CN1314689C - 一种由反应副产物合成法罗培南钠的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种由反应副产物合成法罗培南钠的方法。该方法具有成本低、收率高、反应条件易于实现等优点。

Description

一种由反应副产物合成法罗培南钠的方法
技术领域
本发明涉及利用反应副产物制备法罗培南钠{5R-(3R，6R)-6-（1-羟基乙基)-7-氧3-(四氢-2-呋喃基)-4硫-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯2-羧酸钠}的方法。
背景技术
法罗培南钠(Faropenem Sodium)是5R(3R，6R)-6-(1-羟基乙基)-7-氧3-(四氢-2-呋喃基)-4-硫-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠的通用名称，其结构式为：
Figure C20051004428300031
法罗培南钠是青霉烯类的β-内酰胺类抗生素，由日本Suntory公司研制开发，2000年首次在日本上市，是该类药物中第一个上市的对β-内酰胺酶稳定、可口服又可注射的广谱抗生素。同其它β-内酰胺类抗生素一样，法罗培南通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，适用于不同感染程度的病人。其疗效和安全性已得到充分的肯定。
专利US4997829、US5830889、JP92041489和EP410727公开的法罗培南钠的主要制备方法是以4-AA[化学名为：(3R，4R，1’R)-4-乙酰氧基3-(1-叔丁基二甲硅氧乙基)-2-氮杂环丁酮]为原料，分别经6～9步合成了法罗培南钠。
中国医药工业杂志(2001年，339～341页)报道了以4-AA为原料，经中间体I合成中间体II，继而合成法罗培南钠的方法(见图1所示)。但是，该方法易产生一定量(约10～15％)的副产物III，造成法罗培南钠收率较低、成本较高。
Figure C20051004428300041
                                图1.
发明内容
鉴于中国医药工业杂志(2001年，339～341页)所报道合成法罗培南钠的方法存在的不足，本发明提供了一种由上述方法中所产生的副产物III合成法罗培南钠的方法。该方法具有成本低、收率高、反应条件易于实现等优点。
副产物III经波谱分析，确认为是II的聚合物，是一对顺/反(Syn/Anti)异构体，具有法罗培南的基本骨架，其比例为1∶1。
本发明采用III为原料，首先溶于溶剂，用脱保护试剂经脱保护基后直接与2-乙基己酸钠反应得到法罗培南钠粗品，经水/丙酮重结晶得到法罗培南钠精品(见图2所示)。
                                  图2.
本发明包括如下步骤：
a、将III溶于溶剂中加入脱保护试剂脱除保护基，反应温度为0℃～100℃，反应时间为2～36小时，反应体系经常规萃取、浓缩后备用；
b、将a步所得脱保护产物和2-乙基己酸钠溶液反应，反应温度为0℃～40℃，反应时间为2～36小时，经过滤得到粗产物，粗产物经水/丙酮重结晶纯化得到法罗培南钠精品。
步骤a所采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醚类、酯类或水，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水中的一种或多种；所采用的脱保护试剂是稀盐酸或稀氢氟酸或四丁基氟化铵中的一种。
作为此处所使用的术语“n”意指1～100的任意整数。
本发明所采用的制备工艺，合理利用了中间体III，操作简便，可控性强，三废排放少，并有效提高了4-AA的利用率，提高了法罗培南钠的制备总收率。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
实施例1：法罗培南钠的制备
在三口瓶中加入35g化合物III，用400mL THF溶解后，加入60mL 15％氢氟酸，升温至65℃反应18h左右，TLC监测反应完全后，加入200mL水，用400mL乙酸乙酯提取，用100mL去离子水，100mL饱和碳酸氢纳溶液，100mL饱和硫酸氢纳溶液及100mL饱和盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得脱保护产物(淡黄色固体20g)，并溶于150mL乙醚转移到恒压漏斗中直接用于下一步。
向上述乙醚溶液中，加入12g 2-乙基己酸钠、4g三苯基膦、1.8g四(三苯基膦)钯，50℃下搅拌反应，6小时后有大量淡黄色的固体生成，过滤，用四氢呋喃洗涤，干燥后得到固体29g，为法罗培南钠粗品。
将上述29g固体用去离子水常温下溶解，约用300mL去离子水，过滤，将滤液加入500mL三口反应瓶中，搅拌下慢慢加入丙酮，约加入至100mL丙酮时，溶液开始变混浊，停止加入，继续搅拌让其慢慢析晶过夜，抽滤，用丙酮洗涤，40℃干燥，得到白色晶体24g(纯度：99.0％，HPLC)，为法罗培南钠精品，熔点：160-162℃。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (3)

1.一种由反应副产物合成法罗培南钠的方法，其特征在于：
1)所述的反应副产物是如下化合物中的任一种或两种：
Figure C2005100442830002C1
其中，TBS是指叔丁基二甲基硅基，n是指1～100的任意整数；
2)该方法包括以下步骤：
a、以反应副产物为原料，首先溶于溶剂，用脱保护试剂经脱保护基，反应温度为0℃～100℃，反应时间为2～36小时；
b、脱保护产物与2-乙基己酸钠反应得到法罗培南钠粗品，经水/丙酮重结晶得到法罗培南钠精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所用的溶剂为烷烃类、芳香类、醚类、酯类或水。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所用的脱保护试剂是稀盐酸或稀氢氟酸或四丁基氟化铵中的一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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法罗培南的合成 韩红娜等，中国医药工业杂志，第32卷第8期 2001 *

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