CN105061326A - 一类哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN105061326A CN201510555342.4A CN201510555342A CN105061326A CN 105061326 A CN105061326 A CN 105061326A CN 201510555342 A CN201510555342 A CN 201510555342A CN 105061326 A CN105061326 A CN 105061326A
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Abstract

本发明属于药物学领域，涉及一类哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途。具体涉及如下结构式I的一类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的用途，尤其是在抗肝肿瘤药物中的应用

Description

一类哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及一类哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途。具体涉及如结构式I的一类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的用途，尤其是在抗肝肿瘤药物中的应用，上述化合物具有显著的抗肿瘤活性，尤其是对肝癌的抑制活性。
背景技术
众所周知，肝癌是第五大常见的男性肿瘤疾病，是第八大常见的女性肿瘤疾病。在2007年，估算的新增肝癌患者将有80%在发展中国家中产生，仅我国就占了总数的55%。而在发展中国家，59%的肝癌可归咎于HBV，33%的肝癌可归咎于HCV。尤其近年来，由于亚太国家乙肝病毒感染肆虐，肝癌发病率不断上升，对治疗肝癌药物有巨大的市场需求。
哒嗪酮类化合物显示了广泛的生物活性，比如作为抗抑郁药、血管舒张药、强心药、止痛/抗炎药、抗高血压药及在农业上作为杀螨剂、除草剂，其它还有作为乙酰胆碱酯酶、醛糖还原酶、单胺氧化酶、CDKs、COX-2、P38MAP激酶的抑制剂等。也有部分哒嗪酮类化合物显示了一定的抗肿瘤活性。作为GSK-3β抑制剂，专利文献US2007/0072866A1报道了一类哒嗪酮化合物，其结构式为，代谢疾病或神经退化疾病及相关疾病。专利文献CN200380105057限定其中A为C(0)NHR和NHC(0)R;US2007/0072866A1中为杂环取代。
专利文献W003/059891及W02005/007632公开了用于治疗P38MAP激酶活性和/或TNF活性失调引起或加重的疾病或病症。上述专利文献中的哒嗪酮类化合物，结构式为，可用于治疗炎性疾病、糖尿病、阿耳茨海默氏病或癌症。其所述的哒嗪酮类化合物的范围几乎将所有取代基覆盖，但实际上其R4主要为芳基取代，R1为主要为卤素，R2为各类较多类型取代，R3仅为H取代。
专利文献号为W02004/046130，W02005085231,W02005/111019和US2007/0173503，为Aventis公司申请的一种哒嗪酮衍生物为CDK2抑制剂。其结构为，其中X为C(O)NHR，NHC(O)R及含氣杂环，R2为H，R3为方环及杂环。
专利CN101538245、CN101537006其所述的哒嗪酮类化合物主要用于抗肝癌药物的用途。其结构为，以6-(3-(三氟甲基）苯基）哒嗪-3(2H)-酮为母核的一类化合物。
发明内容
本发明的一个目的是公开下述结构通式I所示的一类全新的哒嗪酮类化合物。
本发明的另一个目的是公开上述的哒嗪酮类化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是公开上述的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明提供结构通式I所示的一类哒嗪酮类化合物：
其中双键桥为顺式或者反式；
R1、R2各自独立地为卤素、H、取代或未取代C1-C5的烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基；
A、B各自独立地为N或C；
R3为卤素、-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-Cl0的环烃基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa；
R4为强吸电子基团。
作为优选方式，所述R1、R2中取代的取代基选自卤素、OH或硝基。
作为优选方式，所述R3中，Ra和Rb分别独立的为取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环基。
作为优选方式，所述Ra和Rb中，取代的取代基选自卤素、OH、硝基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷氧基、杂环基、C1-C4烷基取代的杂环基或三氟甲基。
作为优选方式，所述R3中，杂芳基为5元或6元环杂芳基,含有1-3个N原子。
作为优选方式，所述R3中，杂环基为3元-7元的单环或8元的二环杂环基，含有1-3个N原子。
进一步优选，所述杂环基被硫代或氧代。
作为优选方式，所述R4中，强吸电子基选自三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、硝基或氰基。
通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受盐、水合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，X为卤素。A、B、R1、R2、R3、R4如上述所定义。
包括上述哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物的药物组合物。
上述哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
作为优选方式，所述抗肿瘤药物为抗肝癌药物。
本发明中药学上可接受的盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸，以及苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸盐、领苯二甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸、丙二酸、乳酸盐、扁桃酸盐等有机酸盐，以及钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等。
本发明的有益效果在于：本发明提供一系列新的化合物，合成方法简单。其抗肿瘤的作用明显。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1：本发明哒嗪酮类衍生物中具有代表性的化合物结构如下：
实施例2：化合物4a的合成
将原料2（0.3g,1.35mmol），PdCl2(PPh3)2（67.3mg,0.096mmol），CuI（36.6mg,0.192mmol），加入5mlDMF，Ar保护，室温下搅拌活化30min后，加入及原料1（0.361g,1.92mmol）及0.5ml三乙胺，升温至55oC，反应3h后，冷却至室温，加入DCM和水，分液。水层用DCM反萃3次，合并有机层，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得黄棕色固体350mg，以PE:ace重结晶，得淡黄色固体200mg，即化合物3。再将化合物3（200mg,0.71mmol）、40mgPd/BaSO4，0.42ml喹啉加入10ml甲醇中，常压氢化48h后，过滤除去Pd/BaSO4。柱层析，以PE:ace=8:1→7.5:1洗脱，收集到白色固体约100mg，即4a，总收率26.3%，熔点：179~181oC。1HNMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:13.09(1H,s),7.74(1H,d,J=6.8Hz),7.67(1H,m),7.48(1H,d,J=8.8Hz),7.135(1H,d,J=9.6Hz),7.07(1H,d,J=12.4Hz),6.77(1H,d,J=9.6Hz),6.55(1H,d,J=12.4Hz).
实施例3：化合物5a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-氯-4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯和原料2。得到目标化合物5a为白色固体。总收率31.2%。熔点：大于220℃。1HNMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:13.13(1H,s),7.68(1H,d,J=6.8Hz),7.66(1H,m),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=9.6Hz),7.17(1H,d,J=12.4Hz),6.79(1H,d,J=9.6Hz),6.58(1H,d,J=12.4Hz).
实施例4：化合物6a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为4-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）吗啉和原料2。得到目标化合物6a为白色固体。总收率43.2%。熔点：213~215oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.10(1H,s),7.55-7.65(2H,m),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.15(1H,d,J=9.6Hz),6.85(1H,d,J=12.4Hz),6.78(1H,d,J=9.6Hz),6.49(1H,d,J=12.4Hz),3.70(4H,t,J=4.4Hz),2.87(4H,t,J=4.4Hz).
实施例5：化合物7a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）-4-甲基哌啶和原料2。得到目标化合物7a为白色固体。总收率38.2%。熔点：206~208oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):11.53(1H，s),7.78(1H，s),7.61(1H,d,J=7.2Hz),7.32(1H,d.，J=9.6Hz),7.24(1H，s.),6.89(1H,d,J=9.2Hz),6.84(1H,d,J=12.4Hz),6.47(1H,d,J=12.4Hz),3.14(2H,d,J=10.4Hz),2.72(2H,t,J=10.8Hz),1.69(2H,d,J=12Hz),1.46(3H，m),1.00(3H,d,J=6Hz)
实施例6：化合物8a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为4-乙炔基-N，N-二甲基-2-（三氟甲基）苯胺和原料2。得到目标化合物8a为白色固体。总收率29.2%。熔点：195~198oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):11.56(1H，s),7.78(1H，s),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,d,J=10.0Hz),6.84(1H,d,J=12.4Hz),6.47(1H,d,J=12.4Hz),2.84(s，6H)。
实施例7：化合物9a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（4-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）哌嗪-1-基）-2,2,2-三氟乙酮和原料2。得到目标化合物9a为白色固体。总收率35.2%。熔点：202~204oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.67(1H，s),7.84(1H，s),7.73(1H,d,J=8.0Hz),7.42(1H,d，J=10.0Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.02(1H,d,J=9.6Hz),6.84(1H,d,J=12.4Hz),6.47(1H,d,J=12.4Hz),3.81(4H，d),3.03(4H，s)。
实施例8：化合物10a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）哌嗪和原料2。得到目标化合物10a为白色固体。总收率41.3%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.43(1H，s),9.216(2H，s),7.84(2H,d,J=7.2Hz),7.55(2H,t,J=10.0Hz),6.92(1H,d,J=9.6Hz),6.85(1H,d,J=12.4Hz),6.49(1H,d,J=12.4Hz),3.14(s,4H),3.15(s,4H)。
实施例9：化合物11a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）吡咯烷和原料2。得到目标化合物11a为白色固体。总收率36.8%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):10.86(s,1H),7.75(d,1H,J=2Hz),7.42(d,1H,J=9.2Hz),7.33(d,1H,J=9.6Hz),6.90(d,1H,J=10Hz),6.82(d,1H,J=8.8Hz),6.81(1H,d,J=12.4Hz),6.45(1H,d,J=12.4Hz),3.43(s,4H),1.97（q,4H）。
实施例10：化合物12a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为叔丁基4-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯和原料2。得到目标化合物12a为白色固体。总收率35.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.62(s,1H),7.79(s,1H),7.63(d,1H,J=7.2Hz),7.38(d.1H,J=9.6Hz),7.25(d,1H,J=8.0Hz),6.98(d,1H,J=9.6Hz),6.84(1H,d,J=12.4Hz),6.47(1H,d,J=12.4Hz),3.53(t,4H,J=4Hz),2.86(t,4H,J=4Hz),1.42(s,9H)
实施例11：化合物13a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）哌啶和原料2。得到目标化合物13a为白色固体。总收率36.9%。熔点：190~192oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):11.08(s,1H)，7.79(d,1H,J=1.6Hz),7.61(d,1H,J=8.0Hz),7.32(d,1H,J=10.0Hz),7.30(d,1H,J=8.0Hz),6.97(d,1H,J=10.0Hz),6.84(1H,d,J=12.4Hz),6.47(1H,d,J=12.4Hz),2.90(t,2H,J=4.8Hz),1.72(2H,t,J=4.8Hz)，1.58(2H,t,J=5.6Hz)。
实施例12：化合物14a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为N-环己基-4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯胺和原料2。得到目标化合物14a为白色固体。总收率39.2%。熔点：190~192oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):11.12(1H，s),7.53(1H，s),7.36(1H,d,J=8.4Hz),7.26(1H，s,)),7.04(1H,d,J=10Hz),6.81(1H,d,J=12.4Hz),6.75(1H,d,J=10Hz),6.43(1H,d,J=12.4Hz),2.9(4H，m),1.56-1.71(4H，m),0.98(2H，m)。实施例13：化合物15a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-氟-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物15a为白色固体。总收率31.1%。熔点：195~197oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.05(1H,s),8.27(1H,s),8.11(1H,s),7.09(1H,d,J=9.6Hz),7.05(1H,d,J=12.4Hz),6.71(1H,d,J=9.6Hz),6.52(1H,d,J=12.4Hz)。
实施例14：化合物16a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-氯-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物16a为白色固体。总收率40.6%。熔点：202~204oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.09(1H,s),8.29(1H,s),8.14(1H,s),7.09(1H,d,J=9.6Hz),7.05(1H,d,J=12.4Hz),6.75(1H,d,J=9.6Hz),6.56(1H,d,J=12.4Hz)。
实施例15：化合物17a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-基）吗啉和原料2。得到目标化合物17a为白色固体。总收率33.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.11(1H,s),8.29(1H,s),8.14(1H,s),7.13(1H,d,J=9.6Hz),6.85(1H,d,J=12.4Hz),6.72(1H,d,J=9.6Hz),6.42(1H,d,J=12.4Hz),3.71(4H,t,J=4.4Hz),2.83(4H,t,J=4.4Hz)。
实施例16：化合物18a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-（4-甲基哌啶-1-基）-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物18a为白色固体。总收率44.1%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.03(1H，s),8.67(1H,d,J=2.0Hz),8.24(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,d,J=10.0Hz),7.36(1H,d,J=12.4Hz),7.16(1H,d,J=12.4Hz),6.92(1H,d,J=10.0Hz),3.62(2H,d,J=12.8Hz),2.89(2H,t,J=10.8Hz),1.69(2H,d,J=12Hz),1.46(3H，m),1.00(3H,d,J=6Hz)。
实施例17：化合物19a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-N，N-二甲基-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺和原料2。得到目标化合物19a为白色固体。总收率29.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.9(1H，s),8.53(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=2.0Hz),7.84(1H,d,J=10.0Hz),7.32(1H,d,J=12.4Hz),7.06(1H,d,J=12.4Hz),6.92(1H,d,J=10.0Hz),2.84(6H，s)。
实施例18：化合物20a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）-2,2,2-三氟乙酮和原料2。得到目标化合物20a为白色固体。总收率28.1%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.22(1H,s),8.29(1H,s),8.14(1H,s),7.23(1H,d,J=9.6Hz),6.86(1H,d,J=12.4Hz),6.56(1H,d,J=9.6Hz),6.42(1H,d,J=12.4Hz),3.81(4H，d),3.03(4H，s)。
实施例19：化合物21a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪和原料2。得到目标化合物21a为白色固体。总收率30.2%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.18(1H,s),8.23(1H,s),8.15(1H,s),7.22(1H,d,J=9.6Hz),6.84(1H,d,J=12.4Hz),6.57(1H,d,J=9.6Hz),6.42(1H,d,J=12.4Hz),3.14(4H，s),3.15(4H，s)。
实施例20：化合物22a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-（吡咯烷-1-基）-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物22a为白色固体。总收率40.1%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.02(1H，s),8.63(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,d,J=2.0Hz),7.84(1H,d,J=10.0Hz),7.35(1H,d,J=12.4Hz),7.14(1H,d,J=12.4Hz),6.94(1H,d,J=10.0Hz),3.43(4H，s),1.97（4H，q）。
实施例21：化合物23a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为叔丁基4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯和原料2。得到目标化合物23a为白色固体。总收率32.3%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.21(1H,s),8.21(1H,s),8.14(1H,s),7.20(1H,d,J=9.6Hz),6.82(1H,d,J=12.4Hz),6.52(1H,d,J=9.6Hz),6.42(1H,d,J=12.4Hz),3.53(4H,t,J=4Hz),2.86(4H,t,J=4Hz),1.42(s,9H).
实施例22：化合物24a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-（哌啶-1-基）-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物24a为白色固体。总收率44.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.03(1H，s),8.66(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz),7.83(1H,d,J=10.0Hz),7.33(1H,d,J=12.4Hz),7.15（1H,d,J=12.4Hz),6.94(1H,d,J=10.0Hz),2.93(2H,t,J=4.8Hz),1.73(2H,t,J=4.8Hz)，1.53(2H,t,J=5.6Hz)。
实施例23：化合物25a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为N-环己基-5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺和原料2。得到目标化合物25a为白色固体。总收率22.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):
13.15(1H,s),8.25(1H,s),8.14(1H,s),7.12(1H,d,J=9.6Hz),6.88(1H,d,J=12.4Hz),6.73(1H,d,J=9.6Hz),6.42(1H,d,J=12.4Hz),2.9(4H，m),1.56-1.71(4H，m),0.98(2H，m)。
实施例24：化合物26a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-氟-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物26a为白色固体。总收率33.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.12(1H,s),8.88(1H,s),7.23(1H,d,J=9.6Hz),7.15(1H,d,J=12.4Hz),6.88(1H,d,J=9.6Hz),6.65(1H,d,J=12.4Hz)。
实施例25：化合物27a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-氯-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物27a为白色固体。总收率35.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.13(1H,s),8.82(1H,s),7.23(1H,d,J=9.6Hz),7.13(1H,d,J=12.4Hz),6.82(1H,d,J=9.6Hz),6.62(1H,d,J=12.4Hz)。实施例26：化合物28a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-基）吗啉和原料2。得到目标化合物28a为白色固体。总收率35.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.03(1H,s),8.75(1H,s)，7.05(1H,d,J=9.6Hz),6.81(1H,d,J=12.4Hz),6.68(1H,d,J=9.6Hz),6.35(1H,d,J=12.4Hz),3.62(4H,t,J=4.4Hz),2.77(4H,t,J=4.4Hz)。
实施例27：化合物29a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-（4-甲基哌啶-1-基）-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物29a为白色固体。总收率37.2%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.04(1H，s),8.86(1H,s)，7.92(1H,d,J=10.0Hz),7.44(1H,d,J=12.4Hz),7.23(1H,d,J=12.4Hz),6.88(1H,d,J=10.0Hz),3.45(2H,d,J=12.8Hz),2.73(2H,t,J=10.8Hz),1.52(2H,d,J=12Hz),1.42(3H，m),1.02(3H,d,J=6Hz)。
实施例28：化合物30a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-N，N-二甲基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-胺和原料2。得到目标化合物30a为白色固体。总收率25.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.3(1H，s),8.90(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=10.0Hz),7.62(1H,d,J=12.4Hz),7.32(1H,d,J=12.4Hz),6.98(1H,d,J=10.0Hz),2.99(6H，s)。
实施例29：化合物31a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-基）哌嗪-1-基）-2,2,2-三氟乙酮和原料2。得到目标化合物31a为白色固体。总收率36.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.26(1H,s),8.76(1H,s),7.56(1H,d,J=9.6Hz),6.90(1H,d,J=12.4Hz),6.64(1H,d,J=9.6Hz),6.53(1H,d,J=12.4Hz),3.45(4H，d),3.12(4H，s)。
实施例30：化合物32a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为1-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-基）哌嗪和原料2。得到目标化合物32a为白色固体。总收率39.2%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.26(1H,s),8.75(1H,s),7.34(1H,d,J=9.6Hz),6.91(1H,d,J=12.4Hz),6.71(1H,d,J=9.6Hz),6.63(1H,d,J=12.4Hz),3.19(4H，s),3.04(4H，s)。
实施例31：化合物33a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-（吡咯烷-1-基）-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物33a为白色固体。总收率36.1%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.36(1H，s),8.99(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=10.0Hz),7.44(1H,d,J=12.4Hz),7.26(1H,d,J=12.4Hz),6.98(1H,d,J=10.0Hz),3.56(4H，s),1.94（4H，q）。
实施例32：化合物34a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为叔丁基4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯和原料2。得到目标化合物34a为白色固体。总收率35.3%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.36(1H,s),8.88(1H,s),7.36(1H,d,J=9.6Hz),6.91(1H,d,J=12.4Hz),6.77(1H,d,J=9.6Hz),6.53(1H,d,J=12.4Hz),3.56(4H,t,J=4Hz),2.89(4H,t,J=4Hz),1.47(9H，s).
实施例33：化合物35a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为5-乙炔基-2-（哌啶-1-基）-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物35a为白色固体。总收率41.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.33(1H，s),8.89(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=10.0Hz),7.51(1H,d,J=12.4Hz),7.26（1H,d,J=12.4Hz),6.98(1H,d,J=10.0Hz),2.88(2H,t,J=4.8Hz),1.84(2H,t,J=4.8Hz)，1.51(2H,t,J=5.6Hz)。
实施例34：化合物36a的合成
制备方法类似于实施例2，但所用原料为N-环己基-5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-胺和原料2。得到目标化合物36a为白色固体。总收率18.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):
13.45(1H,s),8.99(1H,s),7.36(1H,d,J=9.6Hz),6.94(1H,d,J=12.4Hz),6.85(1H,d,J=9.6Hz),6.51(1H,d,J=12.4Hz),2.8(4H，m),1.46-1.62(4H，m),0.95(2H，m)。
实施例35：化合物4b的合成
将原料2（0.3g,1.35mmol），PdCl2(PPh3)2（67.3mg,0.096mmol），CuI（36.6mg,0.192mmol），加入5mlDMF，Ar保护，室温下搅拌活化30min后，加入及原料1（0.361g,1.92mmol）及0.5ml三乙胺，升温至55oC，反应3h后，冷却至室温，加入DCM和水，分液。水层用DCM反萃3次，合并有机层，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得黄棕色固体350mg，以PE:ace重结晶，得淡黄色固体200mg，即化合物3。再将化合物3（200mg,0.71mmol）溶解于2ml二氧六环，加入25%HCOOH（392uL,2.13mmol）、Pd2dba3(6.4mg，0.007mmol)、dppe（5.6mg,0.014mmol），氩气置换三次，与氩气保护下80℃反应10h。柱层析，以PE:ace=8:1洗脱，收集到白色固体约120mg，即4b，总收率31.6%，熔点：191~193oC。1HNMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:13.12(1H,s),7.93(1H,d,J=6.8Hz),7.85(1H,m),7.62(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=9.6Hz),7.24(1H,d,J=16.8Hz),7.12(1H,d,J=16.8Hz)，6.77(1H,d,J=9.6Hz)。
实施例36：化合物5b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-氯-4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯和原料2。得到目标化合物5b为白色固体。总收率33.2%。熔点：大于220℃。1HNMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:13.13(1H,s),7.91(1H,d,J=6.8Hz),7.84(1H,m),7.62(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=9.6Hz),7.32(1H,d,J=16.8Hz),7.15(1H,d,J=16.8Hz),6.89(1H,d,J=9.6Hz)。
实施例37：化合物6b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为4-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）吗啉和原料2。得到目标化合物6b为白色固体。总收率41.2%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.12(1H,s),7.75-7.86(2H,m),7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=9.6Hz),7.28(1H,d,J=16.8Hz),7.15(1H,d,J=16.8Hz)，6.,88(1H,d,J=9.6Hz),3.70(4H,t,J=4.4Hz),2.87(4H,t,J=4.4Hz).
实施例38：化合物7b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）-4-甲基哌啶和原料2。得到目标化合物7b为白色固体。总收率39.5%。熔点：209~212oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.21(1H，s),7.99(1H，s),7.80(1H,d,J=7.2Hz),7.51(1H,d.，J=9.6Hz),7.41(1H，s.),7.03(1H,d,J=9.2Hz),6.99(1H,d,J=16.8Hz),6.75(1H,d,J=16.8Hz),3.14(2H,d,J=10.4Hz),2.72(2H,t,J=10.8Hz),1.69(2H,d,J=12Hz),1.46(3H，m),1.00(3H,d,J=6Hz)。
实施例39：化合物8b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为4-乙炔基-N，N-二甲基-2-（三氟甲基）苯胺和原料2。得到目标化合物8b为白色固体。总收率35.2%。熔点：210~212oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.52(1H，s),7.99(1H，s),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,d,J=7.2Hz),7.41(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,d,J=10.0Hz),7.04(1H,d,J=16.8Hz),6.87(1H,d,J=16.8Hz),2.82(6H，s)。
实施例40：化合物9b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（4-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）哌嗪-1-基）-2,2,2-三氟乙酮和原料2。得到目标化合物9b为白色固体。总收率36.8%。熔点：215~217oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.95(1H，s),8.05(1H，s),7.84(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d.，J=10.0Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,d,J=9.6Hz),7.05(1H,d,J=16.8Hz),6.84(1H,d,J=16.8Hz),3.82(4H，d),3.05(4H，s)。
实施例41：化合物10b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）哌嗪和原料2。得到目标化合物10b为白色固体。总收率45.3%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.51(1H，s),9.32(2H，s),7.94(2H,d,J=7.2Hz),7.73(2H,t,J=10.0Hz),7.21(1H,d,J=9.6Hz),7.05(1H,d,J=16.8Hz),6.84(1H,d,J=16.8Hz),3.15(4H，s),3.05(4H，s)。
实施例42：化合物11b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）吡咯烷和原料2。得到目标化合物11b为白色固体。总收率32.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):11.56(1H，s),7.96(1H,d,J=2Hz),7.64(1H,d,J=9.2Hz),7.51(1H,d,J=9.6Hz),7.12(1H,d,J=10Hz),6.99(1H,d,J=8.8Hz),6.92(1H,d,J=16.8Hz),6.74(1H,d,J=16.8Hz),3.41(4H，s),1.92（4H，q）。
实施例43：化合物12b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为叔丁基4-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯和原料2。得到目标化合物12b为白色固体。总收率32.1%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.86(1H，s),7.95(1H，s),7.81(1H,d,J=7.2Hz),7.52(1H,d，J=9.6Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.12(1H,d,J=9.6Hz),7.06(1H,d,J=16.8Hz),6.84(1H,d,J=16.8Hz),3.54(4H,t,J=4Hz),2.81(4H,t,J=4Hz),1.47(9H，s)
实施例44：化合物13b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯基）哌啶和原料2。得到目标化合物13b为白色固体。总收率31.2%。熔点：202~204oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.56(1H，s)，7.94(1H,d,J=1.6Hz),7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=10.0Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=10.0Hz),7.12(1H,d,J=16.8Hz),7.02(1H,d,J=16.8Hz),2.91(2H,t,J=4.8Hz),1.75(2H,t,J=4.8Hz)，1.54(2H,t,J=5.6Hz)。
实施例45：化合物14b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为N-环己基-4-乙炔基-2-（三氟甲基）苯胺和原料2。得到目标化合物14b为白色固体。总收率29.6%。熔点：205~207oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):11.56(1H，s),7.86(1H，s),7.61(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H，s),7.21(1H,d,J=10Hz),7.11(1H,d,J=16.8Hz),6.94(1H,d,J=16.8Hz),6.71(1H,d,J=10Hz),2.93(4H，m),1.52-1.74(4H，m),0.95(2H，m)。实施例46：化合物15b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-氟-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物15b为白色固体。总收率29.6%。熔点：210~212oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.21(1H,s),8.48(1H,s),8.32(1H,s),7.31(1H,d,J=9.6Hz),7.24(1H,d,J=16.8Hz),7.02(1H,d,J=16.8Hz),6.78(1H,d,J=9.6Hz)。
实施例47：化合物16b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-氯-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物16b为白色固体。总收率39.8%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.25(1H,s),8.51(1H,s),8.35(1H,s),7.41(1H,d,J=9.6Hz),7.31(1H,d,J=16.8Hz),7.22(1H,d,J=16.8Hz),6.81(1H,d,J=9.6Hz)。
实施例48：化合物17b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-基）吗啉和原料2。得到目标化合物17b为白色固体。总收率36.9%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.36(1H,s),8.61(1H,s),8.32(1H,s),7.35(1H,d,J=9.6Hz),7.02(1H,d,J=16.8Hz),6.94(1H,d,J=16.8Hz),6.67(1H,d,J=9.6Hz),3.74(4H,t,J=4.4Hz),2.87(4H,t,J=4.4Hz)。
实施例49：化合物18b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-（4-甲基哌啶-1-基）-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物18b为白色固体。总收率36.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.27(1H，s),8.89(1H,d,J=2.0Hz),8.45(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=10.0Hz),7.61(1H,d,J=16.84Hz),7.41(1H,d,J=16.8Hz),6.97(1H,d,J=10.0Hz),3.65(2H,d,J=12.8Hz),2.84(2H,t,J=10.8Hz),1.66(2H,d,J=12Hz),1.44(3H，m),1.03(3H,d,J=6Hz)。
实施例50：化合物19b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-N，N-二甲基-3（三氟甲基）吡啶-2-胺和原料2。得到目标化合物19b为白色固体。总收率32.4%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.8(1H，s),8.65(1H,d,J=2.0Hz),8.54(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=10.0Hz),7.45(1H,d,J=16.8Hz),7.21(1H,d,J=16.8Hz),7.05(1H,d,J=10.0Hz),2.89(6H，s)。
实施例51：化合物20b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）-2,2,2-三氟乙酮和原料2。得到目标化合物20b为白色固体。总收率35.1%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.25(1H,s),8.34(1H,s),8.21(1H,s),7.26(1H,d,J=9.6Hz),7.05(1H,d,J=16.8Hz),6.86(1H,d,J=16.8Hz),6.71(1H,d,J=9.6Hz),3.86(4H，d),3.05(4H，s)。
实施例52：化合物21b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪和原料2。得到目标化合物21b为白色固体。总收率35.3%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.25(1H,s),8.34(1H,s),8.24(1H,s),7.35(1H,d,J=9.6Hz),6.94(1H,d,J=16.8Hz),6.78(1H,d,J=16.8Hz),6.61(1H,d,J=9.6Hz),3.16(4H，s),3.11(4H，s)。
实施例53：化合物22b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-（吡咯烷-1-基）-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物22b为白色固体。总收率33.7%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.26(1H，s),8.87(1H,d,J=2.0Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=10.0Hz),7.42(1H,d,J=16.8Hz),7.31(1H,d,J=16.8Hz),7.12(1H,d,J=10.0Hz),3.44(4H，s),1.93（4H，q）。
实施例54：化合物23b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为叔丁基4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯和原料2。得到目标化合物23b为白色固体。总收率29.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.34(1H,s),8.41(1H,s),8.26(1H,s),7.42(1H,d,J=9.6Hz),6.94(1H,d,J=16.8Hz),6.81(1H,d,J=16.8Hz),6.62(1H,d,J=9.6Hz),3.56(4H,t,J=4Hz),2.89(4H,t,J=4Hz),1.43(9H，s).
实施例55：化合物24b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-（哌啶-1-基）-3-（三氟甲基）吡啶和原料2。得到目标化合物24b为白色固体。总收率36.9%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.25(1H，s),8.87(1H,d,J=2.0Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=10.0Hz),7.62(1H,d,J=16.8Hz),7.42(1H,d,J=16.8Hz),7.21(1H,d,J=10.0Hz),2.96(2H,t,J=4.8Hz),1.71(2H,t,J=4.8Hz)，1.58(2H,t,J=5.6Hz)。
实施例56：化合物25b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为N-环己基-5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺和原料2。得到目标化合物25b为白色固体。总收率26.4%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.45(1H,s),8.41(1H,s),8.32(1H,s),7.31(1H,d,J=9.6Hz),7.02(1H,d,J=16.8Hz),6.84(1H,d,J=16.8Hz),6.75(1H,d,J=9.6Hz),2.91(4H，m),1.52-1.67(4H，m),0.95(2H，m)。
实施例57：化合物26b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-氟-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物26b为白色固体。总收率36.8%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.34(1H,s),8.92(1H,s),7.45(1H,d,J=9.6Hz),7.31(1H,d,J=16.8Hz),7.02(1H,d,J=16.8Hz),6.83(1H,d,J=9.6Hz)。
实施例58：化合物27b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-氯-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物27b为白色固体。总收率38.2%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.24(1H,s),8.91(1H,s),7.52(1H,d,J=9.6Hz),7.31(1H,d,J=16.8Hz),6.93(1H,d,J=16.8Hz),6.80(1H,d,J=9.6Hz)。实施例59：化合物28b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-基）吗啉和原料2。得到目标化合物28b为白色固体。总收率37.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.32(1H,s),8.81(1H,s)，7.24(1H,d,J=9.6Hz),7.02(1H,d,J=16.8Hz),6.81(1H,d,J=16.8Hz),6.62(1H,d,J=9.6Hz),3.66(4H,t,J=4.4Hz),2.74(4H,t,J=4.4Hz)。
实施例60：化合物29b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-（4-甲基哌啶-1-基）-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物29b为白色固体。总收率38.4%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):1328(1H，s),8.91(1H,s)，7.96(1H,d,J=10.0Hz),7.53(1H,d,J=16.8Hz),7.31(1H,d,J=16.8Hz),6.94(1H,d,J=10.0Hz),3.48(2H,d,J=12.8Hz),2.75(2H,t,J=10.8Hz),1.56(2H,d,J=12Hz),1.44(3H，m),1.05(3H,d,J=6Hz)。
实施例61：化合物30b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-N，N-二甲基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-胺和原料2。得到目标化合物30b为白色固体。总收率27.4%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.32(1H，s),8.94(1H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,d,J=10.0Hz),7.76(1H,d,J=16.8Hz),7.54(1H,d,J=16.8Hz),7.21(1H,d,J=10.0Hz),2.96(6H，s)。
实施例62：化合物31b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-基）哌嗪-1-基）-2,2,2-三氟乙酮和原料2。得到目标化合物31b为白色固体。总收率39.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.32(1H,s),8.85(1H,s),7.71(1H,d,J=9.6Hz),6.94(1H,d,J=16.8Hz),6.84(1H,d,J=16.8Hz),6.67(1H,d,J=9.6Hz),3.43(4H，d),3.10(4H，s)。
实施例63：化合物32b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为1-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-基）哌嗪和原料2。得到目标化合物32b为白色固体。总收率37.5%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.28(1H,s),8.84(1H,s),7.51(1H,d,J=9.6Hz),7.24(1H,d,J=16.8Hz),7.02(1H,d,J=16.8Hz),6.78(1H,d,J=9.6Hz),3.23(4H，s),3.11(4H，s)。
实施例64：化合物33b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-（吡咯烷-1-基）-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物33b为白色固体。总收率37.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.52(1H,s),8.92(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,d,J=10.0Hz),7.66(1H,d,J=16.8Hz),7.47(1H,d,J=16.8Hz),7.12(1H,d,J=10.0Hz),3.58(4H，s),1.92（4H，q）。
实施例65：化合物34b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为叔丁基4-（5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯和原料2。得到目标化合物34b为白色固体。总收率36.9%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.51(1H,s),8.94(1H,s),7.52(1H,d,J=9.6Hz),7.12(1H,d,J=16.8Hz),6.94(1H,d,J=16.8Hz),6.68(1H,d,J=9.6Hz),3.58(4H,t,J=4Hz),2.83(4H,t,J=4Hz),1.44(9H，s).
实施例66：化合物35b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为5-乙炔基-2-（哌啶-1-基）-3-（三氟甲基）吡嗪和原料2。得到目标化合物35b为白色固体。总收率33.3%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.51(1H,s),8.94(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=10.0Hz),7.72(1H,d,J=16.8Hz),7.51（1H,d,J=16.8Hz),7.12(1H,d,J=10.0Hz),2.86(2H,t,J=4.8Hz),1.86(2H,t,J=4.8Hz)，1.52(2H,t,J=5.6Hz)。
实施例67：化合物36b的合成
制备方法类似于实施例34，但所用原料为N-环己基-5-乙炔基-3-（三氟甲基）吡嗪-2-胺和原料2。得到目标化合物36b为白色固体。总收率22.6%。熔点：大于220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.51(1H,s),8.91(1H,s),7.54(1H,d,J=9.6Hz),6.84(1H,d,J=16.8Hz),6.68(1H,d,J=16.8Hz),6.46(1H,d,J=9.6Hz),2.81(m,4H),1.41-1.60(m,4H),0.98(m,2H)。
实施例68:体外抗肿瘤活性实验
每个化合物按10倍比稀释6个浓度梯度，72小时后进行MTS实验，计算GI50值。实验同时设置阴性对照组（不加药仅含DMSO）和盐酸阿霉素（多柔比星）阳性对照组，阳性对照选择2个浓度：1μM和0.1μM。
1.材料
1.1细胞培养材料：
(1)RPMI1640:Gibco,Invitrogen(Cat#22400)
(2)FetalBovineSerum(FBS):Gibco,Invitrogen(Cat#10437-036)
(3)Penicilin-Streptomycin:Gibco,Invitrogen(Cat#10378)
(4)Trypsin-EDTA:Gibco,Invitrogen(Cat#GB25300-062)
(5)100mmTC-TreatedCultureDish:Corning(Cat#430167)
(6)96-wellTC-TreatedMicroplate:Corning(Cat#3599)
1.2细胞系
(1)QGY7703细胞株：上海细胞库
(2)Bel-7402细胞株：上海细胞库
(3)SMMC-7721细胞株：上海细胞库
1.3检测试剂
CellProliferationKitI(MTS):Invitrogen(Cat#G5421)
1.4检测仪器
Flexstation3：MolecularDevices公司
a)其它试剂
Dimethylsulfoxide(DMSO):Sigma(Cat#D2650)
2.实验方法:
2.1细胞培养
2.1.1细胞复苏
实验前，超净工作台台面用紫外线照射30min。将水浴锅预热至37℃,将新鲜配制的培养基置于水浴锅预热。取出冻存的细胞，迅速将冻存管投入到已经预热的水浴锅中迅速解冻，并不断的摇动，使管中的液体迅速融化。约1-2min后冻存管内液体完全溶解，取出用含70%酒精棉球擦拭冻存管的外壁。吸取冻存管内细胞，转移至15ml离心管中，同时加入5ml预热完全培养基。500g低转速离心3-5分钟，吸弃上清液。向离心管内加入10ml培养液，轻柔吹打制成细胞悬液。通过台盼蓝染色细胞记数并进行活力测定后，将细胞悬液加入10-cm培养皿中，于含37°C/5%CO2培养箱中培养过夜。
2.1.2细胞培养与传代
细胞培养时所需的培养基以及细胞传代的比例参考细胞供货商细胞培养说明书。
2.1.3细胞冻存
配制新鲜的细胞冻存液（60%培养基，30%FBS，10%DMSO）。取对数生长期细胞，用0.05%胰酶消化，将贴壁细胞吹打至悬浮后移至15ml离心管中。1000g离心5min后吸弃上清，加入适量配制好的冻存培养液，用吸管轻轻吹打使细胞均匀并计数，调节冻存液中细胞的最终密度为1×106/ml。将细胞分装入冻存管中，每管1ml。用程序降温盒冻存细胞后移至-80℃保存。
2.2化合物处理
化合物用用含0.1%DMSO的完全培养基稀释10倍稀释，6个浓度。避光于4℃保存。
2.3MTS细胞活力测试方法
1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入50μl细胞悬液,每孔细胞数为优化后数量,即4000个每孔。(边缘孔用无菌PBS填充）。
2)细胞在37°C/5%CO2培养箱孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板），加入50μl的2Χ浓度梯度的药物。原则上细胞贴壁后即可加药，或两小时，或半天时间。本研究采用的方法是铺细胞，6h后加入药物。
3)细胞在37°C/5%CO2培养箱孵育，在24小时、48小时和72小时时用倒置显微镜进行观察。
4)加药72h后加入20μlMTS检测试剂。
5)37°C/5%CO2培养箱孵育1-4h
6)在酶标仪Flexstation3(MolecularDevices公司)测定OD490nm吸光值。
2.4数据分析
化合物细胞生长抑制率（Growthinhibitionrate,GI）=（1-OD样品/OD阴性）×100%，其中OD样品为加药孔或阳性对照孔OD值，OD阴性为不加药孔OD值（即同等浓度DMSO处理的细胞对照），采用GraphpadPrism4.0数据处理软件四参数逻辑拟合模块进行处理数据计算GI50绘制量效曲线。GI50值表示与未加化合物处理相比，化合物抑制50%细胞生长对应的化合物浓度。
3.实验结果
使用同一代次的细胞接种于将生长状态良好的肿瘤细胞按照适宜的量接种于96孔板中，6h后加药，药物按照最高浓度10μM，依次10倍稀释6个浓度梯度，2复孔，实验同时设置阴性对照组（不加药仅含DMSO）和盐酸阿霉素（多柔比星）阳性对照组，阳性对照选择2个浓度：1μM和0.1μM。
表1.三种不同肿瘤细胞GI50值汇总
编号 QGY 7703 BEL 7402 SMMC 7721
4a 8.14E-08 1.93E-06 8.41E-08
6a 3.58E-09 4.99E-09 2.41E-09
13a 1.04E-07 1.46E-07 1.14E-07
22a 1.39E-07 6.12E-06 1.56E-07
24a 4.26E-09 7.75E-07 3.81E-09
33a 5.08E-07 8.33E-07 2.61E-07
8b 1.62E-07 2.96E-07 1.35E-07
12b 1.51E-06 1.45E-06 3.62E-06
13b 4.32E-07 5.75E-07 2.63E-07
22b 1.42E-07 4.63E-07 1.86E-07
35b 3.51E-07 5.56E-07 1.96E-07
上述实验结果证明：化合物的活性已经达到较高水平，本发明的哒嗪酮类化合物均有很显著的抗肿瘤活性。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (13)

1.结构如下的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物：
其中双键桥为顺式或者反式；
R1、R2各自独立地为卤素、H、取代或未取代C1-C5的烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基；
A、B各自独立地为N或C；
R3为卤素、-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-Cl0的环烃基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa；
R4为强吸电子基团。
2.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R1、R2中取代的取代基选自H、卤素、硝基。
3.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R3中，Ra和Rb分别独立的为取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环基。
4.根据权利要求3所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述Ra和Rb中，取代的取代基选自卤素、OH、硝基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷氧基、杂环基、C1-C4烷基取代的杂环基或三氟甲基。
5.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R3中，杂芳基为5元或6元环杂芳基,含有1-3个N原子。
6.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R3中，杂环基为3元-7元的单环或8元的二环杂环基，含有1-3个N原子。
7.根据权利要求6所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述杂环基被硫代或氧代。
8.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R4中，强吸电子基选自三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、氰基。
9.根据权利要求1-8任一所述的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于所述化合物选自：
。
10.权利要求I所述的结构通式I所示的哒嗪酮类衍生物的制备方法，其特征是，该制备方法选自下述方法：
其中，X为卤素。
11.权利要求1~8中任意一项所述的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为肝癌。
13.一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1~8中任意一项所述的哒嗪酮类化合物及药学上可接受的盐、水合物的药物组合物。
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