JPH03271297A

JPH03271297A - 白金複核錯体

Info

Publication number: JPH03271297A
Application number: JP7247590A
Authority: JP
Inventors: Masao Sugimura; 杉村　征夫; Yukiko Ichihara; 市原　由貴子; Tomoo Kobayashi; 知雄小林
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-03-22
Filing date: 1990-03-22
Publication date: 1991-12-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は、抗腫瘍作用を有する新規な白金錯体に関する
。

従来より、種々の白金化合物が抗腫瘍作用を有すること
が知られてトリ、たとえばシスプラチ７　（Ｂ、　Ｒｏ
ｓｅｒ＋ｂｐｒｇ　ｅｔ　ａｌ、　Ｎａｔｕｒｅ　２２
２，３８５゜１９６５）　　ｉたはマロナート（１，２
−ジアミノシクロヘキサン）白金（Ｉｌｌ　（％開開５
３−３１６４８　）などが報告されている。しかしこれ
ら白金錯体の多くは、腎臓毒性が強く、水に対する溶解
度か低い為、製剤が回動である。

本発明者等はアゼチジン−２−オン−カルボン酸誘導体
が配位した白金複核錯体が適度な水溶性を有し、腎毒性
、骨髄抑制等の副作用が低く、高い抗腫瘍活性を有する
化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った
。

〔発明の構成〕

本発明は、式Ｂ′ 〔式中、Ａ　、　Ａ’、　Ｂ及びＢ′は同−又は異なる
ＮＨ３、−級アルキルアミン、二級アルキルアミン、芳
香族アミンまたＦｉＡとＢあるいはＡ／とＢ／が一緒に
なってジアミンを示し、Ｒ１は水素原子、置換基を有し
てもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリー
ル基、置換基を有してもよい検素環基、アシルアミノ基
、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、ハロゲン原子普たはアラルキル基を示す〕を有する４配位２価の白金複核錯体筐たばその水和物に
駒するものである。

上記式中、Ａ、Ａ’、Ｂ釦よびＢ′の一級アルキルアミンは、たと
えばＣＨ，ＮＲ２，Ｃ２Ｈ５ＭＨ２，Ｃ，Ｈ，ＮＨ，、
１ｓｏ−Ｃ３Ｈ７□　。

Ｃ４Ｈ，ＮＲ２，ｓｅｃ−Ｃ４Ｈ２ＭＥ２．　ｔｅｒｔ
−Ｃ４Ｈ２ＮＨ，があげられる。

Ａ、Ａ’、Ｂ＄−よびＢ′の二級アルキルアミンは。

たとえば（ＣＨ３）２ＮＨ、（Ｃ２Ｈ５）２’ＭＥ　、
　（Ｃ’３Ｈ，）２ＮＨ。

（ｉ　Ｂｏ−Ｃ３Ｈ，）２ＮＨがあげられる。

Ａ　、　Ａ’　、　Ｂ　ｉ？よびＢ′の芳香族アミンは
、たとＡ、Ｂ及びＡ／　、　Ｂ／が一緒になって示すジ
アミンは、たとえばＨ２Ｎ（袖、）２神２　、　Ｈ２Ｎ
（α２）３卵、。

Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ，）（ＣＨ２）２ＮＨ２、Ｈ２
ＮＣ’Ｈ２Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ２１ｑ”Ｒ２があげら
れる。

Ｒ１の低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルがあげられる。

Ｒ１の置換基を有する低級アルキル基の置換基は、たと
えばヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシのようなシリルオキシ基：
メトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エト
キシ、２−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシメ
トキシのよ５７１７　ｋ　：１２　キー７基：　０ＰＯ
（ＯＲ２）２（式中Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル
のようなアルキル基またはフェニル、トリルのようなア
リール基を示す。）のようなホスホノオキシ基：　０３
Ｏ２Ｒ２（式中Ｒ２は、前述したものと同意義を示す）
のようなスルホニルオキシ基；　０ＣＯＲ５（式中Ｒ’
　ｔｄ、Ｃ１〜Ｃ，のアルキル基；メトキシメチル、エ
トキシメチル、２−メトキシエチルのようなアルコキシ
アルキル基：フェノキシメチル、２−フェノキシエチル
のようなフェノキシアルキル基；ベンジル、フェネチル
のようなアラルキル基１すｌｉフェニル、チエニル、フ
リルのようす芳香環基を示す）があげられる。

Ｒ１のアリール基は、たとえばフェニル、ナフチルがあ
げられる。

Ｒ１の複素環基は、たとえばフリル、チエニル、テトラ
ゾリルがあげられる。

Ｒ１の置換基を有するアリール基訟よび複素環基ハ、た
とえばメチル、エチル、プロピルのようなアルキル基；
メトキシ、エトキシ、プロポキシのようなアルコキシ基
またはフルオロ、すｏ口、プロ七のようなノ・ログン原
子があげられる。

Ｒ１のアシルアミノ基は、たとえばアセチルアミノ、フ
ェニルアセトアミノ！たはフタルイミドがあげられる。

Ｒ１のアルコキシカルボニル基は、たとえばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルがあげられる。

Ｒ１のアルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシがあげられる。

Ｒ１のアルキルチオ基は、たとえばメチルチオ、エチル
チオがあげられる。

Ｒ１のハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素、臭素原子
があげられる。

Ｒ１のアラルキル基は、たとえばベンジル、フェネチル
があげられる。

好適なＡ　、　Ａ’　、　Ｂ及びＢ′は、ＮＨ３，（Ｃ
Ｈ３）２ＣＨＮＨ２゜Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ）（２ＩＨ
２Ｎ（ＣＨ２）３ＮＨ２゜ｆ−１，ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）（ＣＨ２）２ＮＨ２，Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｃ２Ｈ５）
２ＣＨ２ＮＨ２゜があげられる。

好適なＲ１はＨ、ＣＨ，、Ｃ２Ｈ５，（ＣＨ，）２ＣＨ
−−ＣＨ２（ＯＣＨ３）　、　ＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）−、
ＣＨ２ＣＲ（０日１（ＣＨ３）、）−ＣＨ２Ｃｌ（Ｏ８
１（ＣＨ，）２Ｂｕ　）−、ＣＨ２Ｃ１（ＯＰＯ（ＯＲ
２）２）−（Ｒ２：ＣＨ，、Ｃ２Ｈ５，Ｐｈ）　、　Ｃ
Ｈ３ＣＨＯＲ５−（Ｒ５：ＣＨ，。

−ＣＨ２０ＣＲ，、−ＣＨ２０（ＣＨ２）２０ＣＲ，、
−ａＨ２ｏｃ２Ｈ５）　。

ＣＨ，ＣＨ２ＣＲ４−（Ｒ−’　：　Ｃ’Ｈ３，Ｃ２Ｈ
５−、Ｃ，Ｈ，−、Ｃ４Ｈ，−ＣＨ５Ｃｌ（０８０２Ｒ
２）−（Ｒ２：　Ｃ）（、、Ｃ２Ｈ５，Ｐｈ）　、　−
０ＣＲ，。

Ｃ１、Ｂｒがあげられる。

好適化合物（１）を以下に例示する。

上記式中、Ｒ１はＨ，ＣＨ，、Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ３）２ＣＨ−１Ｃ
Ｈ３ＣＨ（０８ｉ（ＣＨ３）２Ｂｕ’）−を示す。

本発明の目的化合物（１）は次のような方法で合皮され
る。

（２）（３）Ｂ′ （１）式中Ａ　、　Ｂ　、　Ａ’　、　Ｅ’及びｎ１Ｆｉ前述
したものと同意義を示し、ＸばＯＨ基又ｔｊ　ＯＮＯ□
基、Ｒ２０を示す。

本発明の出発物質（２）は特開昭６４−５２７８９号公
報に記述された方法によって得ることが出来る。

化合物（２）の水＃！；液又は水懸濁液に当量又はやや
過剰の白金錯体（３）を加え０℃乃至５０℃で２０分乃
至２０日間攪拌する。この際錯体（３）のＸがＯＮ○２
もしくＦｉＨ２０である場合は当量の、水酸化ナトリウ
ムのようなアルカリを加える必要がある。反応終了後、
析出した結晶を炉取し、少量の水又は適当な溶剤で洗浄
することによ夕月約物（１）を得ることが出来る。又目
的化合物（１）の結晶が析出しない場合は反応液を減圧
濃縮し、残留物にアセトン等の反応に関与しなし有機溶
媒を加え目的物（１）を結晶化せしめるか、又は残留物
をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｆ、セファデックスまたは
イオン交換松脂などを用いて精製することによう、ｇ約
物（１）を得ることが出来る。

又、化合物（１）にかけるＡ、Ｂとｐｌ　、　Ｂ／か等
しい場合は下記の様にアゼ゛チジンー２−オンー４．４
−ジカルメン酸（４）に２当量以上の白金錯体（３）を
反応させることにより目的化合物を得ることが出来る。

反応条件、目的化合物の採取の方法等は前記したものに
準じて行うことが出来る。

（１）（式中Ａ　＝　Ａ’、Ｂ　＝　Ｅ’、Ｒ１、Ｘは前述し
たものに同じ）〔発明の効果〕本発明によって得られる化合物（１）は、マウス白血病
Ｌ−１２１０に対し、シスプラチンと同等以上の抗腫瘍
作用を有し、しかもシスプラチン耐性のマウス白血病Ｌ
−１２１０に対しても十分有効である。普た腎臓毒性、
骨髄抑制などの副作用は弱く、適度な水溶性を有するた
め、投与が容易である。

本発明に係る白金錯体を制癌剤として投与するに当って
は、通常非経口的に例えば注射剤として適用させる。そ
の投与量は年令・病状等によっても異なるが、通常成人
１日量１０′ＩＱ乃至数ｔを数回に分けて投与する。

次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれによって限定されるものではない。

実施例　ｌ −ジカルボキシレートｃｉｓ　−（ｔｒａｖａ　−（１１−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（Ｉｌｌｌｌアゼチジン−オン−
４，４−シカｋｇキシレート（４ｏｏｑ）とｃｉｓ−ジ
アンミン白金（ＩＩＩジオール（２２６１１９）を水（
１２１１１１７）に懸濁し、５０℃で３時間攪拌した後
濃縮する。析出してきた結晶を炉取し、少量の冷水、エ
ーテルで洗浄すると、目的化合物（８０Ｍｇ）が得られ
た。

核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ　、　Ｄ２０）０
．９〜１．３　（４Ｈ、ｍ　）、１．３〜１．５　（２
Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ　）、１．８〜２．０　（２Ｈ、ｄ−
１ｉｋｅ　）、２．１〜２．４　（２Ｈ、ｍ　）、２．
７７　（０，５Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝１７Ｈｚ　）、２．８
０（０，５Ｈ。

ｄ　、　Ｊ　＝１７　Ｈｚ　）、３．０２（０，５Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．０７（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
７Ｈ２）、２．９５（ＩＨ，ｓ）実施例　２ｃｉｓ　−（ｔｒａｎｓ　−（１）　−１、２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ｎｉ　Ｎ　−（ｃｉｓ　−（
ｔｒａｎｓ−（１）−１，２−ジアミノシクロヘキサン
、ノ１イドロキシ白金（Ｉｌｌ　）　−−トｃｉｓ−ジアンアミン白金（ｌ［）　−Ｎ　−（ｃｉｓ
　−（ｔｒａｎｓ−（１）−１，２−−、’アミノシク
ロヘキサンー２−オン。

ハイドロキシ白金（■））−アゼチジン−２−オン−４
，４−ジカルボキシレートｃｉｓ　−（ｔ、ｒａｎｓ　−１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（ＩＩＩアゼチジン−２−オン−４，４
−ジカルボキシレート（４６０１１１すと（ｉＳ−（ｔ
ｒａＩ！ｓ　−（ｌｌ−Ｌ２−ジアミノシクロヘキサン
）白金（Ｉｌｌジオール（３４０１１ｇ）より実施例１
と同様の反応、処理により目的化合物（２８０ｑ）が得
られた。

核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ　、Ｄ２０）０．
９〜１．３　（８Ｈ、ｍ　）、１．３〜１．５　（４Ｈ
、ｄ−１ｉｋｅ　）、１．８〜２．０　（４Ｈ、ｄ−１
ｉｋｅ　）、２．０〜２．３　（４Ｈ、ｍ　）、２．７
７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７七）、３．０３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）実施例　３ｃｉｓ−ジアンミン白金（Ｉｌｌジオール（２００ｗｇ
）とアゼチジン−２−オン−４，４−ジカルボン酸（１
２０ｖ）を水（１５ｍ）に溶かし室温で０．５時間攪拌
すると白い沈殿物が析出する。その懸濁液に、ｃｉｓ　
−（ｔｒａｎｓ　−（１）−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（Ｉｌｌジオール（２６０１ｑ）を加え、
５０′Ｃで２時間で攪拌した後、その反応液を５ｅｐｈ
ａｄｅｃ　ＬＨ−２０にてクロマト精製をすると目的化
合物（４３ｗｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（２７０Ｍｆ（Ｚ　−Ｄ２０　）
０．９〜ｔ、３（４ａ、ｍ）、１．３〜１．５　（２Ｈ
、ｄ−１１ｋｅ）、１．８〜２．Ｏ（２Ｈ、ｄ−１ｉｋ
ｅ　）、２．１〜２．４　（２Ｈ、ｍ）、２．７７　（
０，５Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝１７Ｈｚ　）、２．８０　（０
，５Ｈ。

ａ、Ｊ＝ｘ７ａｚ）、３．０１　（０，５Ｈ、ｄ　、　
Ｊ＝１７　Ｈｚ）、３．０７（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１７
Ｈｚ）、２．９５（ＩＨ，ｓ）実施例　４ルで洗浄すると目的化合物（１６０岬）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ　、Ｄ２０　）２
．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９５（ＩＨ，
ｓ）、２．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６池）

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ、Ａ′、Ｂ及びＢ′は同一又は異なるＮＨ＿
３、一級アルキルアミン、二級アルキルアミン、芳香族
アミンまたはＡとＢあるいはＡ′とＢ′が一緒になって
ジアミンを示し、Ｒ＾１は水素原子、置換基を有しても
よい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基
、置換基を有してもよい複素環基、アシルアミノ基、ア
ルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基
、ハロゲン原子またはアラルキル基を示す〕を有する４配位２価の白金複核錯体またはその水和物。