KR101062583B1 - Ｇａｂａ 수용체에 의해 알츠하이머병의 치료에 유용한아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-ａ]피리딘 - Google Patents

Ｇａｂａ 수용체에 의해 알츠하이머병의 치료에 유용한아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-ａ]피리딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 및 이것의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008051054715-pct00014
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 벤질옥시, 또는 아릴 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환된 -O-(CH2)-(CO)-5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킨일, 아미노, -NHC(O)-Ra 또는 -(CO)-Ra이며;
R3은 수소, 할로겐, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알킨일, 아미노, -NHC(O)-Ra, -(CO)-Ra, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환된 1위치에서의 -5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 1위치에서의 -5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R4는 수소 또는 -5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R5는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이며;
Ra는 저급 알콕시 또는 NR'R"로서, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시에 의해 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알킨일, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며;
n은 0 내지 3이다.
상기 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 자리에 대해 높은 친화도 및 선택성을 나타내고, 인지력 개선제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애를 치료하는데 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Description

ＧＡＢＡ 수용체에 의해 알츠하이머병의 치료에 유용한 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-Ａ]피리딘{ARYL-ISOXAZOL-4-YL-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE USEFUL FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE VIA GABA RECEPTORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 및 이것의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
Figure 112008051054715-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 벤질옥시, 또는 아릴 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환된 -O-(CH2)-(CO)-5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킨일, 아미노, -NHC(O)-Ra 또는 -(CO)-Ra이 며;
R3은 수소, 할로겐, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알킨일, 아미노, -NHC(O)-Ra, -(CO)-Ra, =O에 의해 임의적으로 치환된 1위치에서의 -5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 1위치에서의 -5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R4는 수소 또는 -5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R5는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이며;
Ra는 저급 알콕시 또는 NR'R"로서, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시에 의해 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알킨일, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며;
n은 0 내지 3이다.
상기 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 자리에 대해 높은 친화도 및 선택성을 나타내고, 인지력 개선제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애를 치료하는데 유용할 수 있음이 밝혀졌다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노뷰티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 부류의 구성원인 GABA B 수용체. 상기 GABA A 수용체 착체는 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체로서, 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 자리가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역작용물질 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역작용물질은 인간에서의 인지력 개선제로서 그의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 자리에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역작용물질은 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 자리에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적 인 GABA A α5 역작용물질을 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 자리에서 비교적 활성이 없는 역작용물질이 바람직하다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 이것의 제조 방법 뿐만 아니라 질병, 특히 앞서 언급된 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 가장 바람직한 적응증은 알츠하이머병이다.
본 발명의 설명에서 사용된 일반 용어들에 대한 하기의 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 함께 사용되는지 여부에 무관하게 적용된다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.
"저급 알킨일"이란 용어는 1, 2 또는 3개의 삼중 결합를 포함하는, 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킨일 기, 예를 들어 메틴일, 에틴일, 프로핀일, 특히 프로프-2-인일, 아이소프로핀일, n-뷰틴일, i-뷰틴일, t-뷰틴일 등을 의미한다.
"저급 알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합된, 상기에서 정의된 저급 알킬 기를 의미한다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시 및 에톡시이다.
"아릴"이란 용어는 불포화 탄소 고리, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 나프틸 기를 의미한다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 사이클릭 알킬 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 N, O 또는 S 원자와 같은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 5 또는 6원 고리를 의미한다. 이러한 헤테로사이클로알킬 기의 예는 모폴린일, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 테트라하이드로피란일뿐만 아니라 이후 실시예에서 특별하게 예시된 기들을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S 원자와 같은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 5 또는 6원 고리를 의미한다. 이러한 방향족 헤테로아릴기의 예는 피리딘일, 피롤일, 트라이아졸일, 아이속사졸일, 퓨란일, 티오페닐, 이미다졸일, 옥사졸일 또는 피라진일을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산부가염"이란 용어는 무기산 또는 유기산과의 염, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
결합 활성(hKi)이 100nM보다 낮고 GABA A α5 아단위에 대해 선택적이며 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 자리에서는 활성이 비교적 없는 화합물이 바람직하다. 결합 활성(hKi)이 35nM보다 낮은 화합물이 가장 바람직하다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, R1이 수소, 할로겐(바람직하게는, Cl 또는 Br), 하이드록시, 저급 알킬(바람직하게는, 메틸), 벤질옥시, 또는 아릴(바람직하게는, 페닐)에 의해 또는 저급 알킬(바람직하게는, 메틸)에 의해 임의적으로 치환된 -O-(CH2)-(CO)-5 또는 6원 헤테로아릴(바람직하게는, 아이속사졸일)이며; R2가 수소, 할로겐(바람직하게는, 브로모), 저급 알킬(바람직하게는, 메틸 또는 에틸), 저급 알킨일, 아미노, -NHC(O)-Ra 또는 -(CO)-Ra이며; R3이 수소, 할로겐(바람직하게는, Cl, F 또는 Br), 사이아노, 저급 알킬(바람직하게는, 메틸 또는 에틸), 저급 알킨일, 아미노, -NHC(O)-Ra, -(CO)-Ra, 또는 =O에 의해 임의적으로 치환된 1위치에서의 -5 또는 6원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일)이거나, 또는 1위치에서의 -5 또는 6원 헤테로아릴(예, 이미다졸일 또는 피라졸일)이고; Ra가 저급 알콕시(바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시) 또는 NR'R"로서, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시에 의해 임의적으로 치환된저급 알킬(바람직하게는, 하이드록시에틸), 저급 알킨일(바람직하게는, 메틴일 또는 에트-2-인일, 프로프-2-인일), -(CH2)n-사이클로알킬(바람직하게는, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸), -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로사이클로알킬(바람직하게는, 아이속사졸일, 모폴린일, 에틸모폴린일, 프로필모폴린일 또는 테트라하이드로피란일) 또는 -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로아릴(바람직하게는, 피리딘일 또는 퓨란일)이며; n이 0, 1, 2 또는 3인 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 산부가염이다.
본 명세서에 기술된 모든 실시양태에서 독립적으로, Ra가 -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)n-5 또는 6-원 헤테로아릴인 경우, n은 바람직하게는 0 또는 n, 즉 바람직하게는 사이클로알킬, -CH2-사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, -CH2-5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 -CH2-5 또는 6원 헤테로아릴이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에 있어서, R3은 수소이며, 하기 화합물을 예로 들 수 있다:
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
8-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
8-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
8-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-올;
8-벤질옥시-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
1-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시]-에탄온;
7-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
7-에틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 프로프-2-인일아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로프로필아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로뷰틸아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로펜틸아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (2- 하이드록시-에틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (2- 모폴린-4-일-에틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (3- 모폴린-4-일-프로필)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아미드;
7-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
7-에틴일-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민;
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-2-피리딘-3-일-아세트아미드;
사이클로프로페인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드;
사이클로뷰테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드;
사이클로펜테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드 또는
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-니코틴아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에 있어서, R3은 할로겐이며, 하기 화합물을 예로 들 수 있다:
6-플루오로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 또는
6-브로모-2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에 있어서, R3은 사이아노이며, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴을 예로 들 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에 있어서, R3은 저급 알킬이며, 6-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에 있어서, R3은 -C(O)-Ra이고, Ra는 저급 알콕시 또는 NR'R"이며, 이때 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시에 의해 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알킨일, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며; n은 0 내지 3이고, 하기 화합물을 예로 들 수 있다:
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸 에스터;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 프로프-2-인일아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로프로필아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로뷰틸아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로펜틸아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (2- 하이드록시-에틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (2- 모폴린-4-일-에틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (3- 모폴린-4-일-프로필)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드; 및
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아미드.
본 발명의 화학식 I의 특정 실시양태에 있어서, R3은 아미노, -NHC(O)-Ra, =O에 의해 임의적으로 치환된 1-위치에서의 -5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 1-위치에서의 -5 또는 6원 헤테로아릴이며, 하기 화합물을 예로 들 수 있다:
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민;
2-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아세트아미드;
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-피리딘-3-일-아세트아미드;
사이클로프로페인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드;
사이클로뷰테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드;
사이클로펜테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드;
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-벤즈아미드;
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-니코틴아미드;
1-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아제티딘-2-온;
1-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피롤리딘-2-온;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-6-피롤-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-6-피라졸-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘 또는
6-이미다졸-1-일-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를들면 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112008051054715-pct00002
Figure 112008051054715-pct00003
화학식 I
Figure 112008051054715-pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
상술된 방법에 따라 본 발명에 포함되는 모든 화합물을 제조할 수 있다.
하기 반응식은 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는 방법을 더욱 상세하게 기술한 것이다.
Figure 112008051054715-pct00005
상기 반응식 1에 따라, 화학식 IV 또는 V의 산을 적합한 용매, 예를들면 DMF 중에서 TBTU로 처리한 후, 적합한 염기, 예를들면 다이아이소프로필에틸아민을 첨가하고, 적절한 아민을 첨가하여 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물을 제조하는 것과 같은 표준 아미드 결합 커플링 방법으로 처리할 수 있다. 화학식 I-a의 화합물은 R2가 -(CO)-Ra이고, Ra가 NR'R"이며, R"가 수소이고, R'가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 화학식 I-b의 화합물은 R3이 -(CO)-Ra이고, Ra가 NR'R"이며, R"가 수소이고 R'가 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112008051054715-pct00006
반응식 2에 따라, 화학식 IV 또는 V의 산을 적합한 용매(예, t-BuOH) 중에서 다이페닐포스포릴 아지드로 처리한 후 Boc 기를 산성 탈보호하는 커티우스(Curtius) 재배열을 통해 화학식 I-c 또는 I-e의 아민으로 변환시킬 수 있다. 이어서, 결과의 아민을 적합한 용매, 예를들면 DMF 중에서 TBTU로 처리한 후, 적합한 염기, 예를들면 다이아이소프로필에틸아민을 첨가하고, 적절한 산을 첨가하여 화학식 I-d 또는 I-f의 화합물을 제조하는 것과 같은 표준 아미드 결합 커플링 방법에 따라 아실화시킬 수 있다.
Figure 112008051054715-pct00007
반응식 3에 따라, 화학식 VI의 할로겐화 화합물을 CuI와 같은 구리원의 존재 하에 적합한 용매(예, DMF) 중에서 탄산 세슘 존재 하의 화학식 VII의 아미드 또는 화학식 VIII의 N-함유 5 또는 6원 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴 화합물로 처리한 후 200℃와 같은 승온에서 마이크로웨브 오븐에서 가열시키는 것과 같은 표준 구리 촉매화 N-아릴 결합 형성을 통해 화학식 I-f 및 I-g의 생성물로 변환시킬 수 있다.
전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 유용한 염은 유효한 약물학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체의 리간드이므로, 인지 향상이 요구되는 치료에 유용하다.
하기에 주어진 시험에 따라 화합물이 평가되었다.
막 제조 및 결합 분석
조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 [3H]플루마제닐(85Ci/밀리몰, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁을 통해 GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화도를 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트라이스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트라이스;pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초간 균질화시킨 후, 4℃에서 60분간 원심분리시켰다(50000g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트라이스 완충액에 재현탁시키고 얼음위에서 폴리트론으로 약 15 초간 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1㎖의 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100㎖의 세포막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1nM 및 α5 아단위에 대해 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10 X 10-3 내지 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200㎖의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5M 다이아제팜에 의해 정의하였으며, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 배양하여 4℃에서 1시간동안 평형화시키고, 패커 드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 얼음-냉각 세척 완충액(50mM 트라이스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 2회 측정결과를 평균낸 것이다.
전술한 분석법으로 하기 첨부된 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 바람직한 화합물들은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 300nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
Figure 112008051054715-pct00008
Figure 112008051054715-pct00009
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 유용한 산 부가염은, 예를 들면 약학 제제의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로도 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 코팅 정 제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 예를들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보조제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 맛 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인당 약 10 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물의 일일 용량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀룰로스 34
스테아르산 마그네슘 1
총 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시킨 후, 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고 충분히 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
mg/좌제
활성 물질 15
좌제 물질 1285
총량 1300
좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 미세분말화된 활성물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교 반시킨다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 틀로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
본 발명의 예시를 위해 하기 실시예 1 내지 69가 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 않되며, 단지 본 발명을 예시하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올(3.1㎖) 중의 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol) 및 2-아미노피리딘(47mg, 0.5mmol)의 혼합물을 아르곤 하의 환류 하에 3.5시간 동안 가열시켰다. 이어서, 2-아미노피리딘의 또 다른 분액(24mg, 0.25mmol)을 첨가하고, 다시 1시간 동안 환류 하에 계속 가열하였다. 이어서, 결과의 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 탄산 수소 나트륨(63mg, 0.75mmol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제의 화합물(76mg, 55%)을 수득하였으며, 이것은 명황색 검으로서 제조되었다. MS: m/e = 276.0 [M+H]+.
실시예 2
8-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올(2.5㎖) 중의 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(112mg, 0.4mmol) 및 2-아미노-3-메틸피리딘(43mg, 0.4mmol)의 혼합물을 아르곤 하의 환류 하에 5시간 동안 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 25:75)에 의해 정제하여 표제의 화합물(46mg, 40%)을 수득하였으며, 이것은 무색 오일로서 제조되었다. MS: m/e = 290.3 [M+H]+.
실시예 3
8-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 1에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노피리딘 대신에 2-아미노-3-클로로피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(117mg, 76%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 310.3 [M+H]+.
실시예 4
8-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 1에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노피리딘 대신에 2-아미노-3-브로모피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수 할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(85mg, 48%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 검으로서 제조되었다. MS: m/e = 354.0/356.1 [M+H]+.
실시예 5
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-올
실시예 2에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노-3-메틸피리딘 대신에 2-아미노-3-하이드록시피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(6mg, 4%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 292.1 [M+H]+.
실시예 6
8-벤질옥시-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노-3-메틸피리딘 대신에 2-아미노-3-벤질옥시피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(96mg, 50%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 382.3 [M+H]+.
실시예 7
1-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시]-에탄온
실시예 2에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노-3-메틸피리딘 대신에 2-아미노-3-하이드록시피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적 으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(18mg, 7%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 491.3 [M+H]+.
실시예 8
7-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노-3-메틸피리딘 대신에 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(22mg, 19%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 290.0 [M+H]+.
실시예 9
7-에틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노-3-메틸피리딘 대신에 2-아미노-4-에틸피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(33mg, 27%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 오일로서 제조되었다. MS: m/e = 304.0 [M+H]+.
실시예 10
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터
실시예 1에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노피리딘 대신에 메틸 2-아미노피리딘-4-카복실레이트를 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업 적으로 입수할 수 있음)(280mg, 1.0mmol)을 표제의 화합물(194mg, 58%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 334.1 [M+H]+.
실시예 11
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드
a) 2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카복실산
THF(9.9㎖), 물(9.9㎖) 및 메탄올(2.2㎖) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터(1.2g, 3.6mmol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(302mg, 7.2mmol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 밤새 강하게 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 염산(1N)으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 헵테인으로 연화시킴으로써 정제하여 표제의 화합물(764mg, 66%)을 수득하였으며, 이것은 황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 318.1 [M-H]-.
b) 2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 카복실산 사이클로프로필메틸-아미드
DMF(0.3㎖) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(64mg, 0.2mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트라이아졸-1-일)유라늄 테트라플루오로보레이트(71mg, 0.22mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(129mg, 1.0mmol) 및 아미노메틸사이클로프로페인(19㎕, 0.22mmol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 결과의 혼합물을 염수:물(1:1)의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 25:75)에 의해 정제하여 표제의 화합물(55mg, 74%)을 수득하였으며, 이것은 황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 12
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 프로프-2-인일아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 프로파길아민을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(45mg, 63%)로 전환시켰으며, 이것은 백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 13
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로프로필아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a] 피리딘-7-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(35mg, 48%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 359.3 [M+H]+.
실시예 14
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로뷰틸아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 사이클로뷰틸아민을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(89mg, 80%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 373.0 [M+H]+.
실시예 15
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로펜틸아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 사이클로펜틸아민을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(84mg, 73%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 387.3 [M+H]+.
실시예 16
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 에탄올아민을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(78mg, 72%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 363.3 [M+H]+.
실시예 17
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(85mg, 0.27mmol)을 표제의 화합물(61mg, 57%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 403.5 [M+H]+.
실시예 18
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (2- 모폴린-4-일-에틸)-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 N-(2-아미노에틸)모폴린을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(41mg, 48%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 432.5 [M+H]+.
실시예 19
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (3- 모폴린-4-일-프로필)-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 N-(3-아미노프로필)모폴린을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(102mg, 76%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 446.3 [M+H]+.
실시예 20
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(89mg, 72%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 410.3 [M+H]+.
실시예 21
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 3-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(54mg, 66%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 410.3 [M+H]+.
실시예 22
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 4-피콜일아민을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(95mg, 77%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 410.4 [M+H]+.
실시예 23
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 아미노메틸사이클로프로페인에 대신에 퓨르퓨릴아민을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(57mg, 72%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.
실시예 24
6-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노-3-메틸피리딘 대신에 2-아미노-5-메틸피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(112mg, 0.4mmol)을 표제의 화합물(24mg, 21%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 오일로서 제조되었다. MS: m/e = 290.1 [M+H]+.
실시예 25
6-플루오로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노-3-메틸피리딘 대신에 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(112mg, 0.4mmol)을 표제의 화합물(15mg, 13%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 294.3 [M+H]+.
실시예 26
6-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 1에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노피리딘 대신에 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(82mg, 53%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 검으로서 제조되었다. MS: m/e = 310.3[M+H]+.
실시예 27
6-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 1에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노피리딘 대신에 2-아미노-5-브로모피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(75mg, 42%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 검으로서 제조되었다. MS: m/e = 354.1/356.0 [M+H]+.
실시예 28
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴
실시예 1에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노피리딘 대신에 2-아미노-5-사이아노피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(17mg, 11%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 301.3 [M+H]+.
실시예 29
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸 에스터
실시예 1에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노피리딘 대신에 메틸 6-아미노니코틴에이트를 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(64mg, 38%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 334.3 [M+H]+.
실시예 30
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터
실시예 1에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노피리딘 대신에 메틸 6-아미노니코틴에이트를 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입 수할 수 있음)(140mg, 0.5mmol)을 표제의 화합물(12mg, 7%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 검으로서 제조되었다. MS: m/e = 348.4 [M+H]+.
실시예 31
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드
a) 2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카복실산
실시예 11a에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸 에스터(2.0g, 6.0mmol)를 표제의 화합물(1.7g, 90%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 318.4 [M-H]-.
b) 2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카복실산 사이클로프로필메틸-아미드
실시예 11b에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(61mg, 82%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 373.3 [M+H]+.
실시예 32
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 프로프-2- 인일아미드
실시예 12에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(52mg, 73%)로 전환시켰으며, 이것은 백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 357.1[M+H]+.
실시예 33
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로프로필아미드
실시예 13에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(56mg, 78%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
실시예 34
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로뷰틸아미드
실시예 14에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(92mg, 82%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 373.3 [M+H]+.
실시예 35
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로펜틸아미드
실시예 15에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(98mg, 85%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 387.3 [M+H]+.
실시예 36
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
실시예 16에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(86mg, 79%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 363.3 [M+H]+.
실시예 37
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 17에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미 다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(61mg, 76%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 403.5 [M+H]+.
실시예 38
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (2- 모폴린-4-일-에틸)-아미드
실시예 18에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(56mg, 65%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 432.5 [M+H]+.
실시예 39
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (3- 모폴린-4-일-프로필)-아미드
실시예 19에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(117mg, 88%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 410.1 [M+H]+.
실시예 40
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드
실시예 20에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(108mg, 88%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 410.3 [M+H]+.
실시예 41
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
실시예 21에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(67mg, 82%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 410.3 [M+H]+.
실시예 42
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 22에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(96mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(105mg, 86%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 410.1 [M+H]+.
실시예 43
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아미드
실시예 23에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(70mg, 88%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.
실시예 44
7-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2에 기술된 바에 따르지만, 2-아미노-3-메틸피리딘 대신에 2-아미노-4-브로모피리딘을 사용하여 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(2.0g, 7.2mmol)을 표제의 화합물(824mg, 33%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 354.1/355.9 [M+H]+.
실시예 45
7-에틴일-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
THF(1㎖) 중에 트라이메틸실릴아세틸렌(80㎕, 0.57mmol), 트라이에틸아민( 118㎕, 0.85mmol), PdCl2(PPh3)2(9.9mg, 0.014mmol) 및 PPh3(2.2mg, 0.08mmol)를 함유한 7-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(100mg, 0.28mmol)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 세정하였다. 이어서, CuI(0.5mg, 0.003mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 이하로 가열시킨 후 3시간 동안 교반 을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 차거운 염산(1M)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 70:30)에 의해 정제하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-7-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘(86mg, 82%)을 수득하였으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 372.1 [M+H]+. 이어서, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-7-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘(81mg, 0.22mmol)을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 소량의 탄산 칼륨을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 70:30) 에 의해 정제하여 표제의 화합물(53mg, 81%)을 수득하였으며, 이것은 황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 300.3 [M+H]+.
실시예 46
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민
a) [2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일]- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
다이페닐포스포릴 아지드(2.53g, 9.2mmol) 및 트라이에틸아민을 함유한 3급-뷰탄올(34㎖) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(2.93g, 9.2mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염화 암모늄의 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 탄산 수소 나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 25:75)에 의해 정제하여 표제의 화합물(1.01mg, 28%)을 수득하였으며, 이것은 명갈색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 391.4 [M+H]+.
b) 2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일아민
염산(다이옥세인 중의 4M, 29㎖) 중의 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(1.0g, 2.56mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시킨 후, 탄산 수소 나트륨의 묽은 용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 갈색 포말을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 25:75)에 의해 정제하여 표제의 화합물(477mg, 64%)을 수득하였으며, 이것은 명갈색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 291.1 [M+H]+.
실시예 47
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-2-피리딘-3-일-아세트아미드
DMF(0.2㎖) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민(92mg, 0.32mmol)의 용액을 DMF(0.3㎖) 중에 3-피리딜아세트산(39.5mg, 0.29mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트라이아졸- 1-일)유라늄 테트라플루오로보레이트(101.7mg, 0.32mmol), 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(247㎕, 1.44mmol)을 함유한 용액에 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 110℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 이어서, 결과의 혼합물을 염수:물(1:1)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 90:10)에 의해 정제하여 표제의 화합물(4.3mg, 4%)을 수득하였으며, 이것은 황색 오일로서 제조되었다. MS: m/e = 410.1 [M+H]+.
실시예 48
사이클로프로페인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드
DMF(0.2㎖) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민(92mg, 0.32mmol)의 용액을 DMF(0.3㎖) 중의 사이클로프로페인카복실 산(24.8mg, 0.29mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트라이아졸-1-일)유라늄 테트라플루오로보레이트(101.7mg, 0.32mmol), 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(247㎕, 1.44mmol)을 함유한 용액에 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 110℃에서 2.5시간 동안 가열시켰다. 이어서, 결과의 혼합물을 염수:물(1:1)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제의 화합물(12.4mg, 12%)을 수득하였으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 359.0 [M+H]+.
실시예 49
사이클로뷰테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드
실시예 47에 기술된 바에 따르지만, 3-피리딜아세트산 대신에 사이클로뷰테인카복실산을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민(92mg, 0.32mmol)을 표제의 화합물(16.4mg, 15%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 373.3 [M+H]+.
실시예 50
사이클로펜테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드
실시예 47에 기술된 바에 따르지만, 3-피리딜아세트산 대신에 사이클로펜테인카복실산을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민(92mg, 0.32mmol)을 표제의 화합물(11.1mg, 10%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 387.1 [M+H]+.
실시예 51
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-니코틴아미드
실시예 48에 기술된 바에 따르지만, 사이클로프로페인카복실산 대신에 니코틴산을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민(92mg, 0.32mmol)을 표제의 화합물(19.4mg, 14%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 396.0 [M+H]+.
실시예 52
6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
브롬산(48%, 84㎕, 0.75mmol) 및 트라이에틸아민(105㎕, 0.75mmol)을 함유한 에탄올(6.7㎖) 중의 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(상업적으로 입수할 수 있음)(420mg, 1.5mmol) 및 2-아미노-5-아이오도피리딘(330mg, 1.5mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 밤새 환류하여 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 염산(0.5N)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 100:0 내지 95:5)에 의해 정제하여 표제의 화합물(170mg, 28%)을 수득하였으며, 이것은 명황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 402.1 [M+H]+.
실시예 53
6-에틴일-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 45에 기재된 바에 따르지만, 7-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 대신에 6-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(100mg, 0.28mmol)을 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸- 4-일)-6-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘(39mg, 37% MS: m/e = 372.1 [M+H]+) 및 이어서 표제의 화합물(19mg, 69%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 300.3 [M+H]+.
실시예 54
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민
실시예 46에 기술된 바에 따르지만, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 대신에 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(1.62g, 5.1mmol)을 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(910mg, 46% MS: m/e = 389.5 [M+H]+) 및 이어서 표제의 화합물(506mg, 78%)로 전환시켰으며, 이것은 명회색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 291.0 [M-H]-.
실시예 55
2-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아세트아미드
DMF(0.2㎖) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민(63.9mg, 0.22mmol)의 용액을 DMF(0.3㎖) 중에 사이클로프로필아세트산(20㎕, 0.22mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트라이아졸-1-일)유라늄 테트라보레이트(70.6mg, 0.22mmol), 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(129㎕, 1.0mmol)을 함유한 용액에 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 결과의 혼합물을 염수:물(1:1)의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제의 화합물(44mg, 59%)을 수득하였으며, 이것은 명녹색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 373.3 [M+H]+.
실시예 56
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-피리딘-3-일-아세트아미드
실시예 56에 기술된 바에 따르지만, 사이클로프로필아세트산 대신에 3-피리딜아세트산을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민(96mg, 0.33mmol)을 표제의 화합물(26mg, 42%)로 전환시켰으며, 이것은 명갈색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 410.0 [M+H]+.
실시예 57
사이클로프로페인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드
실시예 56에 기술된 바에 따르지만, 사이클로프로필아세트산 대신에 사이클로프로판카복실산을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민(64mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(57mg, 79%)로 전환시켰으며, 이것은 명갈색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
실시예 58
사이클로뷰테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드
실시예 56에 기술된 바에 따르지만, 사이클로프로필아세트산 대신에 사이클로뷰테인카복실산을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민(96mg, 0.33mmol)을 표제의 화합물(33mg, 30%)로 전환시켰으며, 이것은 명갈색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 59
사이클로펜테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드
실시예 56에 기술된 바에 따르지만, 사이클로프로필아세트산 대신에 사이클 로펜테인카복실산을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민(96mg, 0.33mmol)을 표제의 화합물(56mg, 48%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 387.3 [M+H]+.
실시예 60
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-벤즈아미드
DMF(1.2㎖) 중에 6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(100mg, 0.25mmol), 벤즈아미드(30mg, 0.25mmol) 및 탄산 세슘(162mg, 0.5mmol)을 함유한 마이크로웨브 튜브를 배기시키고, Ar로 수회 다시 충전시킨 후, 밀폐시켰다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 마이크로웨브에서 150℃로 가열시킨 후, 부가의 벤즈아미드(30mg, 0.25mmol) 및 CuI(5mg, 0.025mmol)를 첨가하고, 결과의 혼합물을 마이크로웨브(2 x 30분)에서 200℃로 가열시켰다. 결과의 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 25:75)에 의해 정제하여 고체를 수득한 후, 이것을 염산(1N) 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 침전물을 여과시켜 표제의 화합물(12.1mg, 12%)을 수득하였으며, 이것은 명황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 395.0 [M+H]+.
실시예 61
N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-니코틴아미드
실시예 56에 기술된 바에 따르지만, 사이클로프로필아세트산 대신에 니코틴산을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민(71mg, 0.22mmol)을 표제의 화합물(63mg, 80%)로 전환시켰으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 396.3 [M+H]+.
실시예 62
1-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아제티딘-2-온
실시예 60에 기술된 바에 따르지만, 벤즈아미드 대신에 2-아제티딘온을 사용하여 6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(100mg, 0.25mmol)을 표제의 화합물(4.8mg, 6%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 오일로서 제조하였다. MS: m/e = 345.0 [M+H]+.
실시예 63
1-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피롤리딘-2-온
실시예 60에 기술된 바에 따르지만, 벤즈아미드 대신에 2-피롤리돈을 사용하여 6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(135mg, 0.34mmol)을 표제의 화합물(61mg, 51%)로 전환시켰으며, 이것은 명갈색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 359.0 [M+H]+.
실시예 64
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-6-피롤-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 60에 기술된 바에 따르지만, 벤즈아미드 대신에 피롤을 사용하여 6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(80mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(5mg, 7%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 341.3 [M+H]+.
실시예 65
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-6-피라졸-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 60에 기술된 바에 따르지만, 벤즈아미드 대신에 피라졸을 사용하여 6-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(70.8mg, 0.2mmol)을 표제의 화합물(11mg, 16%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 검으로서 제조되었다. MS: m/e = 342.3 [M+H]+.
실시예 66
6-이미다졸-1-일-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 60에 기술된 바에 따르지만, 벤즈아미드 대신에 이미다졸을 사용하여 6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(47mg, 0.13mmol)을 표제의 화합물(13mg, 29%)로 전환시켰으며, 이것은 갈색 포말로서 제조되었다. MS: m/e = 342.3 [M+H]+(극성이 가장 큰 성분으로서).
실시예 67
5-이미다졸-1-일-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 66에 기술된 바에 따라, 6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘(47mg, 0.13mmol)을 표제의 화합물(8mg, 18%)로 전환시켰으며, 이것은 황색 검으로서 제조되었다. MS: m/e = 342.1 [M+H]+(극성이 가장 작은 성분으로서).
실시예 68
2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
a) 5- 사이클로프로필 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
다이에틸 에터(5㎖) 중의 N-하이드록시벤젠카복스이미도일 클로라이드(문헌[Tetrahedron Letters , 47(9), 1457-1460, 2006], 500mg, 3.21mmol) 및 사이클로프로필-프로핀산 에틸 에스터(문헌[Organic Syntheses , 66, 173-179, 1988], 515mg, 3.21mmol)의 용액에 트라이에틸(0.54㎖, 3.86mmol)을 주변 온도에서 2분에 걸쳐 적하하고, 결과의 혼합물을 상기 온도에서 3일 동안 교반시켰다. 결과의 현탁액을 3급-뷰틸메틸에터(5㎖) 및 물(10㎖)로 희석시켰다. 수성 층들을 3급-뷰틸메틸에터(10㎖)로 추출하고, 유기 층들을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 98:2 내지 80:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물(414mg, 50%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 258.1[M+H]+.
b) 5- 사이클로프로필 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카복실산
에탄올(4㎖) 중의 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에 스터(408mg, 1.58mmol)의 용액에 수성 수산화 나트륨(1N, 3.17㎖, 3.17mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 증류시키고, 잔유물을 물(5㎖)로 희석시킨 후, 수성 HCl(1N)로 pH 1로 산성화시켰다. 결과의 현탁액을 여과시키고, 물로 세척하여 표제의 화합물(314mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 230.3[M+H]+.
c) 5- 사이클로프로필 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카복실산 메톡시 - 메틸 -아미드
다이클로로메테인(50㎖) 및 DMF(10㎖) 중의 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(3.72g, 16mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.53g, 26mmol), N-메틸모폴린(2.85㎖, 26mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(198mg, 2mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(3.73g, 19mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염산(1N)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 탄산 수소 나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 명황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제의 화합물(4.03g, 91%)을 수득하였으며, 이것은 무색 오일로서 제조되었다. MS: m/e = 273.0 [M+H]+.
d) 1-(5- 사이클로프로필 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 에탄온
-78℃로 냉각시킨 THF(42㎖) 중의 5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-카 복실산 메톡시-메틸-아미드(4.00g, 14.7mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중의 3M, 9.80㎖, 29.4mmol)의 용액을 -78℃에서 5분 이내의 시간에 걸쳐 적하시켰다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 포화 염화 암모늄 용액(50㎖)으로 희석시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 표제 화합물(3.2g, 94%)을 수득하였으며, 이것은 명황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 228.3 [M+H]+.
e) 2- 브로모 -1-(5- 사이클로프로필 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 에탄온
48℃에서 카본테트라클로라이드(9.7㎖) 및 AcOH(0.4㎖) 중의 1-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에탄온(3.34g, 14.6mmol)의 용액에 카본테트라클로라이드(7.8㎖) 중의 브롬(0.79㎖, 14.6mmol)의 용액을 50℃ 미만의 온도로 유지하면서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물(50㎖)에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메테인으로추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물(4.29g, 95%)을 수득하였으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS m/e(EI): 305.0/307.0 [M].
f) 2-(5- 사이클로프로필 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
브롬산(48%, 16.9㎕, 0.8mmol)을 함유한 에탄올(2㎖) 중의 2-브로모-1-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에탄온(91.8mg, 0.3mmol) 및 2-아미노피리딘(28.2mg, 0.3mmol)의 혼합물을 2시간 동안 아르곤 하에 환류하여 가열시켰다. 또 다른 분액의 2-아미노피리딘(28.2mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 아르곤 하에 환류하면서 계속 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 포화 탄산 수소 나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제의 화합물(49mg, 54%)을 수득하였으며, 이것은 회백색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 302.1 [M+H]+.
실시예 69
6-브로모-2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 27에 기술된 바에 따르지만, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신에 2-브로모-1-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에탄온(91.8mg, 0.3mmol)을 표제의 화합물(14mg, 12%)로 전환시켰으며, 이것은 명황색 고체로서 제조되었다. MS: m/e = 380.0/382.0 [M+H]+.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    화학식 I
    Figure 112010073587061-pct00010
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C7-알킬, 벤질옥시, 또는 아릴 또는 C1-C7-알킬에 의해 임의적으로 치환된 -O-(CH2)-(CO)-5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C2-C7-알킨일, 아미노, -NHC(O)-Ra 또는 -(CO)-Ra이며;
    R3은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-C7-알킬, C2-C7-알킨일, 아미노, -NHC(O)-Ra, -(CO)-Ra, =O에 의해 임의적으로 치환된 1-위치에서의 -5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 1-위치에서의 -5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R4는 수소 또는 -5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R5는 C1-C7-알킬 또는 사이클로알킬이며;
    Ra는 C1-C7-알콕시 또는 NR'R"로서, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시에 의해 임의적으로 치환된 C1-C7-알킬, C2-C7-알킨일, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    n은 0 내지 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-올;
    8-벤질옥시-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    1-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)- 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시]-에탄온;
    7-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    7-에틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 프로프-2-인일아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로프로필아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로뷰틸아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 사이클로펜틸아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (2- 하이드록시-에틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (2- 모폴린-4-일-에틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (3- 모폴린-4-일-프로필)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아미드;
    7-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    7-에틴일-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아민;
    N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-2-피리딘-3-일-아세트아미드;
    사이클로프로페인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드;
    사이클로뷰테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드;
    사이클로펜테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-아미드; 및
    N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-니코틴아미드로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    6-플루오로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-아이오도-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘; 및
    6-브로모-2-(5-사이클로프로필-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 사이아노인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  7. 제 6 항에 있어서,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보나이트릴인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1-C7-알킬인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  9. 제 8 항에 있어서,
    6-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -C(O)-Ra이고, 이때 Ra가 C1-C7-알콕시 또는 NR'R"이며, R' 및 R"가 서로 독립적으로 수소, 하이드록시에 의해 임의적으로 치환된 C1-C7-알킬, C2-C7-알킨일, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(CH2)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며; n이 0 내지 3인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  11. 제 10 항에 있어서,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 에틸 에스터;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 프로프-2-인일아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로프로필아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로뷰틸아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 사이클로펜틸아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (2- 하이드록시-에틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (2- 모폴린-4-일-에틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (3- 모폴린-4-일-프로필)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드; 및
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아미드로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 아미노, -NHC(O)-Ra, =O에 의해 임의적으로 치환된 1-위치에서의 -5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 1-위치에서의 -5 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  13. 제 12 항에 있어서,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민;
    2-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아세트아미드;
    N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-피리딘-3-일-아세트아미드;
    사이클로프로페인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드;
    사이클로뷰테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드;
    사이클로펜테인카복실산 [2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아미드;
    N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-벤즈아미드;
    N-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-니코틴아미드;
    1-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-아제티딘-2-온;
    1-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피롤리딘-2-온;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-6-피롤-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-6-피라졸-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘; 및
    6-이미다졸-1-일-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
  14. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112010073587061-pct00011
    화학식 III
    Figure 112010073587061-pct00012
    화학식 I
    Figure 112010073587061-pct00013
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 인지 장애의 치료용 약제.
  17. 삭제
  18. 제 16 항에 있어서,
    알츠하이머병의 치료용 약제.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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