JP2565541B2 - 白金錯体 - Google Patents
白金錯体Info
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- JP2565541B2 JP2565541B2 JP63109582A JP10958288A JP2565541B2 JP 2565541 B2 JP2565541 B2 JP 2565541B2 JP 63109582 A JP63109582 A JP 63109582A JP 10958288 A JP10958288 A JP 10958288A JP 2565541 B2 JP2565541 B2 JP 2565541B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は、抗腫瘍作用を有する新規な白金錯体に関す
る。
る。
従来より、種々の白金化合物が抗腫瘍作用を有するこ
とが知られており、たとえばシスプラチン（B.Rosenber
g et al,Nature 222,385,1965）またはマロナート
（（1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（特開
昭53-31648）などが報告されている。しかしこれら白金
錯体の多くは、腎臓毒性が強く、水に対する溶解度が低
い為、製剤が困難である。
とが知られており、たとえばシスプラチン（B.Rosenber
g et al,Nature 222,385,1965）またはマロナート
（（1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（特開
昭53-31648）などが報告されている。しかしこれら白金
錯体の多くは、腎臓毒性が強く、水に対する溶解度が低
い為、製剤が困難である。
本発明者等はアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボ
ン酸及びその誘導体が配位した白金錯体が適度な水溶性
を有し、腎毒性、骨髄抑制等の副作用が低く、高い抗腫
瘍活性を有する化合物であることを見出し、本発明を完
成するに至った。
ン酸及びその誘導体が配位した白金錯体が適度な水溶性
を有し、腎毒性、骨髄抑制等の副作用が低く、高い抗腫
瘍活性を有する化合物であることを見出し、本発明を完
成するに至った。
本発明は、式 〔式中Ａ及びＢは同一又は異なって、NH3、一級アルキ
ルアミン、二級アルキルアミン、芳香族アミンまたは
Ａ、Ｂが一緒になってジアミンを示し、R1は水素原子、
置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置
換基を有してもよい複素環基、アシルアミノ基、アルコ
キシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基また
はハロゲン原子を示し、R2は水素原子、置換基を有して
もよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール
基またはアラルキル基を示し、ｎは０、１又は２を示
す。〕を有する４配位、２価の白金錯体である。
ルアミン、二級アルキルアミン、芳香族アミンまたは
Ａ、Ｂが一緒になってジアミンを示し、R1は水素原子、
置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置
換基を有してもよい複素環基、アシルアミノ基、アルコ
キシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基また
はハロゲン原子を示し、R2は水素原子、置換基を有して
もよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール
基またはアラルキル基を示し、ｎは０、１又は２を示
す。〕を有する４配位、２価の白金錯体である。
上記式中、ＡおよびＢの一級アルキルアミンは、たと
えばCH3NH2，C2H5NH2，C3H7NH2,iso−C3H7NH2，C4H9N
H2,sec−C4H9NH2,tert−C4H9NH2があげられる。
えばCH3NH2，C2H5NH2，C3H7NH2,iso−C3H7NH2，C4H9N
H2,sec−C4H9NH2,tert−C4H9NH2があげられる。
ＡおよびＢの二級アルキルアミンは、たとえば(CH3)2
NH，(C2H5)2NH，(C3H7)2NH，（iso−C3H7)2NHがあげら
れる。
NH，(C2H5)2NH，(C3H7)2NH，（iso−C3H7)2NHがあげら
れる。
ＡおよびＢの芳香族アミンは、たとえば があげられる。
ＡとＢが一緒になって示すジアミンは、たとえばH2N
(CH2)2NH2，H2N(CH2)3NH2， H2NCH2C(C2H5)2CH2NH2， があげられる。
(CH2)2NH2，H2N(CH2)3NH2， H2NCH2C(C2H5)2CH2NH2， があげられる。
R1の低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチルがあげられる。
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチルがあげられる。
R1のアリール基は、たとえばフェニル、ナフチルがあ
げられる。
げられる。
R1のアラルキル基は、たとえばベンジル、フェネチル
があげられる。
があげられる。
R1の複素環基は、たとえばフリル、チエニル、テトラ
ゾリルがあげられる。
ゾリルがあげられる。
R1のアルキル基、アリール基、アラルキル基、および
複素環基の置換基は、たとえばヒドロキシ：トリメチル
シリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなシリル基
で保護されたヒドロキシ；メトキシ、エトキシのような
低級アルコキシ；メトキシメトキシ、２−メトキシエト
キシのようなアルコキシアルコキシ、メチルチオ、エチ
ルチオのような低級アルキルチオ；弗素、塩素、臭素の
ようなハロゲン原子があげられる。
複素環基の置換基は、たとえばヒドロキシ：トリメチル
シリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなシリル基
で保護されたヒドロキシ；メトキシ、エトキシのような
低級アルコキシ；メトキシメトキシ、２−メトキシエト
キシのようなアルコキシアルコキシ、メチルチオ、エチ
ルチオのような低級アルキルチオ；弗素、塩素、臭素の
ようなハロゲン原子があげられる。
R1のアシルアミノ基は、たとえばアセチルアミノ、フ
ェニルアセトアミノ、フタルイミドがあげられる。
ェニルアセトアミノ、フタルイミドがあげられる。
R1のアルコキシルカルボニル基は、たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルがあげられる。
カルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルがあげられる。
R1のアルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシがあげられる。
プロポキシがあげられる。
R1のアルキルチオ基は、たとえばメチルチオ、エチル
チオがあげられる。
チオがあげられる。
R1のハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素、臭素原子
があげられる。
があげられる。
R2の低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルがあげられる。
ロピル、イソプロピルがあげられる。
R2のアリール基は、たとえばフェニル、ナフチルがあ
げられる。
げられる。
R2の低級アルキル基およびアリール基の置換基は、た
とえばメチル、エチルのような低級アルキル；メトキ
シ、エトキシのような低級アルコキシ；メトキシエトキ
シ、エトキシエトキシのような置換低級アルコキシ；メ
チルチオ、エチルチオのような低級アルキルチオ：フル
オロ、クロロ、ブロモのようなハロゲンがあげられる。
とえばメチル、エチルのような低級アルキル；メトキ
シ、エトキシのような低級アルコキシ；メトキシエトキ
シ、エトキシエトキシのような置換低級アルコキシ；メ
チルチオ、エチルチオのような低級アルキルチオ：フル
オロ、クロロ、ブロモのようなハロゲンがあげられる。
R2のアラルキル基は、たとえばベンジル、フェネチル
があげられる。
があげられる。
好適なＡおよびＢは、NH3，(CH3)2CHNH2，H2N(CH2)2N
H2，H2N(CH3)3NH2，H2NCH2CH(CH3)(CH2)2NH2，H2NCH2C
(C2H5)2CH2NH2， があげられる。
H2，H2N(CH3)3NH2，H2NCH2CH(CH3)(CH2)2NH2，H2NCH2C
(C2H5)2CH2NH2， があげられる。
好適なR1は、H,CH3，C2H5，(CH3)2CH−， CH3OCH2-， CH3(CH3O)CH-， CH3OCH2O(CH3)CH-，CH2O,Br,Clがあげられる。
好適なR2は、CH3，C2H5，(CH3)2CH-，CH3OCH2-，CH3O
(CH2)2OCH2-， があげられる。
(CH2)2OCH2-， があげられる。
以下に好適な化合物（１）を例示する。
において である化合物および において ｍ＝1,2であって、 である化合物。
本発明の化合物は、次のような方法で合成される。
式中Ａ、Ｂ、R1、R2およびｎは前述したものと同意義
を示し、Ｍはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属を示す。
を示し、Ｍはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属を示す。
（Ａ法） 白金錯体（２）の水溶液又は水懸濁液に当量又はやや
過剰のジカルボン酸塩（３）（特開昭56-142259号公報
記載の方法に準じて合成される。）を加え、０℃乃至50
℃で20分乃至５日間撹拌したのち析出した結晶を濾取す
ることにより目的物が得られる。目的物が結晶として析
出しない場合は反応液を減圧濃縮し、残留物にアセトン
等の反応に関与しない有機溶媒を加え目的物を晶出せし
めるか又は残留物をダイヤイオンCHP−20P、セファデッ
クスまたはイオン交換樹脂などを用いて精製することに
より目的物を得ることが出来る。
過剰のジカルボン酸塩（３）（特開昭56-142259号公報
記載の方法に準じて合成される。）を加え、０℃乃至50
℃で20分乃至５日間撹拌したのち析出した結晶を濾取す
ることにより目的物が得られる。目的物が結晶として析
出しない場合は反応液を減圧濃縮し、残留物にアセトン
等の反応に関与しない有機溶媒を加え目的物を晶出せし
めるか又は残留物をダイヤイオンCHP−20P、セファデッ
クスまたはイオン交換樹脂などを用いて精製することに
より目的物を得ることが出来る。
（Ｂ法） Ａ法の出発物質（２）をあらかじめカセイソーダのよ
うなアルカリ又はイオン交換樹脂等を用いて（４）の化
合物に変換したのち、ジカルボン酸誘導体（５）（特開
昭56-142259号公報記載の方法に準じて合成される。）
を反応せしめＡ法と同様により目的物を得ることが出来
る。
うなアルカリ又はイオン交換樹脂等を用いて（４）の化
合物に変換したのち、ジカルボン酸誘導体（５）（特開
昭56-142259号公報記載の方法に準じて合成される。）
を反応せしめＡ法と同様により目的物を得ることが出来
る。
〔発明の効果〕 本発明によって得られる化合物は、マウス白血病L121
0に対し、シスプラチンと同等以上の抗腫瘍作用を有
し、しかもシスプラチン耐性のマウス白血病L1210に対
しても十分有効である。また腎臓毒性、骨髄抑制などの
副作用は弱く、適度な水溶性を有するため、投与が容易
である。
0に対し、シスプラチンと同等以上の抗腫瘍作用を有
し、しかもシスプラチン耐性のマウス白血病L1210に対
しても十分有効である。また腎臓毒性、骨髄抑制などの
副作用は弱く、適度な水溶性を有するため、投与が容易
である。
本発明に係る白金錯体を制癌剤として投与するに当っ
ては、通常非経口的に例えば注射剤として適用させる。
その投与量は年令・病状等によっても異なるが、通常成
人１日量10mg乃至数ｇを数回に分けて投与する。
ては、通常非経口的に例えば注射剤として適用させる。
その投与量は年令・病状等によっても異なるが、通常成
人１日量10mg乃至数ｇを数回に分けて投与する。
次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
実施例 １ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボ
キシレート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（2g）を水（80ml）に懸
濁させ28℃で一夜撹拌する。反応液を減圧下濃縮し約45
mlとしたのち、アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボ
ン酸ナトリウム塩（1g）を加え、カセイソーダ水を加え
て反応液をpH6.1とする。氷水冷却下約２時間撹拌した
のち、析出している結晶を濾取、少量の水及びエーテル
で洗浄すると目的化合物（0.58g）が得られた。
ン）白金（II）アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボ
キシレート cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（2g）を水（80ml）に懸
濁させ28℃で一夜撹拌する。反応液を減圧下濃縮し約45
mlとしたのち、アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボ
ン酸ナトリウム塩（1g）を加え、カセイソーダ水を加え
て反応液をpH6.1とする。氷水冷却下約２時間撹拌した
のち、析出している結晶を濾取、少量の水及びエーテル
で洗浄すると目的化合物（0.58g）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm: 0.9〜1.1（4H,m）、1.3〜1.5（2H,d−1ike）、 1.8〜1.9（2H,d−1ike）、2.1〜2.3（2H,m）、 3.74（2H,s） 実施例 ２ cis−ジアンミン白金（II）アゼチジン−２−オン−
4,4−ジカルボキシレート cis−ジアンミン白金（II）ジナイトレート（347mg）
を水懸濁液（5ml）にアゼチジン−２−オン−4,4−ジカ
ルボン酸ナトリウム塩（200mg）の水溶液（5ml）を加え
室温下一夜撹拌する。析出している結晶を濾取し、少量
の水及びエーテルで洗浄すると目的化合物（219mg）が
得られた。水より再結晶し精製した。
4,4−ジカルボキシレート cis−ジアンミン白金（II）ジナイトレート（347mg）
を水懸濁液（5ml）にアゼチジン−２−オン−4,4−ジカ
ルボン酸ナトリウム塩（200mg）の水溶液（5ml）を加え
室温下一夜撹拌する。析出している結晶を濾取し、少量
の水及びエーテルで洗浄すると目的化合物（219mg）が
得られた。水より再結晶し精製した。
NMR（270MHz,D20）δppm:3.76（2H,s） 実施例 ３ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（１−メチルアゼチジン−２−オン−4,
4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（0.399g）と１−メチル
アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ナトリウム
塩（0.2g）より実施例１と同様の反応、処理により目的
物（0.09g）が得られた。
ン）白金（II）（１−メチルアゼチジン−２−オン−4,
4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（0.399g）と１−メチル
アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ナトリウム
塩（0.2g）より実施例１と同様の反応、処理により目的
物（0.09g）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm: 0.9〜1.2（4H,m）、1.4（2H,d−1ike）、 1.85（2H,d−1ike）、2.2（2H,br.s−1ike）、 280（3H,s）3.63（2H,s） 実施例 ４ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（1,3−ジメチルアゼチジン−２−オン
−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）ジハイドロキシ白金（II）（0.3g）を水（10ml）に
溶解し、1,3−ジメチルアゼチジン−２−オン−4,4−ジ
カルボン酸（0.2g）の水溶液（5ml）を加え室温下５時
間撹拌する。反応終了後減圧下水を留去し、残留物にア
セトンを加えると残留物が結晶化する。結晶を濾取しア
セトンで洗浄した後、得られた結晶（0.31g）を水に溶
解し、セファデックスLH−20カラムで分画精製（水で溶
出）すると目的化合物（0.17g）が得られた。
ン）白金（II）（1,3−ジメチルアゼチジン−２−オン
−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）ジハイドロキシ白金（II）（0.3g）を水（10ml）に
溶解し、1,3−ジメチルアゼチジン−２−オン−4,4−ジ
カルボン酸（0.2g）の水溶液（5ml）を加え室温下５時
間撹拌する。反応終了後減圧下水を留去し、残留物にア
セトンを加えると残留物が結晶化する。結晶を濾取しア
セトンで洗浄した後、得られた結晶（0.31g）を水に溶
解し、セファデックスLH−20カラムで分画精製（水で溶
出）すると目的化合物（0.17g）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm: 0.9〜1.2（4H,m）、1.38（2H,d−1ike）、 1.54及び1.59（合せて3H,各d,J＝7Hz）、 1.85（2H,d−1ike）、2.74及び2.75（合せて3H,各ｓ）
3.61及び3.64（合せて1H,各q,J＝7Hz） 実施例 ５ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ピロリジン−２−オン−5,5−ジカルボ
キシレート シス−（トランス（１）−1,2−ジアミノシクロヘキ
サン白金（II）ジナイトレート（866mg）の水溶液（70m
l）にピロリジン−２−オン−5,5−ジカルボン酸ジナト
リウム塩（440mg）を加え26℃に７時間保つ。析出した
結晶を濾取し、水洗した後乾燥すると無色の結晶として
目的化合物（219mg）が得られた。濾液を40mlに濃縮し
た後26℃で放置し、析出した結晶を同様に処理すると、
更に目的化合物（170mg）が得られた。
3.61及び3.64（合せて1H,各q,J＝7Hz） 実施例 ５ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ピロリジン−２−オン−5,5−ジカルボ
キシレート シス−（トランス（１）−1,2−ジアミノシクロヘキ
サン白金（II）ジナイトレート（866mg）の水溶液（70m
l）にピロリジン−２−オン−5,5−ジカルボン酸ジナト
リウム塩（440mg）を加え26℃に７時間保つ。析出した
結晶を濾取し、水洗した後乾燥すると無色の結晶として
目的化合物（219mg）が得られた。濾液を40mlに濃縮し
た後26℃で放置し、析出した結晶を同様に処理すると、
更に目的化合物（170mg）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm: 0.87〜1.23（4H,m）、1.32〜1.48（2H,m）、 1.81〜1.95（2H,m）、2.15〜2.30（2H,m）、 2.31（2H,t,J＝7.9Hz）、3.14〜3.32（2H,m） IR（KBr）cm-1:1709,1671,1630 実施例 ６ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（３−イソプロピルアゼチジン−２−オ
ン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（707mg）と３−イソプ
ロピルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ナト
リウム塩（400mg）より実施例１と同様の反応処理によ
り目的化合物（260mg）が得られた。
ン）白金（II）（３−イソプロピルアゼチジン−２−オ
ン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（707mg）と３−イソプ
ロピルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ナト
リウム塩（400mg）より実施例１と同様の反応処理によ
り目的化合物（260mg）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm:0.79（3H,d,J＝6.6Hz）、 0.9〜1.05（2H,m）,1.1〜1,2（2H,m）,1.16（3H,d,J
＝7Hz）,1.3〜1.45（2H,m）,1.8〜1,9（2H,m）,2.1〜2.
35（2H,m）,2.76（3H,s）,3,05〜3.2（1H,m）,3.47（1
H,d,J＝3.3Hz） 実施例 ７ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（１−メチル−３−イソプロピルアゼチ
ジン−２−オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（1.3g）と１−メチル−
３−イソプロピルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカル
ボン酸ナトリウム塩（780mg）より実施例１と同様の反
応，処理により目的化合物（660mg）が得られた。
＝7Hz）,1.3〜1.45（2H,m）,1.8〜1,9（2H,m）,2.1〜2.
35（2H,m）,2.76（3H,s）,3,05〜3.2（1H,m）,3.47（1
H,d,J＝3.3Hz） 実施例 ７ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（１−メチル−３−イソプロピルアゼチ
ジン−２−オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（1.3g）と１−メチル−
３−イソプロピルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカル
ボン酸ナトリウム塩（780mg）より実施例１と同様の反
応，処理により目的化合物（660mg）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm:0.81（3H,d,J＝7Hz）、 0.9〜1.2（4H,m）,1.18（3H,d,J＝7Hz）， 1.35〜1.45（2H,m）,1.8〜1,95（2H,m）， 2.05〜2.3（2H,m）,2.76（3H,s）， 3,05〜3.2（1H,m）,3.51（1H,d,J＝4Hz） 実施例 ８ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（１−メトキシメチルアゼチジン−２−
オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（500mg）と１−メトキ
シメチルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ナ
トリウム塩（280mg）より実施例１と同様の反応，処理
により目的化合物（200mg）が得られた。
ン）白金（II）（１−メトキシメチルアゼチジン−２−
オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（500mg）と１−メトキ
シメチルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ナ
トリウム塩（280mg）より実施例１と同様の反応，処理
により目的化合物（200mg）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm:0.85〜1.2（4H,m）， 1.3〜1,45（2H,m）,1.8〜1.9（2H,m）， 2.1〜2.3（2H,m）,3.24（3H,s）,3.76（2H,s）， 4.57（2H,s） 実施例 ９ cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（１−メトキシエトキシメチルアゼチジ
ン−２−オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（300mg）と１−メトキ
シエトキシメチルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカル
ボン酸ナトリウム塩（200mg）より実施例１と同様の反
応，処理により目的化合物（135mg）が得られた。
ン）白金（II）（１−メトキシエトキシメチルアゼチジ
ン−２−オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（300mg）と１−メトキ
シエトキシメチルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカル
ボン酸ナトリウム塩（200mg）より実施例１と同様の反
応，処理により目的化合物（135mg）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm:0.9〜1.2（4H,m）， 1.35〜1,45（2H,m）,1.8〜1.9（2H,m）， 2.15〜2.3（2H,m）,3.19（3H,s）,3.4〜3.47（2H,m）,
3.6〜3.65（2H,m）,3.76（2H,s）,4.66（2H,s） 実施例 10 cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（１−メトキシメチル−３−イソプロピ
ルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（750mg）と１−メトキ
シメチル−３−イソプロピルアゼチジン−２−オン−4,
4−ジカルボン酸ナトリウム塩（500mg）より実施例１と
同様の反応，処理により目的化合物（930mg）が得られ
た。
3.6〜3.65（2H,m）,3.76（2H,s）,4.66（2H,s） 実施例 10 cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（１−メトキシメチル−３−イソプロピ
ルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−（trans−（１）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（750mg）と１−メトキ
シメチル−３−イソプロピルアゼチジン−２−オン−4,
4−ジカルボン酸ナトリウム塩（500mg）より実施例１と
同様の反応，処理により目的化合物（930mg）が得られ
た。
NMR（270MHz,D20）δppm:0.81（3H,d,J＝5.5Hz）， 0.9〜1.25（4H,m）,1.16（3H,d,J＝7Hz）， 1.3〜1.45（2H,m）,1.8〜1,9（2H,m）， 2.1〜2.35（2H,m）,3.23（3H,s）， 3.1〜3.3（1H,m）,3.58（1H,d,J＝3.3Hz）， 4.45（1H,d,J＝12Hz）,4.62（1H,d,J＝12Hz） 実施例 11 cis−（trans−（ｄ）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボ
キシレート cis−（trans−（ｄ）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（500mg）とアゼチジン
−２−オン−4,4−ジカルボン酸ナトリウム塩（234mg）
より実施例１と同様の反応，処理により目的化合物（12
5mg）が得られた。
ン）白金（II）アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボ
キシレート cis−（trans−（ｄ）−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）ジナイトレート（500mg）とアゼチジン
−２−オン−4,4−ジカルボン酸ナトリウム塩（234mg）
より実施例１と同様の反応，処理により目的化合物（12
5mg）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm: 0.9〜1.1（4H,m）,1.3〜1.45（2H,d−1ike）， 1.8〜1.9（2H,d−1ike）,2.1〜2.3（2H,m）， 3.74（2H,s）， 実施例 12 cis−ジアンミン白金（II）（１−メチル−３−イソ
プロピルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボキシレ
ート） cis−ジアンミン白金（II）ジナイトレート（408g）
と１−メチル−３−イソプロピルアゼチジン−２−オン
−4,4−ジカルボン酸ナトリウム塩（300g）より実施例
２と同様の反応，処理により目的化合物（200mg）が得
られた。
プロピルアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボキシレ
ート） cis−ジアンミン白金（II）ジナイトレート（408g）
と１−メチル−３−イソプロピルアゼチジン−２−オン
−4,4−ジカルボン酸ナトリウム塩（300g）より実施例
２と同様の反応，処理により目的化合物（200mg）が得
られた。
NMR（270MHz,DMSO−d6）δppm: 0.88（3H,d.J＝6.3Hz）,1.22（3H,d.J＝6.8Hz）， 2.81（3H,s）,2.7−2.9（1H,m）,3.40（1H,d.J＝3Hz）,
4.2（6H,broad s） 実施例 13 cis−ジアンミン白金（II）（１−メトキシメチルア
ゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−ジアンミン白金（II）ジナイトレート（200g）
と１−メトキシメチルアゼチジン−２−オン−4,4−ジ
カルボン酸ナトリウム塩（134mg）より実施例２と同様
の反応，処理により目的化合物（105mg）が得られた。
4.2（6H,broad s） 実施例 13 cis−ジアンミン白金（II）（１−メトキシメチルア
ゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボキシレート） cis−ジアンミン白金（II）ジナイトレート（200g）
と１−メトキシメチルアゼチジン−２−オン−4,4−ジ
カルボン酸ナトリウム塩（134mg）より実施例２と同様
の反応，処理により目的化合物（105mg）が得られた。
NMR（270MHz,D20）δppm: 3.31（3H,s）,3.67（2H,s）,4.24（6H,broad ｓ） 4.60（2H,s） 参考例 １ アゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ジナトリウ
ム塩 ａ） （Ｎ−2,4−ジメトキシベンジル）アミノマロン
酸ジエチルエステル（24g）のテトラヒドロフラン（120
ml）溶液に氷冷下ブロムアセチルクロライド（6.11ml）
のテトラヒドロフラン（60ml）溶液を加え、次いでトリ
エチルアミン（10.3ml）を滴加する。２時間氷冷下撹拌
したのち、析出した結晶を濾去し、濾液を減圧下濃縮す
る。残留物を酢酸エチルで抽出、希塩酸、重そう水、水
で洗った後、酢酸エチルを減圧下留去すると油状物（3
1.5g）が得られた。このものをベンゼン（200ml）溶液
とし、トリエチルアミン（11.2ml）を加え室温下一夜撹
拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、重そう
水、水で順次洗浄した後、抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下溶剤を留去し、残留物をシリカゲ
ル（400g）カラムで分画精製（酢酸エチル：ベンゼン＝
1:5で溶出）すると、１−（2,4−ジメトキシベンジル）
−２−オキソアゼチジン−4,4−ジカルボン酸ジエチル
エステル（21g）が得られた。
ム塩 ａ） （Ｎ−2,4−ジメトキシベンジル）アミノマロン
酸ジエチルエステル（24g）のテトラヒドロフラン（120
ml）溶液に氷冷下ブロムアセチルクロライド（6.11ml）
のテトラヒドロフラン（60ml）溶液を加え、次いでトリ
エチルアミン（10.3ml）を滴加する。２時間氷冷下撹拌
したのち、析出した結晶を濾去し、濾液を減圧下濃縮す
る。残留物を酢酸エチルで抽出、希塩酸、重そう水、水
で洗った後、酢酸エチルを減圧下留去すると油状物（3
1.5g）が得られた。このものをベンゼン（200ml）溶液
とし、トリエチルアミン（11.2ml）を加え室温下一夜撹
拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、重そう
水、水で順次洗浄した後、抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下溶剤を留去し、残留物をシリカゲ
ル（400g）カラムで分画精製（酢酸エチル：ベンゼン＝
1:5で溶出）すると、１−（2,4−ジメトキシベンジル）
−２−オキソアゼチジン−4,4−ジカルボン酸ジエチル
エステル（21g）が得られた。
NMR（60MHz,CDC13）δppm: 1.16（6H,t.J＝7Hz）,3.32（2H,s）,3.78（6H,s）， 4.02（4H,q.J＝7Hz）,4.57（2H,s）,6.4（2H,m） 7.1（1H,m） ｂ） 上記反応で得られた化合物（17.4g）をアセトニ
トリル（350ml）及び水（350ml）混合溶媒に溶解し過硫
酸カリウム（11.2g）、リン酸二カリウム（37.4g）を加
え１時間65℃に加熱撹拌した後不溶物を濾去し、濾液よ
り溶剤を減圧下留去し、残留物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を食塩水、重そう水、食塩水で順次洗浄した
後、溶剤を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル
カラムで精製（酢酸エチル：ベンゼン＝1:2で溶出）す
るとアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル（5.72g）が得られた。
トリル（350ml）及び水（350ml）混合溶媒に溶解し過硫
酸カリウム（11.2g）、リン酸二カリウム（37.4g）を加
え１時間65℃に加熱撹拌した後不溶物を濾去し、濾液よ
り溶剤を減圧下留去し、残留物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を食塩水、重そう水、食塩水で順次洗浄した
後、溶剤を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲル
カラムで精製（酢酸エチル：ベンゼン＝1:2で溶出）す
るとアゼチジン−２−オン−4,4−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル（5.72g）が得られた。
NMR（60MHz,CDC13）δppm: 1.28（6H,t.J＝7Hz）,3.38（2H,d−1ike,J＝2Hz）， 4.26（4H,q.J＝7Hz）,7.2（1H,br,s） ｃ） 上記反応で得られた化合物（5.72g）をメタノー
ル（25ml）に溶解し、1N NaOH（53.2ml）を加え室温で
１日間撹拌する。反応液を減圧下濃縮すると結晶が得ら
れた。この結晶をメタノール、エーテルで洗浄すると標
記化合物の結晶（5.3g）が得られた。
ル（25ml）に溶解し、1N NaOH（53.2ml）を加え室温で
１日間撹拌する。反応液を減圧下濃縮すると結晶が得ら
れた。この結晶をメタノール、エーテルで洗浄すると標
記化合物の結晶（5.3g）が得られた。
参考例 ２ ピロリジン−２−オン−5,5−ジカルボン酸ジナトリウ
ム塩 ａ） ２−アミノマロン酸ジエチルエステルの塩酸塩
（2.11g）の塩化メチレン（50ml）懸濁液にトリエチル
アミン（2.8ml）を加え溶解させた後、氷冷下に３−ブ
ロモプロピオニルクロライド（1.71g）を加え、30分撹
拌する。水をあけ、エーテルで抽出し、５％重曹水及び
水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留
去するとジエチル２−（３−ブロモプロピオニルアミ
ド）マロン酸（2.5g）を得た。
ム塩 ａ） ２−アミノマロン酸ジエチルエステルの塩酸塩
（2.11g）の塩化メチレン（50ml）懸濁液にトリエチル
アミン（2.8ml）を加え溶解させた後、氷冷下に３−ブ
ロモプロピオニルクロライド（1.71g）を加え、30分撹
拌する。水をあけ、エーテルで抽出し、５％重曹水及び
水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留
去するとジエチル２−（３−ブロモプロピオニルアミ
ド）マロン酸（2.5g）を得た。
NMR（60MHz,CDC13）δppm: 1.28（6H,t.J＝7.0Hz）,2.87（2H,t.J＝6.5Hz）， 3.61（2H,t.J＝6.5Hz）,4.25（4H,q,J＝7.0Hz）， 5.14（1H,d.J＝7.0Hz）,6.65（1H,br,s） ｂ） ジエチル２−（３−ブロモプロピオニルアミド）
マロン酸（620mg）の塩化メチレン溶液に1,8−ジアザ
〔5.4.0〕−７−ウンデセン（314μ１）を加え、室温下
３時間撹拌する。濃縮した後水にあけ、エーテルで抽出
し５％塩酸、５％重曹水、水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し溶媒を留去して得られる粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーを用い精製するとシクロヘキ
サン：酢酸エチル＝2:1で溶出される部分から171mgのジ
エチルピロリジン−２−オン−5.5−ジカルボン酸を得
た。
マロン酸（620mg）の塩化メチレン溶液に1,8−ジアザ
〔5.4.0〕−７−ウンデセン（314μ１）を加え、室温下
３時間撹拌する。濃縮した後水にあけ、エーテルで抽出
し５％塩酸、５％重曹水、水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し溶媒を留去して得られる粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーを用い精製するとシクロヘキ
サン：酢酸エチル＝2:1で溶出される部分から171mgのジ
エチルピロリジン−２−オン−5.5−ジカルボン酸を得
た。
NMR（60MHz,CDC13）δppm: 1.28（6H,t.J＝7.0Hz）,2.2〜2.8（4H,m）， 4.25（4H,q.J＝7.0Hz）,7.5（1H,br,s） ｃ） ジエチル ピロリジン−２−オン−5,5−ジカル
ボン酸（1.0g）のエタノール溶液（10ml）に1N苛性ソー
ダ溶液（8.74ml）を加え、室温下３日間撹拌する。減圧
下溶媒を留去し、得られた粗結晶をアセトンで洗浄し乾
燥すると、ピロリジン−２−オン−5,5−ジカルボン酸
ジナトリウム塩（950mg）を無色の粉末として得た。
ボン酸（1.0g）のエタノール溶液（10ml）に1N苛性ソー
ダ溶液（8.74ml）を加え、室温下３日間撹拌する。減圧
下溶媒を留去し、得られた粗結晶をアセトンで洗浄し乾
燥すると、ピロリジン−２−オン−5,5−ジカルボン酸
ジナトリウム塩（950mg）を無色の粉末として得た。
NMR（60MHz,D20） δppm:2.35（br,s） IR（KBr）cm-1:3180,1700,1630
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村松 重基 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小林 知雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭53−31648（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 ［式中、Ａ及びＢは同一又は異なってNH3；CH3NH2，C2H
5NH2，C3H7NH2,iso−C3H7NH2，C4H9NH2,sec−C4H9NH2及
びtert−C4H9NH2から選択される一級アルキルアミン；
(CH3)2NH，(C2H5)2NH，(C3H7)2NH，（iso−C3H7)2NHか
ら選択される二級アルキルアミン； から選択される芳香族アミンまたはＡとＢが一緒になっ
て H2N(CH2)2NH2，H2N(CH2)3NH2，H2NCH2CH(CH3)(CH2)2N
H2，H2NCH2C(C2H5)2CH2NH2， から選択されるジアミンを示し、R1は水素原子；メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチルから選択される低級アルキル基
（該低級アルキル基は下記α群から選択される置換基を
有してもよい）；フェニル、ナフチルから選択されるア
リール基（該アリール基は下記α群から選択される置換
基を有してもよい）；ベンジル、フェネチルから選択さ
れるアラルキル基（該アラルキル基は下記α群から選択
される置換基を有してもよい）；フリル、チエニル、テ
トラゾリルから選択される複素環基（該複素環基は下記
α群から選択される置換基を有してもよい）；アセチル
アミノ、フェニルアセトアミノ、フタルイミドから選択
されるアシルアミノ基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニルから選択されるアルコキシカルボニル基；メトキ
シ、エトキシ、プロポキシから選択されるアルコキシ
基；メチルチオ、エチルチオから選択されるアルキルチ
オ基または弗素原子、塩素原子、臭素原子から選択され
るハロゲン原子を示し、R2は水素原子；メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチルから選択される低級アルキル基（該低級ア
ルキル基は下記β群から選択される置換基を有してもよ
い）；フェニル、ナフチルから選択されるアリール基
（該アリール基は下記β群から選択される置換基を有し
てもよい）；ベンジル、フェネチルから選択されるアラ
ルキル基を示し、ｎは０、１または２を示す。］を有す
る４配位、２価の白金錯体。 ［α群］ ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシメ
トキシ、２−メトキシエトキシ、メチルチオ、エチルチ
オ、弗素原子、塩素原子、臭素原子。 ［β群］ メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキ
シ、エトキシエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フル
オロ、クロロ、ブロモ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11218187 | 1987-05-08 | ||
| JP62-112181 | 1987-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6452789A JPS6452789A (en) | 1989-02-28 |
| JP2565541B2 true JP2565541B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=14580281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63109582A Expired - Lifetime JP2565541B2 (ja) | 1987-05-08 | 1988-05-02 | 白金錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2565541B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924528B (zh) * | 2012-10-29 | 2015-04-15 | 东南大学 | 抗肿瘤二价铂配合物以及该配合物和其配体的制备方法 |
-
1988
- 1988-05-02 JP JP63109582A patent/JP2565541B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6452789A (en) | 1989-02-28 |
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