BG61645B1 - 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им - Google Patents
2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG61645B1 BG61645B1 BG98895A BG9889594A BG61645B1 BG 61645 B1 BG61645 B1 BG 61645B1 BG 98895 A BG98895 A BG 98895A BG 9889594 A BG9889594 A BG 9889594A BG 61645 B1 BG61645 B1 BG 61645B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- bromine
- hydrogen
- compound according
- coor
- nitroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
2-бромо- и 2-нитроксипроизводните на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидини са полезни междинни съединения в синтезите на -лактамови аналози или като компоненти в рецептури, имащи антибактериално, инхибиторно, антитуморно или антагонистично действие. По метода 2-бромо- и 2-нитроксипроизводното на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидините се получават чрез взаимодействие на производни от защитенис пеницилинова киселина 1,1-диоксиди с DBN реагент(1,5-диазабицикло /3.4.0/нон-5-ен) и получената DBN сол на сулфиновата киселина или изолираната сулфинова киселина се обработва с тионилхлорид. Следотделяне на тионилхлорида чрез изпаряване полученият остатък преминава през силикагелова колона с метиленхлорид или някакъв друг разтворител като елюент или се разтваря в тетрахидрофуран или друг подходящ разтворител и се обработва с тетрабутиламониевбромид. След обогатяване се изолира производно от2-бромо, 3-бромо или 2-бромо-3,3-дибромо-4-оксо-азетидин. Това производно може да се подложи на реакция със сребърен нитрат в 2-пропанол и след обогатяване в реакционната смес се изолират производни на 2-нитрокси-3-бромо- или 2-нитрокси-3,3-дибромо-4-оксо-азетидин. </P>
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до 2-бромо и 2-нитроксипроизводни на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидини, методи за тяхното получаване и съответно тяхното използване като междинни съединения в синтезите на бета-лактамови аналози или като компоненти в рецептури, имащи антибактериално, инхибиторно, антитуморно или антагонистично действие.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са 2-хлоропроизводните на 3-фталимидоалфа-(1 -метил-етилиден)-4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина, които се получават чрез реагиране на метил-6фталимидо пенициланат с хлор или сулфурилхлорид (SO2CL2) [Kukolja S., J. Am. Chem. Soc. 93 /1971/, 6267].
Халоазетидиноните също се получават чрез реагиране на пеницилин с халогенатни агенти, такива като молекулярен хлор или N-халосуксинимид на янтарната киселина (US 4, 159, 984). Открито е също така прегрупирането на оксоазетидин сулфанови киселини, получени от пеницилинов сулфоксид, с халогенатни агенти в халоазетинони. [ Spitzer W. A., Kukolja S., GoodsonT., Lammert J. P., Steven R., Lilly Eli Co., EP 60120, equivalent US 4, 368, 156; Spitzer W. A., Goodson T., Zammert S. R. and Kukolja S.J., Org. Chem. 46/1981/3569]. Narisadaet. al. откриват синтезите на хлоразетидинон от метилтиоазетидинони, получени от о
пеницилин (US 4, 138, 486).
S. Kukolja и S. R. Lammert допълнително откриват получаването на гореспоменатите 2-хлоро производни, започвайки от трихлоретилестер на 6-фенил-ацетамидопенициланат [Croat. Chem. Acta 44 /1972/ 299-301]. Eli Lilly Company претендират за получаването на халоазетидинони, започвайки от 3-ексометилен цефалосфорин сулфон с ациламидна група в 7-ма позиция и реагиране на същата с активиран цинк или магнезий и амониев хлорид;за да се получат сулфинови киселини, които киселини с хапогенатните агенти дават сулфонил хлориди, които след това се подлагат на хидролиза (ЕР 132395).
3-бромо- и 3,3-дибромо-2-хлоразетидинони са получени също чрез реакция на пивалоилоксиметил 6-бромоили 6,6-дибромопенициланат с хлор или третичен бутил хипохлорит [ С. Somoza and О. A. Oreste, Tetrahedron 44 / 1988/ 7007-12].
Съгласно нашите проучвания и познания 2-бромои 2-нитрокси/производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксоазетидини не са познати.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са 2-бромо- и 2-нитроксихпроизводни на 3-бромо- и З.З-дибромо-4-оксоазетидини с обща формула (I)
в която
R1 е водород или бром,
R2 е водород или бром,
R3e водород; Me2-C=0-COOR4, където R4e водород, метил, бензил или някаква друга карбоксилно-защитена група? и X е бром или нитрокси/група (-ONO2).
Освен това, предмет на настоящето изобретение е метод за получаване на 2-бромо- и 2-нитрокси/производни (~ - от 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидини с обща формула (I), в която радикалите имат горните означения, започвайки от производните на пеницилиновата киселина 1,1-диоксиди
II в която радикалите R’ и R2 имат горните значения и R4 е метил или бензил или някаква друга защитена група, чрез реагиране с DBN (1,5-диазабицикло /3.4.0/нон-5 ен);и тогава получената DBN сол на сулфиновата киселина или изолираната сулфинова киселина се обработва с тионилхлорид и след отстраняване на тионил/хлорида чрез изпаряване полученият остатък преминава през колона със силикагел и метиленхлорид като елуент или полученият остатък се разтваря в тетрахидрофуран и се обработва с тетрабутил амониев бромид и след обогатяване се изолира производното с обща формула I, в която
R1 е водород или бром,
R2 е водород или бром,
А
I
R3 е водород; Me2-C=C-COOR4, където R4 е водород, метил, бензил или някаква друга карбоксилно-защитена група и X е бром.
Получените 2-бромо^производни с обща формула I, в която R4 е например бензил, се превръщат чрез отстраняване на бензиловата група с алуминиев трихлорид в продукт I, където R4 е водород, или се подлагат на реакция със сребърен нитрат в изопропанол,за да се получи производно с обща формула I, в която X е нитроксигрупа и R4e бензил.
Производните на 6,6-дибромопеницилиновата киселина се получават от 6-аминопеницилинова киселина съгласно познати методи [R. A. Volkmann, R. D. Carrol, R.B.Drolet, М. L. Elliott and B. S. Moore, J. Org. Chem. 47 /1982/ 3344-5; Wayne F. Barth, US patent 4, 234, 579].
Друг обект на настоящето изобретение е така също използване на тези съединения като полезни междинни съединения в получаването на различни бета-лактамови аналози, такива като 1-оксопенем. [Masyuki Murakami, Tsutomu Auki, Munenuri Matasura and Wataru Nagata, J. Antibiot. 43 /1990/ 1441-49; H. R. Pfaendler, T. Neumann and R. Bartsch, Synthesis /1992/ 1179] or penems [ V. M. Girijavallabhan, A.K. Ganguly, S. W. McCombie, P. Pinto, R. Rizvi, Tetrahedron lett. 22, /1981/3485-88; C. M. D. Beels, M. S. Abu Rabie, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 665] или 1- оксацефалоспорин [US 4, 013, 653; US 4, 234, 724; US 4, 159, 984] или изобретението предлага големи възможности за трансформиране в други монобактамни или циклични съединения. Допълнително, кореспондиращите 2-нитроксипроизводни на азетидиноните са също потенциални Са++ противодействащи, такива като нитроглицерин, никорандил или нипрадиол.
Друг обект на настоящето изобретение е използването на тези съединения като суровинни материали в рецептурите, имащи антибактериално, инхибиторно, антитуморно и антагонистично дийствие.
Някои от съединенията с обща формула I в концентрации 105 М инхибират растежа на ту морни клетки в шийката на матката (HeLa) при женитдокато от друга страна приложени до 70% те не инхибират някакво действие върху нормални фибрили (WI38).
Разкритите сега познания за антитуморното действие на тези съединения, както и за някои други аналози (например 3,3-дибромо-2-хлор-алфа-(1-метилетилиден)-4оксо-азетидин-1-оцетна киселина) представляват нови знания върху биологичната активност на бета-лактама.
Изобретението е илюстрирано от следващите примери, които не ограничават неговия обхват на закрила.
Примери за изпълнение на изобретението Пример 1<
2,3,3-трибромо-алфа-(1~метилетилиден)-4оксо-1-азетидин оцетнокисел бензил естер
6,6-дибромопеницилиново кисел сулфон бензил естер (4.8д, 0.01 mole) се разтваря в метиленхлорид (50 ml) и се добавя 1,5-диазабицикло /4.3.0/ нон-5-ен (2.08g; 2 ml; 0.0167 mole). Реакционната смес се разбърква за о,5 при стайна температура, след което се охлажда от 0 до 5°С, добавя се капка по капка тионилхлорид (24.5 д; 15 ml; 0.205 mole), разбърква се за 0,5 при тази температура и за още 1 h при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сух остатък, добавя се бензол (15 ml) и отново се изпарява до сух остатък. Полученият продукт се прекарва през колона със силикагел и метилен/хлорид, последвано от отделяне на съединението (1.08 д, 21.8%)
т.т. 68 - 70°С
Rf. 0.72 (метиленхлорид);
IR (KBr): 1795(vs), 1730(s), 1635(m), 1395(m), 1375(m), 1270(m), 1225(vs), 1125-1070(m), 815(m), 700(m) спг1.
1H NMR (CDCLg) 6: 2.00 (3H, s, Me), 2.34 (3H, s, Me), 5.16 и 5.25 (всеки 1H d, J=12Hz, CH2Ph), 6.30 (1H, s, C2-H), (\ 7.36 (5H, s, Ar) ppm.
13C(CDCI3)APT: 22.352 и 23.875 (2 Me), 55.675 (C3Br2), 67.441 (CH2Ph), 74.084 (C2-H), 117.031 (N-C=), 128.784 (Ph), 135.112 (C-Ph), 158.071 (COO), 159.948 (=C(Me)2), 162.283 (C=O).
Анализирано за C15H14Br3NO3: изчислено: C 36.32; H 2.84; N 2.82% намерено опитно: C 36.61; H 2.75; N 2.76%
Мол. маса: 496.018; m/e477 (-H2O), 416 (-Br), 404(CH2Ph).
Пример 2•ii
2,3,3-трибромо-алфа-(1-метилетилиден)-4оксо-1-азетидин оцетнокисел бензилов естер
6,6-дибромопеницилиново кисел сулфон бензил естер (3.84 g; 0.018 mole) се разтваря в метиленхлорид (40 ml) и се добавя 1,5-диаза-бицикло /4.3.0/нон-5-ен (1.66 д; 1.6 ml; 0.013 mole).
Реакционната смес се разбърква за 0,5 . 4| при стайна температура. Полученият разтвор се обработва с 0.1 N солна киселина и NaCI, слоевете се разделят, водният слой се екстрахира два пъти с метилецхлорид, суши се и се изпарява до сухо. Към изпарения остатък се добавя разтвор натиони/ухлорид (12 ml) в метилендслорид (40 ml), разбърква се 0,5 U при стайна температура, изпарява се до сух остатък, добавя се бензол (2 пъти по 30 ml) и отново се изпарява до сухо. Полученият остатък се разтваря в тетрахидрофуран (120 ml), добавя се тетрабутиламониев бромид (2.576 g; 0.008 mole) и така се разбърква при стайна температура до изчезване на началната субстанция (TLC). Разтворът се изпарява до сухо и се прекарва през колона със силикагел и метилен/хлорид като елуент. Комбинираните фракции с Rf. 0.72 (метилен/хлорид) бяха изпарени и обработени с n-хексан до получаване на продукт с т.т. 7172°С (1.48 д; 37.75%).
Останалите спектроскопски данни са идентични t както в Пример 1.
Пример 3«
2,3,3-трибромо-алфа-(1-метилетили ден)-4оксо-1-азетидин оцетнокисел метилов естер
6,6-дибромопенициново кисел сулфон метилов естер (0.810 g; 0.002 mole) се разтваря в метиленослорид (10 ml) и се добавя 1,5-диазабицикло /4.3.0/-нон-5-ен (0.4 д; 0.4 ml; 0.0033 mole). Реакционната смес се разбърква за половин час при стайна температура, след това се охлажда от 0 до 5°С, добавя се капка по капка тионил/хлорид (4.9 д; 3 ml; 0.040 mole), разбърква се 0,5 при тази температура и 1 -||· при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сух остатък, добавя се бензол (15 ml) и отново се изпарява до сух остатък.
Полученият продукт се прекарва през колона със силикагел и с метилен/хлорид като елуент, последвано от отделяне на веществото (0.198 д; 23.6%)
т.т. 68 - 70°С
Rf. 0.58 (метиленхлорид)
IR (филм): 1805(vs), 1735(vs), 1640(m), 1440(m),
1385(vs), 1370(vs), 1270(s), 1230(vs), 1125-1070(bs), 815(s) cm1 1H NMR(CDCI3)(300 MHz)6: 2.01 (3H, s, Me), 2.33 (3H, s, Me), 3.01 (s, 3H, OCH3), 6.42 (s, 1H, C2-H) ppm 13C(CDCI3)APT: 22.286 и 23.815 (2 Me), 52.270 (OCH3), 55.761 (C3-Br2), 74.020 (C2-H), 116.985 (N-C=), 159.275 (COO), 159.561 (=C/Me/2), 162.865 (C=O).
Емпирична формула: C9H10Br3NO3
Мол. маса: 419.926; M+ 420, m/e 389(-ОСН3), 340 (-Br).
Пример 4«
3,3-дибромо-2-хлоро-алфа-(1метил етил иден)-4-о кс о-1-азетидин оцети окисел бензилов естер
6,6-дибромопеницилиново кисел сулфооксиден бензилов естер (6.96 g; 0.015 mole) се разтваря в толуол (750 ml), добавя се N-хлорсукцинимид (4.02 д; 0.030 mole) и се загрява в азотен поток, при температура на кипене за 1,5 К ·. След като реакцията завършите добавя солна киселина (1N, 450 ml) и разтворът се нагрява с обратен хладник за 1 h. . Слоевете се разделят, толуоловият слой се промива с вода, суши се (СаС12) и се изпарява до сухо (5.76 д; 85.2% от суровия продукт). Полученият продукт се разтваря в метиленхлорид (50 ml), добавя се триетиламин (1.5 д; 2.1 ml) към разтвора и се разбърква при стайна температура за 10 TnVn,. Към реакционната смес се добавя вода, pH се регулира от 5 до 6, органичният слой се промива с вода, суши се (Na2SO4) и се изпарява до сухо. Полученият продукт се прекарва през колона със силикагел и с метилен/хлорид като елуент, след което продуктът се отделя(1.98 д; 30%) посредством п-хексан.
т.т. 64 - 66°С
Rf. 0.70 (метилен/хлорид)
IR (KBr) : 1795(vs), 1730(s), 1635(m), 1395(m), C 1375(m), 1270(vs), 1220(s), 1125-1070(b,m), 820(m), 700(m) cm1.
1H NMR(CDCL3)(300 MHz)6: 2.00 и 2.35(2s, 6H, 2Me), 5.16 и 5.25(всеки 1H d, J=12 Hz, CH2Ph), 6.06(s, 1H, C2-H), 7.37(s, 5H, Ar)ppm.
13С(С0С1_з)АРТ: 22.281 и 23.808(2 Me), 56.555(C3-Br2), 67.433(CH2-Ph), 81.305(C2-H), 116.748(N-C=), 128.941(Ph), 135.130(C-Ph), 158.509(000), 160.273(=C(Me)2).
Мол.маса: 451.558; m/e 433(-H2O); 416(-01): 360(CH2Ph).
Пример 5.
3.3- диб ром о-алфа-(1-метил етил и ден) -2нитрокси-4-оксо-1-азетидин оцетнокисел бинзилов естер
2.3.3- трибромо-алфа-( 1 -метилетилиден)-4-оксо-1 азетидин оцетнокисел бензинов естер (0.744 g; 0.0015 ml) се разтваря в 2-пропанол (20 ml), добавя се към него сребърен нитрат (1.01 g; 0.0060 mole) и се загрява в азотен поток при температура на кипене за 1 к_ * След това реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Добавя се метиленххлорид към изпарения отстатък, утайката се отделя и филтратът се изпарява до сухо (0.466 д; 65%). Полученият продукт се прекарва през колона със силикагел и метилен/хлорид, последвано от отделяне на вещество, което кристализира (0.418 д; 58.13%).
т.т. 69 - 71°С
Rf.=0.75 (метилен/хпорид)
IR(KBr) : 1805(vs), 1730(vs), 1660(vs), 1390(m), 1375(m), 1285(vs), 1225(vs), 1140(s), 1080(m), 830(s), 760(m), 700(m) cm-1.
Ή NMR(CDCI3)(300 MHz)6: 1.99(3H, s, Me), 2.32(3H, s, Me), 5.16 и 5.27(всеки 1H d, J=12 Hz, CH2Ph), 6.42(1H, s, C2-H), 7.37(5H, s, Ar)ppm.
13C(CDCI3)APT: 21.973 и 23.700(2 Me), 52.935(C3-Br2), 67.344(CH2-Ph), 90.895(C2-H), 116.654(N-C=), 128.613(Ph), 134.660(C-Ph), 158.290(000), 159.634(=C(Me)2),
161.669(0=0).
Мол.маса: 478.11; m/e 432(-NO2); 398(-Br); 352(-NO2).
Пример 6.
3,3-дибромо-алфа' - (1 -метил етил иден)-2нитрокси-4-оксо-1-азетидин оцетнокисел бензилов естер
3,3-дибромо-апфа-(1-метилетилиден)-2-нитрокси4-оксо-1 -азетидин оцетнокисел бензилов естер може да бъде получен по аналогичен начин както в Пример 5, с тази разлика, че началното вещество беше 3,3-дибромо-алфа-(1метилетилиден)-2-хлор-4-оксо-1 -азетидин оцетнокисел бензилов естер.
Пример 7.
2,3,3-трибромо-алфа-1-(1-метилетилиден)-4оксо-1-азетидик оцетна киселина
В ледено студена суспензия от алуминиев трихлорид (0.400д; 0.003 mole) в метмлен/хлорид (15 ml) в азотен поток се добавя капка по капка за 1¼ разтвор от 2,3,3-трибромоалфа-(1-метилетилиден) -4-оксо-1-азетидин оцетнокисел беизилов естер (0.496 g; 0.001 mole) и метоксибензол (0.64 д, 0.65 ml, 0.006 mole) в метиленбслорид (15 ml) и след това се разбърква при стайна температура за повече от 3 А. Към реакционната смес се добавя етилацетат (15 ml) и 0.1 N солна киселина (5 ml) и слоевете се разделят.
Етилацетатиият слой се екстрахира с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (2 пъти по 20 ml) и слоевете се разделят.
Водният слой се подкислява с 0.1 N солна киселина до рНМ, след което пресен етилацетат (20 ml) и натриев хлорид се добавят и слоевете отново се разделят.
Етилацетатиият слой се промива със сатурирак солен разтвор, суши се и се изпарява до сух остатък, който кристализира под налягане от 0.1 mm Hg стълб (0.219 g; 54.0%).
т.т. 124-126*С
Rfe0.50(етилацетат-метанол 3:1) ffl(KBr): 1800(vs), 1700(b), 1630(т), 1430(т), 137О(т), 1285(т), 1245(т)ст-\ 1Н NMR(DMSO-de)(90MHz)6:1.89 (ЗН, в, Ме), 2.25(ЗН, в, Ме) и 6.73(1Н, 6, Сг-Н)ррт.
Пример 8.
3,3-дибромо-2-хлор-алфа-(1метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
В ледено студена суспензия от алуминиев трихлорид (1.6 g; 0.012 mole) в метилен/хлорид (55 ml) в азотен поток се добавя капка по капка за 1 h разтвор от З.З-дибромо-2хлор-алфа-(1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетнокисел бензилов естер (1.5 д; 0.0003 mole) и метоксибензол (2.79 д; 2.7 ml; 0.024 mole) в метиленхлорид (55 ml) и след това сместа се разбърква при стайна температура за повече от 3 fl . Към реакционната смес се добавя етил/ацетат (60 ml) и 0.1N солна киселина (60 ml) и слоевете се разделят. Етилацетатният слой се екстрахихра с 5% разтвор от кисел натриев карбонат (2 х 50 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се подкислява с 0.1 N солна киселина до рН=1, след което се добавя пресен етилацетат (60 ml) и натриев хлорид и слоевете отново се разделят. Етилацетатният слой се промива с разсол, суши се и се изпарява до сух остатък, който кристализира под налягане от 0.1 mm Hg стълб (0.931 g; 77.0%).
т.т. 106 - 110°С
Rf.= 0.50 (етилацетат - метанол 3:1)
IR(KBr): 1800(vs), 1700(s), 1630(m), 1430(m), 1370(m), 1285(m), 1245(m) cm1.
Ή NMR(CDCI3)(300 MHz)6: 2.065(3H, s, Me), 2.33(3H, s, Me) и 6.27(1H, s, C2-H) и 9.57(1H, b, COOH)ppm.
Claims (38)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1, 2-бромо и 2-нитрокси/производни на 3-бромо- и3,3-дибромо-4-оксо-азетидини с обща формула IIВ КОЯТОR1 е водород или бром,R2 е водород или бром,R3 е водород; Me2-C=C-COOR4, където R4 е водород, метил, бензил или някаква друга карбоксилно-защитена група^ иX е бром или нитрокскугрупа (-ONO2)
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3e Me2-C=C-COOR4, R4e метил и X е бром.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е метил и X е бром.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e метил и X е бром.
- 5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е бром.
- 6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e бензил и X е бром.
- 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е бром.
- 8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e водород и X е бром.
- 9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром/R2 е водород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e водород и X е бром.
- 10. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е бром.к
- 11. Съединение съгласно претенция 1, jхарактеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е водород и X е бром.
- 12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е водород и X е бром.
- 13. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е водород и X е бром.
- 14. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me?-C:=C-COOR4; R4 е метил и X е нитрокси.
- 15. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, Р2еводород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е метил и X е нитрокси.
- 16. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е метил и X е нитрокси.
- 17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е нитрокси.
- 18. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е нитрокси.
- 19. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3e Me2-C=C-COOR4, R4e бензил и X е нитрокси.
- 20. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2e бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е нитрокси.
- 21. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e водород и X е нитрокси.
- 22. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R3 е водород и X е нитрокси.
- 23. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R' е водород, R2 е бром. R3eG1645 водород и X е нитрокси.
- 24. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R’ е бром, R2e водород, R3 е водород и X е нитрокси.
- 25. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е водород и X е нитрокси.
- 26. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4e бензил и X е хлор.
- 27. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е хлор.
- 28. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е бензил и X е хлор.
- 29. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е хлор.
- 30. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е хлор.
- 31. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3e Me2-C=C-COOR4, R4 е водород и X е хлор.
- 32. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R’ е водород. R2e боом. R3e водород и X е хлор.
- 33. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R’ е бром, R2 е водород, R3 е водород и X е бром.
- 34. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е водород и X е хлор.
- 35.. Метод за получаване на 2-бромо- и 2-нитроксипроизводни на 3-бромо- и 3,3-дибромо-4-оксо-азетидини с обща формула I, в която радйкалите имат значения както в претенция 1, характеризиращ се с това, че производните на пеницилиновата киселина 1,1-диоксиди с обща формула IIII i' в КОЯТОR1 е водород или бром,R2 е водород или бром,R4 е метил или бензил или някаква друга защитна група, реагирате DBN (1,5-диазобицикло /3.4.0/нон-5-ен) и след това получената DBN сол на сулфинова киселина или отделена сулфинова киселина се обработва с тионид/хлорид и след отстраняване на тионилххлорида чрез изпаряване полученият остатък се пракарва през колона със силикагел и метиленхлорид или някакъв друг разтворител като елуент, или полученият остатък се разтваря в тетрахидрофуран или някакъв друг разтворител и се обработва с тетрабутил амониев бромид и след обработката се отделя производно с обща формула I, в коятоR1 е водород или бром,R2 е водород или бром,R3 е водород; Me2-C=C-COOR4, където R4 е водород, метил, бензил или някаква друга карбокси-защитена група и X е бром, или 2-бромо-лроизводни с обща формула I се подлагат на реакция със сребърен нитрат в изопропанол и след обработка се отделят производни с обща формула I, в коятоR1 е водород или бром,R2e водород или бром,R3 е водород; Me2-C=C-COOR4, където R4 е водород, метил, бензил или някаква друга карбокси-защитена група и X е нитроксил-рупа.
- 36. Използване на съединения съгласно претенция 1 като междинни съединения в синтези на бета-лактамови аналози, 1-оксапенеми, 1-оксацефалоспорини, монобактами или нови бициклични системи.
- 37. Използване на съединения съгласно претенция 1 в рецептурни състави, имащи антибактериално, инхибиторно или антитуморно действие.
- 38. Използване на съединения съгласно претенция1 като активни субстанции в концентрации от около 105 М за инхибиране растежа на туморни клетки от шийка на матка при жени (HeLa) без инхибиране на някакво действие върху нормални фибрили (WI38).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR931047A HRP931047B1 (en) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | 2-bromo- and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, processes for the preparation thereof and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG98895A BG98895A (bg) | 1995-05-31 |
BG61645B1 true BG61645B1 (bg) | 1998-02-27 |
Family
ID=10945991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98895A BG61645B1 (bg) | 1993-07-09 | 1994-07-08 | 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5670638A (bg) |
EP (1) | EP0633247B1 (bg) |
JP (1) | JPH07149716A (bg) |
CN (1) | CN1100719A (bg) |
AT (1) | ATE166644T1 (bg) |
BG (1) | BG61645B1 (bg) |
CA (1) | CA2127677C (bg) |
CZ (1) | CZ286810B6 (bg) |
DE (1) | DE69410539T2 (bg) |
ES (1) | ES2118287T3 (bg) |
HR (1) | HRP931047B1 (bg) |
HU (1) | HUT68298A (bg) |
PL (1) | PL178949B1 (bg) |
RU (1) | RU2134685C1 (bg) |
SI (1) | SI0633247T1 (bg) |
SK (1) | SK79194A3 (bg) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK13897A3 (en) | 1996-02-06 | 1998-05-06 | Pliva Pharm & Chem Works | 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, method for preparation thereof and their use |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS607635B2 (ja) * | 1976-04-27 | 1985-02-26 | 塩野義製薬株式会社 | オキサゾリジン化合物 |
ATE12773T1 (de) * | 1980-02-28 | 1985-05-15 | Schering Corp | 2-penem-verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
WO1982001705A1 (en) * | 1980-11-13 | 1982-05-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
JPH03271297A (ja) * | 1990-03-22 | 1991-12-03 | Sankyo Co Ltd | 白金複核錯体 |
US5075439A (en) * | 1990-08-17 | 1991-12-24 | Pfizer Inc. | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor |
-
1993
- 1993-07-09 HR HR931047A patent/HRP931047B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-30 SK SK791-94A patent/SK79194A3/sk unknown
- 1994-07-04 ES ES94110387T patent/ES2118287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 DE DE69410539T patent/DE69410539T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 AT AT94110387T patent/ATE166644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 EP EP94110387A patent/EP0633247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 SI SI9430165T patent/SI0633247T1/xx unknown
- 1994-07-06 JP JP6154546A patent/JPH07149716A/ja active Pending
- 1994-07-07 CZ CZ19941647A patent/CZ286810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 CN CN94108240A patent/CN1100719A/zh active Pending
- 1994-07-08 RU RU94026293A patent/RU2134685C1/ru active
- 1994-07-08 HU HU9402053A patent/HUT68298A/hu unknown
- 1994-07-08 BG BG98895A patent/BG61645B1/bg unknown
- 1994-07-08 US US08/272,206 patent/US5670638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 PL PL94304191A patent/PL178949B1/pl unknown
- 1994-07-08 CA CA002127677A patent/CA2127677C/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-10 US US08/500,001 patent/US5637581A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-27 US US08/624,919 patent/US5847119A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-10 US US08/926,449 patent/US5892036A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL178949B1 (pl) | 2000-07-31 |
CN1100719A (zh) | 1995-03-29 |
SI0633247T1 (en) | 1998-10-31 |
US5892036A (en) | 1999-04-06 |
BG98895A (bg) | 1995-05-31 |
SK79194A3 (en) | 1995-04-12 |
CA2127677C (en) | 2000-02-08 |
HRP931047A2 (en) | 1997-04-30 |
ES2118287T3 (es) | 1998-09-16 |
RU2134685C1 (ru) | 1999-08-20 |
DE69410539D1 (de) | 1998-07-02 |
JPH07149716A (ja) | 1995-06-13 |
US5847119A (en) | 1998-12-08 |
HUT68298A (en) | 1995-06-28 |
CZ164794A3 (en) | 1995-07-12 |
HRP931047B1 (en) | 2000-02-29 |
ATE166644T1 (de) | 1998-06-15 |
DE69410539T2 (de) | 1998-11-26 |
CZ286810B6 (en) | 2000-07-12 |
RU94026293A (ru) | 1996-05-27 |
HU9402053D0 (en) | 1994-09-28 |
EP0633247A1 (en) | 1995-01-11 |
PL304191A1 (en) | 1995-01-23 |
EP0633247B1 (en) | 1998-05-27 |
US5637581A (en) | 1997-06-10 |
CA2127677A1 (en) | 1995-01-10 |
US5670638A (en) | 1997-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU648345B2 (en) | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
FR2495613A1 (fr) | Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions antimicrobiennes | |
JPS6139313B2 (bg) | ||
JPH07157459A (ja) | ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体 | |
BG61645B1 (bg) | 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им | |
JPH04275263A (ja) | キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法 | |
RU2043988C1 (ru) | 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения | |
JP2003521476A (ja) | チオール誘導体、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 | |
US4751296A (en) | Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates | |
US5466686A (en) | Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, processes for their preparation and their use | |
NO150040B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner | |
RO114127B1 (ro) | DERIVAȚI DE 3-BROM Șl 3,3-DIBROM>4-OX0AZETIDII\IE Șl PROCEDEE PENTRU PREPARAREA ACESTORA | |
JPS6254310B2 (bg) | ||
US5843939A (en) | Derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use | |
JPH05163221A (ja) | オキシ酸誘導体 | |
EP0064797B1 (en) | N-diarylmethyl-3-amino-4-alkenaryl-2-azetidinones and their preparation | |
JPH0819072B2 (ja) | (2s,3r)−3−アミノ−2−アシルオキシ−4−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 | |
JPH083132A (ja) | プロリルプロリン誘導体及びその新規な製造法 | |
JP2003137838A (ja) | 2,3−置換コハク酸誘導体の立体選択的製造方法 | |
JPH0323543B2 (bg) | ||
CA2256002A1 (en) | 7-bromo- and 7,7-dibromo-cepham and cephem derivatives | |
JPH03176493A (ja) | 3―置換アルケニルセファロスポリン誘導体 |