는 p-니트로벤질기를 의미함)을 탈보호 반응시키고, 이어서 염화칼슘과 염교환시키고, 또한 메탄올 및/또는 이소프로판올을 가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식으로 표기되는 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ염산염(Ⅷ)인 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법:
  11. 제1항에 있어서,
    하기 일반식으로 표기되는 카르바페넴 유도체의 수산염(II-I)이 염기성 항생물질ㆍ수산염(II)인 염기성 항생물질ㆍ무기산염(I)의 제조 방법:
    상기 식에서, 고리 A는 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 3 내지 7원환을 의미하고, 고리 A는 R6이외의 치환기를 가질 수도 있고, R1은 수소 원자 또는 메틸기, R2및 R5는 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 수산기의 보호기, R3는 카르복시기의 보호기, R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기, R6는 (1) 수소 원자, (2) 보호되어 있을 수 있는 수산기, 카르바모일기, 포름이미도일기, 아세토이미도일기 또는 일반식:
    (상기 식에서, R7및 R8은 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타냄)
    으로 표기되는 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬기 또는 (3) 아미노기의 보호기 또는 이미노기의 보호기를, m은 0 또는 1을 각각 나타냄.
  12. 하기 일반식으로 표기되는 카르바페넴 유도체의 수산염(II-I):
    상기 식에서, 고리 A는 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 3 내지 7원환을 의미하고, 고리 A는 R6이외의 치환기를 가질 수도 있고, R1은 수소 원자 또는 메틸기, R2및 R5는 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 수산기의 보호기, R3는 카르복시기의 보호기, R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기, R6는 (1) 수소 원자, (2) 보호되어 있을 수 있는 수산기, 카르바모일기, 포름이미도일기, 아세토이미도일기 또는 일반식:
    (상기 식에서, R7및 R8은 동일하거나 상이한 수소 원자 또는 저급 알킬기 또는 아미노기의 보호기를 나타냄)
    으로 표기되는 기로 치환되어 있을 수 있는 저급 알킬기 또는 (3) 아미노기의 보호기 또는 이미노기의 보호기를, m은 0 또는 1을 각각 나타냄.
  13. 하기 일반식으로 표기되는 6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-2-{[2-(피롤리딘-3-일)하이드록시메틸피롤리딘-4-일]티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 유도체ㆍ수산염(II-II):
    (상기 식에서, R3는 카르복시기의 보호기를 의미함).
  14. 하기 화학식으로 표기되는 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염(Ⅱ-Ⅲ):
    (상기 식에서, PNB는 p-니트로벤질기를 의미함).
  15. 하기 화학식으로 표기되는 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산ㆍ수산염(II-IX):
  16. 하기 일반식으로 표기되는 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트-2-활성 유도체(XIV):
    (상기 식에서, PNB는 상기와 동일한 의미를 가지며, L은 이탈기를 의미함)
    및 하기 화학식으로 표기되는 (2S,4S)-2-{[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}-4-메르캅토피롤리딘ㆍ2염산염(XV):
    을 반응시키고, 이어서 수산염화하는 것을 특징으로 하는 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일-(R)-하이드록시]메틸}피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트ㆍ수산염(Ⅱ-Ⅲ)의 제조 방법.
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