TWI338691B - Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives - Google Patents

Description

1338691 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式之芳基·異哼唑-4-基-咪唑并Π，2_&]ΙΙ比 咬衍生物以及其醫藥學上可接受之酸加成鹽：

其中 R，為氫、彘素、羥基、低碳烷基、苄氧基或視情況經芳 基或經低碳烷基取代之-〇-(CH2)-(CO)-5或6員雜芳 基； r2 為氬、鹵素、低碳烷基、低碳炔基、胺基、-NHC(O)-Ra或-(CO)-Ra ; r3 為氫、鹵素、氰基、低碳烷基、低碳炔基、胺基、 -NHC(0)-Ra、-(CO)-Ra、視情況經=〇取代之以1-位連 接之-5或6 -員雜環烷基或為以1-位連接之-5或6 -員 雜芳基； R4為氫或_5或6-員雜芳基； R 為低碳炫> 基或環坑基； R3 為低碳烷氡基或NRiR’，，其中R，及R"各自獨立為氫、 視情況經羥基取代之低碳烷基、低碳炔基、_(CH2)n- 117558.doc 環烷基、-(CH2)n-5或6-員雜環烷基或_(CH2)n-5或6-員 雜芳基； η 為0至3。 已發現此類化合物展示對於GAB A Α α5受體結合部位之 高親和性及選擇性且可能適用作認知增強劑或用於治療如 阿茲海默氏疾病（Alzheimer's disease)之認知病症。 【先前技術】 主要抑制性神經傳遞質、γ-胺基丁酸（GABA)之受體分為 兩個主要種類：（1)G ΑΒΑ A受體，其為配位體門控離子通 道超家族之成員，及（2)GABA B受體，其為G蛋白聯結受 體豕族之成員。為膜結合異五倍趙（heteropentameric)蛋白 聚合物之GAB A A受體複合物主要由α次單位、β次單位及丫 次單位構成。 目前’已選殖且定序總數為21個次單位之GAB A Α受 體。三種類型之次單位（α、β及γ)需要用於構造最精密地模 擬得自哺乳動物腦細胞之原生GAB A Α受體之生物化學、 電生理學及藥理學功能的重組GAB A A受體。有強有力的 跡象表明苯并二I呼（benzodiazepine)結合部位位於α次單 位與γ次單位之間。在重組GABA Α受體中，αΐβ2γ2模擬典 型I型BzR亞型之許多效應，而α2β2γ2、α3β2γ2及α5β2γ2離 子通道稱為II型BzR。 已由 McNamara 及 Skelton 在 Pac/zoh’o/ogj；，2/·· 中展示苯并二氮呼受體反向促效劑β-C CM增強在莫力斯水 迷宮（Morris watermaze)中之空間學習力。然而，及 117558.doc 1m習知苯并二氮呼受體反向促效劑為阻止其在人類中用 作知增強劑之促驚厥劑（proconvulsant)或驚厥劑。另 外’此等化合物在GAB A A受體次單位内為非選擇性的， 而在GABa A αΐ及/或GABA Α α2及/或GABA Α α3受體結合 部位處相對無活性之GABA Α α5受體部分或完全反向促效 劑可用以提供藥物，該藥物適用於在降低之促驚厥活性或 無促驚厥活性之情況下增強認知。亦可能使用GAB A A cx5 反向促效劑’其在GAba a αΐ及/或GABA Α α2及/或GABA Α α3受體結合部位處無活性，但其對於含有α5之次單位有 功能選擇性。然而，對於GAB A Α α5次單位有選擇性且在 GABA Α α1、GABA Α α2及GABA α α3受體結合部位處相 對無活性之反向促效劑較佳。 【發明内容】 本發明之目標為式〗之化合物及醫藥學上可接受之鹽、 上述化合物之製備、含有上述化合物之藥物及其製造以及 上述化合物在控制或預防疾病、尤其控制或預防稱為早期 類型之疾病及病症中或在製造相應藥物中之用徐。 根據本發明之最佳適應症為阿茲海默氏疾病。 不管所討論之術語是否單獨或以組合方式出現均應用 本說明書中所使用之一般術語之以下定義。 如本文所使用，術語"低碳烷基"表示含有丨_7個、較佳1 4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，例如，曱基、乙美、乐 基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及其類似：團: 術語”低碳快基"表示含有2_7個、較佳2_4個碳原子且自 117558.doc 1338691 含-個、兩個或三個參鍵之直鏈或支鍵快基，例如，甲快 基（nmhynyl)、乙炔基、丙快基，尤其丙_2快基、異丙快 基、正丁炔基、異丁快基、第三丁块基及其類似基團。 術語”低碳烷氧基”表示經由氧原子鍵聯之如上文所定義 之低碳烷基。低碳烷氧基之實例為甲氧基及乙氧基。 術語"芳基"表示不飽和碳環，例如苯基、节基或萘基。 較佳芳基為苯基。 術語••鹵素"表示氣、碘、氟及溴。 術π %烷基表不具有3至7個碳環原子之環狀烷基環， 例如環丙基、環戊基或環己基。 術語"雜環烧基"表示含有—至三個諸如^^〇或8原子之 雜原子的飽和5或6員環。此等雜我基之實例為嗎琳基、 氮雜環丁基（azetidin)、料絲或四氫㈣基以及由以下 實例所特定說明之彼等基團。 術^雜芳基表示含有一至三個諸如^^、〇或8原子之雜 原子的芳族5或6員環。此等芳族雜芳基之實例為μ基、 比咯基、二唑基、異呤唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 呤唑基或。比嗪基。 術語，，醫藥學上可接受之酸加成鹽”包括與諸如以下各酸 之無機馱及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 ^甲k、反丁稀二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒 石酸、甲糾酸、對及其類似酸。 較佳為以不化合物’其具有低於100 nM之結合活性 (hlO)且對於GABA a心次單位有選擇性且在a ^、 H7558.doc 1338691 GABA Α α2及GABA Α α3受體結合部位處相對無活性。最 佳為具有低於35 ηΜ之結合活性（hKi)之化合物。 上所述本發明之化合物為式I之彼等化合物以及其 醫藥學上可接受之酸加成鹽，其中： R，為氫、鹵素（較佳為C丨或BO、羥基、低碳烷基（較佳為 甲基）、节氧基或視情況經芳基（較佳為苯基）或經低碳 烷基（較佳為甲基）取代之_〇 (CH2) (c〇) 5或6員雜芳 基（較佳為異咩唑基）； 籲R為氫、齒素（較佳為演）、低碳烧基（較佳為甲基或乙 3基）、低碳炔基、胺基、-NHC(0)-Ra或_(C0)_Ra ; R為氫、卣素（較佳為C卜F或B〇、氰基、低碳炫基（較 佳為甲基或乙基）、低碳炔基、胺基、-NHc(〇)_Ra、 •(C〇)-Ra、視情況經=〇取代之以丨位連接之-$或6員 雜環烷基（較佳為氮雜環丁_丨_基、吡咯 a 1-位連接—員雜芳基，諸如㈣或 • R為低碳烷氧基（較佳為甲氧基或乙氧基），· NR，R,,，其 及R各自獨立為氫、經經基取代之低破炫基（較 佳為羥基乙基）、低碳炔基（較佳為甲炔基或乙炔 基i丙-2-炔基）、_(CH2)n_環烷基（較佳為環丙基、甲 基銥丙基 '環丁基或環戊基）、_(CH2)n_S'6_員雜環 烷基（較佳為異十坐基、嗎嘛基、乙基嗎琳基、丙基 °，琳基或四氫裱痛基）或_(CH2)n_5或6_員雜芳基（較佳 為吼啶基或呋喃基）； η 為 0、1、2或 3。 117558.doc • 11 - 1338691 與在說明書巾所描述之所有實施例無關，只要Ra為 _(CH2)n_^烷基、·((：Η2)η·5 或 6_ 員雜環烷基或 ^芳基，則Η較佳為0或^亦即較佳為環烧基、-CH2-環 院基、5或6-員雜環烷基、_CH 5戎 § M .. ^ 次6~員雜環烷基、5或6- 貝雜方基或-CH2-5或-6員雜芳基。 在本發明之式I化合物的某一實施例 人t T ’ R3為氫，該等 化合物例如為以下化合物： 2-(5-甲基-3-苯基-異ρ号n坐_4-基）_π米唾林

u，2-a]吡啶； 8-甲基-2-(5 -甲基-3 -笨基-異p号。坐·4_其、 $ )·•咪唑并[l，2-a]吡 啶； 并[l，2-a]吡啶； 并[l，2-a]°比咬； 2-a]。比咬-8-醇； 米哇并[l，2-a]。比 8 -氣- 2-(5 -曱基-3 -笨基-異p号·》坐-4-基）-味嗅 8-溴_2·(5-甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）-p米嚷 2-(5 -曱基-3-苯基-異'»号°坐-4-基）-ϋ米嗤并[1 8-苄氧基-2-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基） 啶； 1-(5-甲基-3-苯基-異崎咬-4-基）-2-[2-(5、甲基_3苯基-異今 唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氣基]-乙鋼. 7-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異11可嗤-4-基）、咪唑并吼 啶； 7-乙基-2-(5 -甲基-3-苯基-異17亏。坐-4 -基） 啶； 2-(5-曱基-3-苯基-異Θ嗅-4-基）-味嗤并n，2、a]吡啶_7•羧酸 甲酯； 2-(5-曱基-3-苯基-異号峡-4-基）-味峻并吡啶羧酸 H7558.doc -12- 1338691 環丙基曱基-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 丙-2-炔基醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 環丙基醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 環丁基醯胺； 2-(5 -甲基-3-笨基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 環戊基醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸 (2-羥基-乙基）-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸 (四氫-哌喃-4-基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸 (2-嗎啉-4-基-乙基）-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 (3-嗎啉-4-基-丙基）-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 (吡啶-2-基甲基）-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 (吡啶-3-基甲基）-醯胺； 2-(5 -甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 (。比啶-4-基甲基）-醯胺； 2-(5 -甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸 r； c. 117558.doc - 13 - ' ^ (呋喃-2-基甲基）-醯胺； 7-溴-2-(5-曱基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶； 7-乙炔基-2-(5 -甲基-3-苯基胃異喝唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡 啶； 2-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]咕啶-7-基 胺； N-[2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-7-基]-2 -。比α定-3 -基-乙酿胺， 環丙烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a] 吡啶-7-基]-醯胺； 環丁烷羧酸[2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a] 吡啶-7-基]-醯胺； 環戊烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a] 吡啶-7-基]-醯胺；或 N-[2-(5-甲基-3-笨基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]。比啶-7-基]-於驗醯胺。 在本發明之式I化合物的某一實施例中，R3為鹵素，該等 化合物例如為以下化合物： 6-氟-2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶； 6-氣-2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶； 6-溴-2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]。比啶； 6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶；或 6-溴-2-(5-環丙基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡 咬。 117558.doc -14- *在本發明之式1化合物的某一實施例中，R3為氰基，該 等化合物例如為2-(5-甲基苯基_異哼唑_4_基）咪唑并 n，2-a]。比嘴 _6_ 腈。 在本發明之式I化合物的某一實施例中’ R3為低碳烷 基’該等化合物例如為6_甲基_2_(5_甲基_3_笨基異嘮唑_4_ 基）-咪唑并[l，2-a]。比啶。 在本發明之式I化合物的某—實施例中，R3為·c(〇)_Ra， 其中Ra為低碳烷氧基或NR，R"，其中R'及R"各自獨立為 氫、視情況經羥基取代之低碳烷基、低碳炔基、(Ch)。· 環烷基、-(CH2)n-5或6·員雜環烷基或_(CH丄·5或6•員雜芳 基；且η為0至3 ’該等化合物例如為以下化合物： 2-(5-曱基-3-苯基·異以|基） 曱酯； 唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸 唑并[l,2-a]吡啶-6-羧酸 唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸 唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸 唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸 唑并[l，2-a]吼啶-6-羧酸 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）_味 乙酯； 2-(5 -曱基-3-笨基-異11号唆-4-基） 環丙基曱基-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）米 丙-2-炔基醯胺； 2，（5·甲基-3-苯基-異噚唑-4-基米 環丙基醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）_味 環丁基醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）_味 117558.doc •15- 1338691 環戊基醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸 (2-羥基-乙基）-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-羧酸 (四氫-哌喃-4-基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異喝唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]。比啶-6-羧酸 (2 -嗎琳-4 -基-乙基）-酿胺， 2-(5-曱基-3-苯基-異喝唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]。比啶-6-羧酸 (3 -嗎咐 - 4 -基-丙基）-酿胺， 2-(5 -甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸 (吼啶-2-基甲基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異吟唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸 (吼啶-3-基甲基）-醢胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-羧酸 (。比啶-4-基甲基）-醯胺；及 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吼啶-6-羧酸 (呋喃-2-基甲基醯胺。 在本發明之式I化合物的某一實施例中，R3為胺基、 -NHC(0)-Ra、以1-位連接之-5或6-員雜環烷基或視情況經 =0取代之以1-位連接之-5或6-員雜芳基，該等化合物例如 為以下化合物： 2 - (5 -甲基-3 -苯基-異口亏〇坐-4 -基）-0东嗤弁[1，2 - a ]0比咬-6 -基 胺； 2-環丙基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a] I17558.doc -16- 1338691 0比咬-6-基]-乙酿胺； N-[2-(5 -曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]。比啶-6-基]-2 -π比咬-3-基-乙酿胺， 環丙烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基]-醯胺； 環丁烷羧酸[2-(5-曱基-3-笨基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基]-醯胺； 環戊烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基]-醯胺； N-[2-(5 -甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-基]-苄醯胺； N-[2-(5_甲基-3-苯基-異p号唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-基]-於驗醯胺； 1-[2-(5 -曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-基]-氮雜環丁-2-酮； 1- [2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基1-吡咯啶-2-酮； 2- (5 -甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-6-。比咯-1-基-咪唑并[l，2-a] 吡啶； 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-6-吡唑-1-基-咪唑并[l，2-a] 吡啶；或 6-咪唑-1-基-2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a] 。比咬。 本發明式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可由該項 117558.doc -17- 1338691 技術中已知之方法（例如，由下述万法）製備，該方法包 含： 使下式之化合物

II 與下式之化合物反應：

以產生下式之化合物：

其中R1、R2、R3、R4及R5係如上所述， 且，若須要’將式Ϊ之化合物轉化成醫藥學上可接受之 鹽。以上所描述之方法允許製備本發明所包含之所有化合 物。 以下流程更詳細地描述用於製備式I之某些化合物之方法。 -18- I17558.doc 1338691 流程1

根據抓程1 ’式Iv或式v之酸可用標準醯胺鍵偶合方法處 理’諸如在諸如DMF2適當溶劑中用TBTU處理，繼而添 加諸如一異丙基乙胺之適當鹼，繼而添加適當胺以產生式 I-a或式I-b之化合物。式丨^之化合物為式〗之化合物其中 R2為-(CO)-Ra ’ R、NRiR"，其中R"為氫且R,係如上文所定 義。式I-b之化合物為式I之化合物，其中R3為_(c〇)_Ra， Ra為NR'R” ’其中R"為氫且R·係如上文所定義。 117558.doc 19· 1338691

流程2

低佩"Tl 次式V之酸可藉由在適 BuOH)中以二苯基磷醯基最 蜊（例女 立氮化物處理’繼而進 團之酸性去保護經由*猫技& ‘ c 曼、i由克爾帝斯重排（Curtius rearrangeme] 轉化成I-e或式I_e之胺。隨後，所得胺可按照標準醯胺

偶合方法酿化’諸如在諸如DMF之適當溶劑中用TBTU

理，繼而添加諸如二異丙基乙胺之適當鹼，繼而添加適 酸以產生式I-d及式i-f之化合物。 l\755S.doc 20- 1338691 流程3

根據流程3 ’式VI之鹵化化合物可經由標準銅催化之N_ 芳基鍵形成而轉化成式I-f及式I-g之產物，諸如在碳酸绝 存在下在諸如DMF之適當溶劑中在諸如CuI之銅源存在下 處理式VII之醯胺或式VIII之含氮5_或6_員雜環基或雜芳基 化合物’繼而在微波爐中在諸如2 〇 〇。〇之高溫下加熱。 如則所述’式I之化合物及其醫藥學上可使用之轉具有 重要藥理學性質。已發現本發明之化合物為含有“次單位 之GABA A受體之配位體且因此適用於其中需要增強認知 之治療中。 該等化合物係根據下文所給出之測試進行研究。 膜製備及結合檢定 化合物在GAB A A受體亞型處之親和性係由競爭結合於 表現組合物αΐβ3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2之大鼠（穩 117558.doc 21 1338691 定轉染）或人類（瞬間轉染）受體之HEK293細胞的[3H]福瑪 珍（flumazenil)(85 Ci/mmol ; Roche)而量測。 將細胞小球懸浮於Krebs-tris緩衝液（4.8 mM KCM、1.2 mM CaCl2、1,2 mM MgCl2、120 mM NaC卜 15 mM Tris ; pH值為7,5 ;結合檢定緩衝液）中，在冰上由均質器 (polytron)均質化歷時約2〇 sec且在4。(：離心（50000 g ; Sorvall，轉子：SM24=20000 rpm)歷時 60 min。將細胞小 球再懸浮於Krebs-tris緩衝液中且於冰上由均質器均質化歷 時約丨5 sec。量測蛋白（Bradford方法，Bio-Rad)且製備1 mL之等分試樣且儲存於_8(rc。 在含有100 mL細胞膜、以對於αι次單位、α2次單位、α3 次單位為1 ηΜ及對於α5次單位為〇,5 ηΜ的濃度之[3Η]福瑪 珍及在10-1 〇·3 xlO·6 Μ範圍中之測試化合物之2〇〇 mL體積 (96孔板）中進行放射性配位體結合檢定。非特異性結合係 由1(Τ5 Μ安定（diazepam)定義且通常表示小於總結合之 5°/〇。將檢定物於4。(：培養至平衡歷時1小時且使用Packard 收集器藉由過濾收集於GF/C uni-fiiters(Packard)上且用冰 冷洗務緩衝液（50 mM Tris ; pH 7.5)洗滌。乾燥之後，由 液體閃爍計數法偵測過濾器所固持之放射性。Ki值係使用 Excel-Fit(Microsoft)計算且為兩次測定之平均值。 在以上所描述之檢定中測試伴隨實例之化合物，且發現 較佳化合物具有對於[3H]福瑪珍自300 ηΜ或更少之大鼠 GABA Α受體之α5次單位之位移的尺丨值。在一較佳實施例 中，相對於α 1次單位、α2次單位及α3次單位，本發明之化 117558.doc -22- 合物對於α5次單位為選擇性結合。

式I之化合物以及其醫藥學上可使用之酸加成鹽可用作 (例如)呈醫藥製劑形式之藥物。醫藥製劑可(例如)呈錠 劑、包衣鍵劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、洛 液、乳液或懸浮液形式經口投予。然而，投藥亦可(例如) 里栓劑形式經直腸’或（例如）呈注射溶液形式非經腸實 現。 ，式I之化合物及其醫藥學上可使用之酸加成鹽可與用於 製4錠Μ、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之醫藥學上 為惰性之無機賦形劑或有機賦形劑一起進行加工。乳糠、 117558.doc -23· 1338691 玉米澱粉或其衍生物、滑 等_於鍵劑、糖衣毕二：脂酸或其鹽等可用作此 於軟明膠膠㈣當^:賴W形劑。用 半固體多元醇及液體多元二為(例如)植物油、織、脂肪、 用於製造溶液及糖漿之高片 一 之適當賦形劑為（例如）水、多元 醇、庶糖、轉化糖、葡萄糖等。 用於注射溶液之適當賦形劑為(例如)水、醇、多元醇、 甘油、植物油等。 用於栓劑之適當賦形劑為（例如）天然或硬化油1、脂 肪、半液體多元醇或液體多元醇等。 此外，醫㈣劑可含有防腐劑、增溶劑'穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味料、用於改變渗透壓 之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療 上有價值之物質。 劑量可在寬範圍内變化，且奎Iέ爿 且耄無疑問在所有特定情況 下，劑量應符合個體之要求。福杳，卢〆 — 女水通*，在經口投藥之情況 下，每人約1 0 mg至1 〇〇〇 me诵彳τ夕π人仏，l > §逋式1之化合物的每曰劑量應 為適當的，儘管在必要時，亦可超過以上上限。 【實施方式】 以下實例在不限制本發明之情況下說明本發明。 所有溫度係以攝氏（C e 1 s i u s)溫度給出。

實例A 以常用方式製造以下組合物之錠劑： 117558.doc -24-

1338691 毫克/疑劑 活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 100

實例B 製造以下組合物之膠囊：

毫克/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石粉 5 膠囊填充重量 200

首先將活性物質、乳糖及玉米澱粉在一混合器中混合且 隨後在一粉碎機中混合。將混合物送回至混合器中，於其 中添加滑石粉且充分混合。將混合物由機器填充入硬明膠 膠囊中。 奢相丨Γ 製造以下組合物之栓劑： 毫克/栓劑 活性物質 栓劑物質 15 1285 總計 1300 將栓劑物質在一玻璃容器或鋼容器中熔融，充分混合且 冷卻至45°C。隨即，於其中添加細粉狀活性物質且攪拌直 I17558.doc -25- 1338691 至其完全分散。將混合物傾入適當尺寸之栓劑模具中，放置 冷卻，隨後將栓劑自模具移出且分別以蠟紙或金屬落包裝。 提供以下實例1-69用於說明本發明。不應認為該等實例 限制本發明之範轉，而其僅為本發明之代表。 實例1 2-(5-甲基-3-苯基-異β号唑-4-基）-咪唑并[i，2_a]吡啶 在回流下在氬中將4-(溴乙醯基）-5_甲基_3_苯基異号嗤 (市售）（140 mg，0.5 mmol)及 2-胺基吡啶（47 mg，〇 5 mmol)於乙醇（3.1 mL)中之混合物加熱3.5 h。隨後，添加 另一部分2-胺基°比σ定（24 mg ’ 〇_25 mmol)且在回流下繼續 另外加熱1 h。隨後，將所得混合物冷卻至室溫且隨後添 加碳酸氫鈉（63 mg，0.75 mmol)且在回流下將所得混合物 加熱2 h。冷卻至室溫之後，將混合物傾於水上且用乙酸 乙醋萃取。隨後，將組合之有機層用水及鹽水洗滌，經硫 酸納乾餘且蒸發以產生頁色油狀物。由層析法（§丨〇 2 ,庚 烧.乙酸乙酯=100:0至50:50)純化產生作為淡黃色膠狀物 獲得之標題化合物（76 mg ’ 55%)。MS: m/e=276.0 [Μ+ΗΓ。 實例2 8-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑基）-咪唑并丨吡啶 在回流下在氬中將4-(溴乙醯基）_5-曱基_3_苯基異吟唾 (市售）（112 mg，0.4 mmol)及 2-胺基-3-曱基吡啶（43 mg， 0.4〇^〇1)於乙醇（2.511^)中之混合物加熱511。隨後’將混 合物傾於水上且用乙酸乙酯萃取。隨後，將組合之有機層 用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生黃色油狀 117558.doc •26· 1338691 物由層析法（SiCh，庚烷：乙酸乙酯=ι〇0:〇至25:75)純化 產生作為無色油狀物獲得之標題化合物（46 mg，4〇%) β MS: m/e=290.3 [M + H]+ ° 實例3 8-氣-2-(5-甲基-3-苯基-異p号嗅_4_基）_味唾并"，2_a】0比咬 如對於實例1所描述’使用2-胺基-3-氣吡啶替代2-胺基 吡啶’將4-(溴乙醯基）-5-曱基-3-苯基異噚唑（市售）（14〇 mg ’ 〇,5 mmol)轉化成作為黃色發泡體獲得之標題化合物 (117 mg ’ 76%)。MS: m/e=310,3 [M+H]+。 實例4 8-邊-2-(5-甲基-3-苯基-異》»号啥_4-基）-味嗅并丨1，2-3】《«比咬 如對於實例1所描述’使用2-胺基-3 -溴啶替代2-胺基 。比σ定’將4-(》臭乙酿基）-5 -曱基-3-苯基異0号。坐（市售）（140 mg ’ 0.5 mmol)轉化成作為黃色膠狀物獲得之標題化合物 (85 mg > 48%) » MS: m/e = 354.0/356.1 [M+H]+ « 實例5 2-(5-甲基-3-笨基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-al吡啶-8-醇 如對於實例2所描述，使用2-胺基-3-羥基吡啶替代2-胺 基-3-甲基。比啶，將4-(溴乙醯基）_5_曱基-3-苯基異咩唑（市 售）（140 mg，0_5 mmol)轉化成作為黃色發泡體獲得之標題 化合物（6 mg，4%)。MS: m/e = 292.1 [M+H]+。 實例6 8-苄氧基-2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑·4_基）-咪唑并丨 吡啶 117558.doc -27-

1338691 如對於實例2所描述，使用2-胺基-3-苄氧基吡啶替代2-胺基-3-甲基吡啶，將4-(溴乙醯基）-5-甲基-3-苯基異呤唑 (市售）（140 mg，0.5 mmol)轉化成作為淡黃色固體狀物獲 得之標題化合物（96 mg，50%)。MS: m/e=382.3 [M+H]+ » 實例7 1-(5-曱基-3·苯基-異呤唑-4-基）·2·[2-(5-甲基-3·苯基-異 嘮唑_4_基）-咪唑并丨l，2-a】吡啶基氧基卜乙酮 如對於實例2所描述’使用2-胺基-3-羥基吡啶替代2-胺 基-3-甲基吡啶’將4-(溴乙醯基）-5-甲基-3-苯基異·»号唑（市 售）（140 mg，0.5 mmol)轉化成作為黃色發泡體獲得之標題 化合物（18 mg，7%)。MS: m/e=491.3 [M+H]+。 實例8 7-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異w号嗤-4-基）-味嗤并[i，2-a】nt咬 如對於實例2所描述’使用2-胺基-4-甲基吡啶替代2-胺 基-3-甲基"比啶，將4-(溴乙醯基）-5-甲基-3-苯基異噚唑（市 售）（140 mg ’ 0.5 mmol)轉化成作為黃色固體狀物獲得之標 題化合物（22 mg，19%)。MS: m/e=290.0 [M+H]+。 實例9 7-乙基-2-(5-甲基_3_苯基-異B号唾_4_基）_咪嗤并[i，2_a】e比咬 如對於實例2所描述’使用2-胺基-4-乙基吡啶替代2_胺 基-3-甲基°比啶’將4-(溴乙醯基）_5_甲基-3-苯基異α号唑（市 售）（140 mg ’ 0.5 mmol)轉化成作為黃色油狀物獲得之標題 化合物（33 mg，27%)。MS: m/e=304.0 [M+H]+。 實例10 117558.doc • 28- 1338691 2-(5-甲基-3-苯基-異吟唑·4_基）_咪唑并[nap比啶_7羧 酸甲酯 如對於實例1所描述，使用2_胺基吡啶_4_羧酸甲酯替代 2- 胺基。比啶，將4-(溴乙醯基广5_甲基_3_苯基異吟唑（市 售）(280 mg，1.0 mmol)轉化成作為黃色發泡體獲得之標題 化合物（1 94 mg ’ 58%)。MS: m/e=334.1 [M+H]+。 實例11 2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）_咪唑并[i,2-a】吡啶_7•羧 睃環丙基甲基-醯胺 a) 2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基）·咪唑并【i，2-a丨吡啶羧酸 將單水合氫氧化鋰（302 mg，7.2 mmol)添加至2-(5-甲基_ 3- 苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[i，2-a]吡啶-7-羧酸曱酯（12 g，3,6 mmol)於 THF(9.9 mL)、水（9.9 mL)及甲醇（2.2 mL) 之溶液中且將所得混合物劇烈攪拌隔夜。隨後，將混合物 蒸發且用鹽酸（1 N)酸化且隨後用乙酸乙酯萃取。隨後，將 組合之有機層用水及鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且蒸發以產 生黃色固體。用庚烷濕磨進行純化產生作為黃色固體狀物 獲得之標題化合物（764 mg，66%)。MS: m/e=3 18.1 [M-Η]·。 b) 2-(5-甲基-3-苯基-異，号吐-4-基）-咪嗤并[i，2-a]°比咬-7-叛酸 環丙基甲基·醯胺 將四氟硼酸Ν,Ν,Ν',Ν1-四甲基-0-(苯并三唑-1-基）陽離子 (N，N，M'，N'-tetramethyl-0-(benzotriazoM -yl)uranium tetrafluoroborate)(71 mg，0.22 mmol)、N，N-二異丙基乙胺 (129 mg ’ 1 ·〇 mm〇i)及胺基甲基環丙烧（19 ，0.22 mmol) 117558.doc -29- 添加至2-(5-甲基-3-苯基-異it号喷_4_基）_咪<>坐并[i，2_a]。比咬_ 7-羧酸（64 mg ’ 0.2 mmol)於DMF(0.3 mL)之溶液中且將所 得混合物在室溫下授拌1 h。隨後，將所得混合物傾入鹽 水.水（1:1)之混合物中且用乙酸乙醋萃取。隨後，將組合 之有機層用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生黃色油 狀物。由層析法（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯=ι〇〇:〇至25:75)純 化產生作為黃色固體狀物獲得之標題化合物（55 mg， 74%)。MS: m/e = 373.1 [M+H]+。 實例12 2-(5_甲基苯基-異崎唑_4-基）-咪唑并【jj-a】!》比啶_7_羧 酸丙-2-炔基醯胺 如對於貫例11 b所描述’使用2-丙炔基胺（pr〇pargyiamine) 替代胺基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基·異·》号唑_4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸（64 mg ’ 0.2 mmol)轉化成作為白 色固體狀物獲得之標題化合物（45 mg，63%)。MS: m/e=357.1 [M+H]+ 〇 實例13 2-(5-甲基-：3-苯基-異崎唑-4_基）-咪唑并【i，2-a】吡啶-7-羧 酸環丙基醯胺 如對於實例11 b所描述，使用環丙基胺替代胺基甲基環 丙烧，將2-(5-曱基-3-苯基-異σ号唾-4-基）-π米σ坐并[i，2-a]0比 啶-7-羧酸（64 mg ’ 0.2 mmol)轉化成作為黃色固體狀物獲 得之標題化合物（35 mg，48%)。MS: m/e=359.3 [M+H]+。 實例14 117558.doc -30- 2-(5-甲基-3-苯基·異，号唑-4-基）-咪唑并[ij-a]吡啶_7-羧 酸環丁基醯胺 如對於實例1 lb所描述，使用環丁基胺替代胺基甲基環 丙烷’將2-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基）-咪唑并[i，2-a]吡 啶-7-羧酸（96 mg’ 0.3 mmol)轉化成作為淡黃色發泡體獲 知之標題化合物（89 mg，80%)。MS: m/e=373.0 [M+H]+。 實例15 2-(5·甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并【i，2-a]吡啶-7-羧 酸環戊基醯胺 如對於實例1 lb所描述，使用環戊基胺替代胺基曱基環 丙烷，將2-(5-甲基-3-，苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡 咬-7-羧酸（96 mg，0.3 mmol)轉化成作為淡黃色發泡體獲 得之標題化合物（84 mg，73%)。MS: m/e=387.3 [M+H]+。 實例16 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并【l，2-al吡啶-7-羧 酸（2-羥基-乙基）-醯胺 如對於實例11 b所描述，使用乙醇胺替代胺基曱基環丙 烧，將2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1，2^]吡啶-7-幾酸（96 mg，0.3 mmol)轉化成作為淡黃色發泡體獲得之 標題化合物（78 mg，72%)。MS: m/e=363.3 [M+H]+。 實例17 2-(5-曱基_3_苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a】吡啶-7-羧 後（四氮-旅喃基）-醯胺 如對於實例11 b所描述，使用心胺基四氩哌喃替代胺基 117558.doc •31 - 1338691 曱基環丙烧’將2-(S-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）·咪唑并 [l，2-a]。比咬-7-羧酸（85 mg，0.27 mmol)轉化成作為黃色固 體狀物獲知·之標題化合物（6 1 mg，57%)。MS: m/e=403.5 [Μ 十 H]+。 實例18 2-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑基）·咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧 酸（2-嗎啉-4-基-乙基）-醯胺 如對於實例lib所描述，使用N-(2-胺基乙基）嗎啉替代胺 基甲基環丙烷，將2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并 [1，2-a]<nt咬-7-幾酸（64 mg，0,2mmol)轉化成作為淡黃色發 泡體獲得之標題化合物（41 mg，48°/。）。MS: m/e = 432.5 [M + H]+。 實例19 2-(5_甲基-；3-苯基-異·》号嗤_4-基）-味嗤并丨i，2-a】0比咬-7-叛 酸（3-嗎啉-4-基-丙基）·醯胺 如對於實例lib所描述，使用N-(3-胺基丙基）嗎啉替代胺 基甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并 [1，2-a]0比咬-7-羧酸（96 mg，0.3 mmol)轉化成作為奶白色發 泡體獲得之標題化合物（102 mg，76%)。MS: m/e=446.3 [M + H]+。 實例20 2-(5_甲基-3-苯基-異11 号嗤-4-基）-味嗤并丨l，2-a】°比咬-7-叛 酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺 如對於實例11 b所描述’使用2-(胺基甲基）。比咬替代胺基 117558.doc -32- 甲基環丙烷，將2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）_咪唑并 Dj'a]吡啶-7_羧酸（96 mg，〇 3 mm〇1)轉化成作為黃色發泡 體獲得之標題化合物（89 mg , 72%)。Ms: m/e=4i() 3 [Μ+Η]+ ο 實例21 h(5-甲基-3-苯基-異哼唑_4_基）·咪唑并n，2_a】etb啶·7羧 酸（吡啶-3-基甲基）-醯胺 如對於實例lib所描述，使用3-(胺基甲基）吡啶替代胺基 甲基環丙烷，將2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑基）_„米唑并 [l，2-a]吡啶-7-羧酸（64 mg，0.2 mmol)轉化成作為淡黃色發 /包體獲得之標題化合物（54 mg ’ 66%)。MS: m/e=410J [Μ+Η]+ ο 實例22 2-(5-甲基-3-苯基-異》号唑-4·基）-咪唑并丨i，2-a】n比咬_7_叛 酸（0比咬-4-基甲基）-酿胺 如對於實例11 b所描述，使用4 -吼咬甲基胺替代胺基甲 基環呙烧’將2，（ 5 -甲基-3 -笨基·異。号n坐-4-基）·咪β坐并[1.2_ a]吡啶-7-羧酸（96 mg ’ 0.3 mmol)轉化成作為淡黃色發泡體 獲仔之標通化合物（95 mg ’ 77%)。MS: m/6=410.4 [M+H]+。 實例23 2-(5-甲基-3_苯基-異呤唑-4_基）-咪唑并[l，2-al吡啶-7-羧 酸（呋喃-2-基甲基）-醯胺 如對於實例lib所描述，使用糠胺（furfurylamine)替代胺 117558.doc -33 - 基甲基環丙烧，將2-(5-甲基-3-笨基-異气嗤_4-基）-味峻并 [l，2-a]吡啶-7-羧酸（64 mg，0.2 mmol)轉化成作為黃色發泡 體獲得之標題化合物（57 mg，72%)« MS: m/e=399.1 [M + H]+。 實例24 6·*甲基-2-(5 -甲基-3-苯基-異**号唾-4-基）-味吐并[i，2-a】e比咬 如對於實例2所描述，使用2-胺基-5-曱基吡啶替代2-胺 基-3-曱基吡啶，將4-(溴乙醯基）-5-甲基-3-苯基異号唑（市 售）（112 mg，0.4 mmol)轉化成作為黃色油狀物獲得之標題 化合物（24 mg，21%) 〇 MS: m/e=290.1 [M+H]+。 實例25 6-氟-2-(5-甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）-咪吐并[i，2-a]"lb咬 如對於實例2所描述，使用2-胺基-5-氟吡啶替代2-胺基-3-甲基》比咬’將4-(溴乙酿基）-5-甲基-3-苯基異p号唑（市 售）（112 mg，0.4 mmol)轉化成作為黃色固體狀物獲得之標 題化合物（15 mg，13%)。MS: m/e=294.3 [M+H]+。 實例26 6-氣-2-(5-甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）_咪吐并[i，2-a]e比咬 如對於實例1所描述，使用2-胺基-5-氣吡啶替代2-胺基 °比啶，將4-(溴乙酿基）·5-甲基-3-苯基異α号唑（市售）（14〇 mg，0.5 mm〇l)轉化成作為黃色膠狀物獲得之標題化合物 (82 mg，53%)。MS: m/e=310.3 [M + H]+ 〇 實例27 6-溴-2-(5-甲基-3-苯基·異《•号唑_4·基）_咪唑并[Ha卜比啶 117558.doc -34- 如對於實m所福述’使用2_胺基_5n咬替代2_胺基 °比咬’將4-(演乙醯基）_5•甲基I苯基異噚唑（市售）（_ mg’ 0·5 mmo〇轉化成作為黃色膠狀物獲得之標題化合物 (75 mg » 42%) 〇 MS: m/e=354.1/356.0 [M+H]+ 〇 實例28 2 (5-甲基-3-苯基-異啰唾_4基>_哺唑并以，2 a]n比咬_6猜 如對於實例1所描述，使用2_胺基_5_氰基吡啶替代2胺 基°比啶，將4_(溴乙醯基）-5-曱基-3-苯基異咩唑（市售）（140 mg，0·5 mmol)轉化成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合 物（17 mg，11%)。MS: m/e=301.3 [M+H]+。 實例29 2-(5-曱基-3-苯基-異啰唑_4_基）_咪唑并【12 a】吡啶_6羧 酸甲酯 如對於實例1所描述’使用6胺基於驗酸甲酯替代2_胺基 吡啶’將4-(溴乙醯基）_5_甲基-3-苯基異噚唑（市售）（14〇 mg ’ 0.5 mm〇l)轉化成作為淡黃色固體狀物獲得之標題化 合物（64 mg，38%)。MS: m/e=334.3 [M+H]+。 實例30 2-(S-甲基-3-苯基-異，号唑-4-基）-咪唑并[l，2-a】吡啶-6-羧 酸乙酯 如對於實例1所描述，使用6-胺基菸鹼酸甲酯替代2-胺基 °比咬’將4-(溴乙醯基）-5-曱基-3-苯基異啰唑（市售）（140 mg ’ 0.5 mm〇i)轉化成作為淡黃色膠狀物獲得之標題化合 物（12 mg，7%)。MS: m/e=348.4 [M+H]+。 117558.doc -35- 1338691 實例31 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并丨l，2-a]吡啶_6-铁 酸環丙基甲基-醯胺 a) 2-(5-曱基·3_苯基_異哼唑基）-咪唑并[l，2-a】吡啶_6_羧酸 如對於實例11a所描述，將替代2-(5-曱基-3-苯基-異唠 唑-4-基）_咪唑并以，2_ap比啶_7•羧酸曱酯之2_(5-曱基_3_笨 基-異咩唑_4_基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯（2.0 g，6.〇 mmol)轉化成作為黃色固體狀物獲得之標題化合物（17 g， 90%)。MS: m/e=318.4 [M-Η]·。 b) 2-(5-曱基-3·苯基-異哼唑基）-咪唑并[l，2-a】吡啶_6_羧竣 環丙基甲基-醯胺 如對於實例lib所描述，將替代2-(5-曱基-3-笨基-異1 唑-4-基）-咪唑并[ij-a]吡啶-7-羧酸之2-(5-曱基-3-苯基·異 呤嗤-4-基）-咪唑并[丨，〗-“吡啶羧酸（64 mg，0.2 mmol)轉 化成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合物（6 1 mg，82%)。 MS: m/e = 373.3 [M+H]+。 實例32 2-(5_甲基_3·苯基-異哼唑·4_基）-咪唑并[l，2_a]吡啶-6_緣 酸丙-2-炔基醯胺 如對於實例12所描述，將替代2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑、 4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸之2-(5-甲基-3-苯基·異气 0坐-4-基）-咪唾并[i，2-a]n比咬-6-緩酸（64 mg，0.2 mmol)轉化 成作為白色固體狀物獲得之標題化合物（52 mg，73%) » MS: m/e=357.1 [M+H]+ 〇 117558.doc -36- <.Π 實例33 2-(5-甲基_3-苯基·異《»号嗤-4-基）-味啥并[i，2-a] β比咬叛 酸環丙基醯胺 如對於實例13所描述，將替代2-(5-f基-3-苯基-異吟唑_ 4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸之2-(5-甲基-3-苯基-異，号 4基）_咪唾并[1，2-a]°比咬-6-敌酸（64 mg，0.2 mmol)轉化 成作為淡黃色固體狀物獲得之標題化合物（56 mg，78%p MS: m/e=359.1 [M+H]+ ° 實例34 2-(5-甲基_3_苯基-異^号嗤-4-基）-味嗤并[i，2_aj0比咬_6-緩 酸環丁基醯胺 如對於實例14所描述，將替代2-(5-甲基-3-苯基-異啰唑_ 4-基）-咪唑并[丨，？·…。比啶_7_羧酸之2-(5-甲基-3-苯基-異〇号 。坐-4-基）-_β坐并[i，2_a]ti 比唆-6-叛酸（96 mg，0.3 mmol)轉化 成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合物（92 mg，82。/。）^ MS: m/e=373,3 [M+H]+。 會你丨35 〆* *·雩 2-(5-子基-3·苯基-異吟峻-4-基）-味嗅并[i，2-a]0比咬-6-竣 酸環戊基醢胺 如對於實例15所描述’將替代2-(5-甲基-3-苯基-異咩唑_ 4-基）-咪唑并[u-a]吡啶-7-羧酸之2-(5-甲基-3-苯基-異气 。坐-4-基）-咪β坐并[i，2-a]°比咬-6-叛酸（96 mg，0.3 mmol)轉化 成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合物（98 mg，85%)。 MS: m/e=387.3 [M+H]+ 0 117558.doc -37- 實例36 2~(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸（2-羥基-乙基）-醯胺 如對於實例16所描述，將替代2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4_基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸之2-(5 -甲基-3-苯基-異噚 嗤-4-基）_D米吐并[i，2_a]〇比咬-6-羧酸（96 mg，0.3 mmol)轉化 成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合物（86 mg，79%)。 MS: m/e = 363.3 [M+H]+ ° 實例37 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4_基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧 酸（四氮-派喊-4-基）-酿胺 如對於實例17所描述，將替代2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[u-a]吡啶-7-羧酸之2-(5-曱基-3-苯基-異嘮 。坐-4-基）-咪 σ坐并[i，2-a]°tb 咬-6-叛酸（64 mg，0.2 mmol)轉化 成作為奶白色固體狀物獲得之標題化合物（61 mg，76%)。 MS: m/e=403.5 [M+H]+。 實例38 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑_4-基）-咪唑并[i，2-a]吡啶-6-羧 酸（2-嗎嚇*-4-基-乙基）_醯胺 如對於實例18所描述’將替代2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4 -基）-°米嗤并[l，2-a] °比咬-7-叛酸之2-(5 -曱基-3 -苯基-異号 唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸（64 mg，0.2 mmol)轉化 成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合物（56 mg，65%)。 MS: m/e=432.5 [M+H]+ ° 117558.doc -38- 實例39 2-(5-甲基-3-苯基-異哼嗤-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧 酸（3-嗎琳-4-基·丙基）_酿胺 如對於實例19所描述’將替代2-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸之2-(5 -甲基-3-苯基-異喝 0圭-4-基）-0米。坐并[l，2-a]17 比唆-6-缓酸（96 mg，0.3 mmol)轉化 成作為奶白色發泡體獲得之標題化合物（11 7 mg，88%)。 MS: m/e=410.1 [M+H]+ 0 實例40 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a】吡啶-6-羧 酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺 如對於實例20所描述，將替代2-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑_ 4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸之2-(5-曱基-3-苯基-異呤 嗤-4-基）-咪峻并[l，2-a]D比咬-6-叛酸（96 mg，0.3 mmol)轉化 成作為黃色發泡體獲得之標題化合物（108 mg，88%)。MS: m/e=410.3 [M+H]+ ° 膏你丨41 ，、 ·· » 2·(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-綾 酸（"Λ咬-3 -基甲基）-酿胺 如對於實例21所描述，將替代2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_ 4-基）-咪唑并[i，2-a]吼啶-7-羧酸之2-(5-曱基-3-苯基-異喝 唑-4-基）-咪唑并[i，2-a]吡啶-6-羧酸（64 mg ’ 0.2 mmol)轉化 成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合物（67 mg，82%)。 MS: m/e=410.3 [M+H]+。 117558.doc ·39· 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[i，2-a]吡啶_6_羧 後（0比咬-4-基甲基）_酿胺 如對於實例22所描述，將替代2-(5-甲基-3-苯基-異号。坐-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸之2-(5 -曱基-3 -笨基-異哼 吐-4-基）-咪唑并[i，2-a]吡啶-6-羧酸（96 mg，0.3 mmol)轉化 成作為奶白色固體狀物獲得之標題化合物（1〇5 mg， 86%) = MS: m/e=410.1 [M+H]+ 〇 實例43 2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并【i，2-a卜比啶羧 酸（呋喃-2-基甲基）_醯胺 如對於實例23所描述，將替代2-(5-甲基-3-笨基-異吟唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸之2-(5 -甲基-3-苯基-異«号 吐-4-基）-°米吐并[1，2-3]*1比咬-6-幾_酸（64 111§，0.2 111111〇1)轉化 成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合物（70 mg，88%)。 MS: m/e=399.1 [M+H]+。 實例44 7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異呀唑-4-基）·咪峻并[l，2-al比啶 如對於實例2所描述，使用2-胺基-4-溴吡啶替代2-胺基-3-甲基吡啶，將4-(溴乙醯基）-5-曱基-3-苯基異》号唑（市 售）(2.0 g，7.2 mmol)轉化成作為淡黃色發泡體獲得之標題 化合物（824 mg，33%)。MS: m/e=354.1/355.9 [M+H]+。 實例45 7-乙快基-2-(5-甲基-3-苯基•異》号嗤-4-基）-哺咕并[i，2-a卜比咬 117558.doc -40- 1338691 將含有三甲基矽烷基乙炔（80 pL，0.57 mmol)、三乙胺 (118 μί，0,85 mmol)、PdCl2(PPh3)2(9.9 mg，0.014 mmol) 及 PPh3(2.2 mg，0.08 mmol)之 7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異嘮 唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶（100 mg，0,28 mmol)於 THF(1 mL)中之混合物用氬淨化，歷時10 min。隨後添加Cul(0.5 mg ’ 0.003 mmol)且將反應混合物加熱至60°C且繼續攪拌 3 h ° 隨後’將混合物傾入冷鹽酸（1 M)中且用乙酸乙酯萃 _ 取。隨後’將組合之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥且蒸發以產生黃色油狀物。由層析法（Si〇2，庚烷：乙 酸乙醋=100:0至70:30)純化產生作為黃色發泡體獲得之2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑_4-基）-7-三甲基矽烷基乙炔基-咪唑 并[l，2-a]。比啶（86 mg’ 82%)〇MS: m/e=372.1 [M+H]+。隨 後’將2-(5-甲基-3-笨基-異哼唑_4_基）_7_三甲基矽烷基乙 炔基-咪唑并[l，2-a]吡啶（81 mg，0.22 mmol)溶解於甲醇 Φ (1 mL)中’在oc下添加一藥勺尖量之碳酸鉀且在室溫下將 反應混合物攪拌2 h。隨後，將混合物傾入鹽水中且用乙 酸乙酯萃取。隨後，將組合之有機層用水及鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥且蒸發以產生棕色油狀物。由層析法（Si〇2 , 庚烷.乙酸乙酯=100:0至70:30)純化產生作為黃色發泡體 獲得之標題化合物（53 mg，81%)。Ms: m/e=3〇〇 3 [M+H]+。 實例46 2-(5-甲基-3-苯基·異”号唾_4_基）_喃4并[12_31〇比咬_7_基胺 a)【2-(5-甲基-3-苯基-異p号唾基）味嗤并【na】吨咬·7基】- 117558.doc •41 - 1338691 胺基甲酸第三丁酯 在回流下將含有二苯基磷醯基疊氮化物（2 53 g，9.2 mmol)及二乙細之2-(5 -甲基-3-笨基-異ι»号唾基）_。米嗤并 [1，2-8]°比咬-7-叛酸（2.93§，9.2 111111〇1)於第三丁醇（34 1111^) 中之混合物加熱3 h。冷卻至室溫之後，將混合物傾於飽 和氣化敍溶液上且用乙酸乙酯萃取。隨後，將組合之有機 層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，且隨後經硫酸鈉乾燥 且蒸發以產生棕色固體。由層析法（Si02，庚烧：乙酸乙 酯=100:0至25:75)純化產生作為淡棕色固體狀物獲得之標 題化合物（1 ·〇 1 mg，28%)。MS: m/e=39 1 ·4 [M+H]+。 b) 2-(5-甲基-3-苯基-異号嗤-4-基）-咪嗤并[l，2-a】°比咬-7-基胺 在室溫下將[2-(5 -曱基-3-苯基-異号η坐-4-基）-β米唾并[1，2-a]0比咬-7-基]-胺基甲酸第三丁醋（1.〇 g，2.56 mmol)於鹽酸 (於二11号烷中之4 Μ，29 mL)中之混合物攪拌6 h。隨後，將 沉澱物濾出且溶解於碳酸氫鈉稀溶液中且隨後用乙酸乙醋 萃取。隨後，將有機層用鹽水洗滌且隨後經硫酸鈉乾燥且 蒸發以產生棕色發泡體。由層析法（Si02，庚烷：乙酸乙 酯=100:0至25:75)純化產生作為淡棕色發泡體獲得之標題 化合物（477 mg，64%)。MS: m/e=291_l [M+H]+。 實例47 N-[2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并【l，2-a]吡咬-7- 基卜2-吡啶-3-基-乙醯胺 將2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4·基）-咪唑并[l，2-a]吡啶_7_ 基胺（92 mg，0.32 mmol)於DMF(0.2 mL)中之溶液添加至 117558.doc •42- 1338691 含有3-。比咬基乙酸（39.5 mg，〇.29 _〇ι)、四氟硼酸 Ν，Ν，Ν’，Ν·-四甲基-0-(苯并三唑·丨_基）陽離子（i〇i7 0.32 mm〇1)、N，N-二異丙基乙胺（247吣，i 44麵叫於 麵(0.3 mL)中之溶液中且在室溫下將所得混合物搜拌隔 夜且隨後在110°C下加熱6 h。隨後，將所得混合物傾入鹽 水：水（1:1)之混合物中且用乙酸乙酿萃取。隨後，將組合 之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生棕色固 體。由層析法（Si〇2，二氣曱烷：曱醇=9〇: 1〇)純化產生作 為黃色油狀物獲得之標題化合物（4 3 mg，4%)。Ms: m/e=410_l [M + H]+。 實例48 環丙烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異”号唑-4-基）-咪唑并[i，2_ a]吡咬-7-基】-醯胺 將2-(5 -曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[i，2_a]吡啶_7_ 基胺（92 mg’ 0.32 mmol)於DMF(0.2 mL)中之溶液添加至 含有環丙烧缓酸（24.8 mg，0.29 mmol)、四敦爛酸 N，N，N’，N’-四甲基-〇-(笨并三唑-1/基）陽離子（1〇1 7 ， 0.32 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（247 pL，1.44 mmol)於 DMF(0.3 mL)中之溶液中且在室溫下將所得混合物攪拌隔 夜且隨後在11 (TC下加熱2.5 h »隨後，將所得混合物傾入 鹽水：水（1:1)之混合物中且用乙酸乙酯萃取。隨後，將組 合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生棕色 固體。由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=100:0至0:1 〇〇)純 化產生作為奶白色固體狀物獲得之標題化合物（12.4 mg， <·_ξ- 117558.doc -43 - 1338691 12%)。MS: m/e=359.0 [M+H]+。 實例49 環丁烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）·咪唑并[1，2- a】吡啶-7-基】-醯胺 如對於實例47所描述，使用環丁烷羧酸替代3-吡啶基乙 酸’將2-(5-曱基-3-笨基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基胺（92 mg，0.32 mmol)轉化成作為奶白色固體狀物獲 得之標題化合物（16.4 mg，15%)。MS: m/e=373.3 [M + H]+。 實例50 / 環戊烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異，号唑-4-基）-咪唑并[1，2- a】吡啶-7-基】-醯胺 如對於實例47所描述，使用環戊烷羧酸替代3-吡啶基乙 酸’將2-(5 -甲基-3 -苯基-異号嗤-4-基）-咪唾并[1，2-a] °比咬-7-基胺（92 mg ’ 0.32 mmol)轉化成作為奶白色固體狀物獲 得之標題化合物（11.1 mg，10%)。MS: m/e=387.1 [M+H]+。 實例51 Ν·[2-(5_甲基-3-苯基-異号唑-4-基）-咪唑并[l，2-al°tb啶_7_ 基】-菸鹼醯胺 如對於實例4 8所描述’使用终驗酸替代環丙烧羧酸，將 2-(5 -曱基-3-苯基_異。号唾_4_基）·咪唑并[1,2-a]-比啶-7-基胺 (92 mg，0.32 mmol)轉化成作為奶白色固體狀物獲得之標 SK$*(19.4mg，14%)〇MS:m/e=396’0[M+H]+。 實例52 117558.doc -44- 1338691 6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并丨l，2-a】吡啶 在回流下在氬中將含有氫溴酸（48%，84 μί，0.75 mmol)及三乙胺（1 〇5 μ]1，0.75 mmol)之4-(溴乙醯基）-5-曱 基-3-苯基異p号嗤（市售）(420 mg，1_5 mmol)及2-胺基-5-姨 0比咬（330 mg，1.5 mmol)於乙醇（6.7 mL)中之混合物加熱隔 夜。冷卻至室溫之後，將混合物蒸發且傾於鹽酸（0.5 N)上 且用乙酸乙酯萃取。隨後，將組合之有機層用水及鹽水洗 滌’經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生黃色油狀物。由層析法 鲁 （Si〇2，二氣甲烷：曱醇=100:0至95:5)純化產生作為淡黃 色固體狀物獲得之標題化合物（170 mg，28%)。MS: m/e=402.1 [M+H]+ ° 實例53 6-乙炔基-2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并【l，2-a】吡啶 如對於實例45所描述，將替代7-溴-2-(5-甲基-3-苯基-異 号唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吼啶之6-溴-2-(5-曱基-3-苯基-異 嘮唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶（100 mg，0.28 mmol)轉化成 ® 2-(S-甲基-3-笨基-異号喷-4-基）-6-三甲基衫烧基乙快基_咪 唑并[l，2-a]吡啶（39 mg ’ 37%，MS: m/e=372.1 [M+H]+)且 隨後轉化成作為淡黃色發泡體獲得之標題化合物（19 mg， 69%)。MS: m/e=300.3 [M+H]+。 實例54 2-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）-咪嗤并[i，2_a]a比咬_6_基胺 如對於實例46所描述’將替代2-(5-曱基_3_苯基_異„号峻_ 4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸之2-(5-甲基-3-苯基-異崎 117558.doc -45 · 1338691 唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸（1.62 g，5.1 mmol)轉化 成[2-(5-曱基-3-笨基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吼啶-6-基]-胺基曱酸第三丁酯（910 mg，46。/〇 ’ MS: m/e=389.5 [M+H] + )且隨後轉化成作為淡灰色發泡體獲得之標題化合 物（506 mg，78%)。MS: m/e=291.〇 [M-Η]·。 實例55 2-環丙基-N-丨2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并 [l，2-a]吡啶-6-基】醢胺 將2-(5 -甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基胺（63_9 mg，0.22 mmol)於DMF(0.2 mL)中之溶液添加至 含有於DMF(0.3 mL)中之環丙基乙酸（20 pL，0.22 mmol)、 四氟硼酸N，N，N'，N'-四甲基-〇-(笨并三唑-1-基）陽離子（70.6 mg，0_22 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（129 μί，1.0 mm〇i) 之溶液中且在室溫下將所得混合物攪拌2 h。隨後，將所 得混合物傾入鹽水：水（1:1)之混合物中且用乙酸乙酯萃 取。隨後，將組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且 旗發以產生综色固體。由層析法（§丨〇 2，庚统：乙酸乙黯= 1〇〇:〇至50:50)純化產生作為淡綠色固體狀物獲得之標題化 合物（44 mg，59%)。MS: m/e=373.3 [Μ + Η]+。 實例56 N-[2-(S-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[i，2_a]吡啶_6_ 基】-2-吡啶-3-基·乙醯胺 如對於實例56所描述，使用3-吡啶基乙酸替代環丙基乙 酸，將2-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基）-咪唑并[12^]吡啶- 117558.doc -46· 6-基胺（96 mg，0.3 3 mmol)轉化成作為淡棕色固體狀物獲 知·之標題化合物（26 mg ’ 42%)。MS: m/e=410.〇 [M+H]+。 實例57 環丙烧叛酸【2-(5-甲基-3-苯基-異崎峻-4-基）-咪唾并[ι，2- a]吡啶-6-基】-醯胺 如對於實例56所描述，使用環丙烷羧酸替代環丙基乙 酸’將2-(5-甲基-3-苯基-異ρ号嗤-4-基）-味唾并[i，2-a]。比咬_ 6-基胺（64 mg，0.2 mmol)轉化成作為淡棕色固體狀物獲得 之標題化合物（57 mg ’ 79%)。MS: m/e = 359.1 [M+H]+。 實例58 環丁烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異啐唑-4-基）-咪唑并丨1，2- a I ^比咬-6 -基】-酿胺 如對於實例5 6所描述’使用環丁烷羧酸替代環丙基乙 酸’將2-(5 -甲基-3-苯基-異"^亏唾-心基）-味吐并[i，2-a]otb咬· 6-基胺（96 mg’ 0.33 mmol)轉化成作為淡棕色發泡體獲得 之標題化合物（33 mg，30%)。MS: m/e=373.1 [M+H]+。 實例59 環戊院叛酸[2-(5-甲基-3-苯基-異·》号峻-4-基）-味嗤并【1，2_ a】0比咬-6-基】-酿胺 如對於實例56所描述，使用環戊烷羧酸替代環丙基乙 酸，將2-(5-曱基-3-苯基-異p号全-4-基）-σ米嗤并[i，2-a]〇比咬_ 6-基胺（96 mg，0.3 3 mmol)轉化成作為奶白色固體狀物獲 知之標題化合物（56 mg，48%)。MS: m/e=387.3 [M+H]+。 實例60 117558.doc -47- 1338691 N-U-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a】吡啶-6- 基]-苄醯胺 將含有於DMF( 1.2 mL)中之6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異哼 0全-4-基）·味吐并[i，2-a]0比咬（100 mg1 〇·25 mmol)、苄酿胺 (3〇 mg，〇,25 mmol)及碳酸铯（162 mg，0.5 mmol)之微波管 抽空且隨後用氬回填若干次且隨後密封。在1 5(TC在微波 中將所得混合物加熱3 h且隨後額外添加苄醯胺（30 mg， 〇·25 mmol)及Cul(5 mg，0.025 mmol)且在微波中將所得混 合物加熱至200°C (2x30 min)。隨後，將所得混合物傾入水 中且用乙酸6酯萃取。隨後，將組合之有機層用鹽水洗 滌’經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生棕色膠狀物。由層析法 (Si〇2，庚烧：乙酸乙酯=1〇〇:〇至25:75)純化產生固體，隨 後’將其用鹽酸（1 N)及乙酸乙酯稀釋。將沉澱物濾出以產 生作為淡黃色固體狀物獲得之標題化合物（12,1 mg , 12%)。MS: m/e = 395‘0 [M+H]+ - 實例61 N-[2-(5-甲基-3-苯基·異噚唑_4_基）·咪唑并吡啶_6_ 基】··於驗班胺 如對於實例56所描述’使用柊鹼酸替代環丙基乙酸， 將2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4-基）_咪唑并[吡啶-6_ 基胺（7i mg’ 0.22 _〇丨）轉化成作為奶白色固體狀物獲 得之標題化合物（63 mg ’ 80%)。Ms:3 [M + H]+。 實例62 M7558.doc •48·

1338691 1-[2-(5·甲基-3-苯基-異11 号唾-4-基）·味嗤并丨j j-a】〇比咬_6- 基】-氮雜環丁 -2-_ 如對於實例60所描述’使用2-氮雜環丁酮替代苄醢胺， 將6-碘-2-(5-曱基-3-苯基-異11号唑-4-基）_咪唑并[i，2_a]。比啶 (1〇〇 mg，0.25 mmol)轉化成作為淡黃色油狀物獲得之標題 化合物（4.8 mg ’ 6%)。MS: m/e=345 ·〇 [M+H]+。 實例63 1- [2-(5-甲基-3-苯基-異11 号唑-4-基）-咪唑并【jj-a]吡啶 基卜吡咯啶-2-酮 如對於實例60所描述’使用2-吡咯咬酮替代苄醯胺，將 6-碘-2-(5 -曱基-3-苯基-異呤唑_4-基;咪唑并[iha]吡啶 (135 mg，0.34 mmol)轉化成作為淡棕色固體狀物獲得之標 題化合物（61 mg ’ 51%)。MS: m/e=3 59.0 [M+H]+。 實例64 2- (5-甲基-3-苯基-異哼唑_4_基>-6-吡咯-i_基-咪唑并丨〗，2· a]吡啶 如對於實例60所描述，使用吨略替代苄醯胺，將破-(5-甲基_3_笨基-異噚唑·4·基）_咪唑并Ha]吼咬（8〇叫， 0.2 mmol)轉化成作為淡黃色固體狀物獲得之標題化合物（5 mg ’ 7%)。MS: m/e=341.3 [M+H]+。 實例65 2 (5甲基笨基_異哼唑_4_基）·ό·吡唑“基咪唑并口， a】e比咬 如對於只例60所描述，使用吡唑替代苄醯胺，將替代6-

ll7558.doc -49· 破2 (5 -甲基-3-笨基-異Β号唾-4基）咪唾并[丨，2_a] β比咬之6_ 溴-2-(5-甲基_3_苯基_異呤唑_4基）咪唑并[12 a]吡啶（7〇 8 mg ’ 〇·2 mm〇i)轉化成作為淡黃色膠狀物獲得之標題化合 物（11 mg ’ 16%)。MS: m/e=342.3 [M+H]+。 實例66 6-咪唑-1·基-2-(5-甲基苯基-異，号唑-4-基）-咪唑并丨l，2-a】 吡咬 如對於實例60所描述，使用咪唑替代苄醯胺，將6_碘_2_ (5-曱基-3-苯基·異呵唑_4-基）咪唑并uja]吡啶（ο mg , 〇·13 mmol)轉化成作為棕色發泡體獲得之標題化合物（13 mg ’ 29°/。）° MS: m/e=342.3 [M+H] +作為極性最大之組份。 實例67 5-咪唑-1-基-2-(5-甲基-3-苯基·異，号唑-4-基）-咪唑并[1,2-a] 吡啶 如對於實例66所描述，將6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異咩 0坐-4 -基）-味吐并[1，2-a] D比唆（47 mg，0.13 mmol)轉化成作 為黃色膠狀物獲得之標題化合物（8 mg，1 8%)。MS: m/e =342_1 [M+H] +作為極性最小之組份。 實例68 2-(5-環丙基_3·苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a】*比啶 a) 5-環丙基-3-笨基-異噚唑_心羧酸乙酯 在周圍溫度下，經2 min時間，將三乙胺（0.54 ml，3 ·86 mmol)逐滴添加至Ν-經基苯基伸亞胺酿基氣 47⑼，"57-7柳，2嶋，500 mg，3·21 mmol)及 H7558.doc -50- 1338691 環丙基-丙快酸乙酯（Orgam.c Sywi/zeses，6(5，/7J-/79 , ，5 1 5 mg，3.2 1 mmol)於二乙基醚（5 ml)中之溶液中 且在此溫度下將反應混合物攪拌3天。將所得懸浮液用第 三丁基甲基醚（5 ml)及水（10 ml)稀釋。將水層用第三丁基 曱基醚（10 ml)萃取且將有機層用水（1〇 ml)及鹽水（1〇 mi)稀 釋。經硫酸鈉乾燥及由層析法（Si 〇2，庚炫；：乙酸乙酯 =98:2至80:20)純化產生作為無色液體之標題化合物（414 mg，50%)。MS: m/e=258.1 [M+H]+ 〇 b) 5-環丙基-3-苯基-異吟嗤_4_叛酸 將氫氧化鈉水溶液（1 N，3.17 m丨，3.17 mmol)添加至5-環丙基-3-苯基-異哼唑·4-羧酸乙酯（408 mg，1.58 mmol)於 乙醇（4 ml)中之溶液中且在8〇°C下將^合物攪拌3 h。將乙 醇蒸餾出且將殘餘物用水（5 ml)稀釋且用鹽酸水溶液（1 N) 酸化至pH= 1。將所得懸浮液濾出且用水洗滌產生作為白色 固體狀物之標題化合物（3 14 mg，86〇/〇)。MS: m/e=230.3 [M+H]+ 〇 e) 5-環丙基-3-苯基-異p号唑·4-羧酸甲氧基甲基醯胺 將5-環丙基-3-苯基-異α号唑·4_羧酸（3 72 g，16 鹽酸 Ν，0·二甲膝（2.53 g ’ 26 mmol)、N-甲基嗎啉（2.85 mL，26 mmol)及 4-二甲基胺基吡啶（198 mg，2 mm〇1)於二 氣曱烷（50 mL)及DMF(10 mL)中之混合物冷卻至〇°c。隨 後，添加1-(3-—曱基胺基丙基）_3-乙基碳化二醯亞胺（3 73 g，19 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌2 h。將反應混 合物傾入鹽酸（1 N)中且用乙酸乙酯萃取。隨後，將組合之

117558.doc -51. 1338691 有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌且隨後經硫酸鈉乾 燥且蒸發以產生淡黃色油狀物。由層析法（Si〇2，庚烧： 乙酸乙酯=1 〇〇:〇至50:50)純化產生作為無色油狀物獲得之 標題化合物（4.03 g ’ 91 %)。MS: m/e=273.0 [M+H]+。 d) 1-(5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4-基）-乙網 在_78°C下，於5 min内，將溴化甲基鎂（於二乙醚中之3 Μ，9.80 mL，29.4 mmol)溶液逐滴添加至冷卻至_78〇C25_ 環丙基-3-苯基-異11号唑-4-羧酸甲氧基-曱基_醯胺（4 〇〇 g， 籲 14.7 mmol)於THF(42 mL)中之溶液中。將冷卻浴移開且使 得反應混合物經2.5 h溫至室溫。隨後，將反應混合物再冷 卻至-78 °C ’用飽和氣化銨溶液（50 mL)稀釋，使其溫至室 溫且隨後用水稀釋且用乙酸乙§旨卒取。隨後，將组合之有 機層用鹽水洗滌且隨後經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生作為淡 黃色固體狀物獲得之標題化合物（3.2 g，94%)« MS. m/e=228.3 [M+H]+ 〇 ^ e) 2-演-1-(5-環丙基-3-苯基-異吟嗤-4_基）_乙網 保持:¾度在50°C以下，經10 min，在48°C，將漠（〇 79 mL，14.6 mmol)於四氣化碳（7.8 mL)中之溶液添加至卜^、 環丙基-3-苯基-異噚唑-4-基）-乙酮（3_34 g，14,6 mmol)於四 氣化碳（9.7 mL)及AcOH(0.4 mL)中之溶液中。添加之後， 使付反應混合物冷卻至室溫且傾入冰水（5 〇 m L)中。將該 等層分離且將水層用二氣曱烷萃取。隨後，將組合之有機 層用水及鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且蒸發。由層析法 (Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：100:0至8〇:2〇)純化產生作為奶 117558.doc •52- 1338691 白色固體狀物獲得之標題化合物（4.29 g，95%)。MS m/e (El): 305.0/307.0 [Μ] 〇 f) 2-(5-環丙基-3·苯基-異号嗤_4-基）-咪唑并[l，2-a]e比啶 在回流下’在氬中’將含有氫溴酸（48%，16.9 μί，0.8 mmol)之2-溴-1-(5-環丙基-3-苯基-異噚唑-4-基）-乙酮（91.8 mg，0.3 mmol)及 2-胺基吡啶（28.2 mg，0.3 mmol)於乙醇（2 mL)中之混合物加熱2 h。添加另一部分2-胺基吡啶（28.2 mg，0.3 mmol)且在回流下，在氬中繼續加熱丨h。冷卻至 室溫之後，將混合物蒸發且傾於飽和碳酸氫鈉溶液上且用 乙酸乙酯萃取。隨後，將組合之有機層用水及鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥且蒸發以產生黃色油狀物。由層析法 (Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：1〇〇:0至5〇:5〇)純化產生作為奶 白色固體狀物獲得之標題化合物（49 mg，54%)。MS: m/e=302.1 [M+H]+ 〇 實例69 6-溴-2_(5-環丙基-3-苯基-異呤唑_4_基）_咪唑并[12-a】吡啶 如對於實例27所描述，將替代4_(溴乙醯基）曱基_3_笨 基異哼唑之2-溴-1-(5-環丙基-3-苯基-異哼唑-4-基）-乙_ (91.8 mg，0.3 mmol)轉化成作為淡黃色固體狀物獲得之標 題化合物（14 mg ’ 12%)。MS: m/e=380.0/382.0 [M+H]+。 117558.doc

Claims (1)

1338691

01496號專利申請案 請專利範圍替換本(99年4月） 申請專利範圍：

1. 一種下式之芳基-異$唑_4-基-咪唑并n，2-a]°比咬衍生 物，以及其醫藥學上可接受之酸加成鹽：

其中 R1為氫、鹵素、經基、C,-C7炫基、苄氧基或視情況經 芳基或經cvc7烷基取代之-〇-(CH2)-(CO)-5或6員雜 芳基； R2為氫' 鹵素、C!-C7烷基、C2-C7炔基、胺基、-NHC(O)-RKCO)-Ra ; R3為氫、鹵素、氰基、CVC7烷基、C2-C7炔基、胺基、 -NHC(0)-Ra、_(c〇)-Ra、視情況經=〇取代之以ι_位連 接之-5或6-員雜環燒基或為以1 -位連接之_5或6員雜 芳基； R4為氫或-5或6-員雜芳基； R5為匚丨-匕炫基或(23-(27環烧基； Ra為CVC7烷氧基或NR，r"，其中尺，及R"各自獨立為 氫、視情況經羥基取代之〇1_〇：7烷基、c2_C7块基、 -(CHA-q-C7環烷基…(CH2)n_5或6_員雜環烷基或 -(CH2)n-5或6-員雜芳基； 117558-990419.doc η為ο至3 ; 芳基為笨基、苄基或莕基； 雜芳基為含有一至三個選自^^、〇或§原子之雜原 族5或6員環。 的方 2·如請求们之式Ϊ之芳基異十坐_4_基_。米唾并π，2外比咬 衍生物，其中R3為氫。 3·㈣求項2之式1之芳基L坐-4-基“米唾并[1，2外比咬 何生物’其中其係選自由以下各物組成之群： 2-(5甲基_3-笨基-異嘮唑-4-基）-咪唑并[1，2-&]吡啶； 曱基-2-(5-甲基_3•苯基_異噚唑·4_基）·咪唑并[丨，2_ 啶； 5 8-氣-2-(5-甲基_3_苯基·異哼唑_4_基）_咪唑并[丨，2 ^吡 啶； 8-溴-2-(5-曱基_3_苯基_異哼唑_4_基）_咪唑并[丨，2_y吡 啶； 2·(5-曱基-3-苯基-異哼唑·4_基）·咪唑并[l 2_a]吡啶 醇； 8_苄氧基_2-(5_甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑并[12^ 吡啶； 1-(5-甲基-3-笨基-異吟唑·心基）·2_[2_(5_甲基_3-笨基-異 $。坐-4-基）-咪唑并[1，2-a]吼啶-8-基氧基]-乙_ ; 7-甲基-2-(5-甲基_3_苯基_異哼唑_4•基）_咪唑并[l 2_a]吡 啶； 7-乙基-2-(5-曱基·3_苯基_異哼唑_4_基咪唑并吡 117558-990419.doc •2· 1338691 啶； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧 酸曱酯； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧 酸環丙基甲基-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧 酸丙-2-炔基醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧 酸環丙基醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧 酸環丁基醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧 酸環戊基醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧 g穿ί四ϋ -略0ώ - 4 -甚Ί - 8E脸： 2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吼啶-7-羧 酸（2 -嗎咐 - 4 -基-乙基）-酿胺， 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧 酸（3 -嗎嚇 - 4 -基-丙基）-酿胺， 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]。比啶-7-羧 酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧 117558-990419.doc 1338691 酸（吡啶-3-基曱基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧 酸（吡啶-4-基曱基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧 酸（呋喃-2-基曱基）-醯胺； 7-溴-2-(5-曱基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡 啶； 7-乙炔基-2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a] 吡啶； 2-(5-甲基-3-笨基-異嘮唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基 胺； N-[2-(5-甲基-3-笨基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2 -。比α定-3 -基-乙酿胺， 環丙烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基）-咪唑并[1，2-a ]0 比 - 7 -基]-胺， 環丁烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]a比咬-7-基]-醯胺； 環戊烷羧酸[2-(5 -曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]°比咬-7-基]-醯胺；或 N-[2-(5-曱基-3-笨基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-终驗醯胺。 4. 如請求項1之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑并[l，2-a]吡啶 衍生物，其中R3為鹵素。 5. 如請求項4之式I之芳基-異崎唑-4-基-咪唑并[1,2-a] °比啶 117558-990419.doc 1338691 衍生物，其中其係選自由以下各物組成之群： 6-氟-2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吼 啶； 6-氣-2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡 啶； 6-溴-2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡 咬； 6-碘-2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比 咬；或 6-溴-2-(5-環丙基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比 咬。 6. 如請求項1之式I之芳基-異喝唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶 衍生物，其中R3為氰基。 7. 如請求項6之式I之芳基-異呤唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶 衍生物，其中其為2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑 并[1,2-a]。比咬-6-腈。 8. 如請求項1之式T之芳基-異哼唑-4-基-咪唑并[1 :2-a]吡啶 衍生物，其中烷基。 9. 如請求項8之式I之芳基-異。号唑-4-基-咪唑并[l，2-a]吡啶 衍生物，其中其為6-甲基-2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪α坐并[l，2-a]°比咬。 10. 如請求項1之式I之芳基-異呤唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶 衍生物，其中R3為-C(0)-Ra，其中尺3為CVC7烷氧基或 NR'R”，其中R1及R"各自獨立為氫、視情況經羥基取代 117558-990419.doc 1338691 之（：丨-(：7烷基、C2-C7 炔基、-(CH2)n-C3-C^f、烷基、 -(CH2)n-5或6-員雜環烷基或-(CH2)n-5或6-員雜芳基；且η 為0至3。 11.如請求項10之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑并[l，2-a]吡啶 衍生物，其中其係選自由以下各物組成之群： 2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸曱酯； 2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-羧 酸乙酯； 2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]。比啶-6-羧 酸環丙基甲基-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸丙-2-炔基醯胺； 2-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧 酸環丙基醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧 酸環丁基醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異吟唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧 酸環戊基醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-羧 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-羧 酸（四氫-哌喃-4-基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-笨基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧 117558-990419.doc 酸（2 -嗎琳-4 -基-乙基）-酿胺， 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸（3 -嗎1^· - 4 -基-丙基）-酿胺， 2-(5-甲基-3-笨基-異哼唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧 酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺； 2-(5-甲基-3-笨基-異嘮唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸（吡啶-3-基甲基）-醯胺； 2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧 酸（吡啶-4-基甲基）-醯胺；及 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸（呋喃-2-基甲基）-醯胺。 12.如請求項1之式I之芳基-異呤唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶 衍生物，其中R3為胺基、-NHC(0)-Ra、視情況經=0取代 之以卜位連接之-5或6-員雜環烷基或為以1 -位連接之-5或 6-員雜芳基。 1 3 .如請求項1 2之式I之芳基-異哼唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶 拚哇物，装中I係撰白由以下夂物組点之雜： « . ·* » I ··》- » · ►»· · · · - ' '， — I 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 胺； 2-環丙基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]0比咬-6-基]-乙酿胺； N-[2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2 - °比咬-3 -基-乙酿胺， 環丙烷羧酸[2-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2- 117558-990419.doc 1338691 a]吡啶-6-基]-醯胺； 環丁烷羧酸[2-(5-曱基-3-笨基-異嘮唑-4-基）-咪唑并[1,2-a ] °比α定-6 -基]-酿胺， 環戊烷羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]Dita定-6-基]-醯胺； N-[2-(5-曱基-3-苯基-異咩唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]吼啶-6-基]-苄醯胺； N-[2-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-菸鹼醯胺； 1-[2-(5-曱基-3-笨基-異呤唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-6-基]-氮雜環丁-2-酮； 1- [2-(5-曱基-3-笨基-異喝唑-4-基）-咪唑并[l，2-ap比啶-6-基]-吡咯啶-2-酮； 2- (5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基）-6-吡咯-1-基-咪唑并[1,2-a]Dita定； 2-(5-甲基-3-笨基-異呤唑-4-基）-6-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-a]。比啶；或 6-咪唑-1-基-2-(5-曱基-3-笨基-異哼唑-4-基）-咪唑并[1,2-a]。比咬。 1 4. 一種用於製備如請求項1至1 3中任一項之式I之化合物之 方法，該方法包含使下式之化合物 117558-990419.doc 1338691

Br π 與下式之化合物反應：

III 以產生下式之化合物

其中Ri、R2、R3、R4及r5係如上所述， 且，若須要，將式I之化合物轉化成醫藥學上可接受之 鹽0 15. 如請求項丨至13中任一項之式化合物，其係由如請求 項Μ之方法製備。 16. -種藥⑯’其含有一或多種如請求们至^中任一項之 式I之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 17. 18. 如請求項16之藥物’其係用於治療選自認知增強或認知 病症之與GABA Α α5次單位相關之疾病。 如請求項1 7之藥物 其係用於治· 療阿茲海默氏疾病 117558-990419.doc 1338691 (Alzheimer's disease)。 19. 20. —種如請求項1至13中任一項之式I之化合物的用途 係用於製備用於治療認知增強或認知病症之藥物。 一種如請求項1至I3中任一項之式I之化合物的用途 係用於製備用於治療阿茲海默氏疾病之藥物。 1l7558-9904l9.doc 10-