JP2949363B2 - アリル基の脱離方法 - Google Patents
アリル基の脱離方法Info
- Publication number
- JP2949363B2 JP2949363B2 JP2146495A JP14649590A JP2949363B2 JP 2949363 B2 JP2949363 B2 JP 2949363B2 JP 2146495 A JP2146495 A JP 2146495A JP 14649590 A JP14649590 A JP 14649590A JP 2949363 B2 JP2949363 B2 JP 2949363B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- acid
- mmol
- alkali metal
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、β−ラクタム系抗生物質を合成する際に、
カルボキシル基等の保護基として頻繁に利用されている
アリル基を離脱する方法に関する。
カルボキシル基等の保護基として頻繁に利用されている
アリル基を離脱する方法に関する。
β−ラクタム系抗生物質を合成する際に、カルボキシ
ル基等の保護基としてアリル基を使用する方法が有用で
あることは、S.W.McCombieら（J.Org.Chem.,47,587（19
82））により、あるいは特開昭55−94321号，特開昭62
−61984号等に既に報告されている。
ル基等の保護基としてアリル基を使用する方法が有用で
あることは、S.W.McCombieら（J.Org.Chem.,47,587（19
82））により、あるいは特開昭55−94321号，特開昭62
−61984号等に既に報告されている。
しかしながら、その結果得られるアリルエステル化合
物は、合成の何れかの段階でこのアリル基を除去しなけ
ればならない。
物は、合成の何れかの段階でこのアリル基を除去しなけ
ればならない。
このアリル基を除去する方法としては、アリル基受
容体として炭素数５〜８のカルボン酸アルカリ金属塩
（例えば２−エステルヘキサン酸ナトリウム）を、触媒
としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）及びトリフェニルホスフィンを用い、室温で反
応させる方法〔J.Org.Chem.,47,587（1982）あるいは特
開昭55−94321号〕、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）及びトリブチル錫ヒドリドと
反応させる方法（特開昭60−72893号）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在
下、アセチルアセトンまたはジメドンと反応させる方法
（特開昭62−61984号）等が知られている。
容体として炭素数５〜８のカルボン酸アルカリ金属塩
（例えば２−エステルヘキサン酸ナトリウム）を、触媒
としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）及びトリフェニルホスフィンを用い、室温で反
応させる方法〔J.Org.Chem.,47,587（1982）あるいは特
開昭55−94321号〕、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）及びトリブチル錫ヒドリドと
反応させる方法（特開昭60−72893号）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在
下、アセチルアセトンまたはジメドンと反応させる方法
（特開昭62−61984号）等が知られている。
しかしながら、の方法では、生成物が収率よく結晶
として析出しない限り、目的化合物を反応混合物から分
離精製することが困難であり、の方法は、高価でかつ
取扱いに注意を必要とするトリブチル錫ヒドリドを使用
しているため、大量合成あるいは実用的な合成には不適
であり、またの方法は、目的化合物を塩として得よう
とした場合、塩基による処理を必要とする等の種々の問
題点があった。そしてまた、これら公知の方法では通
常、更にカラム分離した後、凍結乾燥等により目的物を
得なければならないため工業的製法としては好ましいも
のではなかった。
として析出しない限り、目的化合物を反応混合物から分
離精製することが困難であり、の方法は、高価でかつ
取扱いに注意を必要とするトリブチル錫ヒドリドを使用
しているため、大量合成あるいは実用的な合成には不適
であり、またの方法は、目的化合物を塩として得よう
とした場合、塩基による処理を必要とする等の種々の問
題点があった。そしてまた、これら公知の方法では通
常、更にカラム分離した後、凍結乾燥等により目的物を
得なければならないため工業的製法としては好ましいも
のではなかった。
かかる実情において、本発明者らは上記欠点を解決せ
んと鋭意研究を行った結果、ペナム化合物のアリルエス
テルを、触媒量のパラジウム錯体の存在下、炭素数１〜
４のカルボン酸のアルカリ金属塩、またはアルカリ金属
塩及び炭素数１〜４のカルボン酸とを反応させる際、水
を加えることにより、高収率かつ一工程で脱アリル化と
塩形成が行われること、並びに該塩がより結晶性のよい
水和物を形成し、単離が容易になることを見い出し、本
発明を完成するに至った。
んと鋭意研究を行った結果、ペナム化合物のアリルエス
テルを、触媒量のパラジウム錯体の存在下、炭素数１〜
４のカルボン酸のアルカリ金属塩、またはアルカリ金属
塩及び炭素数１〜４のカルボン酸とを反応させる際、水
を加えることにより、高収率かつ一工程で脱アリル化と
塩形成が行われること、並びに該塩がより結晶性のよい
水和物を形成し、単離が容易になることを見い出し、本
発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、ｍは０または１を、R1は置換されてもよいアリ
ル基を示す） で表わされるペネム化合物のアリルエステルを、触媒量
のパラジウム錯体及び水の存在下、炭素数１〜４のカル
ボン酸のアルカリ金属塩または炭素数１〜４のカルボン
酸及びアルカリ金属塩とを反応せしめて一般式〔II〕 （式中、R2はアルカリ金属を示し、ｍは前記と同じもの
を示す） で表わされるペネム化合物とすることを特徴とするアリ
ル基の離脱方法を提供するものである。
ル基を示す） で表わされるペネム化合物のアリルエステルを、触媒量
のパラジウム錯体及び水の存在下、炭素数１〜４のカル
ボン酸のアルカリ金属塩または炭素数１〜４のカルボン
酸及びアルカリ金属塩とを反応せしめて一般式〔II〕 （式中、R2はアルカリ金属を示し、ｍは前記と同じもの
を示す） で表わされるペネム化合物とすることを特徴とするアリ
ル基の離脱方法を提供するものである。
本発明のペネム化合物のアリルエステル（以下、アリ
ルエステル化合物と称する）〔Ｉ〕のR1で示される置換
されていてもよいアリル基としては、例えばアリルアル
コール、ハロアリルアルコール、メチルアリルアリコー
ル、クロチルアルコール、これらの低級アルコキシ酸誘
導体、シンナミルアルコール、シンナミルアルコールの
活性エステルから誘導される基などが挙げられる。
ルエステル化合物と称する）〔Ｉ〕のR1で示される置換
されていてもよいアリル基としては、例えばアリルアル
コール、ハロアリルアルコール、メチルアリルアリコー
ル、クロチルアルコール、これらの低級アルコキシ酸誘
導体、シンナミルアルコール、シンナミルアルコールの
活性エステルから誘導される基などが挙げられる。
アリル基受容体として用いる炭素数１〜４のカルボン
酸のアルカリ金属塩としては、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸またはシュウ酸、マロン酸もしくは
そのモノアルキルエステルのナトリウム塩またはカリウ
ム塩が挙げられる。
酸のアルカリ金属塩としては、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸またはシュウ酸、マロン酸もしくは
そのモノアルキルエステルのナトリウム塩またはカリウ
ム塩が挙げられる。
また、アリル基の受容体として、炭素数１〜４のカル
ボン酸及びアルカリ金属塩を用いる場合のカルボン酸と
しては、上に例示したものと同様のカルボン酸が、アル
カリ金属塩としては該カルボン酸と金属塩を形成するも
の、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、炭酸
ナトリウムもしくはカリウム等が例示できる。
ボン酸及びアルカリ金属塩を用いる場合のカルボン酸と
しては、上に例示したものと同様のカルボン酸が、アル
カリ金属塩としては該カルボン酸と金属塩を形成するも
の、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、炭酸
ナトリウムもしくはカリウム等が例示できる。
反応は、まずアリル基受容体とアリルエステル化合物
〔Ｉ〕を有機溶剤中で混合し、水を添加する。水の添加
量はアリルエステル化合物〔Ｉ〕１モルに対し、2.5モ
ル以上であればよいが、あまり水の量が多いと後処理で
生成物が水に溶解し、収率が低下するため、2.5〜10モ
ル程度が好ましい。また、炭素数１〜４のカルボン酸の
アルカリ金属塩として酢酸ナトリウム（３水塩）等の水
和物を使用する場合にはトータルの水の量が2.5〜10モ
ルとなるように塩化するのが好ましい。
〔Ｉ〕を有機溶剤中で混合し、水を添加する。水の添加
量はアリルエステル化合物〔Ｉ〕１モルに対し、2.5モ
ル以上であればよいが、あまり水の量が多いと後処理で
生成物が水に溶解し、収率が低下するため、2.5〜10モ
ル程度が好ましい。また、炭素数１〜４のカルボン酸の
アルカリ金属塩として酢酸ナトリウム（３水塩）等の水
和物を使用する場合にはトータルの水の量が2.5〜10モ
ルとなるように塩化するのが好ましい。
アリル基受容体とアリルエステル化合物〔Ｉ〕との好
ましい割合は後者１当量に対し、前者１〜1.5当量であ
る。
ましい割合は後者１当量に対し、前者１〜1.5当量であ
る。
このようにして調製された溶液に触媒量のパラジウム
錯体を添加し、10〜40℃で反応させる。
錯体を添加し、10〜40℃で反応させる。
パラジウム錯体としては配位ホスフィン配位子を有す
るものが用いられ、配位ホスフィン配位子としてはトリ
フェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンが
好ましい。最も好ましい錯体はテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）であるが、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ジ
クロロ−ジ〔ベンゾニトリル〕パラジウム（II）、二酢
酸パラジウムと数等量のトリフェニルホスフィンの併用
（Fieser及びFieser,Reagent for Organic Synthesis,V
ol.V.487頁,503頁,504頁）等の溶剤可溶性パラジウム錯
体を用いてもよい。
るものが用いられ、配位ホスフィン配位子としてはトリ
フェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンが
好ましい。最も好ましい錯体はテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）であるが、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ジ
クロロ−ジ〔ベンゾニトリル〕パラジウム（II）、二酢
酸パラジウムと数等量のトリフェニルホスフィンの併用
（Fieser及びFieser,Reagent for Organic Synthesis,V
ol.V.487頁,503頁,504頁）等の溶剤可溶性パラジウム錯
体を用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、例えば、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いる場
合、アリルエステル化合物〔Ｉ〕に対して0.5モル％〜
2.5モル％が好ましいが、更に増量して反応時間を短縮
させることもできる。また、トリフェニルホスフィンを
反応時間を短縮するため、あるいはテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用量を減らす
等の目的で使用することも可能である。
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いる場
合、アリルエステル化合物〔Ｉ〕に対して0.5モル％〜
2.5モル％が好ましいが、更に増量して反応時間を短縮
させることもできる。また、トリフェニルホスフィンを
反応時間を短縮するため、あるいはテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用量を減らす
等の目的で使用することも可能である。
有機溶媒としてはアリルエステル化合物〔Ｉ〕及び触
媒のパラジウム錯体を溶解できるものであれば特に限定
されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等
のようなハロゲン化アルキル類；酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のようなエステル類；ジエチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4−ジオキサン等のようなエーテル類；メタノール、エ
タノール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のようなニトリル類；アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類；またはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等のような芳香族炭化水素類が挙げられ
る。これらは単独でまたは必要に応じて二種以上混合し
て用いられる。
媒のパラジウム錯体を溶解できるものであれば特に限定
されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等
のようなハロゲン化アルキル類；酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のようなエステル類；ジエチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4−ジオキサン等のようなエーテル類；メタノール、エ
タノール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のようなニトリル類；アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類；またはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等のような芳香族炭化水素類が挙げられ
る。これらは単独でまたは必要に応じて二種以上混合し
て用いられる。
反応により生成する一般式〔II〕で表わされるペネム
化合物は通常、水和物の形で存在し、使用した溶剤に難
溶な場合は、一般に生成物が結晶として析出するので、
これを濾過することにより目的物を単離することができ
る。また、目的物が反応混合物から結晶として析出し難
い場合は、反応に用いた溶剤とよく混和し、かつ目的物
が難溶性の溶剤を添加することにより目的物の結晶を析
出させることもできる。
化合物は通常、水和物の形で存在し、使用した溶剤に難
溶な場合は、一般に生成物が結晶として析出するので、
これを濾過することにより目的物を単離することができ
る。また、目的物が反応混合物から結晶として析出し難
い場合は、反応に用いた溶剤とよく混和し、かつ目的物
が難溶性の溶剤を添加することにより目的物の結晶を析
出させることもできる。
このようにして得られた、目的物の結晶は、必要に応
じて、再結晶等の操作で更に精製することもできる。
じて、再結晶等の操作で更に精製することもできる。
以下に実施例を示して本発明を更に具体的に説明する
が、これらが本発明を限定するものでないことは言うま
でもない。
が、これらが本発明を限定するものでないことは言うま
でもない。
実施例１ （１′R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）
−２−（３″−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−
３−カルボン酸アリルエステル8.49g（25m mol）にテト
ラヒドロフラン25mlを加え溶解した後、水2.25g（125m
mol）、プロピオン酸ナトリウム3.12g（32.5m mol）、
トリフェニルホスフィン0.33g（1.25m mol）、及びテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.
29g（0.25m mol）加え、25℃で４時間攪拌した。反応終
了後、２℃迄冷却し析出してきた結晶を濾過した。
−２−（３″−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−
３−カルボン酸アリルエステル8.49g（25m mol）にテト
ラヒドロフラン25mlを加え溶解した後、水2.25g（125m
mol）、プロピオン酸ナトリウム3.12g（32.5m mol）、
トリフェニルホスフィン0.33g（1.25m mol）、及びテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.
29g（0.25m mol）加え、25℃で４時間攪拌した。反応終
了後、２℃迄冷却し析出してきた結晶を濾過した。
得られた結晶を乾燥することにより（１′R,5R,6S）
−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（３″−テト
ラヒドロフラニル）メチルペネム−３−カルボン酸ナト
リウム塩の2.5水和物の微黄色結晶7.79gを得た。HPLCで
分析したところ純度は98％であった（収率83％）。
−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（３″−テト
ラヒドロフラニル）メチルペネム−３−カルボン酸ナト
リウム塩の2.5水和物の微黄色結晶7.79gを得た。HPLCで
分析したところ純度は98％であった（収率83％）。
この結晶に水20.1gを加え加温溶解したのち、アセト
ン62mlを加え０℃迄冷却後、濾過し乾燥することにより
（１′R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−
２−（３″−テトラドロフラニル）メチルペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩の2.5水和物の白色結晶6.88gを
得た。HPLCで分析したところ純度は100％であった（収
率75％）。
ン62mlを加え０℃迄冷却後、濾過し乾燥することにより
（１′R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−
２−（３″−テトラドロフラニル）メチルペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩の2.5水和物の白色結晶6.88gを
得た。HPLCで分析したところ純度は100％であった（収
率75％）。
得られた化合物の物性を下記に示す。
MMRスペクトル：（D2O,δ ppm） 1.16,1.17（各々3/2H,d,J＝6Hz）,1.41−1.62（1H,
m）,1.88−2.04（1H,m）,2.28−2.46（1H,m）,2.46−3.
00（1H,m）,3.26−3.40（1H,m）,3.58−3.82（4H,m）,
4.04−4.17（1H,m）,5.47（1H,d,J＝2Hz） IRスペクトル：（KBr,cm-1）3400,1755 〔α〕▲28 D▼：＋121゜（H2O,c＝0.269,脱水物換算） 実施例２ （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル24.0g（73.8m mol）、水6.
64g（369m mol）、プロピオン酸ナトリウム9.22g（96.0
m mol）及びトリフェニルホスフィン0.97（3.7m mol）
のテトラヒドロフラン74mlの溶液にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）0.85g（0.74m mo
l）を加え、25℃で2.5時間、攪拌した。反応終了後、０
℃まで冷却し、濾過した。
m）,1.88−2.04（1H,m）,2.28−2.46（1H,m）,2.46−3.
00（1H,m）,3.26−3.40（1H,m）,3.58−3.82（4H,m）,
4.04−4.17（1H,m）,5.47（1H,d,J＝2Hz） IRスペクトル：（KBr,cm-1）3400,1755 〔α〕▲28 D▼：＋121゜（H2O,c＝0.269,脱水物換算） 実施例２ （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル24.0g（73.8m mol）、水6.
64g（369m mol）、プロピオン酸ナトリウム9.22g（96.0
m mol）及びトリフェニルホスフィン0.97（3.7m mol）
のテトラヒドロフラン74mlの溶液にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）0.85g（0.74m mo
l）を加え、25℃で2.5時間、攪拌した。反応終了後、０
℃まで冷却し、濾過した。
得られた結晶を乾燥することにより（１′R,2″R,5R,
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のナト
リウム塩の2.5水和物の白色結晶を24.9g得た。HPLCで分
析したところ純度は、99.0％であった。（収率95％）。
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のナト
リウム塩の2.5水和物の白色結晶を24.9g得た。HPLCで分
析したところ純度は、99.0％であった。（収率95％）。
得られた化合物の物性を以下に示す。
元素分析値:C12H14NNaO5S・2.5H2O （分子量 352.343） 計算値（C,H,N）:40.91,5.44,3.98 測定値（C,H,N）:40.78,5.44,3.93 MMRスペクトル：（CDCl3,δ ppm,TMS標準） 1.71（3H,d,J＝6Hz）,1.73−2.03（3H,m）,2.18−2.3
5（1H,m）,3.67−3.92（3H,m）,4.05−4.19（1H,m）,5.
38（1H,d,d,J＝7Hz）,5.46（1H,s） IRスペクトル：（KBr,cm-1）3280,1752 〔α〕▲26 D▼：＋132.6（H2O,c＝0.99） Ｘ線回折 〔測定条件〕 Ｘ線電力 50KV 200mA 照射源 Cu,グラファイトモノクロメー
ター 〔結晶データ〕 大きさ 0.3×0.3×0.5mm 結晶差 斜方晶系 空間群 P2,2,2 格子定数 a 9.2078 b 32.4538 c 5.4951 α 90.0 β 90.0 γ 90.0 実施例３ （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル6.51g（20m mol）、水3.6g
（200m mol）、プロピオン酸ナトリウム2.5g（26m mo
l）及びトリフェニルホスフィン0.26g（1m mol）のアセ
トン20mlの溶液にテトラキス（トリェニルホスフィン）
パラジウム（０）0.46g（0.4m mol）を加えて、25℃
で、4.5時間攪拌した。反応終了後、０℃迄冷却し濾過
した。
5（1H,m）,3.67−3.92（3H,m）,4.05−4.19（1H,m）,5.
38（1H,d,d,J＝7Hz）,5.46（1H,s） IRスペクトル：（KBr,cm-1）3280,1752 〔α〕▲26 D▼：＋132.6（H2O,c＝0.99） Ｘ線回折 〔測定条件〕 Ｘ線電力 50KV 200mA 照射源 Cu,グラファイトモノクロメー
ター 〔結晶データ〕 大きさ 0.3×0.3×0.5mm 結晶差 斜方晶系 空間群 P2,2,2 格子定数 a 9.2078 b 32.4538 c 5.4951 α 90.0 β 90.0 γ 90.0 実施例３ （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル6.51g（20m mol）、水3.6g
（200m mol）、プロピオン酸ナトリウム2.5g（26m mo
l）及びトリフェニルホスフィン0.26g（1m mol）のアセ
トン20mlの溶液にテトラキス（トリェニルホスフィン）
パラジウム（０）0.46g（0.4m mol）を加えて、25℃
で、4.5時間攪拌した。反応終了後、０℃迄冷却し濾過
した。
得られた結晶を乾燥し、（１′R,2″R,5R,6S）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−テトラヒド
ロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩の
2.5水和物の白色結晶を6.62g得た。HPLCで分析したとこ
ろ純度は、99％であった（収率93％）。
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−テトラヒド
ロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩の
2.5水和物の白色結晶を6.62g得た。HPLCで分析したとこ
ろ純度は、99％であった（収率93％）。
実施例４ （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル6.51g（20m mol）、水0.4
（22.2m mol）、酢酸ナトリウム（３水塩）3.54g（26m
mol）及びトリフェニルホスフィン0.26g（1m mol）のテ
トラヒドロフラン20mlの溶液にテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）0.46g（0.4m mol）を
加え、20℃で4.5時間攪拌した。反応終了後、０℃まで
冷却し、濾過した。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル6.51g（20m mol）、水0.4
（22.2m mol）、酢酸ナトリウム（３水塩）3.54g（26m
mol）及びトリフェニルホスフィン0.26g（1m mol）のテ
トラヒドロフラン20mlの溶液にテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）0.46g（0.4m mol）を
加え、20℃で4.5時間攪拌した。反応終了後、０℃まで
冷却し、濾過した。
得られた結晶を乾燥することにより（１′R,2″R,5R,
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のナト
リウム塩の2.5水和物の白色結晶を6.78gを得た。HPLCで
分析したところ純度は、94.4％であった（収率97％）。
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のナト
リウム塩の2.5水和物の白色結晶を6.78gを得た。HPLCで
分析したところ純度は、94.4％であった（収率97％）。
この結晶に水16.5gを加え加温溶解したのちアセトン5
5mlを加え、０℃まで冷却後、濾過、乾燥することによ
り、（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエ
チル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸のナトリウム塩の2.5水和物の白色結晶
5.7gを得た。HPLCで分析したところ純度は、100％であ
った（収率81％）。
5mlを加え、０℃まで冷却後、濾過、乾燥することによ
り、（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエ
チル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸のナトリウム塩の2.5水和物の白色結晶
5.7gを得た。HPLCで分析したところ純度は、100％であ
った（収率81％）。
実施例５ （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル6.51g（20m mol）、水1.8g
（100m mol）及び酪酸ナトリウム3.08g（28m mol）のテ
トラヒドロフラン40mlの溶液にトリフェニルホスフィン
0.26g（1m mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）0.23g（0.2m mol）を加えて、25
℃で2.0時間攪拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、
濾過した。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル6.51g（20m mol）、水1.8g
（100m mol）及び酪酸ナトリウム3.08g（28m mol）のテ
トラヒドロフラン40mlの溶液にトリフェニルホスフィン
0.26g（1m mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）0.23g（0.2m mol）を加えて、25
℃で2.0時間攪拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、
濾過した。
得られた結晶を乾燥することにより（１′R,2″R,5R,
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のナト
リウム塩の2.5水和物の白色結晶6.59gを得た。HPLCで分
析したところ純度は、96.3％であった（収率90％）。
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸のナト
リウム塩の2.5水和物の白色結晶6.59gを得た。HPLCで分
析したところ純度は、96.3％であった（収率90％）。
この結晶に水15.6gを加え加温溶解したのち、アセト
ン51mlを加え０℃まで冷却後、濾過、乾燥することによ
り（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸のナトリウム塩の2.5水和物の白色結晶5.7
8gを得た。HPLCで分析したところ純度は、100％であっ
た（収率82％）。
ン51mlを加え０℃まで冷却後、濾過、乾燥することによ
り（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸のナトリウム塩の2.5水和物の白色結晶5.7
8gを得た。HPLCで分析したところ純度は、100％であっ
た（収率82％）。
実施例６〜10 実施例２と同様の手順で第１表に示す条件で、アリル
受容体の種類を変えて反応を行った結果、得られた
（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩の2.5水和物の純度及び収率
は以下の表−１の通りであった。
受容体の種類を変えて反応を行った結果、得られた
（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩の2.5水和物の純度及び収率
は以下の表−１の通りであった。
実施例11 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル6.51g（20m mol）及びプロ
ピオン酸3.0g（26m mol）のテトラヒドロフラン40mlの
溶液に、炭酸水素カリウム、2.6g（26m mol）、水1.8g
（100m mol）を加え更に、トリフェニルホスフィン0.26
g（1m mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）0.23g（0.2m mol）を加え、25℃で２
時間攪拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、濾過し
た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル6.51g（20m mol）及びプロ
ピオン酸3.0g（26m mol）のテトラヒドロフラン40mlの
溶液に、炭酸水素カリウム、2.6g（26m mol）、水1.8g
（100m mol）を加え更に、トリフェニルホスフィン0.26
g（1m mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）0.23g（0.2m mol）を加え、25℃で２
時間攪拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、濾過し
た。
得られた結晶を乾燥することにより（１′R,2″R,5R,
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸カリウ
ム塩の2.5水和物の白色結晶6.92gを得た。HPLCで分析し
たところ純度は、99％であった（収率93％）。
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸カリウ
ム塩の2.5水和物の白色結晶6.92gを得た。HPLCで分析し
たところ純度は、99％であった（収率93％）。
叙上の如く、本発明によれば簡単な操作にて高収率で
ペナム化合物のアリルエステルのアリル基を離脱するこ
とができ、しかもアリル基の離脱と同時に塩、更には結
晶性のよいその水和物を形成して単離を容易にすること
ができるという利点を有する。
ペナム化合物のアリルエステルのアリル基を離脱するこ
とができ、しかもアリル基の離脱と同時に塩、更には結
晶性のよいその水和物を形成して単離を容易にすること
ができるという利点を有する。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−94321（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−131796（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 499/00 - 499/82 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、ｍは０または１を、R1は置換されてもよいアリ
ル基を示す） で表わされるペネム化合物のアリルエステルを、触媒量
のパラジウム錯体及び水の存在下、炭素数１〜４のカル
ボン酸のアルカリ金属塩または炭素数１〜４のカルボン
酸及びアルカリ金属塩とを反応せしめて一般式〔II〕 （式中、R2はアルカリ金属を示し、ｍは前記と同じもの
を示す） で表わされるペネム化合物とすることを特徴とするアリ
ル基の離脱方法。 - 【請求項２】R1が、アリル基、ハロアリル基、メチルア
リル基、クロチル基またはシンナミル基である請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】カルボン酸が、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸またはシュウ酸、マロン酸もしくはそのモ
ノアルキルエステルである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】カルボン酸のアルカリ金属塩が、ナトリウ
ム塩またはカリウム塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項５】アルカリ金属塩が、炭酸水素ナトリウムも
しくはカリウム、または炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ムである請求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2146495A JP2949363B2 (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | アリル基の脱離方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2146495A JP2949363B2 (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | アリル基の脱離方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0441489A JPH0441489A (ja) | 1992-02-12 |
| JP2949363B2 true JP2949363B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=15408920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2146495A Expired - Lifetime JP2949363B2 (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | アリル基の脱離方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2949363B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| US5621084A (en) * | 1994-04-05 | 1997-04-15 | Pfizer Inc. | Process for removal of allyl group or allyloxycarbonyl group |
| CN1181072C (zh) * | 1999-07-30 | 2004-12-22 | 卫材株式会社 | 用于制备碱性抗生素·无机酸盐的方法和草酸盐中间体 |
| CN1314689C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种由反应副产物合成法罗培南钠的方法 |
| EP1934230A1 (en) | 2005-10-05 | 2008-06-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | A process for the preparation of faropenem |
-
1990
- 1990-06-05 JP JP2146495A patent/JP2949363B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0441489A (ja) | 1992-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6212781B2 (ja) | ||
| JP2949363B2 (ja) | アリル基の脱離方法 | |
| JP2992314B2 (ja) | アリル基の除去方法 | |
| US5081239A (en) | Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones | |
| JP2001139586A (ja) | 有機りん化合物及びその金属塩の製造方法 | |
| US4355168A (en) | Process for preparing aryl- or heteroarylhexadienoic acids | |
| JP3488263B2 (ja) | アリル基の除去方法 | |
| JP3298929B2 (ja) | カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルの新規製造方法 | |
| JP3193597B2 (ja) | グリシン誘導体の製造方法 | |
| JP2502198B2 (ja) | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造方法 | |
| PL147517B1 (en) | Method of obtaining cyanoorganic compounds | |
| KR20040086406A (ko) | 쇄상 올리고유산에스테르의 제조방법 | |
| JP3014162B2 (ja) | α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法 | |
| JPS629599B2 (ja) | ||
| JP3279801B2 (ja) | カルボン酸エステルの新規製造方法 | |
| JP3074665B2 (ja) | 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾール化合物の製造法 | |
| WO1998016495A1 (fr) | Processus de preparation de monoesters d'acide dicarboxylique | |
| KR20040085203A (ko) | 유산유도체 | |
| CN114349725A (zh) | 一种合成3,3-二取代苯酞的方法 | |
| JPH05213922A (ja) | ラクトン誘導体の新規製造方法 | |
| JP2004210672A (ja) | ビスホスホニウム塩化合物及びその製造方法 | |
| JP4483183B2 (ja) | ６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボン酸誘導体の製法及びその中間体 | |
| JP5071689B2 (ja) | ３−アルコキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリン化合物、及びその製造方法。 | |
| JP3530925B2 (ja) | オキソエステル化合物の製造方法 | |
| JPH07247279A (ja) | ラクトン誘導体の新規製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709 Year of fee payment: 10 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709 Year of fee payment: 10 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100709 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |