BG61645B1 - 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им - Google Patents

2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG61645B1
BG61645B1 BG98895A BG9889594A BG61645B1 BG 61645 B1 BG61645 B1 BG 61645B1 BG 98895 A BG98895 A BG 98895A BG 9889594 A BG9889594 A BG 9889594A BG 61645 B1 BG61645 B1 BG 61645B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
bromine
hydrogen
compound according
coor
nitroxy
Prior art date
Application number
BG98895A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98895A (bg
Inventor
Irena Lukic
Original Assignee
Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija Dionicko Drustvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija Dionicko Drustvo filed Critical Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija Dionicko Drustvo
Publication of BG98895A publication Critical patent/BG98895A/bg
Publication of BG61645B1 publication Critical patent/BG61645B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

2-бромо- и 2-нитроксипроизводните на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидини са полезни междинни съединения в синтезите на -лактамови аналози или като компоненти в рецептури, имащи антибактериално, инхибиторно, антитуморно или антагонистично действие. По метода 2-бромо- и 2-нитроксипроизводното на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидините се получават чрез взаимодействие на производни от защитенис пеницилинова киселина 1,1-диоксиди с DBN реагент(1,5-диазабицикло /3.4.0/нон-5-ен) и получената DBN сол на сулфиновата киселина или изолираната сулфинова киселина се обработва с тионилхлорид. Следотделяне на тионилхлорида чрез изпаряване полученият остатък преминава през силикагелова колона с метиленхлорид или някакъв друг разтворител като елюент или се разтваря в тетрахидрофуран или друг подходящ разтворител и се обработва с тетрабутиламониевбромид. След обогатяване се изолира производно от2-бромо, 3-бромо или 2-бромо-3,3-дибромо-4-оксо-азетидин. Това производно може да се подложи на реакция със сребърен нитрат в 2-пропанол и след обогатяване в реакционната смес се изолират производни на 2-нитрокси-3-бромо- или 2-нитрокси-3,3-дибромо-4-оксо-азетидин. </P>

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до 2-бромо и 2-нитроксипроизводни на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидини, методи за тяхното получаване и съответно тяхното използване като междинни съединения в синтезите на бета-лактамови аналози или като компоненти в рецептури, имащи антибактериално, инхибиторно, антитуморно или антагонистично действие.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са 2-хлоропроизводните на 3-фталимидоалфа-(1 -метил-етилиден)-4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина, които се получават чрез реагиране на метил-6фталимидо пенициланат с хлор или сулфурилхлорид (SO2CL2) [Kukolja S., J. Am. Chem. Soc. 93 /1971/, 6267].
Халоазетидиноните също се получават чрез реагиране на пеницилин с халогенатни агенти, такива като молекулярен хлор или N-халосуксинимид на янтарната киселина (US 4, 159, 984). Открито е също така прегрупирането на оксоазетидин сулфанови киселини, получени от пеницилинов сулфоксид, с халогенатни агенти в халоазетинони. [ Spitzer W. A., Kukolja S., GoodsonT., Lammert J. P., Steven R., Lilly Eli Co., EP 60120, equivalent US 4, 368, 156; Spitzer W. A., Goodson T., Zammert S. R. and Kukolja S.J., Org. Chem. 46/1981/3569]. Narisadaet. al. откриват синтезите на хлоразетидинон от метилтиоазетидинони, получени от о
пеницилин (US 4, 138, 486).
S. Kukolja и S. R. Lammert допълнително откриват получаването на гореспоменатите 2-хлоро производни, започвайки от трихлоретилестер на 6-фенил-ацетамидопенициланат [Croat. Chem. Acta 44 /1972/ 299-301]. Eli Lilly Company претендират за получаването на халоазетидинони, започвайки от 3-ексометилен цефалосфорин сулфон с ациламидна група в 7-ма позиция и реагиране на същата с активиран цинк или магнезий и амониев хлорид;за да се получат сулфинови киселини, които киселини с хапогенатните агенти дават сулфонил хлориди, които след това се подлагат на хидролиза (ЕР 132395).
3-бромо- и 3,3-дибромо-2-хлоразетидинони са получени също чрез реакция на пивалоилоксиметил 6-бромоили 6,6-дибромопенициланат с хлор или третичен бутил хипохлорит [ С. Somoza and О. A. Oreste, Tetrahedron 44 / 1988/ 7007-12].
Съгласно нашите проучвания и познания 2-бромои 2-нитрокси/производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксоазетидини не са познати.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са 2-бромо- и 2-нитроксихпроизводни на 3-бромо- и З.З-дибромо-4-оксоазетидини с обща формула (I)
в която
R1 е водород или бром,
R2 е водород или бром,
R3e водород; Me2-C=0-COOR4, където R4e водород, метил, бензил или някаква друга карбоксилно-защитена група? и X е бром или нитрокси/група (-ONO2).
Освен това, предмет на настоящето изобретение е метод за получаване на 2-бромо- и 2-нитрокси/производни (~ - от 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидини с обща формула (I), в която радикалите имат горните означения, започвайки от производните на пеницилиновата киселина 1,1-диоксиди
II в която радикалите R’ и R2 имат горните значения и R4 е метил или бензил или някаква друга защитена група, чрез реагиране с DBN (1,5-диазабицикло /3.4.0/нон-5 ен);и тогава получената DBN сол на сулфиновата киселина или изолираната сулфинова киселина се обработва с тионилхлорид и след отстраняване на тионил/хлорида чрез изпаряване полученият остатък преминава през колона със силикагел и метиленхлорид като елуент или полученият остатък се разтваря в тетрахидрофуран и се обработва с тетрабутил амониев бромид и след обогатяване се изолира производното с обща формула I, в която
R1 е водород или бром,
R2 е водород или бром,
А
I
R3 е водород; Me2-C=C-COOR4, където R4 е водород, метил, бензил или някаква друга карбоксилно-защитена група и X е бром.
Получените 2-бромо^производни с обща формула I, в която R4 е например бензил, се превръщат чрез отстраняване на бензиловата група с алуминиев трихлорид в продукт I, където R4 е водород, или се подлагат на реакция със сребърен нитрат в изопропанол,за да се получи производно с обща формула I, в която X е нитроксигрупа и R4e бензил.
Производните на 6,6-дибромопеницилиновата киселина се получават от 6-аминопеницилинова киселина съгласно познати методи [R. A. Volkmann, R. D. Carrol, R.B.Drolet, М. L. Elliott and B. S. Moore, J. Org. Chem. 47 /1982/ 3344-5; Wayne F. Barth, US patent 4, 234, 579].
Друг обект на настоящето изобретение е така също използване на тези съединения като полезни междинни съединения в получаването на различни бета-лактамови аналози, такива като 1-оксопенем. [Masyuki Murakami, Tsutomu Auki, Munenuri Matasura and Wataru Nagata, J. Antibiot. 43 /1990/ 1441-49; H. R. Pfaendler, T. Neumann and R. Bartsch, Synthesis /1992/ 1179] or penems [ V. M. Girijavallabhan, A.K. Ganguly, S. W. McCombie, P. Pinto, R. Rizvi, Tetrahedron lett. 22, /1981/3485-88; C. M. D. Beels, M. S. Abu Rabie, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 665] или 1- оксацефалоспорин [US 4, 013, 653; US 4, 234, 724; US 4, 159, 984] или изобретението предлага големи възможности за трансформиране в други монобактамни или циклични съединения. Допълнително, кореспондиращите 2-нитроксипроизводни на азетидиноните са също потенциални Са++ противодействащи, такива като нитроглицерин, никорандил или нипрадиол.
Друг обект на настоящето изобретение е използването на тези съединения като суровинни материали в рецептурите, имащи антибактериално, инхибиторно, антитуморно и антагонистично дийствие.
Някои от съединенията с обща формула I в концентрации 105 М инхибират растежа на ту морни клетки в шийката на матката (HeLa) при женитдокато от друга страна приложени до 70% те не инхибират някакво действие върху нормални фибрили (WI38).
Разкритите сега познания за антитуморното действие на тези съединения, както и за някои други аналози (например 3,3-дибромо-2-хлор-алфа-(1-метилетилиден)-4оксо-азетидин-1-оцетна киселина) представляват нови знания върху биологичната активност на бета-лактама.
Изобретението е илюстрирано от следващите примери, които не ограничават неговия обхват на закрила.
Примери за изпълнение на изобретението Пример 1<
2,3,3-трибромо-алфа-(1~метилетилиден)-4оксо-1-азетидин оцетнокисел бензил естер
6,6-дибромопеницилиново кисел сулфон бензил естер (4.8д, 0.01 mole) се разтваря в метиленхлорид (50 ml) и се добавя 1,5-диазабицикло /4.3.0/ нон-5-ен (2.08g; 2 ml; 0.0167 mole). Реакционната смес се разбърква за о,5 при стайна температура, след което се охлажда от 0 до 5°С, добавя се капка по капка тионилхлорид (24.5 д; 15 ml; 0.205 mole), разбърква се за 0,5 при тази температура и за още 1 h при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сух остатък, добавя се бензол (15 ml) и отново се изпарява до сух остатък. Полученият продукт се прекарва през колона със силикагел и метилен/хлорид, последвано от отделяне на съединението (1.08 д, 21.8%)
т.т. 68 - 70°С
Rf. 0.72 (метиленхлорид);
IR (KBr): 1795(vs), 1730(s), 1635(m), 1395(m), 1375(m), 1270(m), 1225(vs), 1125-1070(m), 815(m), 700(m) спг1.
1H NMR (CDCLg) 6: 2.00 (3H, s, Me), 2.34 (3H, s, Me), 5.16 и 5.25 (всеки 1H d, J=12Hz, CH2Ph), 6.30 (1H, s, C2-H), (\ 7.36 (5H, s, Ar) ppm.
13C(CDCI3)APT: 22.352 и 23.875 (2 Me), 55.675 (C3Br2), 67.441 (CH2Ph), 74.084 (C2-H), 117.031 (N-C=), 128.784 (Ph), 135.112 (C-Ph), 158.071 (COO), 159.948 (=C(Me)2), 162.283 (C=O).
Анализирано за C15H14Br3NO3: изчислено: C 36.32; H 2.84; N 2.82% намерено опитно: C 36.61; H 2.75; N 2.76%
Мол. маса: 496.018; m/e477 (-H2O), 416 (-Br), 404(CH2Ph).
Пример 2•ii
2,3,3-трибромо-алфа-(1-метилетилиден)-4оксо-1-азетидин оцетнокисел бензилов естер
6,6-дибромопеницилиново кисел сулфон бензил естер (3.84 g; 0.018 mole) се разтваря в метиленхлорид (40 ml) и се добавя 1,5-диаза-бицикло /4.3.0/нон-5-ен (1.66 д; 1.6 ml; 0.013 mole).
Реакционната смес се разбърква за 0,5 . 4| при стайна температура. Полученият разтвор се обработва с 0.1 N солна киселина и NaCI, слоевете се разделят, водният слой се екстрахира два пъти с метилецхлорид, суши се и се изпарява до сухо. Към изпарения остатък се добавя разтвор натиони/ухлорид (12 ml) в метилендслорид (40 ml), разбърква се 0,5 U при стайна температура, изпарява се до сух остатък, добавя се бензол (2 пъти по 30 ml) и отново се изпарява до сухо. Полученият остатък се разтваря в тетрахидрофуран (120 ml), добавя се тетрабутиламониев бромид (2.576 g; 0.008 mole) и така се разбърква при стайна температура до изчезване на началната субстанция (TLC). Разтворът се изпарява до сухо и се прекарва през колона със силикагел и метилен/хлорид като елуент. Комбинираните фракции с Rf. 0.72 (метилен/хлорид) бяха изпарени и обработени с n-хексан до получаване на продукт с т.т. 7172°С (1.48 д; 37.75%).
Останалите спектроскопски данни са идентични t както в Пример 1.
Пример 3«
2,3,3-трибромо-алфа-(1-метилетили ден)-4оксо-1-азетидин оцетнокисел метилов естер
6,6-дибромопенициново кисел сулфон метилов естер (0.810 g; 0.002 mole) се разтваря в метиленослорид (10 ml) и се добавя 1,5-диазабицикло /4.3.0/-нон-5-ен (0.4 д; 0.4 ml; 0.0033 mole). Реакционната смес се разбърква за половин час при стайна температура, след това се охлажда от 0 до 5°С, добавя се капка по капка тионил/хлорид (4.9 д; 3 ml; 0.040 mole), разбърква се 0,5 при тази температура и 1 -||· при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сух остатък, добавя се бензол (15 ml) и отново се изпарява до сух остатък.
Полученият продукт се прекарва през колона със силикагел и с метилен/хлорид като елуент, последвано от отделяне на веществото (0.198 д; 23.6%)
т.т. 68 - 70°С
Rf. 0.58 (метиленхлорид)
IR (филм): 1805(vs), 1735(vs), 1640(m), 1440(m),
1385(vs), 1370(vs), 1270(s), 1230(vs), 1125-1070(bs), 815(s) cm1 1H NMR(CDCI3)(300 MHz)6: 2.01 (3H, s, Me), 2.33 (3H, s, Me), 3.01 (s, 3H, OCH3), 6.42 (s, 1H, C2-H) ppm 13C(CDCI3)APT: 22.286 и 23.815 (2 Me), 52.270 (OCH3), 55.761 (C3-Br2), 74.020 (C2-H), 116.985 (N-C=), 159.275 (COO), 159.561 (=C/Me/2), 162.865 (C=O).
Емпирична формула: C9H10Br3NO3
Мол. маса: 419.926; M+ 420, m/e 389(-ОСН3), 340 (-Br).
Пример 4«
3,3-дибромо-2-хлоро-алфа-(1метил етил иден)-4-о кс о-1-азетидин оцети окисел бензилов естер
6,6-дибромопеницилиново кисел сулфооксиден бензилов естер (6.96 g; 0.015 mole) се разтваря в толуол (750 ml), добавя се N-хлорсукцинимид (4.02 д; 0.030 mole) и се загрява в азотен поток, при температура на кипене за 1,5 К ·. След като реакцията завършите добавя солна киселина (1N, 450 ml) и разтворът се нагрява с обратен хладник за 1 h. . Слоевете се разделят, толуоловият слой се промива с вода, суши се (СаС12) и се изпарява до сухо (5.76 д; 85.2% от суровия продукт). Полученият продукт се разтваря в метиленхлорид (50 ml), добавя се триетиламин (1.5 д; 2.1 ml) към разтвора и се разбърква при стайна температура за 10 TnVn,. Към реакционната смес се добавя вода, pH се регулира от 5 до 6, органичният слой се промива с вода, суши се (Na2SO4) и се изпарява до сухо. Полученият продукт се прекарва през колона със силикагел и с метилен/хлорид като елуент, след което продуктът се отделя(1.98 д; 30%) посредством п-хексан.
т.т. 64 - 66°С
Rf. 0.70 (метилен/хлорид)
IR (KBr) : 1795(vs), 1730(s), 1635(m), 1395(m), C 1375(m), 1270(vs), 1220(s), 1125-1070(b,m), 820(m), 700(m) cm1.
1H NMR(CDCL3)(300 MHz)6: 2.00 и 2.35(2s, 6H, 2Me), 5.16 и 5.25(всеки 1H d, J=12 Hz, CH2Ph), 6.06(s, 1H, C2-H), 7.37(s, 5H, Ar)ppm.
13С(С0С1_з)АРТ: 22.281 и 23.808(2 Me), 56.555(C3-Br2), 67.433(CH2-Ph), 81.305(C2-H), 116.748(N-C=), 128.941(Ph), 135.130(C-Ph), 158.509(000), 160.273(=C(Me)2).
Мол.маса: 451.558; m/e 433(-H2O); 416(-01): 360(CH2Ph).
Пример 5.
3.3- диб ром о-алфа-(1-метил етил и ден) -2нитрокси-4-оксо-1-азетидин оцетнокисел бинзилов естер
2.3.3- трибромо-алфа-( 1 -метилетилиден)-4-оксо-1 азетидин оцетнокисел бензинов естер (0.744 g; 0.0015 ml) се разтваря в 2-пропанол (20 ml), добавя се към него сребърен нитрат (1.01 g; 0.0060 mole) и се загрява в азотен поток при температура на кипене за 1 к_ * След това реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Добавя се метиленххлорид към изпарения отстатък, утайката се отделя и филтратът се изпарява до сухо (0.466 д; 65%). Полученият продукт се прекарва през колона със силикагел и метилен/хлорид, последвано от отделяне на вещество, което кристализира (0.418 д; 58.13%).
т.т. 69 - 71°С
Rf.=0.75 (метилен/хпорид)
IR(KBr) : 1805(vs), 1730(vs), 1660(vs), 1390(m), 1375(m), 1285(vs), 1225(vs), 1140(s), 1080(m), 830(s), 760(m), 700(m) cm-1.
Ή NMR(CDCI3)(300 MHz)6: 1.99(3H, s, Me), 2.32(3H, s, Me), 5.16 и 5.27(всеки 1H d, J=12 Hz, CH2Ph), 6.42(1H, s, C2-H), 7.37(5H, s, Ar)ppm.
13C(CDCI3)APT: 21.973 и 23.700(2 Me), 52.935(C3-Br2), 67.344(CH2-Ph), 90.895(C2-H), 116.654(N-C=), 128.613(Ph), 134.660(C-Ph), 158.290(000), 159.634(=C(Me)2),
161.669(0=0).
Мол.маса: 478.11; m/e 432(-NO2); 398(-Br); 352(-NO2).
Пример 6.
3,3-дибромо-алфа' - (1 -метил етил иден)-2нитрокси-4-оксо-1-азетидин оцетнокисел бензилов естер
3,3-дибромо-апфа-(1-метилетилиден)-2-нитрокси4-оксо-1 -азетидин оцетнокисел бензилов естер може да бъде получен по аналогичен начин както в Пример 5, с тази разлика, че началното вещество беше 3,3-дибромо-алфа-(1метилетилиден)-2-хлор-4-оксо-1 -азетидин оцетнокисел бензилов естер.
Пример 7.
2,3,3-трибромо-алфа-1-(1-метилетилиден)-4оксо-1-азетидик оцетна киселина
В ледено студена суспензия от алуминиев трихлорид (0.400д; 0.003 mole) в метмлен/хлорид (15 ml) в азотен поток се добавя капка по капка за 1¼ разтвор от 2,3,3-трибромоалфа-(1-метилетилиден) -4-оксо-1-азетидин оцетнокисел беизилов естер (0.496 g; 0.001 mole) и метоксибензол (0.64 д, 0.65 ml, 0.006 mole) в метиленбслорид (15 ml) и след това се разбърква при стайна температура за повече от 3 А. Към реакционната смес се добавя етилацетат (15 ml) и 0.1 N солна киселина (5 ml) и слоевете се разделят.
Етилацетатиият слой се екстрахира с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (2 пъти по 20 ml) и слоевете се разделят.
Водният слой се подкислява с 0.1 N солна киселина до рНМ, след което пресен етилацетат (20 ml) и натриев хлорид се добавят и слоевете отново се разделят.
Етилацетатиият слой се промива със сатурирак солен разтвор, суши се и се изпарява до сух остатък, който кристализира под налягане от 0.1 mm Hg стълб (0.219 g; 54.0%).
т.т. 124-126*С
Rfe0.50(етилацетат-метанол 3:1) ffl(KBr): 1800(vs), 1700(b), 1630(т), 1430(т), 137О(т), 1285(т), 1245(т)ст-\ 1Н NMR(DMSO-de)(90MHz)6:1.89 (ЗН, в, Ме), 2.25(ЗН, в, Ме) и 6.73(1Н, 6, Сг-Н)ррт.
Пример 8.
3,3-дибромо-2-хлор-алфа-(1метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
В ледено студена суспензия от алуминиев трихлорид (1.6 g; 0.012 mole) в метилен/хлорид (55 ml) в азотен поток се добавя капка по капка за 1 h разтвор от З.З-дибромо-2хлор-алфа-(1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетнокисел бензилов естер (1.5 д; 0.0003 mole) и метоксибензол (2.79 д; 2.7 ml; 0.024 mole) в метиленхлорид (55 ml) и след това сместа се разбърква при стайна температура за повече от 3 fl . Към реакционната смес се добавя етил/ацетат (60 ml) и 0.1N солна киселина (60 ml) и слоевете се разделят. Етилацетатният слой се екстрахихра с 5% разтвор от кисел натриев карбонат (2 х 50 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се подкислява с 0.1 N солна киселина до рН=1, след което се добавя пресен етилацетат (60 ml) и натриев хлорид и слоевете отново се разделят. Етилацетатният слой се промива с разсол, суши се и се изпарява до сух остатък, който кристализира под налягане от 0.1 mm Hg стълб (0.931 g; 77.0%).
т.т. 106 - 110°С
Rf.= 0.50 (етилацетат - метанол 3:1)
IR(KBr): 1800(vs), 1700(s), 1630(m), 1430(m), 1370(m), 1285(m), 1245(m) cm1.
Ή NMR(CDCI3)(300 MHz)6: 2.065(3H, s, Me), 2.33(3H, s, Me) и 6.27(1H, s, C2-H) и 9.57(1H, b, COOH)ppm.

Claims (38)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1, 2-бромо и 2-нитрокси/производни на 3-бромо- и
    3,3-дибромо-4-оксо-азетидини с обща формула I
    I
    В КОЯТО
    R1 е водород или бром,
    R2 е водород или бром,
    R3 е водород; Me2-C=C-COOR4, където R4 е водород, метил, бензил или някаква друга карбоксилно-защитена група^ и
    X е бром или нитрокскугрупа (-ONO2)
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3e Me2-C=C-COOR4, R4e метил и X е бром.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е метил и X е бром.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e метил и X е бром.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е бром.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e бензил и X е бром.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е бром.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e водород и X е бром.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром/R2 е водород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e водород и X е бром.
  10. 10. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е бром.
    к
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, j
    характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е водород и X е бром.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е водород и X е бром.
  13. 13. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е водород и X е бром.
  14. 14. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me?-C:=C-COOR4; R4 е метил и X е нитрокси.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, Р2еводород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е метил и X е нитрокси.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е метил и X е нитрокси.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е нитрокси.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е нитрокси.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3e Me2-C=C-COOR4, R4e бензил и X е нитрокси.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2e бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е нитрокси.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e водород и X е нитрокси.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R3 е водород и X е нитрокси.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R' е водород, R2 е бром. R3e
    G1645 водород и X е нитрокси.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R’ е бром, R2e водород, R3 е водород и X е нитрокси.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е водород и X е нитрокси.
  26. 26. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e бензил и X е хлор.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е хлор.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е хлор.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е хлор.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е хлор.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е хлор.
  32. 32. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R’ е водород. R2e боом. R3e водород и X е хлор.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R’ е бром, R2 е водород, R3 е водород и X е бром.
  34. 34. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е водород и X е хлор.
  35. 35.. Метод за получаване на 2-бромо- и 2-нитроксипроизводни на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидини с обща формула I, в която радйкалите имат значения както в претенция 1, характеризиращ се с това, че производните на пеницилиновата киселина 1,1-диоксиди с обща формула II
    II i
    ' в КОЯТО
    R1 е водород или бром,
    R2 е водород или бром,
    R4 е метил или бензил или някаква друга защитна група, реагирате DBN (1,5-диазобицикло /3.4.0/нон-5-ен) и след това получената DBN сол на сулфинова киселина или отделена сулфинова киселина се обработва с тионид/хлорид и след отстраняване на тионилххлорида чрез изпаряване полученият остатък се пракарва през колона със силикагел и метиленхлорид или някакъв друг разтворител като елуент, или полученият остатък се разтваря в тетрахидрофуран или някакъв друг разтворител и се обработва с тетрабутил амониев бромид и след обработката се отделя производно с обща формула I, в която
    R1 е водород или бром,
    R2 е водород или бром,
    R3 е водород; Me2-C=C-COOR4, където R4 е водород, метил, бензил или някаква друга карбокси-защитена група и X е бром, или 2-бромо-лроизводни с обща формула I се подлагат на реакция със сребърен нитрат в изопропанол и след обработка се отделят производни с обща формула I, в която
    R1 е водород или бром,
    R2e водород или бром,
    R3 е водород; Me2-C=C-COOR4, където R4 е водород, метил, бензил или някаква друга карбокси-защитена група и X е нитроксил-рупа.
  36. 36. Използване на съединения съгласно претенция 1 като междинни съединения в синтези на бета-лактамови аналози, 1-оксапенеми, 1-оксацефалоспорини, монобактами или нови бициклични системи.
  37. 37. Използване на съединения съгласно претенция 1 в рецептурни състави, имащи антибактериално, инхибиторно или антитуморно действие.
  38. 38. Използване на съединения съгласно претенция
    1 като активни субстанции в концентрации от около 105 М за инхибиране растежа на туморни клетки от шийка на матка при жени (HeLa) без инхибиране на някакво действие върху нормални фибрили (WI38).
BG98895A 1993-07-09 1994-07-08 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им BG61645B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR931047A HRP931047B1 (en) 1993-07-09 1993-07-09 2-bromo- and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, processes for the preparation thereof and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98895A BG98895A (bg) 1995-05-31
BG61645B1 true BG61645B1 (bg) 1998-02-27

Family

ID=10945991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98895A BG61645B1 (bg) 1993-07-09 1994-07-08 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им

Country Status (16)

Country Link
US (4) US5670638A (bg)
EP (1) EP0633247B1 (bg)
JP (1) JPH07149716A (bg)
CN (1) CN1100719A (bg)
AT (1) ATE166644T1 (bg)
BG (1) BG61645B1 (bg)
CA (1) CA2127677C (bg)
CZ (1) CZ286810B6 (bg)
DE (1) DE69410539T2 (bg)
ES (1) ES2118287T3 (bg)
HR (1) HRP931047B1 (bg)
HU (1) HUT68298A (bg)
PL (1) PL178949B1 (bg)
RU (1) RU2134685C1 (bg)
SI (1) SI0633247T1 (bg)
SK (1) SK79194A3 (bg)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK13897A3 (en) 1996-02-06 1998-05-06 Pliva Pharm & Chem Works 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, method for preparation thereof and their use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS607635B2 (ja) * 1976-04-27 1985-02-26 塩野義製薬株式会社 オキサゾリジン化合物
ATE12773T1 (de) * 1980-02-28 1985-05-15 Schering Corp 2-penem-verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
WO1982001705A1 (en) * 1980-11-13 1982-05-27 Takeda Chemical Industries Ltd 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPH03271297A (ja) * 1990-03-22 1991-12-03 Sankyo Co Ltd 白金複核錯体
US5075439A (en) * 1990-08-17 1991-12-24 Pfizer Inc. Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
PL178949B1 (pl) 2000-07-31
CN1100719A (zh) 1995-03-29
SI0633247T1 (en) 1998-10-31
US5892036A (en) 1999-04-06
BG98895A (bg) 1995-05-31
SK79194A3 (en) 1995-04-12
CA2127677C (en) 2000-02-08
HRP931047A2 (en) 1997-04-30
ES2118287T3 (es) 1998-09-16
RU2134685C1 (ru) 1999-08-20
DE69410539D1 (de) 1998-07-02
JPH07149716A (ja) 1995-06-13
US5847119A (en) 1998-12-08
HUT68298A (en) 1995-06-28
CZ164794A3 (en) 1995-07-12
HRP931047B1 (en) 2000-02-29
ATE166644T1 (de) 1998-06-15
DE69410539T2 (de) 1998-11-26
CZ286810B6 (en) 2000-07-12
RU94026293A (ru) 1996-05-27
HU9402053D0 (en) 1994-09-28
EP0633247A1 (en) 1995-01-11
PL304191A1 (en) 1995-01-23
EP0633247B1 (en) 1998-05-27
US5637581A (en) 1997-06-10
CA2127677A1 (en) 1995-01-10
US5670638A (en) 1997-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU648345B2 (en) New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
FR2495613A1 (fr) Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions antimicrobiennes
JPS6139313B2 (bg)
JPH07157459A (ja) ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
BG61645B1 (bg) 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им
JPH04275263A (ja) キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法
RU2043988C1 (ru) 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения
JP2003521476A (ja) チオール誘導体、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤
US4751296A (en) Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates
US5466686A (en) Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, processes for their preparation and their use
NO150040B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner
RO114127B1 (ro) DERIVAȚI DE 3-BROM Șl 3,3-DIBROM&gt;4-OX0AZETIDII\IE Șl PROCEDEE PENTRU PREPARAREA ACESTORA
JPS6254310B2 (bg)
US5843939A (en) Derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use
JPH05163221A (ja) オキシ酸誘導体
EP0064797B1 (en) N-diarylmethyl-3-amino-4-alkenaryl-2-azetidinones and their preparation
JPH0819072B2 (ja) （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法
JPH083132A (ja) プロリルプロリン誘導体及びその新規な製造法
JP2003137838A (ja) ２，３−置換コハク酸誘導体の立体選択的製造方法
JPH0323543B2 (bg)
CA2256002A1 (en) 7-bromo- and 7,7-dibromo-cepham and cephem derivatives
JPH03176493A (ja) ３―置換アルケニルセファロスポリン誘導体