JPH07149716A - ３−ブロモ−及び３，３−ジブロモ−４−オキソ−アゼチジン誘導体、これらの製造方法及びこれらの使用法 - Google Patents
３−ブロモ−及び３，３−ジブロモ−４−オキソ−アゼチジン誘導体、これらの製造方法及びこれらの使用法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式(I):
〔式中、Ｒ1 は水素原子又は臭素原子、Ｒ2 は水素原子
又は臭素原子、Ｒ3 は水素原子であるか又は基（CH3 ）
2 -C=C‐COOR4 （但し、Ｒ4 は水素原子、メチル基、ベ
ンジル基又はカルボキシ保護基）、Ｘはハロゲン原子又
はニトロキシ基（-ONO2 ）である〕で表わされる3-ブロ
モ及び3,3-ジブロモ-4‐オキソ‐アゼチジンの2-ハロ誘
導体及び2-ニトロキシ誘導体。該誘導体は、保護された
ペニシラン酸1,1-ジオキシドの誘導体をDBN と反応さ
せ、得られたスルフィン酸のDBN 塩又は単離したスルフ
ィン酸を塩化チオニルで処理し、塩化チオニルを蒸発さ
せることにより除去した後に、得られた残留物を溶出液
として塩化メチレン又は他の溶媒を用いてシリカゲルカ
ラムを通すなどの方法で製造される。 【効果】上記誘導体はβ‐ラクタム類縁体の合成におけ
る有用な中間体であり、抗菌作用、阻害作用、抗腫瘍作
用又は拮抗作用をもつ製剤の成分として有用である。
又は臭素原子、Ｒ3 は水素原子であるか又は基（CH3 ）
2 -C=C‐COOR4 （但し、Ｒ4 は水素原子、メチル基、ベ
ンジル基又はカルボキシ保護基）、Ｘはハロゲン原子又
はニトロキシ基（-ONO2 ）である〕で表わされる3-ブロ
モ及び3,3-ジブロモ-4‐オキソ‐アゼチジンの2-ハロ誘
導体及び2-ニトロキシ誘導体。該誘導体は、保護された
ペニシラン酸1,1-ジオキシドの誘導体をDBN と反応さ
せ、得られたスルフィン酸のDBN 塩又は単離したスルフ
ィン酸を塩化チオニルで処理し、塩化チオニルを蒸発さ
せることにより除去した後に、得られた残留物を溶出液
として塩化メチレン又は他の溶媒を用いてシリカゲルカ
ラムを通すなどの方法で製造される。 【効果】上記誘導体はβ‐ラクタム類縁体の合成におけ
る有用な中間体であり、抗菌作用、阻害作用、抗腫瘍作
用又は拮抗作用をもつ製剤の成分として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、3-ブロモ‐及び3,3-ジ
ブロモ-4‐オキソ‐アゼチジンの2-ハロ誘導体及び2-ニ
トロキシ誘導体、これらの製造方法及びこれらの使用方
法に関する。
ブロモ-4‐オキソ‐アゼチジンの2-ハロ誘導体及び2-ニ
トロキシ誘導体、これらの製造方法及びこれらの使用方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】6-フタ
ルイミドペニシラン酸メチルを塩素又は塩化スルフリル
と反応させることによって製造される、3-フタルイミド
‐α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ‐1-アゼチジン酢
酸の2-クロロ誘導体は公知である〔Kukolja S.の論文、
J. Am.Chem. Soc.,93,6267(1971) 〕。
ルイミドペニシラン酸メチルを塩素又は塩化スルフリル
と反応させることによって製造される、3-フタルイミド
‐α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ‐1-アゼチジン酢
酸の2-クロロ誘導体は公知である〔Kukolja S.の論文、
J. Am.Chem. Soc.,93,6267(1971) 〕。
【０００３】また、ハロアゼチジノン類は、ペニシリン
をハロゲン化剤例えば分子状塩素又はN-ハロコハク酸イ
ミドと反応させることによって製造される（米国特許第
4,159,984 号明細書）。さらにまた、ペニシリンスルホ
キシドから得られるオキソアゼチジンスルフィン酸の、
ハロゲン化剤によるハロアゼチジノン類への転位反応が
報告されている〔Spitzer W.A., Kukolja S., Goodson
T., Lammert J.P., Steven R. によるEli Lilly 社の欧
州特許第60,120号明細書、対応する米国特許第4,368,15
6 号明細書；Spitzer W.A., Goodson T., Lammert S.R.
及びKukolja S.の論文、J. Org. Chem.,46,3569(1981)
〕。Narisadaらによってペニシリンから得られるメチ
ルチオアゼチジノン類からのクロロアゼチジノンの合成
が報告されている（米国特許第4,138,486 号明細書）。
をハロゲン化剤例えば分子状塩素又はN-ハロコハク酸イ
ミドと反応させることによって製造される（米国特許第
4,159,984 号明細書）。さらにまた、ペニシリンスルホ
キシドから得られるオキソアゼチジンスルフィン酸の、
ハロゲン化剤によるハロアゼチジノン類への転位反応が
報告されている〔Spitzer W.A., Kukolja S., Goodson
T., Lammert J.P., Steven R. によるEli Lilly 社の欧
州特許第60,120号明細書、対応する米国特許第4,368,15
6 号明細書；Spitzer W.A., Goodson T., Lammert S.R.
及びKukolja S.の論文、J. Org. Chem.,46,3569(1981)
〕。Narisadaらによってペニシリンから得られるメチ
ルチオアゼチジノン類からのクロロアゼチジノンの合成
が報告されている（米国特許第4,138,486 号明細書）。
【０００４】さらにまた、S. KukoljaとS.R. Lammertと
によって、6-フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸のト
リクロロエチルエステルから出発する前記2-クロロ誘導
体の製造が報告されている〔Croat. Chem. Acta., 44,2
99-301(1972)〕。Eli Lilly社は、ハロアゼチジノン類
の製造方法であって、7-位にアシルアミド基をもつ3-エ
キソメチレンセファロスポリンから出発して、該化合物
を活性化亜鉛又はマグネシウム及び塩化アンモニウムと
反応させてスルフィン酸類を得、該スルフィン酸類をハ
ロゲン化剤と反応させてスルフィニルクロリド類を得、
次いでこれを加水分解にかけるハロアゼチジノン類の製
造方法をクレームしている（欧州特許第132,395 号明細
書）。
によって、6-フェニルアセトアミド‐ペニシラン酸のト
リクロロエチルエステルから出発する前記2-クロロ誘導
体の製造が報告されている〔Croat. Chem. Acta., 44,2
99-301(1972)〕。Eli Lilly社は、ハロアゼチジノン類
の製造方法であって、7-位にアシルアミド基をもつ3-エ
キソメチレンセファロスポリンから出発して、該化合物
を活性化亜鉛又はマグネシウム及び塩化アンモニウムと
反応させてスルフィン酸類を得、該スルフィン酸類をハ
ロゲン化剤と反応させてスルフィニルクロリド類を得、
次いでこれを加水分解にかけるハロアゼチジノン類の製
造方法をクレームしている（欧州特許第132,395 号明細
書）。
【０００５】また、3-ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-2‐ク
ロロアゼチジノン類は、5-ブロモ‐又は6,6-ジブロモペ
ニシラン酸ピバロイルオキシメチルと、塩素又は次亜塩
素酸tert‐ブチルとの反応によって製造される〔C. Som
oza とO.A. Oreste の論文、Tetrahedron,44,7007-7012
(1988)〕。
ロロアゼチジノン類は、5-ブロモ‐又は6,6-ジブロモペ
ニシラン酸ピバロイルオキシメチルと、塩素又は次亜塩
素酸tert‐ブチルとの反応によって製造される〔C. Som
oza とO.A. Oreste の論文、Tetrahedron,44,7007-7012
(1988)〕。
【０００６】本発明者らの認識によれば、3-ブロモ‐及
び3,3-ジブロモ-4‐オキソ‐アゼチジンの2-ブロモ誘導
体及び2-ニトロキシ誘導体は知られていない。
び3,3-ジブロモ-4‐オキソ‐アゼチジンの2-ブロモ誘導
体及び2-ニトロキシ誘導体は知られていない。
【０００７】
【課題を解決するための手段、作用及び効果】本発明の
目的は、次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は臭素原子であり、Ｒ2 は水
素原子又は臭素原子であり、Ｒ3 は水素原子であるか又
は基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 （但し、Ｒ4 は水素原子、
メチル基、ベンジル基又はカルボキシ保護基である）で
あり、且つＸは臭素原子又はニトロキシ基（-ONO2 ）で
ある〕で表わされる3-ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-4‐オ
キソアゼチジンの2-ハロ誘導体及び2-ニトロキシ誘導体
を提供することにある。
目的は、次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は臭素原子であり、Ｒ2 は水
素原子又は臭素原子であり、Ｒ3 は水素原子であるか又
は基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 （但し、Ｒ4 は水素原子、
メチル基、ベンジル基又はカルボキシ保護基である）で
あり、且つＸは臭素原子又はニトロキシ基（-ONO2 ）で
ある〕で表わされる3-ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-4‐オ
キソアゼチジンの2-ハロ誘導体及び2-ニトロキシ誘導体
を提供することにある。
【０００８】本発明の別の目的は、前記の一般式(I) で
表わされる3-ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-4‐オキソアゼ
チジンの2-ハロ誘導体及び2-ニトロキシ誘導体の製造方
法であって、次の一般式(II): （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記の意義を有するものであ
り、Ｒ4 はメチル基又はベンジル基であるかあるいはカ
ルボキシ保護基である）で表わされるペニシラン酸1,1-
ジオキシド誘導体をDBN(1,5-ジアザビシクロ[3.4.0］ノ
ナ-5‐エン）と反応させ、次いで得られたスルフィン酸
DBN 塩又は単離されたスルフィン酸を塩化チオニルで処
理し、塩化チオニルを蒸発させることにより除去した後
に、得られた残留物を塩化メチレン又は他の溶媒を溶出
液として用いてシリカゲルカラムを通すか又は上記の得
られた残留物をテトラヒドロフラン又は別の溶媒に溶解
し、テトラブチルアンモニウムブロミドで処理し、次い
で処理後に前記一般式(I) においてＲ1 が水素原子又は
臭素原子であり、Ｒ2 が水素原子又は臭素原子であり、
Ｒ3 が水素原子であるか又は基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4
（但し、Ｒ4 は水素原子、メチル基、ベンジル基又はカ
ルボキシ保護基である）であり且つＸがハロゲン原子で
ある誘導体を単離する、前記一般式(I) で表わされる3-
ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-4‐オキソアゼチジンの2-ハ
ロ誘導体及び2-ニトロキシ誘導体の製造方法を提供する
ことにある。
表わされる3-ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-4‐オキソアゼ
チジンの2-ハロ誘導体及び2-ニトロキシ誘導体の製造方
法であって、次の一般式(II): （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記の意義を有するものであ
り、Ｒ4 はメチル基又はベンジル基であるかあるいはカ
ルボキシ保護基である）で表わされるペニシラン酸1,1-
ジオキシド誘導体をDBN(1,5-ジアザビシクロ[3.4.0］ノ
ナ-5‐エン）と反応させ、次いで得られたスルフィン酸
DBN 塩又は単離されたスルフィン酸を塩化チオニルで処
理し、塩化チオニルを蒸発させることにより除去した後
に、得られた残留物を塩化メチレン又は他の溶媒を溶出
液として用いてシリカゲルカラムを通すか又は上記の得
られた残留物をテトラヒドロフラン又は別の溶媒に溶解
し、テトラブチルアンモニウムブロミドで処理し、次い
で処理後に前記一般式(I) においてＲ1 が水素原子又は
臭素原子であり、Ｒ2 が水素原子又は臭素原子であり、
Ｒ3 が水素原子であるか又は基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4
（但し、Ｒ4 は水素原子、メチル基、ベンジル基又はカ
ルボキシ保護基である）であり且つＸがハロゲン原子で
ある誘導体を単離する、前記一般式(I) で表わされる3-
ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-4‐オキソアゼチジンの2-ハ
ロ誘導体及び2-ニトロキシ誘導体の製造方法を提供する
ことにある。
【０００９】得られたＲ4 が例えばベンジル基である前
記一般式(I) で表わされる2-ハロ誘導体は、三塩化アル
ミニウムを用いてベンジル基を脱離させることによって
Ｒ4 が水素原子である生成物(I) に転化させるか、ある
いは該2-ハロ誘導体をイソプロパノール中で硝酸銀との
反応に供し、処理後に前記一般式(I) で表わされる誘導
体であって、該式中のＸがニトロキシ基であり且つＲ4
がベンジル基である誘導体が得られる。
記一般式(I) で表わされる2-ハロ誘導体は、三塩化アル
ミニウムを用いてベンジル基を脱離させることによって
Ｒ4 が水素原子である生成物(I) に転化させるか、ある
いは該2-ハロ誘導体をイソプロパノール中で硝酸銀との
反応に供し、処理後に前記一般式(I) で表わされる誘導
体であって、該式中のＸがニトロキシ基であり且つＲ4
がベンジル基である誘導体が得られる。
【００１０】前記の6,6-ジブロモペニシラン酸の誘導体
は、6-アミノペニシラン酸から公知の方法〔R.A. Volkm
ann, R.D. Carrol, R.B. Drolet, M.L. Elliot及びB.SM
oore の論文、J. Org. Chem.,47,3344-3345(1982)；Way
ne E. Barth の米国特許第4,234,579 号明細書〕に従
って製造される。
は、6-アミノペニシラン酸から公知の方法〔R.A. Volkm
ann, R.D. Carrol, R.B. Drolet, M.L. Elliot及びB.SM
oore の論文、J. Org. Chem.,47,3344-3345(1982)；Way
ne E. Barth の米国特許第4,234,579 号明細書〕に従
って製造される。
【００１１】本発明の別の目的は、種々のβ‐ラクタム
類縁体例えば1-オキシペネム類〔Masyuki Murakami, Ts
utomu Auki, Munenuri Matasura 及びWataru Nagata ら
の論文、J. Antibiot., 43,1441-1449(1990)；H.R Pfae
ndler, T. Neumann 及びR. Bartschの論文、Synthesis,
1179(1992)〕又はペネム類〔V.M Girijavallabhan, A.K
Ganguly, S.W. Mcombie, P.Pinto, R. Rizvi らの論
文、TetrahedronLett.,22,3485-3488(1981)；C.M.D. Be
els, M.S. AbuRabie の論文、J. Chem.Soc. Chem. Comm
un.,1979,665 〕又は1-オキサセファロスポリン類（米
国特許第4,013,653 号、米国特許第4,234,7245号及び米
国特許第4,159,984 号各明細書）の製造における有用な
中間体として前記化合物を使用する方法を提供すること
にある。本発明は別のモノバクタム類又は環状化合物へ
の転位に関して大きな可能性を提供する。さらにまた、
アゼチジン類の対応する2-ニトロキシ誘導体はニトログ
リセリン、ニコランジル(nicorandil)又はニプラジオー
ル(nipradiol) のような可能性のある(potential) Ca++
拮抗剤である。
類縁体例えば1-オキシペネム類〔Masyuki Murakami, Ts
utomu Auki, Munenuri Matasura 及びWataru Nagata ら
の論文、J. Antibiot., 43,1441-1449(1990)；H.R Pfae
ndler, T. Neumann 及びR. Bartschの論文、Synthesis,
1179(1992)〕又はペネム類〔V.M Girijavallabhan, A.K
Ganguly, S.W. Mcombie, P.Pinto, R. Rizvi らの論
文、TetrahedronLett.,22,3485-3488(1981)；C.M.D. Be
els, M.S. AbuRabie の論文、J. Chem.Soc. Chem. Comm
un.,1979,665 〕又は1-オキサセファロスポリン類（米
国特許第4,013,653 号、米国特許第4,234,7245号及び米
国特許第4,159,984 号各明細書）の製造における有用な
中間体として前記化合物を使用する方法を提供すること
にある。本発明は別のモノバクタム類又は環状化合物へ
の転位に関して大きな可能性を提供する。さらにまた、
アゼチジン類の対応する2-ニトロキシ誘導体はニトログ
リセリン、ニコランジル(nicorandil)又はニプラジオー
ル(nipradiol) のような可能性のある(potential) Ca++
拮抗剤である。
【００１２】本発明の別の目的は、抗菌作用、抑制作
用、抗腫瘍作用及び拮抗作用をもつ製剤における原料と
して前記化合物を使用する方法を提供することにある。
用、抗腫瘍作用及び拮抗作用をもつ製剤における原料と
して前記化合物を使用する方法を提供することにある。
【００１３】前記一般式(I) で表わされる化合物のいく
つかは約10-5Ｍの濃度で、ヒト子宮頸管の腫瘍細胞(HeL
a)の増殖を70％程度抑制し、一方、正常な繊維芽細胞(W
I38)に対しては何ら作用を示さない。
つかは約10-5Ｍの濃度で、ヒト子宮頸管の腫瘍細胞(HeL
a)の増殖を70％程度抑制し、一方、正常な繊維芽細胞(W
I38)に対しては何ら作用を示さない。
【００１４】前記化合物及び他の類縁体のいくつか〔例
えば、3,3-ジブロモ-2‐クロロ‐α-(1-メチレンエチリ
デン)-4-オキソ‐アゼチジン-1‐酢酸〕の抗腫瘍作用に
ついて今般開示された知見(knowledge) は、β‐ラクタ
ム類の生物学的活性について新規な知見である。
えば、3,3-ジブロモ-2‐クロロ‐α-(1-メチレンエチリ
デン)-4-オキソ‐アゼチジン-1‐酢酸〕の抗腫瘍作用に
ついて今般開示された知見(knowledge) は、β‐ラクタ
ム類の生物学的活性について新規な知見である。
【００１５】
【実施例】本発明を以下の実施例により例証する。以下
の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００１６】実施例１ 2,3,3-トリブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ
‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸スルホンベンジルエステル
（4.8g；0.01モル）を塩化メチレン（50ml) に溶解し、
1,5-ジアザ‐ビシクロ[4.3.0］ノナ-5- エン(2.08g；２
ml；0.0167モル）を加えた。反応混合物を室温で1.5 時
間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、塩化チオニル(24.
5g；15ml；0.205 モル）を滴加し、混合物をこの温度で
1.5 時間、次いで室温で0.5 時間撹拌した。得られた反
応混合物を蒸発させて乾燥残留物とし、これにベンゼン
（15ml）を加え、再度蒸発させて乾燥残留物とした。得
られた生成物を塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム
を通し、次いで表記の化合物を単離した（収量1.08g;収
率21.8％）。
‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸スルホンベンジルエステル
（4.8g；0.01モル）を塩化メチレン（50ml) に溶解し、
1,5-ジアザ‐ビシクロ[4.3.0］ノナ-5- エン(2.08g；２
ml；0.0167モル）を加えた。反応混合物を室温で1.5 時
間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、塩化チオニル(24.
5g；15ml；0.205 モル）を滴加し、混合物をこの温度で
1.5 時間、次いで室温で0.5 時間撹拌した。得られた反
応混合物を蒸発させて乾燥残留物とし、これにベンゼン
（15ml）を加え、再度蒸発させて乾燥残留物とした。得
られた生成物を塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム
を通し、次いで表記の化合物を単離した（収量1.08g;収
率21.8％）。
【００１７】
【００１８】実施例２ 2,3,3-トリブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ
‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸スルホンベンジルエステル
(3.84g；0.008 モル）を塩化メチレン（40ml) に溶解
し、1,5-ジアザ‐ビシクロ［4.3.0]ノナ-5- エン(1.66
g；1.6 ml；0.013 モル）を加えた。この反応混合物を
室温で1.5 時間撹拌した。得られた溶液を0.1 N 塩酸と
NaClとで処理し、分液し、水層を塩化メチレンで２回以
上抽出し、乾燥し、次いで蒸発乾固させた。蒸発させた
残留物に、塩化メチレン（40ml）に溶解した塩化チオニ
ル（12ml）の溶液を加え、室温で1.5時間撹拌し、蒸発
させて乾燥残留物を得、これにベンゼン（２×30ml）を
加え、再度蒸発させて乾燥残留物を得た。得られた残留
物をテトラヒドロフラン（120ml)に溶解し、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド（2.576g；0.008 モル）を加
え、次いでTLC において出発物質が消失するまで室温で
撹拌した。次いで、得られた溶液を蒸発乾固させ、次い
で塩化メチレンを溶出液として用いてシリカゲルカラム
を通した。Ｒf 0.72（塩化メチレン）の画分を一緒にし
て蒸発させ、次いでn-ヘキサンで処理して、融点71〜72
℃の生成物を得た（収量1.48 g；収率37.75 ％）。分光
分析データは実施例１と同一であった。
‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸スルホンベンジルエステル
(3.84g；0.008 モル）を塩化メチレン（40ml) に溶解
し、1,5-ジアザ‐ビシクロ［4.3.0]ノナ-5- エン(1.66
g；1.6 ml；0.013 モル）を加えた。この反応混合物を
室温で1.5 時間撹拌した。得られた溶液を0.1 N 塩酸と
NaClとで処理し、分液し、水層を塩化メチレンで２回以
上抽出し、乾燥し、次いで蒸発乾固させた。蒸発させた
残留物に、塩化メチレン（40ml）に溶解した塩化チオニ
ル（12ml）の溶液を加え、室温で1.5時間撹拌し、蒸発
させて乾燥残留物を得、これにベンゼン（２×30ml）を
加え、再度蒸発させて乾燥残留物を得た。得られた残留
物をテトラヒドロフラン（120ml)に溶解し、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド（2.576g；0.008 モル）を加
え、次いでTLC において出発物質が消失するまで室温で
撹拌した。次いで、得られた溶液を蒸発乾固させ、次い
で塩化メチレンを溶出液として用いてシリカゲルカラム
を通した。Ｒf 0.72（塩化メチレン）の画分を一緒にし
て蒸発させ、次いでn-ヘキサンで処理して、融点71〜72
℃の生成物を得た（収量1.48 g；収率37.75 ％）。分光
分析データは実施例１と同一であった。
【００１９】実施例３ 2,3,3-トリブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ
‐1-アゼチジン酢酸メチルエステルの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸スルホンメチルエステル（0.
810g；0.002 モル）を塩化メチレン（10ml) に溶解し、
1,5-ジアザ‐ビシクロ［4.3.0]ノナ-5- エン（0.4g；0.
4 ml；0.0033モル）を加えた。反応混合物を室温で1.5
時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、塩化チオニル
（4.9g；３ml；0.040 モル）を滴加し、混合物をこの温
度で1.5 時間、次いで室温で0.5 時間撹拌した。得られ
た反応混合物を蒸発させて乾燥残留物とし、これにベン
ゼン（15ml）を加え、再度蒸発させて乾燥残留物とし
た。得られた生成物を、塩化メチレンを用いてシリカゲ
ルカラムを通し、次いで表記の化合物を単離した（収量
0.198g；収率23.6％）。
‐1-アゼチジン酢酸メチルエステルの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸スルホンメチルエステル（0.
810g；0.002 モル）を塩化メチレン（10ml) に溶解し、
1,5-ジアザ‐ビシクロ［4.3.0]ノナ-5- エン（0.4g；0.
4 ml；0.0033モル）を加えた。反応混合物を室温で1.5
時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、塩化チオニル
（4.9g；３ml；0.040 モル）を滴加し、混合物をこの温
度で1.5 時間、次いで室温で0.5 時間撹拌した。得られ
た反応混合物を蒸発させて乾燥残留物とし、これにベン
ゼン（15ml）を加え、再度蒸発させて乾燥残留物とし
た。得られた生成物を、塩化メチレンを用いてシリカゲ
ルカラムを通し、次いで表記の化合物を単離した（収量
0.198g；収率23.6％）。
【００２０】
【００２１】実施例４ 3,3-ジブロモ-2‐クロロ‐α-(1-メチルエチリデン)-4-
オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸スルホンベンジルエステル
(6.96g；0.015 モル）をトルエン（750ml)に溶解し、N-
クロロコハク酸イミド(4.02g；0.030 モル）を加え、窒
素気流中で沸点温度で1.5 時間加熱した。反応の完結後
に、塩酸（1 N 、450ml)を加え、得られた溶液を還流冷
却器のもとで１時間還流させた。得られた溶液を分液
し、トルエン層を水洗し、乾燥（CaCl2 ）し、次いで蒸
発乾固させた（粗生成物の収量5.76 g；収率85.2％）。
得られた生成物を塩化メチレン(50ml)に溶解し、この溶
液にトリエチルアミン（1.5g；2.1 ml）を加え、室温で
10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、pHを５〜６に
調整し、有機層を水洗し、乾燥（Na2 SO4 ）し、次いで
蒸発乾固させた。得られた生成物を、塩化メチレンを溶
出液として用いてシリカゲルカラムを通し、次いでn-ヘ
キサンを用いて表記の化合物を単離した（収量1.98 g；
収率30％）。
オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸スルホンベンジルエステル
(6.96g；0.015 モル）をトルエン（750ml)に溶解し、N-
クロロコハク酸イミド(4.02g；0.030 モル）を加え、窒
素気流中で沸点温度で1.5 時間加熱した。反応の完結後
に、塩酸（1 N 、450ml)を加え、得られた溶液を還流冷
却器のもとで１時間還流させた。得られた溶液を分液
し、トルエン層を水洗し、乾燥（CaCl2 ）し、次いで蒸
発乾固させた（粗生成物の収量5.76 g；収率85.2％）。
得られた生成物を塩化メチレン(50ml)に溶解し、この溶
液にトリエチルアミン（1.5g；2.1 ml）を加え、室温で
10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、pHを５〜６に
調整し、有機層を水洗し、乾燥（Na2 SO4 ）し、次いで
蒸発乾固させた。得られた生成物を、塩化メチレンを溶
出液として用いてシリカゲルカラムを通し、次いでn-ヘ
キサンを用いて表記の化合物を単離した（収量1.98 g；
収率30％）。
【００２２】
【００２３】実施例５ 3,3-ジブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-2-ニトロキシ
‐4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 2,3,3-トリブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ
‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル（0.744g；0.0015
ml）を2-プロパノール（20ml) に溶解し、これに硝酸銀
(1.01g；0.0060モル）を加え、次いで混合物を窒素気流
中で沸点温度で１時間加熱した。得られた反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物に
塩化メチレンを加え、生成した沈殿を吸引除去し、得ら
れた濾液を蒸発乾固させた（収量0.466g；収率65％）。
得られた生成物を、塩化メチレンを用いてシリカゲルカ
ラムを通し、次いで化合物を単離し、これを放置して結
晶化させた（収量0.418g；収率58.13 ％）。
‐4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 2,3,3-トリブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ
‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル（0.744g；0.0015
ml）を2-プロパノール（20ml) に溶解し、これに硝酸銀
(1.01g；0.0060モル）を加え、次いで混合物を窒素気流
中で沸点温度で１時間加熱した。得られた反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた蒸発残留物に
塩化メチレンを加え、生成した沈殿を吸引除去し、得ら
れた濾液を蒸発乾固させた（収量0.466g；収率65％）。
得られた生成物を、塩化メチレンを用いてシリカゲルカ
ラムを通し、次いで化合物を単離し、これを放置して結
晶化させた（収量0.418g；収率58.13 ％）。
【００２４】
【００２５】実施例６ 3,3-ジブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-2-ニトロキシ
‐4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 出発物質が3,3-ジブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-2-
クロロ‐4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル
であった以外は実施例５と同様の方法で、3,3-ジブロモ
‐α-(1-メチルエチリデン)-2-ニトロキシ‐4-オキソ‐
1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルを得ることができ
た。
‐4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 出発物質が3,3-ジブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-2-
クロロ‐4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル
であった以外は実施例５と同様の方法で、3,3-ジブロモ
‐α-(1-メチルエチリデン)-2-ニトロキシ‐4-オキソ‐
1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルを得ることができ
た。
【００２６】実施例７ 2,3,3-トリブロモ‐α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ
‐1-アゼチジン酢酸の製造 塩化メチレン（15ml）中の三塩化アルミニウム（0.400
g；0.003 モル）の懸濁物を氷冷してこれに、塩化メチ
レン（15ml）に2,3,3-トリブロモ‐α-(1-メチルエチリ
デン)-4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル
（0.496g；0.001 モル）とアニソール（0.648g；0.65m
l；0.006 モル）とを溶解した溶液を窒素気流中で１時
間にわたって滴加し、次いで室温で３時間以上撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチル（15ml）と0.1 N 塩酸（５
ml）とを加え、分液した。酢酸エチル層を５％炭酸水素
ナトリウム溶液（２×20ml）で抽出し、分液した。得ら
れた水性層を0.1 N 塩酸でpH２に酸性化し、次いで新し
い酢酸エチル（20ml）と塩化ナトリウムとを加え、再度
分液した。酢酸エチル層を飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥
し、次いで蒸発させて乾燥残留物を得、これを0.1mmHg
において乾燥することにより結晶化させた（収量0.219
g；収率54.0％）。
‐1-アゼチジン酢酸の製造 塩化メチレン（15ml）中の三塩化アルミニウム（0.400
g；0.003 モル）の懸濁物を氷冷してこれに、塩化メチ
レン（15ml）に2,3,3-トリブロモ‐α-(1-メチルエチリ
デン)-4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル
（0.496g；0.001 モル）とアニソール（0.648g；0.65m
l；0.006 モル）とを溶解した溶液を窒素気流中で１時
間にわたって滴加し、次いで室温で３時間以上撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチル（15ml）と0.1 N 塩酸（５
ml）とを加え、分液した。酢酸エチル層を５％炭酸水素
ナトリウム溶液（２×20ml）で抽出し、分液した。得ら
れた水性層を0.1 N 塩酸でpH２に酸性化し、次いで新し
い酢酸エチル（20ml）と塩化ナトリウムとを加え、再度
分液した。酢酸エチル層を飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥
し、次いで蒸発させて乾燥残留物を得、これを0.1mmHg
において乾燥することにより結晶化させた（収量0.219
g；収率54.0％）。
【００２７】
【００２８】実施例８ 3,3-ジブロモ-2‐クロロ‐α-(1-メチルエチリデン)-4-
オキソ‐1-アゼチジン酢酸の製造 塩化メチレン（55ml）中の三塩化アルミニウム（1.6g；
0.012 モル）の懸濁物を氷冷してこれに、塩化メチレン
（55ml）に3,3-ジブロモ-2‐クロロ‐α-(1-メチルエチ
リデン)-4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル
(2.79 g; 0.003モル）とアニソール（2.79 g；2.7 ml；
0.024 モル）とを溶解した溶液を窒素気流中で１時間に
わたって滴加し、次いで室温で３時間以上撹拌した。反
応混合物に酢酸エチル（60ml）と0.1 N 塩酸（60ml）と
を加え、分液した。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２×50ml）で抽出し、分液した。水性層を0.
1N 塩酸でpH１に酸性化し、次いで新しい酢酸エチル（6
0ml）と塩化ナトリウムとを加え、再度分液した。酢酸
エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させて
乾燥残留物を得、これを0.1mmHg において乾燥すること
により結晶化させた（収量0.931g；収率77.0％）。
オキソ‐1-アゼチジン酢酸の製造 塩化メチレン（55ml）中の三塩化アルミニウム（1.6g；
0.012 モル）の懸濁物を氷冷してこれに、塩化メチレン
（55ml）に3,3-ジブロモ-2‐クロロ‐α-(1-メチルエチ
リデン)-4-オキソ‐1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル
(2.79 g; 0.003モル）とアニソール（2.79 g；2.7 ml；
0.024 モル）とを溶解した溶液を窒素気流中で１時間に
わたって滴加し、次いで室温で３時間以上撹拌した。反
応混合物に酢酸エチル（60ml）と0.1 N 塩酸（60ml）と
を加え、分液した。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２×50ml）で抽出し、分液した。水性層を0.
1N 塩酸でpH１に酸性化し、次いで新しい酢酸エチル（6
0ml）と塩化ナトリウムとを加え、再度分液した。酢酸
エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させて
乾燥残留物を得、これを0.1mmHg において乾燥すること
により結晶化させた（収量0.931g；収率77.0％）。
【００２９】
Claims (38)
- 【請求項１】 次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は臭素原子であり、Ｒ2 は水
素原子又は臭素原子であり、Ｒ3 は水素原子であるか又
は基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 （但し、Ｒ4 は水素原子、
メチル基、ベンジル基又はカルボキシ保護基である）で
あり、且つＸはハロゲン原子又はニトロキシ基（-ON
O2 ）である〕で表わされる3-ブロモ及び3,3-ジブロモ-
4‐オキソ‐アゼチジンの2-ハロ誘導体及び2-ニトロキ
シ誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原子
であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ4
がメチル基であり且つＸが臭素原子である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原子
であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ4
がメチル基であり且つＸが臭素原子である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原子
であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ4
がメチル基であり且つＸが臭素原子である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原子
であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ4
がベンジル基であり且つＸが臭素原子である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原子
であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ4
がベンジル基であり且つＸが臭素原子である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原子
であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ4
がベンジル基であり且つＸが臭素原子である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原子
であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ4
が水素原子であり且つＸが臭素原子である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原子
であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ4
が水素原子であり且つＸが臭素原子である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 が水素原子であり且つＸが臭素原子である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸが臭素原子であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸが臭素原子であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸが臭素原子であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がメチル基であり且つＸがニトロキシ基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１５】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がメチル基であり且つＸがニトロキシ基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がメチル基であり且つＸがニトロキシ基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１７】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がベンジル基であり且つＸがニトロキシ基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１８】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がベンジル基であり且つＸがニトロキシ基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１９】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がベンジル基であり且つＸがニトロキシ基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項２０】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 が水素原子であり且つＸがニトロキシ基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項２１】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 が水素原子であり且つＸがニトロキシ基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項２２】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 が水素原子であり且つＸがニトロキシ基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項２３】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸがニトロキシ基
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項２４】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸがニトロキシ基
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項２５】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸがニトロキシ基
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項２６】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がベンジル基であり且つＸが塩素原子である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項２７】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がベンジル基であり且つＸが塩素原子である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項２８】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 がベンジル基であり且つＸが塩素原子である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項２９】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 が水素原子であり且つＸが塩素原子である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３０】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 が水素原子であり且つＸが塩素原子である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３１】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 であり、Ｒ
4 が水素原子であり且つＸが塩素原子である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３２】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸが塩素原子であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３３】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸが臭素原子であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３４】 Ｒ1 が臭素原子であり、Ｒ2 が臭素原
子であり、Ｒ3 が水素原子であり且つＸが塩素原子であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３５】 請求項１記載の一般式(I) で表わされ
る3-ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-4‐オキソアゼチジンの
2-ハロ誘導体及び2-ニトロキシ誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(II): （式中、Ｒ1 は水素原子又は臭素原子であり、Ｒ2 は水
素原子又は臭素原子であり、Ｒ4 はメチル基又はベンジ
ル基であるかあるいはカルボキシ保護基である）で表わ
されるペニシラン酸1,1-ジオキシドの誘導体をDBN すな
わち1,5-ジアザビシクロ[3.4.0］ノナ-5‐エンと反応さ
せ、次いで得られたスルフィン酸のDBN 塩又は単離され
たスルフィン酸を塩化チオニルで処理し、次いで塩化チ
オニルを蒸発させることにより除去した後に、得られた
残留物を塩化メチレン又は他の溶媒を溶出液として用い
てシリカゲルカラムを通すか又は得られた残留物をテト
ラヒドロフラン又は別の溶媒に溶解し、次いでテトラブ
チルアンモニウムブロミドで処理し、処理後に前記一般
式(I) で表わされる誘導体であって、式中のＲ1 が水素
原子又は臭素原子であり、Ｒ2 が水素原子又は臭素原子
であり、Ｒ3 が水素原子であるか又は基（CH3 ）2 -C=C
‐COOR4 （但し、Ｒ4 は水素原子、メチル基、ベンジル
基又はカルボキシ保護基である）であり且つＸがハロゲ
ン原子である誘導体を単離するか、あるいは、前記一般
式(I) で表わされる2-ハロ誘導体をイソプロパノール中
で硝酸銀との反応に供し、次いで処理後に前記一般式
(I) においてＲ1 が水素原子又は臭素原子であり、Ｒ2
が水素原子又は臭素原子であり、Ｒ3 が水素原子である
か又は基（CH3 ）2 -C=C‐COOR4 （但し、Ｒ4 は水素原
子、メチル基、ベンジル基又はカルボキシ保護基であ
る）であり且つＸがニトロキシ基である誘導体を単離す
ることを特徴とする、請求項１に記載の一般式(I) で表
わされる3-ブロモ‐及び3,3-ジブロモ-4‐オキソアゼチ
ジンの2-ハロ誘導体及び2-ニトロキシ誘導体の製造方
法。 - 【請求項３６】 β‐ラクタム類縁体、1-オキサペネ
ム、1-オキサセファロスポリン、モノバクタム又は新規
二環式系化合物の合成において請求項１記載の化合物を
中間体として使用する方法。 - 【請求項３７】 抗菌作用、抑制作用又は抗腫瘍作用を
もつ製剤において請求項１記載の化合物を使用する方
法。 - 【請求項３８】 正常な繊維芽細胞(WI38)に対して作用
を示すことなくヒト子宮頸管の腫瘍細胞(HeLa)の増殖を
抑制するための約10-5Ｍの濃度で活性物質として請求項
１記載の化合物を使用する方法。
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|---|---|---|---|
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| HR931047A | 1993-07-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP6154546A Pending JPH07149716A (ja) | 1993-07-09 | 1994-07-06 | ３−ブロモ−及び３，３−ジブロモ−４−オキソ−アゼチジン誘導体、これらの製造方法及びこれらの使用法 |
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- 1994-07-04 ES ES94110387T patent/ES2118287T3/es not_active Expired - Lifetime
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