JP6862468B2 - キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそのための指示 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月７日に出願された米国仮出願第６２／２６４，１８０号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ）の利益を請求するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、タンパク質キナーゼ、及びキナーゼを選択的に調節する化合物、ならびにそのための使用に関する。特定の実施形態は、本開示の化合物によるキナーゼ活性の調節による治療に従う症状を企図する。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、急性骨髄性白血病の症例の約３分の１で変異する。急性骨髄性白血病の中で最も頻度の高いＦＬＴ３変異は、膜近傍ドメインの遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異（２３％）及びチロシンキナーゼドメインの点変異（１０％）である。最も頻度の高いキナーゼドメイン変異は、チロシン（ＦＬＴ３／Ｄ８３５Ｙ）による８３８位のアスパラギン酸（８３５位のヒトアスパラギン酸残基に相当する）の置換であり、アスパラギン酸をチロシンに変換する。これらの変異の両方がＦＬＴ３を構造的に活性化するとしても、ＩＴＤ変異を有する患者は、さらに不良な予後を有する。ＦＬＴ３／Ｄ８３５Ｙノックインマウスが、ＦＬＴ３／ＩＴＤノックインマウスよりもかなり長く生存することがこれまでに実証されている。これらのマウスの大部分が、侵攻性が弱い表現型を有する骨髄増殖性腫瘍を発症する。
チロシンキナーゼドメイン（ＫＤ）における二次変異は、ヒト癌における小分子チロシンキナーゼ（ＴＫＩ）に対する獲得した臨床的耐性の最も一般的な原因の１つである。最近の医薬的努力は、比較的に非保存的不活性なキナーゼ構造に結合し、かつキナーゼへの選択性を増加させる可能性がある手段としてＡＴＰ結合ポケットに隣接したアロステリックな部位を利用する、「ＩＩ型」キナーゼ阻害剤の開発に集中している。ＦＬＴ３の変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（ＴＣＧＡ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１３、３６８：２０５９−７４）に罹患している患者における一般的な遺伝子変化であり、主として、膜近傍領域内の（１〜１００アミノ酸の）内部タンデム重複（ＩＴＤ）変異、及びより少ない程度に、典型的には、キナーゼ活性化ループ内の点変異を構造的に活性化することからなる。キザルチニブなどの極めて強力なＩＩ型ＦＬＴ３阻害剤に対して耐性をもたらし得るＦＬＴ３−ＩＴＤの二次ＫＤ変異は、大規模な第ＩＩ相単剤療法研究において治療された再発性または化学療法−難治性ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋ＡＭＬ患者における約５０％の複合完全寛解（ＣＲｃ）率に達した（Ｔａｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１３；１２２：４９４）。ＦＬＴ３−ＩＴＤのインビトロ飽和突然変異誘発スクリーンが、驚くことには、ＩＩ型阻害剤のために限定された変異のスペクトルである、３つの残基：「ゲートキーパー」Ｆ６９１残基、及びキナーゼ活性化ループ内の２つのアミノ酸位置（Ｄ８３５及びＹ８４２）で、５つのキザルチニブ耐性ＫＤ変異を特定した。これらの残基（Ｆ６９１Ｌ及びＤ８３５Ｖ／Ｙ／Ｆ）のうちの２つの残基での変異は、その後に、キザルチニブに対する獲得された臨床的耐性時に分析された８つのサンプルのそれぞれで特定された（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２；４８５：２６０−３）。この所見は、ＡＭＬにおける治療標的としてＦＬＴ３を確認した。ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋ＡＭＬにおけるいくつかの臨床的活性を有する、ＩＩ型マルチキナーゼ阻害剤ソラフェニブは、他の変異アイソフォームに加えて、すべての特定されたキザルチニブ耐性をもたらす変異に対して効果がない（Ｓｍｉｔｈら）。Ｉ型阻害剤クレノラニブは、キザルチニブ耐性Ｄ８３５変異のＩ型阻害剤を特定した（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２０１３；１２２：３６０７−１５）が、ＦＬＴ３阻害剤は、ＢＣＲ−ＡＢＬにおける問題のあるゲートキーパーＴ３１５Ｉ変異に対して活性を保持するように設計された、ＡＢＬ／ＦＬＴ３阻害剤ポナチニブを含むＦ６９１Ｌ変異の等しい効力の阻害を示さなかった（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１３；１２１：３１６５−７１）。
２，５−アザインドール化合物は、特定の標的物に対して活性であると記述されている。米国特許出願第２０１３／０１５８０４９号は、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを特異的に調節する２，５置換アザインドール化合物を説明している。別の例では、米国特許第６，７７０，６４３号は、Ｓｙｋキナーゼを選択的に阻害する２，５置換アザインドール化合物を説明している。さらなる例では、米国特許第８，７８５，８９号は、ＭＭＰ−１３金属プロテアーゼを阻害する２，５置換アザインドール化合物を説明している。
当該技術分野で既知であるＦＬＴ３阻害剤の欠点を克服し得る新規のＦＬＴ３阻害剤に対して長年にわたる必要性が依然として存在する。当該技術分野で既知であるＦＬＴ３阻害剤の欠点を克服するために、他のキナーゼ標的を超えてＦＬＴ３に対して選択的である新規のＦＬＴ３阻害剤をさらに必要とする。
本開示は、ＦＬＴ３キナーゼを選択的に調節する化合物、それらの組成物、及びそのための使用に関する。特定の実施形態は、本開示の化合物によるキナーゼ活性の調節による治療に従う症状を企図する。
本開示のある実施形態は、本明細書に記載される、新規の２，５置換アザインドール化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関し、これらの新規の化合物は、ＦＬＴ３を調節することができる。別の実施形態では、本明細書に記載される新規の２，５置換のアザインドール化合物は、ＩＴＤ変異ならびに任意選択でＦ６９１Ｌ変異及び／またはＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３を調節することができる。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼを越えるＦＬＴ３キナーゼに対して選択的である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（ＴＧＦ−β）受容体２型（ＴＧＦＢＲ２）を調節する。
本開示の別の実施形態は、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含む、本開示に記載される式のうちのいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、及び医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含む、本開示に記載される式のうちのいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、別の治療剤、及び医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、ＦＬＴ３またはｃ−Ｋｉｔタンパク質キナーゼによって媒介される疾患または病態を有する治療を必要とする対象を治療するための方法に関し、当該方法は、当該対象に、有効量の、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含む本開示に記載される式のいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を投与することを含み、当該疾患または病態は、急性骨髄性白血病、幹細胞除去及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション（ｍｙｅｌｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、一次性進行型多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、前脳症（ｐｒｏｓｅｎｃｅｐｈａｌｙ）、小脳症（ｍｉｃｒｏｅｎｃｅｐａｈｙ）、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ 他の肉腫、腫瘍血管新生、または傍分泌腫瘍増殖から選択される。
本開示の別の実施形態は、（ＴＧＦ−β）２型受容体によって媒介される疾患または病態を有する治療を必要とする対象を治療するための方法に関する。
本開示の別の実施形態は、本明細書に記載される疾患または病態を患っている対象を治療するための方法に関し、当該方法は、該対象に、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、及び別の治療剤を含む、医薬組成物を投与することを含み、他の治療剤は、ｉ）アンドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、及びトレオスルファンから選択されるアルキル化剤；ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、及びプリカマイシンから選択される抗生物質；アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフール、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、及びトリメトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない代謝拮抗薬；ｉｉｉ）ＩＤＯ阻害剤（ＩＤＯ阻害剤の非限定例は、インドキシモド及びＮＬＧ ９１９を含む）、またはアレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及び９０Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体療法剤；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフェンが挙げられるが、これらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニストから選択される免疫療法剤；ｉｖ）ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセル、及びＤＨＡ−パクリタキセルから選択されるタキサン；ｖ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインから選択されるレチノイド；ｖｉ）エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンから選択されるアルカロイド；ｖｉｉ）ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、及びサリドマイドから選択される抗血管形成薬剤；ｖｉｉｉ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン（また、活性代謝物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン））、ルビテカン、トポテカン、及び９−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；ｉｘ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、及びバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；ｘ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、及びラパマイシンから選択される標的シグナル伝達阻害剤；ｘｉ）イミキモド、インターフェロン−アルファ、及びインターロイキン−２から選択される生物学的応答調節物質；ならびにｘｉｉ）３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダック、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）及びアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール レトロゾール エキセメスタン）から選択される化学療法剤；ｘｉｉｉ）Ｍｅｋ阻害剤；ｘｉｖ）本明細書に記載されるチロシンキナーゼ阻害剤；またはｘｖ）ＥＧＦＲ阻害剤、から選択される。
本開示の別の実施形態は、（１）患者における腫瘍の存在を特定する、及び（２）治療上有効量の、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を投与することによって、治療を必要とすると特定される、患者を治療する、方法に関し、患者を特定する工程は、ＩＴＤ変異ならびに任意にＦ６９１Ｌ変異及び／またはＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる発癌性ＦＬＴ３変異を有する患者を特定することを含む。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、他に明らかに示さない限り、以下の定義が適用される。
本明細書において、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないと示さない限り、複数の言及を含むことを留意すべきである。
他に結合点がそうでないと示さない限り、本開示の式Ｉの変数の定義に列挙される化学部分、及びそれらの実施形態はすべて、左から右に読むものとし、右手側は、定義された親構造に直接結合されている。しかしながら、結合点が、化学部分（例えば、−アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル）の左手側に示される場合、この化学部分の左手側は、定義される親部分に直接結合している。化合物を構築する目的で、本明細書に記載される化合物の一般的記述を考慮した場合に、このような構造物は、安定した構造の形成をもたらすと仮定される。つまり、当業者は、理論上、一部の構築物は、通常、安定した化合物（つまり、立体的に実用的及び／または合成的に実現可能）とみなされないことを認識し得る。
「ハロゲン」または「ハロ」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。「オキソ」という用語は、Ｃ（Ｏ）または−Ｏ−を指す。
「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及び硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
「アルキル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、他に明記しない限り、指定される炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する（すなわち、Ｃ１−６は、１〜６個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含む。さらに代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。本明細書の定義の各々（例えば、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル等）において、接頭辞が、アルキル部分における炭素原子の数を示すために含まれないときには、アルキル部分またはその一部が１２個以下の主鎖炭素原子または８個以下の主鎖炭素原子または６個以下の主鎖炭素原子を有するであろう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の炭化水素を指し、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキル、及びＣ３−６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。「重水素化アルキル」という用語は、アルキル基の重水素化類似体を指す。「ハロアルキル」という用語は、１〜７個のハロゲン原子によって置換されるアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキルまたはポリハロアルキルを含む。例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むことを意味する。置換基が、安定した化合物を生成するためにいかなる利用可能な原子にでも結合することが理解される一方、任意選択で置換されたアルキルが、例えば、−ＯＲ（例えば、アルコキシ）、−ＳＲ（例えば、チオアルキル）、−ＮＨＲ（例えば、アルキルアミノ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の部分のＲ基であるときには、アルキルＲ基の置換は、部分のいずれかのＯ、Ｓ、またはＮ（Ｎが、ヘテロアリール環原子である場合を除く））に結合されたアルキル炭素の置換基が、部分のいずれかのＯ、Ｓ、またはＮに結合されたアルキル炭素に結合された置換基のいずれかのＯ、Ｓ、またはＮ（Ｎが、ヘテロアリール環原子である場合を除く）をもたらし得る置換基を除外するような状態である。アルキルという用語は、本明細書に定義される、アルケニル及びアルキニルを包含することを意味する。
「アルキレン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、接頭辞に示される炭素原子の数を有するアルカンより誘導される直鎖または分岐鎖の飽和二価炭化水素部分を意味する。例えば、（すなわち、Ｃ１−６は、１〜６個の炭素を意味し、Ｃ１−６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン等を含むことを意味する）。Ｃ１−４アルキレンは、メチレン−ＣＨ２−、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−、プロピレン−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及びイソプロピレン−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、これらの基が１０個以下、８個以下、または６個以下の炭素原子を有するであろう。接頭辞が、アルキレン部分の炭素原子の数を示すために含まれないときには、アルキレン部分またはその一部が、１２個以下の主鎖炭素原子または８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子、または３個以下の主鎖炭素原子、または２個以下の主鎖炭素原子、または１個の炭素原子を有するであろう。
「アルケニル」は、接頭辞に示された炭素原子の数を有し、かつ少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、エテニル、プロペニル等を含むことを意味する。「アルキニル」という用語は、いくつかの実施形態では、２〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、かつ１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち、−Ｃ≡ＣＣＨ３）等を含む。接頭辞が、アルケニルまたはアルキニル部分の炭素原子の数を示すために含まれないときには、アルケニルもしくはアルキニル部分またはその一部が、１２個以下の主鎖炭素原子または８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有するであろう。「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ接頭辞に示される炭素原子の数を有する、直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、かつ接頭辞に示される炭素原子の数を有する、直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。このような不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高度なホモログ及び異性体を含む。
「シクロアルキル」または「炭素環」は、それ自体、または別の置換基の一部として、他に明記しない限り、接頭辞に示される炭素原子の数を有するか、または特記されていない場合、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、アダマンチル等の１環当たり３〜１０個、また３〜８個、及びまた３〜６個の環員を有し、１個または２個の環炭素原子が、任意選択でカルボニルによって置換され得る、飽和または不飽和、非芳香族単環式、二環式、または三環式炭素環系を指す。シクロアルキルは、環原子の指示された数を有する炭化水素環を指す（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子を意味する）。「シクロアルキル」または「炭素環」は、架橋環またはスピロ環を形成し得る。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合（複数可）を有し得、その場合、それらは、それぞれ、シクロアルケニル及びシクロアルキニルと称され得る。「シクロアルキルカルボニル」という用語は、−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を指し、式中、シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。「アルキルカルボニル」という用語は、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−を指し、式中、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される、アルキレンは、表示される数の炭素原子を有するか、または特記されていない場合、６個以下、または４個以下の炭素原子を有し、シクロアルキルが、本明細書に定義されるとおりであり、表示される数の炭素原子を有するか、または特記されていない場合、１環当たり３〜１０個、また３〜８個、及びまた３〜６個の環員を有する、−（アルキレン）−シクロアルキル基を指す。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルは、３〜８個の環炭素原子及び１〜２個のアルキレン鎖炭素原子を有することを意味する。例示的なシクロアルキルアルキルは、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレン等を含む。
「シクロアルケニル」は、それ自体、または別の置換基の一部として、他に明記しない限り、接頭辞に示される炭素原子の数を有するか、または特記されていない場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、１環当たり３〜１０個、また３〜８個、及びまた３〜６個の環員を有する、非芳香族単環式、二環式、または三環式炭素環系を指す。例示的なシクロアルケニルは、例えば、１−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル等を含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、アルキルが本明細書に定義されるとおりである、−Ｏ−アルキル基を指す。「アルコキシアルキル」という用語は、１〜３個のアルコキシ基などの１個以上で置換されたアルキル基を指す。「シクロアルコキシ」は、シクロアルキルが、本明細書に定義されるとおりである、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。アルコキシ上の置換基が、安定した化合物を生成するためにいかなる利用可能な原子にでも結合することが理解される一方、アルコキシの置換基は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｎが、ヘテロアリール環原子である場合を除く）は、アルコキシＯに結合されたアルキル炭素に結合されないような状態である。さらに、アルコキシは、別の部分の置換基として記載される場合には、アルコキシ酸素は、他の部分のＯ、Ｓ、もしくはＮ（Ｎが、ヘテロアリール環原子である場合を除く）、または他の部分のアルケンもしくはアルキン炭素に結合される炭素原子に結合されない。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシアルキレン」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基によって置換された、本明細書に定義される、アルキルまたはアルキレンを指す。「カルボキシルアルキル」という用語は、アルキルが、本明細書に定義されるとおりである、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指す。「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシが、本明細書に定義されるとおりである、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ基を指す。「シアノアルキル」または「シアノアルキレン」という用語は、本明細書に定義される、少なくとも１つのシアノ基によって置換された、本明細書に定義される、アルキルまたはアルキレンを指す。「シアノシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つのシアノ基によって置換された、本明細書に定義される、シクロアルキル基を指し、「シアノシクロアルキルアルキル」という用語は、少なくとも１つのシアノ基によって置換された、本明細書に定義される、シクロアルキルアルキル基を指す。
「アミノ」または「アミン」は、基−ＮＨ２を指す。「シアノ」という用語は、基−ＣＮを指す。
「アルキルアミノ」は、アルキルが、本明細書に定義されるとおりである、−ＮＨ−アルキル基を指す。例示的なアルキルアミノ基は、ＣＨ３ＮＨ−、エチルアミノ等を含む。
「アルキルスルホニル」は、アルキルが、本明細書に定義されるとおりである、−ＳＯ２−アルキル基を指す。例示的なアルキルスルホニル基は、ＣＨ３ＳＯ２−、エチルＳＯ２−等を含む。
「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキルが、本明細書に定義されるとおりである、−アルキル−ＳＯ２−アルキル基を指す。例示的なアルキルスルホニルアルキル基は、ＣＨ３ＳＯ２−ＣＨ２−、エチルＳＯ２−ＣＨ２−等を含む。
「ジアルキルアミノ」は、各アルキルが独立して、本明細書に定義されるとおりである、−Ｎ（アルキル）（アルキル）基を指す。例示的なジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を含む。「シクロアルキルアミノ」は、基−ＮＲｄｄＲｅｅを示し、式中、Ｒｄｄ及びＲｅｅは窒素と組み合わせて、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの環内のさらなるヘテロ原子を含有し得、アルキルでもさらに置換され得る。あるいは、「シクロアルキルアミノ」は、シクロアルキルが、本明細書に定義されるとおりである、−ＮＨ−シクロアルキル基を指す。「シクロアルキルアミノカルボニル」という用語は、シクロアルキルアミノが、本明細書に定義されるとおりである、シクロアルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）基を指す。
「アリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、他に明記しない限り、単環または一緒に縮合しているかもしくは共有結合している多環（最大３個の環）であり得る、６〜１４個の環炭素原子を含有する、単環式、二環式、または多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素ラジカルを指す。非置換アリール基の非限定例には、フェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチルが含まれる。「アリーレン」という用語は、アリールが、本明細書に定義されるとおりである、二価アリールを指す。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキレン基が、本明細書に定義されるとおりであり、表示される数の炭素原子を有するか、または特記されていない場合、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し、アリールが、本明細書に定義されるとおりである、−（アルキレン）−アリールを指す。アリールアルキルの例には、ベンジル、フェネチル、１−メチルベンジル等が含まれる。
「ヘテロアリール」は、それ自体、または別の置換基の一部として、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立して選択される１個以上、１〜４個、１〜３個、または１〜２個のヘテロ原子を含有する、５または６個の環原子を含有する単環式芳香族環ラジカル、または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールはまた、第三級環窒素のスルフィニル、スルホニル、及びＮ−オキシドなどの酸化されたＳまたはＮを含むことが意図される。炭素または窒素原子は、安定した化合物が生成されるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「窒素含有ヘテロアリール」は、ヘテロ原子のうちのいずれかが、Ｎである、ヘテロアリールを指す。
「ヘテロアリーレン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、ヘテロアリールが、本明細書に定義されるとおりである、二価ヘテロアリールを指す。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基は、本明細書に定義されるとおりであり、表示される数の炭素原子を有するか、または特記されていない場合、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有する、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである、−（アルキレン）−ヘテロアリールを指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素及び硫黄原子が、任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）が、任意選択で四級化され、残りの環原子がＣである、１個または２個のＣ原子が、カルボニルによって任意選択で置換され得る、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和非芳香族シクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルは、３〜１２個、または４〜１０個の環原子、または５〜８個の環原子の単環式、二環式、または多環式環系であってもよく、そのうちの１〜５個の環原子が、−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子であり、さらには、１個または２個の環原子が、−Ｃ（Ｏ）−基で任意選択で置換される。ヘテロシクロアルキルはまた、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環で縮合された（スピロ環化基を含む）複素環式アルキル環でもあり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りの部分に結合し得る。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のヘテロシクロアルキルを指し、ここでヘテロシクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。「ヘテロシクロアルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル基を指し、ここでヘテロシクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書に定義される、少なくとも１つのアルケニル基を含む、本明細書に定義される、ヘテロシクロアルキル基を指す。
「ヘテロシクロアルキレン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、二価のヘテロシクロアルキルを指し、ここでヘテロシクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルを指し、ここでアルキレン基は、本明細書に定義されるとおりであり、表示される数の炭素原子を有するか、または特記されていない場合、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロシクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
「アルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレンを指し、ここでアルキル及びアルキレンは、本明細書に定義されるとおりである。「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。「シクロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。「アルキルスルホニルアミノアルキル」という用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレンを指し、式中、アルキル及びアルキレンは、本明細書に定義されるとおりである。「アミノカルボニルアルキル」という用語は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレンを指し、式中、アルキレンは、本明細書に定義されるとおりである。「アルキルアミノスルホニル」という用語は、アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−基を指し、式中、アルキルは本明細書に定義されるとおりであり、親分子部分は、スルホニル基を介して結合している。「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル−ＮＨ−アルキレン基を指し、式中、アルキル及びアルキレンは、本明細書に定義されるとおりである。
「保護基」は、分子の反応基に結合した場合に、その反応性を遮断し、減らし、または妨げる一群の原子を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，（Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ ｅｄ．２００６），Ｂｅａｕｃａｇｅ ａｎｄ Ｉｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８：２２２３−２３１１（１９９２）、及びＨａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＯＲＧＡＮＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ．１９７１−１９９６）に見出され得る。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリ−イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニル等が含まれる（また、Ｂｏｙｌｅ，Ａ．Ｌ．（Ｅｄｉｔｏｒ）、カルバマート、アミド、Ｎ−スルホニル誘導体、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−等である）の基、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル等である）の基、式−ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニル等である）の基、及び２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等などのシラニル含有基、ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＮＵＣＬＥＩＣ ＡＣＩＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ １，２０００も参照されたい）。
本開示を通して使用される、「任意選択の」または「任意選択で」は、次に記載される事象または状況が起こっても、起こらなくてもよいこと、ならびにその記述が、この事象または状況が起こる場合、及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「芳香族基は、１つまたは２つのアルキル置換基で任意選択で置換される」という成句は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、この記述は、芳香族基が、アルキル基で置換される状況、及び芳香族基がアルキル基で置換されない状況を含む。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、少なくとも１つの医薬的に活性な化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む治療目的のために意図される動物対象への投与に好適な製剤を指す。
「医薬的に許容される」という用語は、表示された材料が、治療されるべき疾患または病態及びそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に慎重な医師がその材料を患者に投与することを回避させ得る特性を有しないことを示す。例えば、一般に、そのような材料は、例えば、注射物質用に本質的に無菌であることが必要とされる。
「医薬的に許容される塩」は、哺乳動物などの患者への投与が許容される塩（例えば、所与の投薬レジメンに対して許容される哺乳動物への安全性を有する塩）を指す。このような塩は、本明細書に記載される化合物において見出される特定の置換基に応じて、医薬的に許容される無機または有機塩基及び医薬的に許容される無機または有機酸に由来し得る。本開示の化合物が相対的に酸性な官能基を含有する場合には、塩基付加塩は、中性形態のこのような化合物を純粋もしくは好適な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、第三級、及び第四級アミン（置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む）、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）等などの塩が含まれる。本開示の化合物が相対的に塩基性な官能基を含有する場合には、酸付加塩は、中性形態のこのような化合物を純粋もしくは好適な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される酸に由来する塩には、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸等が含まれる。
アルギン酸塩等などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノル酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１−１９を参照されたい）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基または酸のいずれかの付加塩に変換することができる塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させること及び従来の様式で親化合物を単離することによって再生してもよい。親形態の化合物は、極性溶媒中での溶解性などのある特定の物理的特性の点でさまざまな塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本開示の目的において親形態の化合物と同等である。
本開示の化合物に関連して本明細書で使用される場合、「合成すること」という用語等の用語は、１つ以上の前駆体材料からの化学合成を意味する。
本開示の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子における不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）、炭素−１１（１１Ｃ）またはフッ素−１８（１８Ｆ）などの放射性同位体で放射標識されてもよい。放射性であるか否かに関わらず、本開示の化合物のすべての同位体の変形が、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書で使用される場合、「重水素化」という用語は、単独または基の一部として、置換された重水素原子を意味する。本明細書で使用される場合、「重水素化類似体」という用語は、単独または基の一部として、水素の代わりに、置換された重水素原子を意味する。本開示の重水素化類似体は、完全にまたは部分的に重水素で置換された誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の重水素で置換された誘導体は、完全にまたは部分的に重水素で置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を保持する。
本開示はまた、１個以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除いては、本明細書に言及されたものと同一である、本開示の同位体で標識された化合物も包含する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどであるが、これらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。他に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に示される場合に、この位置は、重水素（Ｄ）またはトリチウム（３Ｈ）などのその天然存在度の同位体組成またはその同位体で水素を有すると理解される。本開示のある特定の同位体で標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）及びフッ素−１８（１８Ｆ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性に有用である。さらには、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体を用いた置換は、より大きい代謝安定性によって生じるある特定の治療的利点（例えば、増加したインビボ半減期または減少した投薬必要条件）を与え得、したがって、いくつかの状況において好適であり得る。本開示の同位体で標識された化合物は、例えば、スキーム及び以下の本明細書中の実施例に記載されるものと類似した手順に従うことによって、同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることによって、一般的に調製され得る。
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが、哺乳動物対象に投与される場合に、式Ｉに従う活性な親薬物をインビボで放出する、任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾が、インビボで切断されて、親化合物を放出し得るような方法で、式Ｉの化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、修飾が、通常の操作でまたはインビボで切断されるような方法で、親化合物に、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物を含み、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生することができる任意の基と結合している、式Ｉの化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体）、アミド、グアニジン、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において論じられており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
「互変異性体」は、分子の１個の原子のプロトンが別の原子に移動する現象によって生成される化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ ６９−７４（１９９２）を参照されたい。互変異性体はまた、平衡状態にあり、かつ１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変化する、２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。例には、アセトン／プロペン−２−オール、イミン−エナミン互変異性体等などのケト−エノール互変異性体、グルコース／２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキサノール等などの環−鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性体形態が含まれる。化合物が、例えば、ケトまたはオキシム基または芳香族部分を含むとき、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の互変異性体を有してもよく、したがって、様々な異性体を含む。当業者は、他の互変異性体の環原子配置が可能であることを認識し得る。これらの化合物のすべてのかかる異性体の形態は、本開示に明確に含まれる。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それら原子の結合の本質もしくは配列またはそれらの原子の空間配置で異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。「立体異性体（複数可）」は、それらが１つ以上の不斉中心または不斉置換のある二重結合を有し、それゆえ個々の立体異性体または混合物として生成され得る場合、異なる立体異性の形態で存在する化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、それが４個の異なる基に結合されるとき、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列ルールにより、または分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と示される方法により説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。他に示さない限り、説明は、個々の立体異性体及び混合物を含むことが意図される。１つ以上の立体中心のキラリティーとは異なる、立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野では周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７における考察を参照されたい）。
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和物の形態ならびに水和物の形態を含む溶媒和物の形態にて存在することができる。「水和物」は、水分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される錯体を指す。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される錯体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理的形態は、本開示により企図される使用において同等であり、本開示の範囲内であることを意図する。
「固体形態」は、治療目的で意図された動物対象への投与に好適な医薬的に活性な化合物の固形製剤（すなわち、ガスまたは液体でない製剤）を指す。固形形態は、任意の錯体、例えば、塩、共結晶、または非晶質錯体、及び化合物の任意の多形を含む。固形形態は、実質上の結晶、半結晶、または実質上の非晶質であってもよい。固形形態は、直接投与または改善された医薬的特性を有する好適な組成物の製剤で用いられてもよい。例えば、固形形態は、少なくとも一つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む製剤で用いられてもよい。
アミノ酸または核酸配列に関連する本明細書で使用される場合、「単離する」という用語は、配列が通常結合し得るアミノ酸及び／または核酸配列の少なくとも一部から分離されることを示す。
アミノ酸または核酸配列に関連して、「精製された」という用語は、対象分子が元の組成物、例えば細胞培養物において観察される割合よりも組成物において著しく大きい生体分子の割合を占めることを示す。より大きい割合は、元の組成物で見出される割合と比較して、２倍、５倍、１０倍、または１０倍以上であり得る。
調節剤であるかまたは調節剤であり得る化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、「接触させる」という用語は、化合物（複数可）が特定の分子、錯体、細胞、組織、生物、またはその化合物と他の特定の材料との間の潜在的な結合相互作用及び／または化学反応が生じ得る他の特定の材料に十分に近接されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本明細書に記載の化合物で治療される生存している生物を指し、その生物には、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、畜牛などの商業的関心のある動物、ウマなどの牧場動物、またはイヌ及びネコなどのペットなどの任意の哺乳動物を含むが、これらに限定されない。
「投与すること」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、または徐放デバイス、例えば微小浸透圧ポンプの埋め込みを指す。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が含まれる。送達の他の方法としては、リポソーム製剤、点滴静注、経皮貼付剤等の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
本文脈において、「治療上有効な」または「有効量」という用語は、投与されたときに化合物もしくは材料または化合物もしくは材料の量が、治療される疾患、障害、または医学的状態の１種以上の症候を予防、緩和、または改善する、及び／または治療される対象の生存を延長させるのに十分または有効であることを示す。治療上有効な量は、化合物、疾患、障害、または病態及びその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重等によって変化するであろう。一般的に、対象で満足する結果は、約０．１〜約１０ｇ／ｋｇ対象体重の一日投与形態で得られると示されている。いくつかの実施形態では、一日投与量は、約０．１０〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。投薬量は、例えば、１日４回まで分割投与または徐放性形態にて、好都合に投与されることができる。
「アッセイ（ａｓｓａｙｉｎｇ）」は、実験条件の構築及び特定の実験条件に曝露したときの特定の結果に関するデータ収集を意味する。例えば、酵素を、検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイすることができる。化合物を、特定の標的分子（複数可）に結合する能力に基づいてアッセイすることができる。
本明細書で用いる、「リガンド」及び「調節剤」という用語は、同等に用いられ、標的生体分子、例えば、キナーゼなどの酵素を変化（すなわち増大または減少）させる化合物を指す。一般的に、リガンドまたは調節剤は、小分子であり、ここで、「小分子」は、分子量が１５００ダルトン以下、好ましくは１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下、または６００ダルトン以下である化合物を指す。したがって、「改善されたリガンド」は、参照化合物より良好な薬理学的及び／または薬物動態学的特性を有するものであり、ここで、「より良好な」は、特定の生物系または治療上の使用における当業者によって定義されることができる。
標的と潜在結合化合物との間での相互作用に関連する「結合する」という用語は、潜在結合化合物が一般的なタンパク質との会合（すなわち非特異的結合）と比較して、統計的に有意な程度で標的と会合することを示す。したがって、「結合化合物」という用語は、標的分子と統計的に有意に会合する化合物を指す。いくつかの実施形態では、結合化合物は、１ｍＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で、特定の標的と相互作用する。標的に結合する化合物との関連で、「高い親和性」及び「選択的」という用語は、化合物が、参照化合物よりまたは参照状況下の同じ化合物より強く結合する、すなわち、低い解離定数を有することを示す。いくつかの実施形態では、高い親和性とは、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００、または１０，０００倍高い親和性である。
本明細書で用いる、「防止する」、「防止すること」、「防止」、及びその文法的変形は、疾患、障害、もしくは病態、及び／または１つ以上のそれに付随する症状の発病または再発を部分的にまたは完全に遅らせるまたは起きないようにするか、疾患もしくは病態に陥るまたは再度陥ることから対象を妨げる、または疾患もしくは病態または１つ以上のそれに付随する症状に陥るまたは再度陥る対象のリスクを低下させる、方法を指す。
「単位用量形態」は、疾患または病状を患う対象を治療するために１回投与を意図した組成物を指す。各単位用量形態は、典型的に、本開示の有効成分及び医薬的に許容される賦形剤のそれぞれを含む。単位用量形態の例は、個々の錠剤、個々のカプセル剤、バルク粉末、液剤、軟膏剤、クリーム剤、点眼剤、坐剤、乳剤、または懸濁剤である。疾患または病態の治療は、単位用量形態の周期的な投与を要求してもよく、例えば、１日当たり２回以上の１単位用量形態、食事ごとに１単位用量形態、４時間ごともしくは他の間隔ごとに１単位用量形態、または１日当たり１単位用量形態のみである。「経口単位用量形態」の表現は、経口投与するように意図されている単位用量形態を示す。
加えて、本明細書で使用される略語は、以下のとおりにそれぞれの意味を有する：
Figure 0006862468
Figure 0006862468
ＩＩ．化合物
本開示の実施形態１Ａは、式Ｉの化合物、
Figure 0006862468
 Ｉ
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体であって、式中、
Ｚ２は、Ｒｂで任意選択で置換されるアルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、各アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１基で任意選択で置換され、
Ｚ３は、水素またはハロであり、
Ｚ５は、−Ｃｙ−Ｌであり、
Ｃｙは、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｃｙは、１〜２個のＲａ基で任意選択で置換され、
Ｌは、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（式中、
Ｒ３は、水素であるか、または１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、シアノアルキレン、またはアミノカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるか、
あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分を形成し、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分の１〜２個の炭素原子は、１〜２個のＧ基で置換されている）、または
−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル（これらの各々は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換される）、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ５または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、
−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、またはシクロアルキルであり、該アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、及びシクロアルキルの各々は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換され、
Ｒ７は、水素であるか、または１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるＣ１−６アルキルであるか、
あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結して、ヘテロシクロアルキルまたはヘテオラリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）部分であって、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分の１〜２個の炭素原子が１〜２個のＧ基で置換されている、ヘテロシクロアルキルまたはヘテオラリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）部分、または
１〜３個のＧ基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する）であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノシクロアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、１〜２個のＲａで任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、１〜２個のＲｄ基で任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、または１〜２個のＲｅ基で任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
各Ｇは独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
各Ｒａは独立して、アルキル、オキソ、ハロ、またはヒドロキシであり、
Ｒｂは、ハロ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシであり、
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、またはヒドロキシであり、
各Ｒｅは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、またはヒドロキシであるが、
ただし、Ｇがシクロアルキルであるとき、Ｚ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意選択で置換されるアルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシであることを条件とし、
かつさらに、該化合物が
Figure 0006862468
 または
Figure 0006862468
 ではないことを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１Ｂは、式Ｉの化合物、
Figure 0006862468
 Ｉ
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体であって、式中、
Ｚ２は、Ｒｂで任意選択で置換されるアルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、各アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１基で任意選択で置換され、
Ｚ３は、水素またはハロであり、
Ｚ５は、−Ｃｙ−Ｌであり、
Ｃｙは、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｃｙは、１〜２個のＲａ基で任意選択で置換され、
Ｌは、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（式中、
Ｒ３は、水素であるか、または１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、シアノ、シアノアルキレン、またはアミノカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるか、
あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分を形成し、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分の１〜２個の炭素原子は、１〜２個のＧ基で置換されている）、または
−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル（これらの各々は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換される）、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ５または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、または
−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７（式中、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、またはシクロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、及びシクロアルキルの各々は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換され、
Ｒ７は、水素であるか、または１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるＣ１−６アルキルであるか、
あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結して、ヘテロシクロアルキルまたはヘテオラリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）部分であって、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分の１〜２個の炭素原子が１〜２個のＧ基で置換されている、ヘテロシクロアルキルまたはヘテオラリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）部分、または
１〜３個のＧ基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する）であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノシクロアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、１〜２個のＲａで任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、１〜２個のＲｄ基で任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、または１〜２個のＲｅ基で任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
各Ｇは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
各Ｒａは独立して、アルキル、オキソ、ハロ、またはヒドロキシであり、
Ｒｂは、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシであり、
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、オキソ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、またはヒドロキシであり、
各Ｒｅは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、またはヒドロキシであるが、
ただし、Ｇがシクロアルキルであるとき、Ｚ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意選択で置換されるアルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシであることを条件とし、
かつさらに、該化合物が
Figure 0006862468
 または
Figure 0006862468
 ではないことを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１Ｃは、式Ｉの化合物、
Figure 0006862468
 Ｉ
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体であって、式中、
Ｚ２は、Ｒｂで任意選択で置換されるアルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、各アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１基で任意選択で置換され、
Ｚ３は、水素またはハロであり、
Ｚ５は、−Ｃｙ−Ｌであり、
Ｃｙは、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｃｙは、１〜２個のＲａ基で任意選択で置換され、
Ｌは、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（式中、
Ｒ３は、水素であるか、または１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、シアノ、シアノアルキレン、アミノカルボニルアルキル、または−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＮであり、Ｒ４は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるか、
あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分を形成し、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分の１〜２個の炭素原子は、１〜２個のＧ基で置換されている）、または
−Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル（これらの各々は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換される）、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ５または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、または
−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７（式中、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、またはシクロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、及びシクロアルキルの各々は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換され、
Ｒ７は、水素であるか、または１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるＣ１−６アルキルであるか、
あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結して、ヘテロシクロアルキルまたはヘテオラリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）部分であって、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分の１〜２個の炭素原子が１〜２個のＧ基で置換されている、ヘテロシクロアルキルまたはヘテオラリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）部分、または
１〜３個のＧ基で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する）であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノシクロアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、１〜２個のＲａで任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、１〜２個のＲｄ基で任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、または１〜２個のＲｅ基で任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
各Ｇは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
各Ｒａは独立して、アルキル、オキソ、ハロ、またはヒドロキシであり、
Ｒｂは、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシであり、
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、オキソ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、またはヒドロキシであり、
各Ｒｅは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、またはヒドロキシであるが、
ただし、Ｇがシクロアルキルであるとき、Ｚ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意選択で置換されるアルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシであることを条件とし、
かつさらに、該化合物が
Figure 0006862468
 または
Figure 0006862468
 ではないことを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態２は、実施形態ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣに記載の化合物に関し、式中、
Ｚ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシアルキレンで任意選択で置換されるエチニレンであるか、
Ｚ２は、フェニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロチオピラニルオキシド、ジヒドロチオピラニルジオキシドであり、各Ｚ２は、１〜２個のＲ１基で任意選択で置換され、
Ｚ３は、水素またはハロであり、
Ｃｙは、フェニル、１Ｈ−インダゾリル、ピリジル、キノリニル、イソインドリニル、またはチオフェニルであり、Ｃｙは、１〜２個のＲａ基で任意選択で置換され、
Ｌは、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、シアノまたは１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるシアノ−Ｃ１−６アルキレンであるか、
あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結して、１〜２個のＧ基で置換された４〜６員のヘテロシクロアルキル部分を形成する）、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ５（式中、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７（式中、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シルコアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであるか、
あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結して、１〜２個のＧ基で置換されたヘテロシクロアルキル部分を形成し、
１〜２個のＧ基で置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−ヘテロシクロアルキルを形成する）であり、
Ｒ１は、水素、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または１〜２個のＲｅ基で任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
各Ｇは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるが、ただし、ＧがＣ３−６シクロアルキルであるとき、Ｚ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシアルキレンで任意選択で置換されることを条件とし、
各Ｒａは独立して、オキソ、ハロまたはヒドロキシである。
本開示の実施形態３は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、または２のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７ 、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
本開示の実施形態４は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、または２〜３のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
本開示の実施形態５（ａ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、または２〜４のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態５（ｂ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４または５（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態５（ｃ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４または５（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態５（ｄ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４または５（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態５（ｅ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４または５（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態６（ａ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４または５（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態６（ｂ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）または６（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態６（ｃ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）または６（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態６（ｄ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）または６（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態６（ｅ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）または６（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態７（ａ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）または６（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態７（ｂ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）または７（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態７（ｃ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）または７（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 である。
本開示の実施形態８（ａ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ，２−４、５（ａ）、６（ａ）または７（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、
Figure 0006862468
 であり、
式中、Ｂは、結合、メチレンまたはエチレンである。
本開示の実施形態８（ｂ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）である。
本開示の実施形態８（ｃ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｉ）または（ｉｉ）である。
本開示の実施形態８（ｄ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｉｉｉ）または（ｉｖ）である。
本開示の実施形態８（ｄ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｖ）または（ｖｉ）である。
本開示の実施形態８（ｅ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｉ）である。
本開示の実施形態８（ｆ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｉｉ）である。
本開示の実施形態８（ｇ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｉｉｉ）である。
本開示の実施形態８（ｈ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｉｖ）である。
本開示の実施形態８（ｉ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｖ）である。
本開示の実施形態８（ｊ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、７（ａ）または８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態８（ａ）における部分（ｖｉ）である。
本開示の実施形態９（ａ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）または８（ａ）〜８（ｊ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ２は、
Figure 0006862468
 であり、式中、
ｍは、０〜２であり、
ｎは、０〜３であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキレンまたはヒドロキシである。
本開示の実施形態９（ｂ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｘｉｉ）、（ｘｘｉｉｉ）または（ｘｘｉｖ）である。
本開示の実施形態９（ｃ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）または（ｘｉｖ）である。
本開示の実施形態９（ｄ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｖｉｉ）または（ｘｖｉｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｅ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｖｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｆ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は実施形態９（ａ）における、部分（ｖｉｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｇ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｉｘ）である。
本開示の実施形態９（ｈ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘ）である。
本開示の実施形態９（ｉ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｉ）である。
本開示の実施形態９（ｊ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｋ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｉｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｌ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｉｖ）である。
本開示の実施形態９（ｍ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｖ）である。
本開示の実施形態９（ｎ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｖｉ）である。
本開示の実施形態９（ｏ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｖｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｐ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｖｉｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｑ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｉｘ）である。
本開示の実施形態９（ｒ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｘ）である。
本開示の実施形態９（ｓ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｘｉ）である。
本開示の実施形態９（ｔ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｘｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｕ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｉｉｉ）である。
本開示の実施形態９（ｖ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、実施形態９（ａ）における部分（ｘｘｉｖ）である。
本開示の実施形態１０（ａ）は、以下の式のうちのいずれか１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、または（９ａ）のいずれか１つに記載の化合物、
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
 または上記式のうちのいずれか１つの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関し、式中、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０〜２である。
本開示の実施形態１０（ｂ）は、式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｃ）、ＩＩ（ｅ）、ＩＩ（ｆ）またはＩＩ（ｇ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）の１つのいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｃ）、ＩＩ（ｅ）、ＩＩ（ｆ）もしくはＩＩ（ｇ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｃ）は、式ＩＩ（ｊ）もしくはＩＩ（ｋ）のうちの１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩ（ｊ）もしくはＩＩ（ｋ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｄ）は、式ＩＩ（ｂ）もしくはＩＩ（ｉ）のうちの１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩ（ｂ）もしくはＩＩ（ｉ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｅ）は、式ＩＩ（ｄ）もしくはＩＩ（ｈ）のうちの１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩ（ｄ）もしくはＩＩ（ｈ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｆ）は、式ＩＩ（ｌ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｇ）は、式ＩＩ（ａ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｈ）は、式ＩＩ（ｂ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｉ）は、式ＩＩ（ｃ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｋ）は、式ＩＩ（ｄ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｍ）は、式ＩＩ（ｅ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｎ）は、式ＩＩ（ｆ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｏ）は、式ＩＩ（ｇ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｐ）は、式ＩＩ（ｈ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｑ）は、式ＩＩ（ｉ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｒ）は、式ＩＩ（ｊ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１０（ｓ）は、式ＩＩ（ｋ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ａ）は、以下の式のうちのいずれか１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、もしくは１０（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
 または上記式のうちのいずれか１つの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関し、式中、
ｎは、０〜２であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、シアノ、またはハロもしくはヒドロキシで任意選択で置換されるシアノ−Ｃ１−６アルキレンであるか、
あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結して、１〜２個のＧ基で置換された４〜６員のヘテロシクロアルキル部分を形成する。
本開示の実施形態１１（ｂ）は、式ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｃ）、ＩＩＩ（ｅ）、ＩＩＩ（ｆ）もしくはＩＩＩ（ｇ）のうちの１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｃ）、ＩＩＩ（ｅ）、ＩＩＩ（ｆ）もしくはＩＩＩ（ｇ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｃ）は、式ＩＩＩ（ｂ）もしくはＩＩＩ（ｉ）のうちの１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩＩ（ｂ）もしくはＩＩＩ（ｉ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｄ）は、式ＩＩＩ（ｊ）もしくはＩＩＩ（ｋ）のうちの１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩＩ（ｊ）もしくはＩＩＩ（ｋ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｅ）は、式ＩＩＩ（ｂ）もしくはＩＩＩ（ｉ）のうちの１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）または１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩＩ（ｂ）もしくはＩＩＩ（ｉ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｆ）は、式ＩＩＩ（ｄ）もしくはＩＩＩ（ｈ）のうちの１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、または式ＩＩＩ（ｄ）もしくはＩＩＩ（ｈ）の医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｇ）は、式ＩＩＩ（ａ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｈ）は、式ＩＩＩ（ｂ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｉ）は、式ＩＩＩ（ｃ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｊ）は、式ＩＩＩ（ｄ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｋ）は、式ＩＩＩ（ｅ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｌ）は、式ＩＩＩ（ｆ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｍ）は、式ＩＩＩ（ｇ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｎ）は、式ＩＩＩ（ｈ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｏ）は、式ＩＩＩ（ｉ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｐ）は、式ＩＩＩ（ｊ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１１（ｑ）は、式ＩＩＩ（ｋ）を有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）、６（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）もしくは１１（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１２（ａ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、または１１（ａ）〜１１（ｑ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、以下の部分、
Figure 0006862468
 のうちの１つである。
本開示の実施形態１２（ｂ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、実施形態１２（ａ）における部分（ｘｘｖ）または（ｘｘｖｉ）である。
本開示の実施形態１２（ｃ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、実施形態１２（ａ）における部分（ｘｘｖｉｉ）、（ｘｘｖｉｉｉ）または（ｘｘｉｘ）である。
本開示の実施形態１２（ｄ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、実施形態１２（ａ）における部分（ｘｘｖ）である。
本開示の実施形態１２（ｅ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、実施形態１２（ａ）における部分（ｘｘｖｉ）である。
本開示の実施形態１２（ｆ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、実施形態１２（ａ）における部分（ｘｘｖｉｉ）である。
本開示の実施形態１２（ｇ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、実施形態１２（ａ）における部分（ｘｘｖｉｉｉ）である。
本開示の実施形態１２（ｈ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｌは、実施形態１２（ａ）における部分（ｘｘｉｘ）である。
本開示の実施形態１３は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＮ、シアノ、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ１−３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１４（ａ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）または１３のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＮ、シアノ、メトキシ−（Ｃ１−３アルキレン）−、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、または−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである。
本開示の実施形態１４（ｂ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３または１４（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３である。
本開示の実施形態１４（ｃ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３または１４（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
本開示の実施形態１４（ｄ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３または１４（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、−ＣＨＦ２である。
本開示の実施形態１４（ｅ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３または１４（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆである。
本開示の実施形態１４（ｆ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３または１４（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
本開示の実施形態１４（ｇ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）または１３のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、シクロプロピルである。
本開示の実施形態１４（ｈ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）または１３のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＣＮまたはシアノ。
本開示の実施形態１４（ｉ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）または１３のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、メトキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−である。
本開示の実施形態１４（ｊ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）または１３のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、ピペリジニル、モルホリニル、またはテトラヒドロフラニルである。
本開示の実施形態１４（ｋ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、または１２（ａ）〜１２（ｈ）または１３のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである。
本開示の実施形態１５は、以下の式のうちのいずれか１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、９（ａ）もしくは１２（ａ）のいずれか１つに記載の化合物、
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 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関し、式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキレンである。
本開示の実施形態１６は、以下の式のうちのいずれか１つを有する実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、もしくは１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３、もしくは１４（ａ）〜１４（ｋ）のいずれか１つに記載の化合物、
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 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆの各々は、Ｒ１として実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３、または１４（ａ）〜１４（ｋ）のいずれか１つに記載されるとおりである。
本開示の実施形態１７（ａ）は、式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、Ｖ（ｄ）、Ｖ（ｅ）、Ｖ（ｆ）、Ｖ（ｇ）、Ｖ（ｈ）、Ｖ（ａａ）、Ｖ（ｂｂ）、Ｖ（ｃｃ）、Ｖ（ｄｄ）、Ｖ（ｅｅ）、Ｖ（ｆｆ）、Ｖ（ｇｇ）、Ｖ（ｈｈ）のうちの１つを有する実施形態１６に記載の化合物、または式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、Ｖ（ｄ）、Ｖ（ｅ）、Ｖ（ｆ）、Ｖ（ｇ）、Ｖ（ｈ）、Ｖ（ａａ）、Ｖ（ｂｂ）、Ｖ（ｃｃ）、Ｖ（ｄｄ）、Ｖ（ｅｅ）、Ｖ（ｆｆ）、Ｖ（ｇｇ）、Ｖ（ｈｈ）のうちのいずれか１つの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｂ）は、式Ｖ（ａ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｃ）は、式Ｖ（ｂ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｄ）は、式Ｖ（ｃ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｅ）は、式Ｖ（ｄ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｆ）は、式Ｖ（ｅ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｇ）は、式Ｖ（ｆ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｈ）は、式Ｖ（ｇ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｉ）は、式Ｖ（ｈ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｊ）は、式Ｖ（ａａ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｋ）は、式Ｖ（ｂｂ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｌ）は、式Ｖ（ｃｃ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｍ）は、式Ｖ（ｄｄ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｎ）は、式Ｖ（ｅｅ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｏ）は、式Ｖ（ｆｆ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｐ）は、式Ｖ（ｇｇ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１７（ｑ）は、式Ｖ（ｈｈ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ａ）は、式ＶＩ（ａ）、ＶＩ（ｂ）、ＶＩ（ｃ）、ＶＩ（ｄ）、ＶＩ（ｅ）、ＶＩ（ｆ）、ＶＩ（ｇ）、ＶＩ（ｈ）、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩ（ｃ）、ＶＩＩ（ｄ）、ＶＩＩ（ｅ）、ＶＩＩ（ｆ）、ＶＩＩ（ｇ）、ＶＩＩ（ｈ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ｃ）、ＶＩＩＩ（ｄ）、ＶＩＩＩ（ｅ）、ＶＩＩＩ（ｆ）、ＶＩＩＩ（ｇ）、ＶＩＩＩ（ｈ）のうちの１つを有する実施形態１６に記載の化合物、または式ＶＩ（ａ）、ＶＩ（ｂ）、ＶＩ（ｃ）、ＶＩ（ｄ）、ＶＩ（ｅ）、ＶＩ（ｆ）、ＶＩ（ｇ）、ＶＩ（ｈ）、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩ（ｃ）、ＶＩＩ（ｄ）、ＶＩＩ（ｅ）、ＶＩＩ（ｆ）、ＶＩＩ（ｇ）、ＶＩＩ（ｈ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ｃ）、ＶＩＩＩ（ｄ）、ＶＩＩＩ（ｅ）、ＶＩＩＩ（ｆ）、ＶＩＩＩ（ｇ）もしくはＶＩＩＩ（ｈ）のうちのいずれか１つの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｂ）は、式ＶＩ（ａ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｃ）は、式ＶＩ（ｂ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｄ）は、式ＶＩ（ｃ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｅ）は、式ＶＩ（ｄ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｆ）は、式ＶＩ（ｅ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｇ）は、式ＶＩ（ｆ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｈ）は、式ＶＩ（ｇ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｉ）は、式ＶＩ（ｈ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｊ）は、式ＶＩＩ（ａ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｋ）は、式ＶＩＩ（ｂ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｌ）は、式ＶＩＩ（ｃ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｍ）は、式ＶＩＩ（ｄ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｎ）は、式ＶＩＩ（ｅ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｏ）は、式ＶＩＩ（ｆ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｐ）は、式ＶＩＩ（ｇ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｑ）は、式ＶＩＩ（ｈ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｒ）は、式ＶＩＩＩ（ａ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｓ）は、式ＶＩＩＩ（ｂ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｔ）は、式ＶＩＩＩ（ｃ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｕ）は、式ＶＩＩＩ（ｄ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｖ）は、式ＶＩＩＩ（ｅ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｗ）は、式ＶＩＩＩ（ｆ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｘ）は、式ＶＩＩＩ（ｇ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１８（ｙ）は、式ＶＩＩＩ（ｈ）を有する実施形態１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態１９は、実施形態１６、１７（ａ）または１８（ａ）のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、
Ｒ１ａは、水素、シクロプロピル、−ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２、モルホリニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２またはＦであり、
Ｒ１ｂは、水素、Ｆ、シアノ、シクロプロピルまたはシアノシクロプロピルであり、
Ｒ１ｃは、水素、シクロプロピル、メトキシ、−ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２、ピロリジニル、エトキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２であり、
Ｒ１ｄは、水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ１ｅは、水素、メトキシ、シクロプロピル、メトキシ、モルホリニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、ピロリジニルまたはＦであり、
Ｒ１ｆは、水素またはシクロプロピルであり、
Ｒ８は、水素、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−２−フェニル、−（ＣＨ２）０−２−モルホリニル、−（ＣＨ２）０−２−テトラヒドロフラニル、−（ＣＨ２）０−２−ピペリジニル、ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である。
本開示の実施形態２０は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）、（９ａ）、１０（ａ）、１１（ａ）、または１２（ａ）、１３、１４（ａ）、１５、１６、１７（ａ）、１８（ａ）〜１８（ｙ）または１９のいずれか１つに記載の化合物に関し、式中、Ｇは、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ５−６ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキルである。
本開示の実施形態２１は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、フルオロ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、モルホリニル、イミダゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ１−２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３である。
本開示の実施形態２２は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載の化合物に関し、式中、Ｒａは、オキソ、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシである。
本開示の実施形態２３（ａ）は、表１の化合物、
表１
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 または上記化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態２３（ｂ）は、表２の化合物、
表２
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 または上記化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態２４（ａ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３、１４（ａ）〜１４（ｋ）、１５、１６、１７（ａ）〜１７（ｑ）、１８（ａ）〜１８（ｙ）、１９、２０、２１、２２、２３ａ、または２３ｂのいずれか１つにおける化合物及び医薬的に許容される担体による、医薬組成物に関する。本開示の実施形態２４（ｂ）は、実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３、１４（ａ）〜１４（ｋ）、１５、１６、１７（ａ）〜１７（ｑ）、１８（ａ）〜１８（ｙ）、１９、２０、２１、２２、または２３ｂのいずれか１つにおける化合物及び医薬的に許容される担体による、医薬組成物に関する。
本開示の実施形態２５は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤及び免疫抑制剤からなる群から選択される第２の医薬品をさらに含む、実施形態２４（ａ）または実施形態２４（ｂ）の医薬組成物に関する。
本開示の実施形態２６は、第２の医薬品が、ｉ）アンドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、及びトレオスルファンから選択されるアルキル化剤、ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、及びプリカマイシンから選択される抗生物質；アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフール、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、及びトリメトレキサートを含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬、ｉｉｉ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及び９０ Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体療法剤；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール（ｍａｇｅｓｔｒｏｌ）、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフェンを含むが、これらに限定されないホルモンもしくはホルモン拮抗薬、ｉｖ）ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、パクリタキセル及びＤＨＡ−パクリタキセルから選択されるタキサン、ｖ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインから選択されるレチノイド、ｖｉ）エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンから選択されるアルカロイド、ｖｉｉ）ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、及びサリドマイドから選択される抗血管新生剤、ｖｉｉｉ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝産物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）でもある）、ルビテカン、トポテカン、及び９−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤、ｉｘ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシル酸塩、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ セルメチニブ及びバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤、ｘ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、及びラパマイシンから選択される標的化シグナル伝達阻害剤、ｘｉ）イミキモド、インターフェロン−．α．、及びインターロイキン−２から選択される生物学的応答調節物質、ｘｉｉ）ＩＤＯ阻害剤（例えば、インドキシモド）、ならびにｘｉｉｉ）３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アトラセンタン（ａｌｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール（ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ）、エリブリンメシル酸塩（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン（ｍｉｔｏｇｕａｎａｚｏｎｅ）、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）及びアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール レトロゾール エキセメスタン）から選択される化学療法剤、ｘｉｉｉ）Ｍｅｋ阻害剤、ｘｉｖ）本明細書に記載されるチロシンキナーゼ阻害剤、またはｘｖ）ＥＧＦＲ阻害剤である、実施形態２５の医薬組成物に関する。
本開示の実施形態２７は、ＦＬＴ３タンパク質キナーゼによって調節される疾患または病態の治療のための方法に関し、この疾患は、炎症性疾患、炎症性病態、自己免疫疾患または癌であり、該方法は、この疾患に罹患した対象に、治療上有効量の実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３、１４（ａ）〜１４（ｋ）、１５、１６、１７（ａ）〜１７（ｑ）、１８（ａ）〜１８（ｙ）、１９、２０、２１、２２、２３ａ、もしくは２３ｂのいずれか１つに記載の化合物、または実施形態２４（ａ）〜２６のうちのいずれか１つの医薬組成物を投与することを含む。
本開示の実施形態２８は、ＦＬＴ３タンパク質キナーゼによって媒介される疾患または病態を有する対象を治療するための方法に関し、該方法は、対象に、有効量の実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３、１４（ａ）〜１４（ｋ）、１５、１６、１７（ａ）〜１７（ｑ）、１８（ａ）〜１８（ｙ）、１９、２０、２１、２２、２３ａ、もしくは２３ｂのいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体、または実施形態２４（ａ）〜２６のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含み、この疾患または病態は、急性骨髄性白血病、幹細胞除去及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション（ｍｙｅｌｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、一次性進行型多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、前脳症（ｐｒｏｓｅｎｃｅｐｈａｌｙ）、小脳症（ｍｉｃｒｏｅｎｃｅｐａｈｙ）、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ 他の肉腫、腫瘍血管新生、または傍分泌腫瘍増殖である。
本開示の実施形態２９は、ＦＬＴ３タンパク質キナーゼによって媒介される疾患または病態を有する対象を治療するための方法に関し、該方法は、対象に、有効量の実施形態１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２〜４、５（ａ）〜５（ｅ）、６（ａ）〜６（ｅ）、７（ａ）〜７（ｃ）、８（ａ）〜８（ｊ）、（９ａ）〜９（ｖ）、１０（ａ）〜１０（ｓ）、１１（ａ）〜１１（ｑ）、１２（ａ）〜１２（ｈ）、１３、１４（ａ）〜１４（ｋ）、１５、１６、１７（ａ）〜１７（ｑ）、１８（ａ）〜１８（ｙ）、１９、２０、２１、２２、２３ａ、もしくは２３ｂのいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体、または実施形態２４（ａ）〜２６のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含み、この疾患または病態は、ムコリポドーシス、アルファ−マンノシドーシスからなる群から選択されるリソソーム蓄積症；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；ベータ−マンノシドーシス；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコシドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシェ病；ガングリオシドーシス；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコ多糖障害；ムコリピドーシスＩ型（シアリドーシス）；ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ−細胞病）；ムコリピドーシスＩＩＩ型（偽ハーラーポリジストロフィ）；ムコリピドーシスＩＶ型；多種スルファターゼ欠損症；ニーマン・ピックＡ、Ｂ、Ｃ型；ポンペ病（グリコーゲン蓄積症）；濃化異骨症；サンドホッフ病；シンドラー病；サラ病／シアル酸蓄積症；テイ・サックス；及びウォルマン病である。
本開示の実施形態３０は、実施形態２７〜２９のいずれか１つに記載の方法に関し、ＦＬＴ３タンパク質キナーゼは、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異を含む変異型である。
本開示の実施形態３１は、実施形態３０に記載の方法に関し、変異ＦＬＴ３タンパク質キナーゼは、Ｄ８３５変異、Ｆ６９１Ｌ変異、またはＤ８３５変異及びＦ６９１Ｌ変異の両方をさらに含む。
本開示の実施形態３２は、実施形態３１に記載の方法に関し、変異ＦＬＴ３タンパク質キナーゼは、Ｄ８３５Ｙ変異、Ｆ６９１Ｌ変異、またはＤ８３５Ｙ変異及びＦ６９１Ｌ変異の両方をさらに含む。
本開示の実施形態３３は、（ＴＧＦ−β）受容体２型によって媒介される疾患または病態を有する対象を治療するための方法に関し、該方法は、対象に、有効量の実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体、または請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含み、この疾患または病態は、線維症、心血管疾患または癌である。実施形態３３の部分実施形態において、この癌は、乳癌、膵臓癌、肝細胞癌または膀胱癌である。実施形態３３の別の部分実施形態において、この癌治療は、（ＴＧＦ−β）受容体２型阻害による癌免疫療法である。
ＩＩＩ．概説
別の実施形態において、本開示は、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体の阻害剤として有用である、式Ｉの化合物、化合物Ｐ−０００１〜Ｐ−０２１５のうちのいずれか１つ以上を含むそのすべての実施形態及び部分実施形態、ならびに本明細書に記載される任意の他の化合物、ならびに変異ＦＬＴ３キナーゼによって媒介される疾患に罹患した対象の治療におけるこの化合物の使用に関する。別の実施形態において、本開示は、ｃ−ＫＩＴよりもＦＬＴ３に対して選択的である、式Ｉの化合物、化合物Ｐ−０００１〜Ｐ−０２１５のうちのいずれか１つ以上を含むそのすべての実施形態及び部分実施形態、ならびに本明細書に記載される任意の他の化合物に関する。
別の実施形態において、表１または２に列挙される化合物のうちのいずれか１つ以上を含む、本開示に記載される式のうちのいずれかに含まれる特定の置換基においてシアノまたはシアノアルキル基を含む化合物は、ＦＬＴ３に対して驚くべき予想外の効力を示す。別の実施形態において、表１または２に列挙される化合物のうちのいずれか１つ以上を含む、本開示に記載される式のうちのいずれかに含まれる特定の置換基においてシアノまたはシアノアルキル基を含む化合物は、ＦＬＴ３ ＩＴＤに対して驚くべき予想外の効力を示す。別の実施形態において、表１または２に列挙される化合物のうちのいずれか１つ以上を含む、本開示における式のうちのいずれかで記載されるＺ５可変要素の一部としてシアノまたはシアノアルキル基を有する化合物は、ＦＬＴ３に対して驚くべき予想外の効力を示す。別の実施形態において、表１または２に列挙される化合物のうちのいずれか１つ以上を含む、本開示における式のうちのいずれかで記載されるＺ５可変要素の一部としてシアノまたはシアノアルキル基を有する化合物は、ＦＬＴ３ ＩＴＤに対して驚くべき予想外の効力を示す。
ＦＬＴ３キナーゼは、細胞増殖の調節及び刺激に関与するチロシンキナーゼ型受容体である。例えば、Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １００：１５３２−４２（２００２）を参照されたい。ＦＬＴ３キナーゼは、クラスＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫＩＩＩ）受容体ファミリーのメンバーであり、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｆｍｓ、ならびに血小板由来成長因子α及びβ受容体と同じ、チロシンキナーゼのサブファミリーに属する。例えば、Ｌｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＬＴ３ Ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ＴＨＥ ＣＹＴＯＫＩＮＥ ＨＡＮＤＢＯＯＫ ９８９（Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．４ｔｈ Ｅｄ．）（２００３）を参照されたい。ＦＬＴ３キナーゼは、その細胞外領域に５つの免疫グロブリン様ドメイン、ならびにその細胞質ドメインの中央に７５〜１００アミノ酸の挿入領域を有する。ＦＬＴ３キナーゼは、ＦＬＴ３リガンドが結合すると活性化され、これが受容体の二量体化を引き起こす。ＦＬＴ３リガンドによるＦＬＴ３キナーゼの二量体化は、細胞内キナーゼ活性、ならびにＳｔａｔ５、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＬＣγ、Ｅｒｋ２、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＳＨＣ、ＳＨＰ２、及びＳＨＩＰを含む下流基質のカスケードを活性化する。例えば、Ｒｏｓｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ．９５：２１８（１９９６）、Ｈａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：６２４（２０００）、Ｍｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ９６：３９０７（２０００）、及びＧｉｌｌｉａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．９：２７４−８１（２００２）を参照されたい。膜結合型及び可溶性ＦＬＴ３リガンドの両方が、ＦＬＴ３キナーゼに結合し、それを二量体化し、その後活性化する。
正常な細胞においては、未成熟の造血細胞、典型的にはＣＤ３４＋細胞、胎盤、生殖腺、及び脳がＦＬＴ３キナーゼを発現する。例えば、Ｒｏｓｎｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ８２：１１１０−１９（１９９３）、Ｓｍａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：４５９−６３（１９９４）、及びＲｏｓｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １０：２３８−４８（１９９６）を参照されたい。しかしながら、ＦＬＴ３キナーゼを介した増殖の効率的な刺激は典型的に、他の造血成長因子またはインターロイキンを必要とする。ＦＬＴ３キナーゼはまた、樹状細胞増殖及び分化の調節を通して免疫機能において必要不可欠な役割を果たす。例えば、ＭｃＫｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ９５：３４８９−９７（２０００）を参照されたい。
多数の血液悪性腫瘍がＦＬＴ３キナーゼを発現し、このうち最も顕著であるのがＡＭＬである。例えば、Ｙｏｋｏｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １１：１６０５−０９（１９９７）を参照されたい。他のＦＬＴ３発現悪性腫瘍には、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、及び慢性骨髄性白血病が含まれる。例えば、Ｒａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ９：２０５８−６６（１９９５）を参照されたい。
血液悪性腫瘍に関連するＦＬＴ３キナーゼ変異は、活性化型変異である。換言すると、ＦＬＴ３キナーゼは、ＦＬＴ３リガンドによる結合及び二量体化を必要とすることなく恒常的に活性化され、したがって、細胞が継続的に成長するよう刺激する。
いくつかの研究が、関連する受容体、例えば、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、及びｋｉｔ受容体キナーゼのキナーゼ活性もまた阻害するＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害剤を同定した。例えば、Ｍｅｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９：３２７−３７（２００３）、Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：３５９７−６０５（２００３）、及びＳｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：１１１６−１９（２００３）を参照されたい。かかる化合物は、ＦＬＴ３キナーゼ媒介性のリン酸化、サイトカイン産生、細胞増殖を有効に阻害して、アポトーシスの誘導をもたらす。例えば、Ｓｐｉｅｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１４９４−１５０４（２００３）を参照されたい。さらに、かかる化合物は、インビトロ及びインビボで強力な抗腫瘍活性を有する。
いくつかの実施形態において、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，８４６，６３０号に記載されるように、膜近傍での遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。ある特定の実施形態において、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３によってコードされる発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、残基Ｆ６９１、Ｄ８３５、Ｙ８４２、またはそれらの組み合わせにおいて１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態において、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｖ／Ｙ、Ｙ８４２Ｃ／Ｈ、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の変異を有する。
いくつかの実施形態において、対象は、残基Ｆ６９１、Ｄ８３５、Ｙ８４２またはそれらの組み合わせにおいてアミノ酸置換を有するＦＬＴ３変異体をコードするＦＬＴ３遺伝子変異を有する。ある特定の例において、アミノ酸置換は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｖ／Ｙ、Ｙ８４２Ｃ／Ｈ、またはそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、発癌性ＦＬＴ３または変異体ＦＬＴ３を阻害する方法を提供する。本方法は、ＦＬＴ３キナーゼを本明細書に記載される化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態において、ＩＴＤ変異を持つＦＬＴ３遺伝子によってコードされる発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、残基Ｆ６９１、Ｄ８３５、Ｙ８４２またはそれらの組み合わせにおいて１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態において、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｖ／Ｙ、Ｙ８４２Ｃ／Ｈ、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の変異を有する。別の実施形態において、発癌性ＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。別の実施形態において、発癌性ＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異及びＦ６９１Ｌ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。別の実施形態において、発癌性ＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異及びＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。別の実施形態において、発癌性ＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異、Ｆ６９１Ｌ変異、及びＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。
血液癌、別名、血液悪性腫瘍または造血器悪性腫瘍は、白血病及びリンパ腫を含めた、血液または骨髄の癌である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人におけるすべての急性白血病のうちの約９０％に相当するクローン性造血幹細胞白血病であり、１００，０００人当たり３．９例の発生率を有する（例えば、Ｌｏｗｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１０５１−６２（１９９９）及びＬｏｐｅｓｄｅ Ｍｅｎｅｚｅｓ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５），１１（１４）：５２８１−５２９１を参照されたい）。化学療法が完全寛解をもたらし得る一方で、ＡＭＬの長期的な無病生存期間は、約１４％であり、米国において毎年約７，４００人がＡＭＬで死亡している。ＡＭＬ芽球のおよそ７０％が野生型ＦＬＴ３を発現し、約２５％〜約３５％が、恒常的に活性なＦＬＴ３をもたらすＦＬＴ３キナーゼ受容体変異を発現する。ＡＭＬ患者において、２種類の活性化型変異、すなわち遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）及びキナーゼドメインの活性化ループにおける点突然変異が同定されている。ＡＭＬ患者におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、生存に関する予後不良の指標となり、寛解状態の患者において、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、再発率に悪影響を及ぼす最も意義のある因子であり、この変異を有する患者の６４％が５年以内に再発している（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００５），１１：３４４９−３４５７を参照されたい）。臨床試験におけるＦＬＴ３変異の予後的意義は、ＦＬＴ３がＡＭＬにおいて主導的役割を果たし、この疾患の発症及び維持に必要であり得ることを示唆する。混合系統白血病（ＭＬＬ）は、１１番染色体ｑ２３バンド（１１ｑ２３）の転座を伴い、乳児血液悪性腫瘍のおよそ８０％、及び成人急性白血病の１０％で生じる。ある特定の１１ｑ２３転座がインビトロで造血前駆細胞の不死化に必須であることが示されてきたものの、二次的な遺伝毒性事象が白血病の発症に必要とされる。ＦＬＴ３とＭＬＬ融合遺伝子発現との間に強力な一致があり、ＭＬＬにおいて最も一貫して過剰発現される遺伝子は、ＦＬＴ３である。さらに、ＭＬＬ融合遺伝子発現と相まった活性化ＦＬＴ３が短い潜伏期間で急性白血病を誘発することが示されてきた（Ｏｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００５），１１５：９１９−９２９を参照されたい）。したがって、ＦＬＴ３は大いにＭＬＬの発症及び維持に関与すると考えられる（（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ（２００３），３：１７３−１８３を参照されたい）。
ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異はまた、成人骨髄異形成性症候群の約３％の症例、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の一部の症例においても存在する（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００５），１１：３４４９−３４５７）。
ＦＬＴ３は、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが示されており、Ｈｓｐ９０活性を阻害するベンゾキノンアンサマイシン抗生物質１７ＡＡＧが、ＦＬＴ３のＨｓｐ９０との会合を妨害することが示されてきた。野生型ＦＬＴ３またはＦＬＴ３−ＩＴＤ変異のいずれかを発現する白血病細胞の成長は、１７’’ＡＡＧでの処理によって阻害されることが見出された（Ｙａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３），９：４４８３−４４９３）。
ＩＴＤ−１などのＴＧＦＢＲ２阻害剤は、癌、線維症、または心血管疾患（成人心血管疾患を含む）などの病理過程に関連する疾患を治療するのに有用であり得ることが見出された。（Ｗｉｌｌｅｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ（Ａｕｇｕｓｔ ３，２０１２）；１１（２）：２４２−２５２）。ＴＧＦＢＲ２の中和が強力な抗転移活性を有し、膵癌を阻止することもまた見出された。（Ｏｓｔａｐｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；７４（１８）；１−１２）。ＴＧＦＢＲ２の阻害が肝細胞癌（ＨＣＣ）進行を阻害し得ることがさらに見出された。（Ｄｉｔｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ ＯＮＥ，（Ｊｕｎｅ，２０１３），Ｖｏｌ．８，Ｉｓｓｕｅ ６，ｅ６７１０９）。ＴＧＦＢＲ２はまた、乳癌細胞においても高度に発現され、ゆえに、ＴＧＦＢＲ２阻害剤は、乳癌細胞増殖を阻害し得る。Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ ＯＮＥ（Ｎｏｖ．９，２０１５）、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４１４１２。ＴＧＦ−βシグナル伝達の除去が膀胱癌進行を抑制し得ることもさらに見出された。Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（６：２９４７９）ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ２９４７９。ＴＧＦ−βリガンド及び受容体は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞に対して強力な免疫抑制活性を有し、ＴＧＦ−β拮抗薬は、前臨床モデルにおいて腫瘍発生を有意に抑制することができ、免疫調節化学療法の有効性を大幅に改善する。（Ｉｓａｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＣＩＭＴ Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ Ｓｙｍｐｏｓｓｉｕｍ，Ｍａｙ ０７，２０１４）。
本明細書に記載される化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；混合系統白血病（ＭＬＬ）；急性前骨髄球性白血病；急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄性肉腫；Ｔ細胞型急性リンパ球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性障害；癌を含むがこれらに限定されない他の増殖性障害；自己免疫障害；ならびに乾癬及びアトピー性皮膚炎などの皮膚障害を含むが、これらに限定されない、血液悪性腫瘍の治療または予防に有用である。
別の実施形態において、本開示はまた、ＦＬＴ３または変異体ＦＬＴ３を、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する有効量の化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化類似体の投与と接触させることによって、ＦＬＴ３活性を調節するための方法も提供する。化合物は、いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３の活性を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％、または９０％超調節するのに十分なレベルで提供される。多くの実施形態において、化合物は、約１μＭ、１００μＭ、もしくは１ｍＭ、または１〜１００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、５００〜１０００ｎＭ、１〜１００μＭ、１００〜５００μＭ、もしくは５００〜１０００μＭの範囲の濃度である。いくつかの実施形態において、接触は、インビトロで実施される。他の実施形態において、接触は、インビボで実施される。
本明細書で使用されるとき、「ＦＬＴ３媒介性疾患または病態」という用語は、ＦＬＴ３の生物学的機能が疾患もしくは病態の発症及び／もしくは過程に影響を及ぼす、ならびに／またはＦＬＴ３の調節が発症、過程、及び／もしくは症状を変化させる、疾患または病態を指す。これらの変異は、この受容体の内因性チロシンキナーゼ活性を様々な程度に減弱し、ＦＬＴ３活性の調節の効果に対するモデルである。ＦＬＴ３媒介性疾患または病態には、その疾患または病態に罹患したまたはその危険性がある対象に対して、ＦＬＴ３阻害が治療有益性を提供する、例えば、本明細書に記載される化合物を含めたＦＬＴ３阻害剤での治療が治療有益性を提供する、疾患または病態が含まれる。
ヒトＦＬＴ３ポリペプチドにおける特定のアミノ酸残基への言及は、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ００４１１０．２（配列番号１）におけるＦＬＴ３配列に対応する番号付けによって定義される。ＦＬＴ３の全部または一部分をコードするヌクレオチド配列における特定のヌクレオチド位置への言及は、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿４４１１９（配列番号２）に提供される配列に対応する番号付けによって定義される。
「ＦＬＴ３」（本明細書でＦｌｔ３とも称される）または「ＦＬＴ３キナーゼ」もしくは「ＦＬＴ３タンパク質キナーゼ」という用語は、等しい長さのセグメントにわたって最大限のアライメントを得たときに、完全長ＦＬＴ３（例えば、ヒトＦＬＴ３、例えば、配列ＮＰ＿００４１１０．２、配列番号１）のＡＴＰ結合部位を含むアミノ酸残基に対して９０％超のアミノ酸配列同一性を有する部分を含有する、あるいは天然ＦＬＴ３の少なくとも２００の連続アミノ酸に対して９０％超のアミノ酸配列同一性を有する部分を含有し、かつキナーゼ活性を保持する、酵素的に活性なキナーゼを意味する。いくつかの実施形態において、配列同一性は、少なくとも９５、９７、９８、９９、またはさらに１００％である。いくつかの実施形態において、明記される配列同一性レベルは、少なくとも１００〜５００、少なくとも２００〜４００、または少なくとも３００の連続アミノ酸残基長の配列にわたる。それとは反対の指定がない限り、この用語には、野生型ｃ−ＦＬＴ３、対立遺伝子多様体、及び突然変異型（例えば、活性化型変異を有する）への言及が含まれる。
「ＦＬＴ３媒介性疾患または障害」という用語は、ＦＬＴ３活性に関連するまたはＦＬＴ３活性に関係させる（例えば、ＦＬＴ３の過剰活性）疾患、及びこれらの疾患に付随する病態を含むものとする。「ＦＬＴ３の過剰活性」という用語は、１）ＦＬＴ３を通常は発現しない細胞におけるＦＬＴ３発現、２）ｖを通常は発現しない細胞によるＦＬＴ３発現、３）不要な細胞増殖につながる増加したＦＬＴ３発現、または４）ＦＬＴ３の恒常的活性化につながる変異のいずれかを指す。「ＦＬＴ３媒介性疾患または障害」の例としては、ＦＬＴ３の過剰刺激からもたらされる、または異常に高いＦＬＴ３量もしくはＦＬＴ３における変異に起因する異常に高いＦＬＴ３活性量からもたらされる、障害が挙げられる。ＦＬＴ３の過剰活性が、本明細書に記載される炎症性疾患及び自己免疫疾患、細胞増殖性障害、腫瘍性障害及び癌を含む、いくつかの疾患の病理発生に関連付けられてきたことが知られている。
「ＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子比率」という用語は、患者試料中の芽細胞パーセントに対して正規化した、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を包含する腫瘍ＤＮＡ対立遺伝子のパーセンテージを指す。一実施形態において、低いＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子比率とは、正規化した腫瘍ＤＮＡ対立遺伝子の２５％未満がＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子である場合のことである。ある特定の実施形態において、中程度のＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子比率とは、正規化した腫瘍ＤＮＡ対立遺伝子の２５％〜５０％がＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子である場合のことである。ある特定の実施形態において、高いＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子比率とは、正規化した腫瘍ＤＮＡ対立遺伝子の５０％超がＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子である場合のことである。
「ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異含有細胞」には、ＦＬＴ３の膜近傍領域におけるエクソン１４〜１５の領域で、健康なヒトにおいては不在の縦列重複変異を有する細胞のうちのいずれも含まれ、つまり、この変異に由来するｍＲＮＡを高度に発現する細胞、この変異によって引き起こされる増加したＦＬＴ３誘導性成長シグナルを有する細胞、変異体ＦＬＴ３タンパク質を高度に発現する細胞等である。「ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異含有癌性細胞」には、ＦＬＴ３の膜近傍領域におけるエクソン１４〜１５の領域で、健康なヒトにおいては不在の縦列重複変異を有する癌性細胞のうちのいずれも含まれ、つまり、この変異に由来するｍＲＮＡを高度に発現する癌性細胞、この変異によって引き起こされる増加したＦＬＴ３誘導性成長シグナルを有する癌性細胞、変異体ＦＬＴ３タンパク質を高度に発現する癌性細胞等である。「ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異含有白血病細胞」には、ＦＬＴ３の膜近傍領域におけるエクソン１４〜１５の領域で、健康なヒトにおいては不在の縦列重複変異を有する白血病細胞のうちのいずれも含まれ、つまり、この変異に由来するｍＲＮＡを高度に発現する白血病細胞、この変異によって引き起こされる増加したＦＬＴ３誘導性成長シグナルを有する白血病細胞、変異体ＦＬＴ３タンパク質を高度に発現する白血病細胞等である。
「調節する」、「調節」等の用語は、ＦＬＴ３などのタンパク質キナーゼの機能及び／または発現を増加させるまたは減少させる化合物の能力を指し、かかる機能には、転写調節活性及び／またはタンパク質結合が含まれ得る。調節は、インビトロでもインビボでも生じ得る。かかる活性は、典型的には、例えばタンパク質キナーゼに対する、それぞれ阻害剤または活性化剤としての化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または励起濃度（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＥＣ５０）の観点から示される。本明細書に記載される調節には、直接的であれ間接的であれ、ＦＬＴ３に関連する機能もしくは特性の阻害、拮抗作用、部分的拮抗作用、活性化、作動作用もしくは部分的作動作用、及び／または直接的であれ間接的であれ、ＦＬＴ３の発現の上方制御もしくは下方制御が含まれる。別の実施形態において、調節は、直接的である。阻害剤または拮抗薬は、シグナル伝達に結合する、その刺激を部分的にもしくは完全に遮断する、それを防止する、阻害する、その活性化を遅延させる、不活性化する、脱感作する、または下方制御する、化合物である。活性化剤または作動薬は、シグナル伝達に結合する、それを刺激する、増加させる、開放する、活性化する、促進する、その活性化を強化する、活性化する、感作するまたは上方制御する、化合物である。
ＦＬＴ３の機能を阻害する化合物の能力は、生化学アッセイ、例えば、結合アッセイ、または細胞ベースのアッセイにおいて実証され得る。
また、生体分子標的に結合する化合物の関連において、「より高い特異性」という用語は、化合物が、指定の標的に、別の生体分子、または適切な結合条件下で存在し得る生体分子に結合するよりも高い程度に結合することを示し、かかる他の生体分子への結合は、指定の標的への結合とは異なる生物学的活性をもたらす。典型的には、特異性は、限定された他の生体分子の組、例えば、ＦＬＴ３の場合には、他のチロシンキナーゼまたはさらに他の種類の酵素を参照してのものである。特定の実施形態において、より高い特異性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、または１０００倍高い特異性である。
結合化合物またはリガンドに関連して本明細書で使用されるとき、「ＦＬＴ３キナーゼに特異的な」、「ＦＬＴ３に特異的な」という用語、及び同様の趣旨の用語は、特定の化合物が、特定の試料中に存在し得る他のキナーゼよりもＦＬＴ３に統計的により高い程度に結合することを意味する。また、結合以外の生物学的活性が示される場合、「ＦＬＴ３に特異的な」という用語は、特定の化合物が、他のチロシンキナーゼに対するよりもＦＬＴ３の結合に関連してより高い生物学的効果、例えば、キナーゼ活性阻害を有することを示す。特異性はまた、特定の試料中に存在し得る他の生体分子（チロシンキナーゼに限定されない）に関するものでもある。「ＦＬＴ３キナーゼに特異的な」、「ＦＬＴ３に特異的な」という用語、及び同様の趣旨の用語は、特定の化合物が、特定の試料中に存在し得る他のキナーゼよりもＦＬＴ３に統計的により高い程度に結合することを意味する。また、結合以外の生物学的活性が示される場合、「ＦＬＴ３に特異的な」という用語は、特定の化合物が、他のチロシンキナーゼに対するよりもＦＬＴ３の結合に関連してより高い生物学的効果、例えば、キナーゼ活性阻害を有することを示す。特異性はまた、特定の試料中に存在し得る他の生体分子（チロシンキナーゼに限定されない）に関するものでもある。
「第一選択癌療法」という用語は、癌細胞の数を低減するための初期レジメンとして対象に施与される療法を指す。第一選択療法はまた、導入療法、一次療法及び一次治療とも称される。ＡＭＬに対して一般的に施与される第一選択療法は、シタラビンが、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、チピファルニブ、チオグアニンまたはゲムツズマブオゾガマイシンから選択される１種以上の薬剤としばしば併用投与される、シタラビンベースの療法である。シタラビンベースの療法で使用される一般的なレジメンには、ダウノルビシンまたはイダルビシンなどのアントラサイクリンと併せたシタラビンの投与を含む「７＋３」または「５＋２」療法が含まれる。他の第一選択療法は、クロファラビンが、ダウノルビシン、イダルビシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリンとしばしば併用投与される、クロファラビンベースの療法である。ＡＭＬに対する他の第一選択療法は、エトポシドが、ミトキサントロン、及び任意選択でシタラビンとしばしば併用投与される、エトポシドベースの療法である。ＡＭＬに対する（急性前骨髄球性白血とも呼ばれるサブタイプＭ３に対する）別の第一選択療法は、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）である。当業者によって「第一選択療法」とみなされるものは、新たな抗癌剤が臨床現場で開発され試験されるのに伴い進化し続けることが認識される。第一選択治療に対する現在承認されているアプローチの要約が、ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｔｈｅ ＮＣＩ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｐｄｑ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ａｄｕｌｔＡＭＬ／ＨｅａｌｔｈＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ／ｐａｇｅ７を参照されたい）に記載される。
「第二選択癌療法」という用語は、第一選択療法に応答しない、つまり、第一選択療法がしばしば施与される対象、または寛解状態であった後に癌が再発した対象に施与される癌治療を指す。ある特定の実施形態において、施与され得る第二選択療法には、奏功した初期の癌治療の反復が含まれ、これは「第一選択癌療法」において記載される治療のうちのいずれであってもよい。ある特定の実施形態において、第二選択療法は、ゲムツズマブオゾガマイシンの投与である。ある特定の実施形態において、被験薬がまた、治験設定において第二選択療法として投与され得る。第二選択治療に対する現在承認されているアプローチの要約が、ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｔｈｅ ＮＣＩ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｐｄｑ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ａｄｕｌｔＡＭＬ／ＨｅａｌｔｈＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ／ｐａｇｅ５を参照されたい）に記載される。
「不応性」という用語は、対象が癌療法または治療に応答しないか、他の様態でそれに耐性であることを指す。癌療法は、第一選択、第二選択または任意の後続して施与される治療であり得る。ある特定の実施形態において、不応性は、対象が２回の導入試行の後にも完全寛解を達成しない状態を指す。対象は、特定の療法への癌細胞の固有の耐性に起因して不応性であり得るか、または対象は、特定の療法の過程中に生じた獲得耐性に起因して不応性であり得る。
ＩＶ．結合アッセイ
本開示の方法は、標的分子に化合物の結合を検出することができるアッセイを含むことができる。このような結合は、統計学的に有意なレベルで、アッセイシグナルが標的分子への結合を表す、すなわち、バックグラウンドと区別される、少なくとも９０％、または少なくとも９５、９７、９８、９９％またはそれ以上の信頼水準の信頼水準を有するものである。いくつかの実施形態では、対照は、標的結合を非特異的結合とは異なるように使用される。結合を示す多種多様のアッセイは、異なる標的タイプで知られており、この開示において使用することができる。
化合物の結合は、標的分子の活性におけるそれらの効果によって特徴付けられ得る。したがって、「低活性」化合物は、標準条件下で、１μＭより高い阻害濃度（ＩＣ５０）または有効濃度（ＥＣ５０）を有する。「非常に低い活性」とは、標準条件下で、１００μＭを超えるＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「極度に低い活性」とは、標準条件下で、１ｍＭを超えるＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「中等度の活性」とは、標準条件下で、２００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「中等度に高い活性」とは、１ｎＭ〜２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「高い活性」は、標準条件下で、１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０またはＥＣ５０は、化合物が存在しない場合に観察された活性の範囲と比較して、測定されている標的分子（例えば、酵素または他のタンパク質）活性の５０％が失われるまたは獲得される化合物の濃度として定義される。活性は、当業者に既知の方法を用いて、例えば、酵素反応の出現によって生じたいずれかの検出可能な生成物またはシグナル、または測定されているタンパク質によるその他の活性を測定することによって測定することができる。
結合アッセイに関連して、「バックグラウンドシグナル」とは、標的分子と結合する、試験化合物、分子スキャフォールド、またはリガンドの不在下において特定のアッセイの標準条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は、バックグラウンドシグナルを決定するための認められた方法が存在し、広く利用可能であるということは理解されよう。
「標準偏差」とは、分散の平方根を意味する。分散は、分布がどのように広がっているかという尺度である。その平均から各数の平均平方偏差としてコンピュータによって計算される。例えば、数１、２、及び３については、平均は２であり、分散は以下である。
Figure 0006862468
表面プラズモン共鳴
結合パラメーターは表面プラズモン共鳴を用いて、例えば、固定化された結合成分でコーティングされたＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）チップ（Ｂｉａｃｏｒｅ、Ｊａｐａｎ）を用いて測定することができる。表面プラズモン共鳴は、ｓＦｖまたは標的分子に対して指向された他のリガンドの間の反応の顕微鏡的結合及び解離定数を特徴付けるために使用される。このような方法は、概して、参照により本明細書に組み込まれる、以下の参照文献に記載されている。Ｖｅｌｙ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，（２０００）ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｔｅｓｔ ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ−ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１２１：３１３−２１、Ｌｉｐａｒｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，（１９９９） Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．１２：３１６−２１、Ｌｉｐｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０（３）：３１０−８、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ．，（１９９９） ＢＩＡＣＯＲＥ：ａｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２７：３３５−４０；Ａｌｆｔｈａｎ，（１９９８） Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ＆ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．１３：６５３−６３、Ｆｉｖａｓｈ ｅｔ ａｌ．，（１９９８） ＢＩＡｃｏｒｅ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．９：９７−１０１、Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．；（１９９８） Ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ＩＳＯＢＭ ＴＤ−４ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５６ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ＭＵＣ１ ｍｕｃｉｎ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９ Ｓｕｐｐｌ １：１−２０、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ，（１９９７）Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１：３７８−８３、Ｏ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９６） Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｓｅｕｄｏ−ｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒ ｋｉｎｅｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２３６：２７５−８３、Ｍａｌｍｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９５） ＢＩＡｃｏｒｅ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８３：７−１３、Ｖａｎ Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ，（１９９４） Ｕｓｅ ｏｆ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｔｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ．８３：１４３−５１、及びＯ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ，（１９９４）Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒａｔｅ ａｎｄ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ａ ｃｒｉｔｉｑｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．５：６５−７１。
ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学特性を使用して、金／ゴールドセンサチップインターフェース、デキストランバイオセンサマトリックスの表面に位置するデキストランマトリックスに結合しているタンパク質濃度の変化を検出する。簡潔には、タンパク質は、既知の濃度でデキストランマトリックスと共有結合しており、タンパク質のリガンドを、デキストランマトリックスを通して注入する。センサチップ表面の反対側に向けられた近赤外線が反射され、また、金フィルム中にエバネセント波を誘導し、これが順に、共鳴角として知られている特定の角度での反射光の強度低下を引き起こす。センサチップ表面の屈折率が変更される場合（例えば、リガンドの、結合されるタンパク質への結合によって）、共鳴角のシフトが生じる。この角度シフトを測定することができ、１０００ＲＵが１ｎｇ／ｍｍ２という表面タンパク質濃度の変化に相当するような共鳴単位（ＲＵ）として表す。これらの変化は、センサグラム（ｓｅｎｓｏｒｇｒａｍ）のｙ軸に沿って時間に関して表示され、これはいずれかの生物反応の会合及び解離を表す。
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
ＨＴＳは、典型的には、自動化アッセイを用いて、所望の活性について多数の化合物を検索する。典型的には、ＨＴＳアッセイは、特定の酵素または分子に対して作用する化学物質についてスクリーニングすることによって新規薬物を見出すために用いられる。例えば、ある化学物質が酵素を不活化する場合、その化学物質は、疾患を引き起こす細胞内のプロセスを防ぐのに有効性を提供できるかもしれない。ハイスループット法は、研究者が、各標的分子に対する何千もの異なる化学物質を、ロボット操作システム及び自動的な結果の解析を用いて、非常に迅速にアッセイすることを可能にする。
本明細書で使用される場合、「ハイスループットスクリーニング」または「ＨＴＳ」は、多数の化合物（ライブラリー）（一般に何十〜何十万もの化合物）を、ロボットスクリーニングアッセイを用いて、迅速にインビトロスクリーニングすることを指す。ウルトラハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）は、一般的に、１００，０００テスト／１日を超えるまで加速されたハイスループットスクリーニングを指す。
ハイスループットスクリーニングを達成するために、サンプルを多容器担体またはプラットフォーム上に置くことは、有益である。多容器担体は、複数の候補化合物の反応を同時に測定することを助長する。マルチウェルマイクロプレートは、担体として使用してもよい。このようなマルチウェルマイクロプレート、及び多数のアッセイでのそれらの使用方法は、当該技術分野で既知であり、かつ商業的に入手可能である。
スクリーニングアッセイは、較正及びアッセイの成分の適切な操作の確認のための対照を含んでいてもよい。通常は、反応物質はすべて含有しているが、化学物質ライブラリーのメンバーは含有しないブランクウェル（Ｂｌａｎｋ ｗｅｌｌｓ）が含まれている。別の実施例として、そのモジュレータが探求されている酵素の、既知の阻害剤（または活性化剤）を、アッセイの１つのサンプルと共にインキュベートすることができ、結果として生じる酵素活性の減少（または増大）が、コンパレータまたは対照として使用される。モジュレータはまた、酵素活性化剤または阻害剤と組み合わされて、さもなければ既知の酵素モジュレータの存在によって引き起こされる酵素の活性化または抑制を阻害するモジュレータを発見することができることが理解されよう。
スクリーニングアッセイの間の酵素反応及び結合反応の測定
例えば、多容器担体中の、酵素反応及び結合反応の進行を測定するための技術は、当該技術分野で既知であり、これは、以下に挙げられるが、これらに限定されない。
分光光度及び分光蛍光アッセイは、当該技術分野で周知である。このようなアッセイの例には、Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．，（１９７２）Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｐａｇｅ ４３７に記載される、過酸化物の検出のための比色分析アッセイの使用が含まれる。
蛍光分光測定は、反応生成物の生成をモニターするために使用してもよい。蛍光手順は、一般に、吸収手順よりもさらに敏感である。蛍光プローブの使用は、当業者には周知である。総説には、Ｂａｓｈｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８７） Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｐｐ．９１−１１４，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．、及びＢｅｌｌ，（１９８１） Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．１５５−１９４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
分光蛍光法においては、酵素は、標的酵素によって処理される場合に、その本来の蛍光を変える基質に対し暴露される。典型的には、基質は、非蛍光性であり、１つ以上の反応により蛍光体へ変えられる。制限しない実例として、ＳＭアーゼ活性は、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて検出することができる。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄを用いて、スフィンゴミエリナーゼ活性を測定するためには、以下の反応が起こる。第一に、ＳＭアーゼは、スフィンゴミエリンを加水分解して、セラミド及びホスホリルコリンを生じる。第２に、アルカリ性ホスファターゼがホスホリルコリンを加水分解して、コリンを生じる。第３に、コリンはコリンオキシダーゼにより酸化されて、ベタウインを生じる。最後に、Ｈ２Ｏ２は、西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下で、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄと反応して、蛍光生成物、レゾルフィン（Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ）を生成し、それからのシグナルが蛍光分光測定法を用いて検出される。
蛍光偏光（ＦＰ）は、受容タンパク質などのより大きい分子への結合に際して起きる、蛍光体の分子回転速度の減少に基づいており、結合したリガンドによる偏光蛍光放射が考慮されている。ＦＰは、平面偏光を用いた励起の後に、蛍光体放射の垂直及び水平成分を測定することによって、実験的に測定される。偏光放射は、蛍光体の分子回転が減少する場合に増大する。蛍光体は、より大きい分子（すなわち受容体）へ結合され、蛍光体の分子回転が遅くなる場合に、より大きい偏光シグナルを発生する。偏光シグナルの大きさは、定量的に蛍光リガンドの結合の程度に関係する。したがって、「結合した」シグナルの偏光は、高親和性の結合の維持に応じて異なる。
ＦＰは、均質な技術であり、反応は、非常に迅速であって、平衡に達するのに数秒から数分を要する。試薬は、安定であって、大きなバッチを作成することができ、結果として高い再現性を生じる。これらの特性のため、ＦＰは、高度に自動化可能であることが証明されており、しばしば、単一の予め混合されたトレーサー−受容体試薬を用いて、単一のインキュベーションにより実行される。総説には、Ｏｗｉｃｋｉｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ ｉｎ Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，１７：２７を参照されたい。
ＦＰは、その読み出しが発光強度と無関係であるため特に望ましく（Ｃｈｅｃｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７５：２５４−２５６；Ｄａｎｄｌｉｋｅｒ，Ｗ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７４：３−２８）、したがって、蛍光発光を反応停止処理する着色された化合物の存在に対し非感受性である。ＦＰ及びＦＲＥＴ（下記参照）は、スフィンゴリピド受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用をブロックする化合物を同定するのに適している。例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｋｉｎａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｓｓａｙｓ，Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ５：７７−８８を参照されたい。
ＦＰアッセイにおいて使用されてもよい、スフィンゴリピドから誘導された蛍光体は、市販されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）は、現在、スフィンゴミエリン及びセラミド蛍光体を販売している。これらは、それぞれ、Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５−スフィンゴミエリン）、Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ１２−スフィンゴミエリン）、及びＮ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５−セラミド）である。米国特許第４，１５０，９４９号（ゲンタマイシンのイムノアッセイ）は、フルオレセインチオカルバニルゲンタマイシンを含む、フルオレセインで標識されたゲンタマイシンを開示している。さらなる蛍光体は、当業者に周知の方法を用いて調製され得る。
例示的な正常及び偏光蛍光リーダーは、ＰＯＬＡＲＩＯＮ（登録商標）蛍光偏光システム（テカン（Ｔｅｃａｎ）ＡＧ，Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を含む。他のアッセイ用の一般的なマルチウェルプレートリーダーは、例えば、ＶＥＲＳＡＭＡＸ（登録商標）リーダー及びｔｈｅ ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）マルチウェルプレート分光光度計（共に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから）入手可能である。
蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）は、相互作用を検出するための別の有用なアッセイであり、記載されている。例えば、Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８−１８２、Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｇｅｎｅ １７３：１３−１７、及びＳｅｌｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４６：３００−３４５を参照されたい。ＦＲＥＴは、既知の励起及び放射波長を持つ、接近して近位にある２つの蛍光性物質の間のエネルギーの転移を検出する。一例として、タンパク質は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）との融合タンパク質として発現され得る。タンパク質が標的分子と特異的に相互作用する場合のように、２つの蛍光タンパク質が近位にある場合に、共鳴エネルギーは、一方の励起分子から他方へ転移することができる。結果として、サンプルの放射スペクトルがシフトし、そのことは、ｆＭＡＸマルチウェル蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ Ｃａｌｉｆ．）などの蛍光光度計によって測定することができる。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、標的分子との相互作用を検出するために、特に有用なアッセイである。ＳＰＡは、医薬産業において広く使用され、記載されている（Ｈａｎｓｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３８：２３６５−２３７３、Ｋａｈｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４３：２８２−２８３、Ｕｎｄｅｎｆｒｉｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６１：４９４−５００）。米国特許第４，６２６，５１３号及び同第４，５６８，６４９号、ならびに欧州特許第０，１５４，７３４号も参照されたい。１つの市販の系は、ＦＬＡＳＨＰＬＡＴＥ（登録商標）シンチラント−コートプレート（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用する。
標的分子は、多様な周知の手段により、シンチレータープレートに結合することができる。シンチレータープレートが入手可能であり、ＧＳＴ、Ｈｉｓ６（配列番号：３）、またはＦｌａｇ融合タンパク質などの融合タンパク質に結合するために誘導される。標的分子は、タンパク質錯体または多量体である場合、まず、１つのタンパク質またはサブユニットがプレートに結合することができ、次いで、錯体のその他の成分が、結合条件下に添加され、結果として結合錯体を生じる。
典型的なＳＰＡアッセイにおいては、発現プール中の遺伝子生成物は、放射能標識され、ウェルに添加され、固定された標的分子及びウェル中のシンチレーターコーティングである、固相と相互作用するようにされる。アッセイは、直接測定されるか、または平衡まで達せられることが可能である。どちらの方法でも、放射能標識がシンチラントコーティングに対し十分近接したとき、ＴＯＰＣＯＵＮＴ ＮＸＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ Ｃｏｎｎ．）などの装置によって検出可能なシグナルが発生する。放射能標識された発現生成物が標的分子に結合する場合、放射能標識は、検出可能なシグナルを発生するのに十分に長く、シンチラントの近位に残留する。
対照的に、標的分子に結合しないか、または短時間のみ結合する標識タンパク質は、バックグラウンドを超えるシグナルを発生するのに十分な長く、シンチラントの近位に残留しないであろう。ランダムなブラウン運動によって引き起こされる、シンチラント付近で消費されるどんな時間もまた、結果として有意な量のシグナルを生じることはないであろう。同様に、発現工程の間に使用された、残留する、取込まれていない放射能標識が存在してもよいが、それは標識分子と相互作用するよりも溶液中にあるため、有意なシグナルを発生しないであろう。したがって、これらのような非結合性の相互作用が、数学的に除去することができる、ある特定のレベルのバックグラウンドシグナルを生じることとなるであろう。多すぎるシグナルが得られた場合、所望の特異性が得られるまで、塩または他の調節剤をアッセイプレートに直接添加することができる（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５７：１１２−１１９）。
Ｖ．キナーゼ活性アッセイ
活性モジュレータをアッセイするため、及び／またはモジュレータの特異性を、特定のキナーゼまたはキナーゼの群またはキナーゼ（複数可）について決定するために、キナーゼ活性用の多くの異なるアッセイが利用することができる。以下の実施例に記載されるアッセイに加えて、当業者は、利用可能であり、かつ特定の適用に向けてアッセイを修飾することができる他のアッセイがあることに気づくであろう。例えば、キナーゼに関わる非常に多くの論文が、使用することができるアッセイを記載した。
さらなる付加的なアッセイは、結合測定を用いることができる。例えば、この種のアッセイは、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）フォーマットで、あるいは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅型ルミネッセンス・プロキシミティ・ホモジニアス・アッセイ）フォーマットを用いて、ストレプトアビジンまたはリン特異抗体へ結合された、ドナー及びアクセプター試薬を変えることにより、フォーマットすることが可能である。
ＶＩ．代替の化合物型または誘導体
（ａ）異性体、プロドラッグ、及び活性代謝物
本明細書で企図される化合物は、一般的な式及び特定の化合物の両方に関連して記載されている。加えて、本明細書に記載される化合物は、多くの異なる形態または誘導体において存在してもよく、すべてが本開示の範囲内にある。これらには、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ（例えば、カルボン酸エステル）、溶媒和型、異なる結晶型または多形、及び活性代謝物が含まれる。
（ｂ）互変異性体、立体異性体、位置異性体、及び溶媒和型
いくつかの化合物は、互変異性を示し得ることが理解される。このような場合、本明細書に提供された式は、可能な互変異性型の１つだけを明確に示す。したがって、本明細書に提供された式は、示された化合物の任意の互変異性型を表すことを意図したものであって、式の図面によって示された特定の互変異性型にのみ制限されるものではないことが理解されよう。
同様に、本開示による化合物のいくつかは、立体異性体として存在してもよく、すなわち、それらは共有結合した同じ原子連結性を持っているが、原子の空間的方向の点で異なる。例えば、化合物は、光学立体異性体であってよく、それらは１つ以上のキラル中心を含み、したがって、２つ以上の立体異性型（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）において存在してもよい。したがって、このような化合物は、単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体がない）、ラセミ体、及び／またはエナンチオマー及び／もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。別の例として、立体異性体は、二重結合の隣接炭素原子上の置換基についての、シス−またはトランス−配向などの、幾何異性体を含む。このようなすべての単一の立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物は、本開示の範囲内にあることが意図される。他に反対に明記されない限り、このような立体異性型はすべて、本明細書に提供される式の内に含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のキラル化合物は、少なくとも８０％の単一異性体（６０％エナンチオマー過剰（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰（（「ｄ．ｅ．」）、または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）を含有する形態にある。当業者によって一般的に理解されるように、１つのキラル中心を持つ光学的に純粋な化合物は、本質的に２つの可能なエナンチオマーのうちの１つからなるものであり（すなわち、エナンチオマーとして純粋であり）、１つ以上のキラル中心を持つ光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとしても純粋であり、かつエナンチオマーとしても純粋であるものである。いくつかの実施形態では、化合物は、光学的に純粋な形態で存在する。
合成が、二重結合、特に炭素−炭素二重結合における単一の基の付加を含む化合物については、付加は、二重結合に結合している原子のうちのいずれかで生じ得る。このような化合物については、本開示は、このような位置異性体の両方を含む。
（ｃ）プロドラッグ及び代謝物
本明細書に記載される、本発明の式及び化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（一般に、医薬的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝物）、及びそれらの医薬的に許容される塩を含む。
プロドラッグは、化合物またはその医薬的に許容される塩である。生理学的条件下で代謝された場合に、または可溶媒分解により転換された場合に、所望の活性化合物を生じるものである。プロドラッグとしては、活性化合物の、エステル、アミド、カルバマート、炭酸塩、ウレイド、溶媒和物、または水和物が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも活性が低いが、有利な取扱い、投与、及び／または代謝特性のうちの１つ以上を提供してもよい。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルであり、代謝の間に、エステル基は切断されて、活性ドラッグを生じる。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化され、活性化合物か、または、さらなる化学反応に際して活性化合物を与える化合物を生じる。
この文脈において、プロドラッグの一般例は、カルボン酸のアルキルエステルである。本開示の化合物と比較して、さらなる例としては、アザインドールコアのピロール窒素（すなわちＮ１）でアミドまたはカルバマートの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載されるように、プロドラッグは、概念的に２つの非排他的なカテゴリー、バイオ前駆プロドラッグ及び担体プロドラッグに分類することができる。一般的に、バイオ前駆体プロドラッグは、対応する活性薬物化合物と比較すると、不活性であるか、または低い活性を有し、１つ以上の保護基を含んでいて、代謝または加溶媒分解によって活性型に変換される、化合物である。活性薬物形態及び任意に放出された代謝生成物の両方は、許容される程度に低い毒性を有するはずである。典型的には、活性薬物化合物の生成は、以下のタイプのうちの１つである代謝プロセスまたは反応を含む。
酸化反応：酸化反応としては、アルコール、カルボニル、及び酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂肪族炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素、及び硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−及びＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ反応、ならびに他の酸化反応が例示されるが、これらに限定されない。
還元的反応：還元的反応としては、カルボニル官能価の減少、アルコール官能価及び炭素−炭素二重結合の減少、窒素含有官能基の減少、及び他の還元反応が例示されるが、これらに限定されない。
酸化状態の変化しない反応：酸化状態の変化がない反応としては、エステル及びエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解、非芳香族ヘテロ環の加水分解、多重結合での水和及び脱水、脱水反応に起因する新しい原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、及び他のこのような反応が例示されるが、これらに限定されない。
担体プロドラッグは、輸送部分を有する薬物化合物であり、例えば、摂取及び／または作用部位（複数可）に対する局所的な送達を改善する。このような担体プロドラッグについて望ましくは、薬物部分と輸送部分の間の連結は、共有結合であり、プロドラッグは、不活性または薬物化合物よりも低い活性であって、プロドラッグ及びいかなる放出輸送部分は、許容される程度に無毒である。輸送部分が摂取を促進するように意図される場合、プロドラッグについては、典型的には、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合において、遅い放出を提供する部分、例えば、あるポリマーまたはシクロデキストリンなどの他の部分を利用することが望ましい。（例えば、Ｃｈｅｎｇらの、米国特許公開第２００４／００７７５９５号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。）このような担体プロドラッグは、しばしば、経口的に投与される薬物にとって有利である。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性のうちの１つ以上を改善するために使用することができる：増加した親油性、薬理学的効果の増加した持続、増加した部位特異性及び減少した毒性及び副作用、ならびに／または薬物製剤における改良（例えば、安定性、水溶解度、不適当な感覚受容性または生理化学的な特性の抑制）。例えば、親油性は、親油性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール、例えば、脂肪族アルコールでカルボン酸基のエステル化によって増加し得る。Ｗｅｒｍｕｔｈ（上記を参照）。
プロドラッグは、単一の工程でプロドラッグ形態から活性形態に進んでもよいし、それら自体活性を有してもよいし、不活性でもよい、１つ以上の中間形態を有してもよい。
代謝物、例えば、活性代謝物は、上記のプロドラッグ、例えばバイオ前駆体プロドラッグと重複する。したがって、このような代謝産物は、薬理学的に活性な化合物であるか、または対象の身体で代謝プロセスによって生じる誘導体である、薬理学的に活性な化合物にさらに代謝される化合物である。これらのうち、活性代謝物は、このような薬理学的に活性な化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は、代謝生成物より一般に不活性か、またはより低活性である。活性代謝物については、親化合物は、活性化合物であってもよく、あるいは不活性なプロドラッグであってもよい。
プロドラッグ及び活性代謝物は、当該技術分野で周知の日常の技術を用いて特定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２０１１−２０１６、Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８６（７）：７５６−７５７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４：２２０−２３０、Ｗｅｒｍｕｔｈ（上記を参照）を参照されたい。
（ｄ）医薬的に許容される塩
化合物は、医薬的に許容される塩として、または医薬的に許容される塩の形態で製剤化され得る。企図される医薬的に許容される塩形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキス等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、それらが投与される量及び濃度において、非毒性である。このような塩の調製は、その生理学的効果を及ぼすことを妨げずに、化合物の物理学的性質を変えることによって薬理学的使用を容易にすることが可能である。物理学的特性における有用な変更は、融点を低下させて、経粘膜投与を促進すること、及び溶解度を増して、より高濃度の薬物の投与を促進することを含む。
医薬的に許容される塩には、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、及びキナ酸塩を含有するもののような、酸付加塩が含まれる。医薬的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、及びキナ酸などの酸から得られ得る。
医薬的に許容される塩はまた、カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合に、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、及び亜鉛を含有しているものなどの塩基性付加塩も含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２，ｐ．１４５７，１９９５を参照されたい。このような塩は、適切な対応する塩基を用いて調製することができる。
医薬的に許容される塩は、標準技術によって調製することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態を、適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液などの好適な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例において、塩は、有機溶媒中で遊離の塩基及び酸を反応させることによって調製することができる。
したがって、特定の化合物が塩基である場合、例えば、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能ないかなる好適な方法によって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、または例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、アルファヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸等）の有機酸による遊離塩基の処理によって調製され得る。
同様に、特定の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第１級、第２級、または第３級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物等などの無機または有機塩基で遊離酸の処理によって調製され得る。好適な塩の例示的な例には、アミノ酸（Ｌ−グリシン、Ｌ−リジン、及びＬ−アルギニン）、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、ならびに環状アミン（ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはピペラジンなど）から誘導された有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導された無機塩が含まれる。
異なる化合物の医薬的に許容される塩は、錯体として存在してもよい。複合体の例には、８−クロロテオフィリン錯体（類似体は、例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）錯体；ドラマミン）及び様々なシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
他に反対に明記されない限り、本明細書における化合物の明細には、このような化合物の医薬的に許容される塩を含む。
（ｅ）他の化合物形態
固体である薬剤の場合、化合物及び塩が、異なる結晶もしくは多形相に存在し得るか、または共結晶として製剤化され得るか、または非晶質形態であり得るか、またはこれらの任意の組み合わせ（例えば、部分的に結晶、部分的に非晶質、または多形体の混合物）であり得ることが、当業者によって理解され、それらのすべては、本開示及び特定の式の範囲内であると意図される。塩は、酸／塩基性付加によって形成され、すなわち、対象となる化合物の遊離塩基または遊離酸が、それぞれ、対応する付加塩基または付加酸との酸／塩基反応を生じさせ、イオン電荷相互作用をもたらすが、共結晶は、中性化合物間で形成される新しい化学種であり、同じ結晶構造において化合物及びさらなる分子種をもたらす。
場合によって、本開示の化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩；酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、及びトシル酸塩などの酸付加塩；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンなどのアミノ酸を含む、酸または塩基と錯体形成される。本開示の化合物と酸または塩基とを組み合わせる場合、典型的な塩または共結晶などの結晶材料よりも非晶質錯体が形成される。場合によって、この錯体の非晶質形態は、酸または塩基と混合した親化合物のスプレー乾燥、ローラー圧縮などの機械化学的な方法、またはマイクロ波照射などのさらなる加工によって促進される。このような方法はまた、この錯体の非晶質の性質をさらに安定化させるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びメタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）が挙げられるが、これらに限定されない、イオン性及び／または非イオン性のポリマー系の付加も含まれ得る。このような非晶質錯体は、いくつかの利点を与える。例えば、遊離塩基と比較して融点を低くすると、化合物の生物薬剤学的特性をさらに向上させるために、溶融押出法などのさらなる処理が容易になる。また、非晶質錯体は、簡単に砕けやすく、固体をカプセル剤形態または錠剤形態にするための圧縮の改善をもたらす。
さらに、式は、特定された構造の水和または溶媒和ならびに非水和または非溶媒和形態を網羅することが意図される。例えば、意図される化合物には、水和形態及び非水和形態の両方が含まれる。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンなどの好適な溶媒と組み合わせた構造が含まれる。
ＶＩＩ．製剤及び投与
方法及び化合物は、典型的には、ヒト対象のための治療に使用されるであろう。しかしながら、それらはまた、他の動物対象における類似または同一の症状を治療するために使用され得る。この文脈において、「対象」、「動物対象」等の用語は、ヒト及び非ヒト脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、スポーツ及び商用動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、齧歯類、及びペット、例えば、イヌ及びネコなどの哺乳動物を指す。
好適な剤形は、ある程度、例えば、経口、経皮、経粘膜、吸入、または注射による（非経口）使用または投与経路に応じて異なる。このような剤形は、化合物が標的細胞に達することを可能にすべきである。他の要因は、当該技術分野で周知であり、毒性、及びその化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形などの考慮を含む。技術及び製剤は、一般に、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
担体または賦形剤は、組成物を生成するために使用することができる。担体または賦形剤は、化合物の投与を促進するために選択することができる。担体の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、例えば、ラクトース、グルコース、もしくはスクロース、または種々の型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、及び生理学的に適合性のある溶媒が含まれる。生理学的に適合性のある溶媒の例には、注射用滅菌水溶液（ＷＦＩ）、食塩溶液、及びデキストロースが含まれる。
本化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮、または吸入を含む、異なる経路によって投与することができる。いくつかの実施形態では、本化合物は、経口投与によって投与することができる。経口投与のために、例えば、本化合物は、カプセル剤、錠剤などの従来の経口剤形、ならびにシロップ、エリキシル剤、及び濃縮液滴などの液体製剤に製剤化することができる。
吸入のために、本開示の化合物は、乾燥粉末または好適な溶液、懸濁液、またはエアロゾルとして製剤化してもよい。粉末及び溶液は、当該技術分野で既知の好適な添加剤を用いて製剤化してもよい。例えば、粉末は、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含んでもよく、溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、及び他の添加剤、例えば、酸、アルカリ、及び緩衝塩を含んでもよい。このような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、またはネブライザー等を介して吸入することによって投与されてもよい。本開示の化合物はまた、他の吸入療法、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、及びフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド、アルブテロール、サルメテロール、及びフォルモテロールなどのベータアゴニスト、臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウムなどの抗コリン作用薬、トレプロスチニル及びイロプロストなどの血管拡張剤、ＤＮＡアーゼなどの酵素、治療用タンパク質、免疫グロブリン抗体、一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド、トブラマイシンなどの抗生物質、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、プロテアーゼ阻害剤、クロモリンナトリウム、ネドクリルナトリウム、ならびにクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用してもよい。
経口使用のための医薬品は、例えば、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせることによって、任意選択で得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コアを得るために、好適な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。必要に応じて、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添加してもよい。
好適なコーティングを有する糖衣錠コアが、提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が、使用され得、任意選択で、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリ−ビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び／またはチタンジオキシド、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。染色物質または色素は、同定のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣コーティングに添加され得る。
経口的に使用することができる医薬品は、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤（「ジェルキャップ」）、ならびにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなるソフトシールドカプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で、安定剤と混合した状態で活性成分を含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの好適な液体中で溶解または懸濁されてもよい。加えて、安定剤を添加してもよい。
あるいは、注入（非経口投与）は、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、及び／または皮下に使用してもよい。注射のために、本開示の化合物は、滅菌液体溶液、例えば、生理食塩水、ハンクス溶液、またはリンガー溶液などの生理学的に適合性のある緩衝液または溶液で製剤化される。加えて、本化合物は、固体形態で製剤化され、使用直前に再溶解または懸濁され得る。凍結乾燥形態もまた、生成することができる。
投与はまた、経粘膜、局所、経皮、または吸入用の手段によるものであり得る。経粘膜、局所、または経皮投与のために、透過されるべき障壁に適切な浸透剤が製剤におて使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野で既知であり、例えば、経粘膜投与の場合、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体を含む。加えて、洗剤剤は、浸透を促進するために使用してもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻スプレーまたは座薬（直腸または膣）を介し得る。
本開示の局所組成物は、当該技術分野で既知の適切な担体の選択によって、油、クリーム、ローション、軟膏等として製剤化される。好適な担体には、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪、及び高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が含まれる。別の実施形態では、担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、湿潤剤、及び抗酸化剤、ならびに必要に応じて、色または香りを付与する薬剤も含み得る。局所適用のためのクリームは、鉱物油、自己乳化蜜蝋、及び水の混合物から製剤化され、この混合物中で、少量の溶媒（例えば、油）に溶解した活性成分が混合される。さらに、経皮手段による投与には、経皮パッチまたは、例えば活性成分と、任意選択で、当技術分野で既知の１つ以上の担体または希釈剤とを含浸させた包帯などのドレッシング材が含まれ得る。経皮送達系の形態で投与されるためには、用量投与は、投薬レジメンの全体にわたり、当然断続的というよりむしろ連続的であろう。
投与される様々な化合物の量は、化合物のＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、対象の年齢、サイズ、及び体重、ならびに治療される症状などの要因を考慮して標準的手順によって決定され得る。これら及び他の要因の重要性は、当業者に周知である。一般に、投与量は、治療される対象の約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、または０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。複数回投与を使用してもよい。
本開示の化合物はまた、同じ疾患を治療するための他の治療法と組み合わせて使用され得る。このような組み合わせ使用は、その化合物及び１種以上の他の治療剤を異なる時間に投与すること、またはその化合物及び１種以上の他の治療剤を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物のうちの１種以上または組み合わせて使用される他の治療剤について用量を変更してよい。例えば、当業者に周知の方法によって、使用される単独の化合物または治療法に対しての投与量の低減である。
組み合わせでの使用は、他の治療、薬物、医学的処置等との使用を含み、他の療法または処置は、本開示の化合物とは異なる時間で（例えば、時間内（例えば、１、２、３、４〜２４時間）などの短い時間内、またはより長い時間内（例えば、１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週間）、または本開示の化合物と同時に投与され得ると理解される。組み合わせでの使用はまた、他の治療または処置の前後の短い時間内またはより長い時間内に投与される本開示の化合物と一緒に、１回またはまれに施される手術などの治療または医学的処置との使用を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、異なる投与経路または同じ投与経路によって送達される本開示の化合物及び１種以上の他の薬物治療の送達を提供する。任意の投与経路についての組み合わせでの使用は、投与した場合に治療的活性を維持する手法で２種の化合物が化学的に連結された製剤を含む、任意の製剤で、同じ投与経路で一緒に送達される本開示の化合物及び１種以上の他の薬物治療剤の送達を含む。一実施形態では、他の薬物療法は、本開示の１種以上の化合物と共に投与され得る。共投与による組み合わせでの使用は、化学的に結合した化合物の共製剤または製剤の投与、または同じもしくは異なる経路で投与される互いに短い時間内（例えば、１時間以内、２時間以内、３時間以内、または最大２４時間以内）での別々の製剤中の２種以上の化合物の投与を含む。別個の製剤の共投与には、１つの装置、例えば、同じ吸入装置、同じシリンジ等を介した送達による共投与、または互いに短時間内の別々の装置からの投与が含まれる。同じ経路で送達される本開示の化合物及び１種以上のさらなる薬物治療剤の同時製剤には、１つの製剤中に組み合わされた別個の化合物、または化学的に結合しているが依然としてそれらの生物学的活性を維持するように変更された化合物を含む、１つの装置によって投与することができるように一緒になった材料の調製物が含まれる。このような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持された連結部を有してもよく、またはその連結がインビボで分解されて２種の活性成分を分離してもよい。
ある特定の実施形態では、患者は、６０歳以上であり、第一の癌治療の後に癌が再発する。ある特定の実施形態では、患者は、１８歳以上であり、第二の癌治療の後に癌が再発するか、難治性となる。ある特定の実施形態では、患者は、６０歳以上であり、第一の癌治療に対して原発性で難治性である。ある特定の実施形態では、患者は、７０歳以上であり、以前に未治療である。ある特定の実施形態では、患者は、７０歳以上であり、癌治療が無効及び／または効果がありそうもない。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で用いられる治療上有効な量は、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の、少なくとも１０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、治療上有効量は、一投与量当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００ｍｇである。他の実施形態では、治療上有効量は、１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００ｍｇまたはそれ以上である。ある特定の実施形態では、化合物は、連続的に投与される。ある特定の実施形態では、化合物は、毎日１回以上（例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４日等）または毎週１回以上（例えば、週１回、週２回、週３回、週４回等）の投与量で投与される。
ある特定の実施形態では、疾患または病態を有する哺乳動物に、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の、少なくとも１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００ｍｇ／日投与することによって、ＦＬＴ３または発癌性ＦＬＴ３によって媒介される疾患または病態を治療するための方法が、本明細書に提供され、本化合物は、空腹の胃に投与される。
ＶＩＩＩ．ＦＬＴ３またはｃ−Ｋｉｔキナーゼによって媒介される病態を治療するための方法
別の実施形態では、本開示は、ＦＬＴ３またはｃ−Ｋｉｔタンパク質キナーゼ媒介疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法を提供する。本方法は、対象に、有効量の、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する１つ以上の化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、またはこれらの医薬組成物に投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、疾患または病態のための１つ以上の他の療法と組み合わせて、対象に、本明細書に記載される、任意の１つ以上の化合物（複数可）を投与することを含む。ＦＬＴ３タンパク質キナーゼによって媒介される疾患または病態の非限定例には、急性骨髄性白血病、幹細胞除去及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション（ｍｙｅｌｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、一次性進行型多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、前脳症（ｐｒｏｓｅｎｃｅｐｈａｌｙ）、小脳症（ｍｉｃｒｏｅｎｃｅｐａｈｙ）、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫瘍、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ 他の肉腫、腫瘍血管新生、または傍分泌腫瘍増殖が含まれる。
一態様では、本開示は、対象に、治療上有効な量の、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物（複数可）、このような化合物のプロドラッグ、このような化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩、またはこのような化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容される製剤を投与することによって、治療を必要とする対象における疾患または病態を治療するための方法を提供する。本化合物は、単独であり得るか、または組成物の一部であり得る。一実施形態では、本開示は、疾患または病態のための１つ以上の他の好適な療法と組み合わせて、対象に、治療上有効な量の、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物（複数可）、このような化合物のプロドラッグ、このような化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩、またはこのような化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容される製剤を投与することによって、治療を必要とする対象における疾患または病態を治療する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する１つ以上の化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体によって治療することができる疾患または病態は、リソソーム貯蔵障害である。リソソーム蓄積障害の非限定例には、ムコリポドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、バッテン病、ベータ−マンノシドーシス、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシス及びＧＭ２−ガングリオシドーシスＡＢ変異）、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖障害（例えば、ＭＰＳ１−ハーラー症候群、ＭＰＳ ＩＩ−ハーラー症候群、ＭＰＳ ＩＩＩ−サンフィリポ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）、ＭＰＳ ＩＶＡ−モルキオ、ＭＰＳ ＩＸ−ヒアルロニダーゼ、欠損症、ＭＰＳ ＶＩ−マロトー・ラミー、またはＭＰＳ ＶＩＩ−スリ症候群）、ムコリピドーシスＩ型（シアリドーシス）、ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ−細胞病）、ムコリピドーシスＩＩＩ型（偽ハーラーポリジストロフィ）、ムコリピドーシスＩＶ型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピックＡ、Ｂ、Ｃ型、ポンペ病（グリコーゲン蓄積症）、濃化異骨症、サンドホッフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、テイ・サックス、及びウォルマン病が含まれる。
本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上で疾患または病態を治療することを含む態様及び実施形態では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、畜牛などの商業的関心のある動物、ウマなどの牧場動物、またはイヌ及びネコなどのペットなどの哺乳動物）において、例えば、異常なＦＬＴ３活性（例えばキナーゼ活性）によって特徴付けられる疾患または病態を、及びＦＬＴ３によって媒介される疾患または病態を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載される１つ以上の化合物を、ＦＬＴ３によって媒介される疾患もしくは病態を患っているかまたはその危険性がある対象に投与することを含み得る。
別の実施形態では、ＦＬＴ３キナーゼは、変異型である。別の実施形態では、ＦＬＴ３キナーゼ変異は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異である。別の実施形態では、ＦＬＴ３変異は、Ｄ８３５Ｙ、Ｆ６９１Ｌ、またはＤ８３５Ｙ及びＦ６９１Ｌの両方をさらに含む。別の実施形態では、疾患または病態は、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、または慢性骨髄性白血病から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｄ８３５Ｙ及びＦ６９１ＬなどのＦＬＴ３ ＩＴＤ及び薬物耐性ＦＬＴ３変異などの変異ＦＬＴ３キナーゼを阻害するための方法を提供する。本方法は、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する１つ以上の化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞またはＦＬＴ３変異タンパク質キナーゼと接触させることを含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される疾患または病態の治療のための医薬の製造において、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する１つ以上の化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体の使用を提供する。他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される疾患または病態を治療するために、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、または表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を有する、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供された方法における疾患または病態は、癌である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供された方法における疾患または病態は、固形腫瘍である。さらに別の実施形態では、本明細書に提供された方法における疾患または病態は、血液感染性腫瘍である。さらに別の実施形態では、疾患または病態は、白血病である。ある特定の実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病である。ある特定の実施形態では、白血病は、急性リンパ球性白血病である。さらに別の実施形態では、白血病は、難治性または薬物耐性白血病である。
ある特定の実施形態では、薬物耐性白血病は、薬物耐性急性骨髄性白血病である。ある特定の実施形態では、薬物耐性急性骨髄性白血病を有する哺乳動物は、活性化ＦＬＴ３変異を有する。さらに別の実施形態では、薬物耐性急性骨髄性白血病は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異を有する。さらに別の実施形態では、薬物耐性急性骨髄性白血病は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異及び薬物耐性Ｄ８３５Ｙ変異を有する。さらに別の実施形態では、薬物耐性急性骨髄性白血病は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異及び薬物耐性Ｆ６９１Ｌ変異を有する。さらに別の実施形態では、薬物耐性急性骨髄性白血病は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異ならびに薬物耐性Ｄ８３５Ｙ及びＦ６９１Ｌ変異を有する。
ＶＩＩ．併用療法
タンパク質キナーゼモジュレータは、特に、癌の治療において、別の薬理学的に活性な化合物、または２つ以上の他の薬理学的に活性な化合物と有効に組み合わせられ得る。一実施形態では、組成物は、同じ疾患の症状に治療的に有効な１つ以上の化合物と一緒に、本明細書に記載される、任意の１つ以上の化合物（複数可）を含み、その化合物は、その疾患の症状に対して相乗的効果を及ぼす。一実施形態では、組成物は、癌の治療に有効な、本明細書に記載される、任意の１つ以上の化合物（複数可）及び同じ癌の治療に有効な１つ以上の他の化合物を含み、さらに、それらの化合物は、癌を治療するのに相乗的に有効である。
いくつかの実施形態では、本開示は、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する１つ以上の化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、及び１つ以上の薬剤を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフル、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグロシド、フォテムスチン、ヘプルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、及びウラムスチンを含むがこれらに限定されないアルキル化剤、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、及びゾルビシンを含むがこれらに限定されない抗生物質、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、及びビダラビンを含むがこれらに限定されない代謝拮抗剤、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、及びトレメリムマブを含むがこれらに限定されない免疫療法、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフェンを含むがこれらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、及びテセタキセルを含むがこれらに限定されないタキサン、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインを含むがこれらに限定されないレチノイド、デメコルシン、ホモハリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、及びビノレルビンを含むがこれらに限定されないアルカロイド、ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、及びサリドマイドを含むがこれらに限定されない抗血管形成薬剤、アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（また、活性代謝物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン））、ルカンソン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、及び９−アミノカンプトテシンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブジホスフェート（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、及びバタラニブを含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、及びラパマイシンを含むがこれらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤、イミキモド、インターフェロン−アルファ、及びインターロイキン−２を含むがこれらに限定されない生物学的応答調節物質、ならびに、３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダック、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、Ｃ１１０４０（ＰＤ１８４３５２）、Ｄ−８７５０３、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３）を含むがこれらに限定されない他の化学療法剤から選択される。
別の実施形態では、本明細書に提供された各方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含み得る。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、抗癌剤である。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤であり、ある特定の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤であり、さらに別の実施形態では、スニチニブ、セジラニブ、ＸＬ−１８４有機塩基（カボザンチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＨＡ−６６５７５２、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＡＣ２２０（キザルチニブ）、ＴＧ１０１２０９、ＫＷ−２４４９、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８）、ＭＰ−４７０（アムバチニブ）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、バタラニブジヒドロクロリド（ＰＴＫ７８７）及びタンデュチニブ（ＭＬＮ５１８）を含むがこれらに限定されない第２のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤である。
一実施形態では、本開示は、疾患を治療するための１つ以上の他の好適な療法と組み合わせて、対象に、有効量の、本明細書に記載される、任意に１つ以上の化合物（複数可）を投与することによって、変異ＦＬＴ３キナーゼ（例えば、ＦＬＴ３ ＩＴＤならびにＤ８３５Ｙ及びＦ６９１Ｌなどの薬物耐性ＦＬＴ３変異）を含む、ＦＬＴ３キナーゼによって媒介される疾患または病態を治療するための方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、癌を治療するのに有効な１つ以上の他の治療法または医学的処置と組み合わせて、対象に、有効量の本明細書に記載される、任意に１つ以上の化合物（複数可）を含む組成物を投与することによって、治療を必要とする対象において、癌を治療する方法を提供する。他の治療法または医学的処置には、好適な抗癌療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光力学療法）または医学的手順（例えば、手術、放射線治療、温熱療法加熱、骨髄または幹細胞移植）が含まれる。一実施形態では、１つ以上の好適な抗癌療法または医学的手順は、化学療法剤（例えば、化学療法薬物）での治療、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、もしくは電子、陽子、中性子、またはα粒子線）、温熱療法加熱（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種異系ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光力学療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、手術、または骨髄及び幹細胞移植から選択される。
ＩＸ．キット
別の実施形態では、本開示は、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する１つ以上の化合物、またはこれらの化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、またはその医薬的組成物を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコに包装され、これらはさらに、例えば、箱、封筒、または袋に包装され得、化合物または組成物は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与のために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または同様の規制当局によって承認されており、化合物または組成物は、プロテインキナーゼ媒介疾患または病態のために、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与が承認されており、本明細書に記載されるキットは、化合物または組成物がプロテインキナーゼ媒介疾患または病態のために、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に好適であるか、または承認されているという用途及び／または他の症状のための指示書を含み、化合物または組成物は、単位容量または単回容量形態、例えば、単回容量丸薬、カプセル等に包装され得る。
Ｘ．コンパニオン診断
本開示の別の実施形態は、（１）患者における腫瘍の存在を特定する、及び（２）治療上有効量の、表Ｉまたは表ＩＩに列挙される化合物のうちのいずれか１つを含めて本開示に記載される式のうちのいずれかを有する１つ以上の化合物、またはその医薬組成物を投与することによって、治療を必要とすると特定される、患者を治療する、方法に関する。一実施形態では、腫瘍は、腫瘍バイオマーカーを用いることによって特定され得る。腫瘍バイオマーカーはまた、腫瘍が、原発または転移性起源からなるかどうかを決定することなどの特定の診断を構築するのに有用であり得る。この区別をするために、原発腫瘍部位に位置している細胞上に見出される染色体変化は、二次部位で見出されるものに対してスクリーニングされ得る。変化が一致する場合、二次腫瘍は、転移性として特定され得るが、一方、変化が異なる場合、二次腫瘍は、異なる原発腫瘍として特定され得る。
別の実施形態では、腫瘍は、生検によって特定され得る。用いられ得る生検の非限定例には、細針吸引生検、コアニードル生検、真空補助下生検、画像誘導生検、外科生検、切開生検、内視鏡的生検、及び骨髄生検が含まれる。
別の実施形態では、腫瘍の同定は、身体の詳細の画像を生成するための磁場を用いる試験である磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によるものであり得る。
別の実施形態では、腫瘍の同定は、骨のスキャンによるものであり得る。別の実施形態では、腫瘍の同定は、ＣＡＴスキャンとも呼ばれる、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンであり得る。
別の実施形態では、腫瘍の同定は、同じ機械を用いて同時に行われる、ポジトロン放出トモグラフィー（ＰＥＴ）スキャン及びコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンからの画像を組み合わせる一体化したＰＥＴ−ＣＴスキャンによるものであり得る。
別の実施形態では、腫瘍の同定は、身体内の腫瘍を示すために高周音波を用いる画像試験である、超音波によるものであり得る。
さらなる特定の実施形態では、個人化された機械の形態として、患者の治療に役立てるために使用することができるコンパニオン診断薬は、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされるＦＬＴ３変異を有する患者を同定することによって用いられ得る。別の実施形態では、個人化された機械の形態として、患者の治療に役立てるために使用することができるコンパニオン診断薬は、ＩＴＤ特異及び薬物耐性Ｆ６９１Ｌ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる発癌性ＦＬＴ３変異を有する患者を同定することによって用いられ得る。別の実施形態では、個人化された機械の形態として、患者の治療に役立てるために使用することができるコンパニオン診断薬は、ＩＴＤ特異及びＤ８３５Ｙ薬物耐性変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる発癌性ＦＬＴ３変異を有する患者を同定することによって用いられ得る。別の実施形態では、個人化された機械の形態として、患者の治療に役立てるために使用することができるコンパニオン診断薬は、ＩＴＤ特異、薬物耐性Ｆ６９１Ｌ変異、及びＤ８３５Ｙ薬物耐性変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる発癌性ＦＬＴ３変異を有する患者を同定することによって用いられ得る。
ＸＩ．ＦＬＴ３の操作
例えば、サブクローニング、標識プローブ（例えば、Ｋｌｅｎｏｗポリメラーゼ、ニックトランスレーション、増幅を用いるランダムプライマー標識）、配列決定、ハイブリダイゼーション等のような核酸の操作に関する技術は、科学文献及び特許文献によく記載されており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｄ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ ｅｄ．），Ｖｏｌｓ．１−３，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，（１９８９）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９７）、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐａｒｔ Ｉ．Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｔｉｊｓｓｅｎ，ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）を参照されたい。
例えば、ＰＣＲ、等温方法、ローリングサークル方法等の増幅方法を用いたさらなる使用のために必要に応じて増幅され得る核酸配列は、当業者には周知である。例えば、Ｓａｉｋｉ，“Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ” ｉｎ ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ １９９０，ｐｐ １３−２０、Ｗｈａｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００１ Ｊｕｎ １；２９（１１）：Ｅ５４−Ｅ５４、Ｈａｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００１ Ａｐｒ；３０（４）：８５２−６，８５８，８６０ ｐａｓｓｉｍ、Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００１ Ａｐｒ；３０（４）：８５２−６，８５８，８６０ ｐａｓｓｉｍを参照されたい。
核酸、ベクター、カプシド、ポリペプチド等は、当業者には周知である多くの一般的な手段のうちのいずれかによって分析及び定量化することができる。これらには、例えば、ＮＭＲ、分光光度法、Ｘ線撮影法、電気泳動法、キャピラリー電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、及び超拡散クロマトグラフィーなどの分析的化学的方法、様々な免疫学的方法、例えば、流体またはゲル沈殿反応、免疫拡散法、免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光アッセイ、サザン解析、ノーザン解析、ドットブロット解析、ゲル電気泳動法（例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、核酸または標的またはシグナル増幅法、放射標識化、シンチレーション計数法、及び親和性クロマトグラフィーが含まれる。
本開示の方法を実施するために使用される核酸の取得及び操作は、ゲノムサンプルからクローニングすること、及び必要に応じて、例えば、ゲノムクローンまたはｃＤＮＡクローンから単離または増幅された挿入物をスクリーニング及び再クローニングすることによって行うことができる。本開示の方法で使用される核酸の起源には、例えば、哺乳動物人工染色体（ＭＡＣ）（例えば、米国特許第５，７２１，１１８号、同第６，０２５，１５５号を参照）、ヒト人工染色体（例えば、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ（１９９７）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：３３３−３３５、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、Ｐ１人工染色体（例えば、Ｗｏｏｎ（１９９８）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ５０：３０６−３１６を参照）、Ｐ１由来ベクター（ＰＡＣ）（例えば、Ｋｅｒｎ（１９９７）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２３：１２０−１２４を参照）、コスミド、組換えウイルス、ファージ、またはプラスミドなどに含まれるゲノムまたはｃＤＮＡライブラリーが含まれる。
本開示の方法を実施するために使用される核酸は、プロモーターに動作可能に連結され得る。プロモーターは、核酸の転写を指向する、１つのモチーフまたは一連の核酸制御配列であり得る。プロモーターは、転写開始部位の近くの必要な核酸配列、例えば、ポリメラーゼＩＩ型プロモーターの場合、ＴＡＴＡ要素を含み得る。プロモーターはまた、任意に、転写開始部位から数千塩基対も離れて位置し得る遠隔エンハンサーまたはリプレッサー要素も含む。「構成的」プロモーターは、ほとんどの環境及び発生条件下で活性であるプロモーターである。「誘導性」プロモーターは、環境または発生の調節下であるプロモーターである。「組織特異的」プロモーターは、ある生物の特定の組織型で活性であるが、同じ生物からの他の組織型では活性でない。「作動可能に連結された」という用語は、核酸発現制御配列（例えばプロモーター、または一連の転写因子結合部位）と第２の核酸配列の間の機能的連結を指し、ここでは、発現制御配列が、第２の配列に対応する核酸の転写を指向する。
本開示の方法を実施するために使用される核酸はまた、発現ベクター及びクローニングビヒクル、例えば、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドをコードする配列に提供され得る。本開示の方法を実施するために使用される発現ベクター及びクローニングビヒクルは、ウイルス粒子、バキュロウイルス、ファージ、プラスミド、ファージミド、コスミド、フォスミド、細菌人工染色体、ウイルスＤＮＡ（例えば、ワクシニア、アデノウイルス、ファウルポックスウイルス、仮性狂犬病、及びＳＶ４０の誘導体）、Ｐ１に基づく人工染色体、酵母プラスミド、酵母人工染色体、ならびに対象となる特定の宿主にとって特異的な任意の他のベクター（バチルス、アスペルギルス、及び酵母など）を含み得る。本開示の方法を実施するために使用されるベクターは、染色体、非染色体、及び合成ＤＮＡ配列を含み得る。多数の好適なベクターは、当業者には周知であり、市販されている。
本開示の方法を実施するために使用される核酸は、必要に応じて、所定の分子生物学的方法を用いて様々なベクターのうちのいずれかにクローニングされ得、増幅された核酸をインビトロでクローニングするための方法は、例えば、米国特許第５，４２６，０３９号に記載されている。増幅された配列のクローニングを促進するために、制限酵素部位を、ＰＣＲプライマー対「に組み込む」ことができる。ベクターは、ゲノムまたは細胞質または細胞核に導入され、科学及び特許文献に十分に記載される、様々な従来の技術によって発現され得る。例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ ３２８：７３１、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．６４３５：１０、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｔｉｊｓｓｅｎ ｏｒ Ａｕｓｕｂｅｌを参照されたい。ベクターは、ＡＴＣＣまたはＧｅｎＢａｎｋライブラリーのような源から得られた天然源から単離され得るか、または合成もしくは組換え方法によって調製され得る。例えば、本開示の方法を実施するために使用される核酸は、細胞中で一過的もしくは安定的に発現させる（例えば、エピソーム発現系）発現カセット、ベクター、またはウイルス中で発現させることができる。選択マーカーは、発現カセット及びベクター中に組み込まれ、形質転換された細胞及び配列に選択可能な表現型を付与することができる。例えば、選択マーカーは、宿主ゲノムに組み込む必要はないように、エピソームの維持及び複製をコード化することができる。
一実施形態では、本開示の方法を実施するために使用される核酸は、本開示の方法を実施するために使用されるペプチドまたはポリペプチドの原位置発現のためにインビボで投与される。核酸は、「裸ＤＮＡ」として（例えば、米国特許第５，５８０，８５９号を参照されたい）または発現ベクター、例えば、組換えウイルスの形態で投与することができる。核酸は、下記のように、腫瘍周辺または腫瘍内を含む、任意の経路によって投与することができる。インビボで投与されるベクターは、ｂａｃｕｌｏｖｉｒｉｄｉａｅ、ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄｉａｅ、ｐｉｃｏｒｎｏｖｉｒｉｄｉａｅ、ｈｅｒｐｅｓｖｅｒｉｄｉａｅ、ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ、ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄｉａｅ、またはｐｉｃｏｒｎｎａｖｉｒｉｄｉａｅから選択される、組換えにより改変したエンベロープまたは非エンベロープＤＮＡ及びＲＮＡウイルスを含むウイルスゲノム由来のものであり得る。親ベクターの性質のそれぞれの有利な長所を生かしたキメラベクターもまた使用してもよい（例えば、Ｆｅｎｇ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：８６６−８７０を参照されたい）。このようなウイルスゲノムは、本開示の方法を実施するために使用される核酸を含むために組換えＤＮＡ技術によって改変することができ、複製欠損性であるか、条件付きで複製するかまたは複製能を有するようにさらに操作することができる。代替の実施形態では、ベクターは、アデノウイルス（例えば、ヒトアデノウイルスゲノム由来の複製能のないベクター、例えば、米国特許第６，０９６，７１８号、同第６，１１０，４５８号、同第６，１１３，９１３号、同第５，６３１，２３６号を参照されたい）；アデノ随伴ウイルス及びレトロウイルスゲノム由来のものである。レトロウイルスベクターは、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）、ギボンザル白血病ウイルス（ＧａＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びこれらの組み合わせに基づくものを含むことができ、例えば、米国特許第６，１１７，６８１号、同第６，１０７，４７８号、同第５，６５８，７７５号、同第５，４４９，６１４号、Ｂｕｃｈｓｃｈｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２７３１−２７３９、Ｊｏｈａｎｎ（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：１６３５−１６４０）を参照されたい。アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）系ベクターは、例えば、核酸及びペプチドのインビトロ生成、ならびにエクスビボ遺伝子療法の手順において、標的核酸を細胞に形質導入するために使用することができ、例えば、米国特許第６，１１０，４５６号、同第５，４７４，９３５号、Ｏｋａｄａ（１９９６）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．３：９５７−９６４を参照されたい。
本開示はまた、融合タンパク質、及びそれらをコードする核酸の使用にも関する。本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドは、安定性の上昇または精製の簡易化などの所望の特徴を与えるＮ末端同定ペプチドなどの異種ペプチドまたはポリペプチドと融合することができる。本開示の方法を実施するために使用されるペプチドまたはポリペプチドはまた、合成して、より免疫原性の高いペプチドを生成するために、組換えにより合成されたペプチドをより容易に単離するために、抗体及び抗体を発現しているＢ細胞を同定及び単離するために、などのように、それに連結される１つ以上のさらなるドメインとの融合タンパク質として発現させることもできる。検出及び精製を容易にするドメインには、例えば、固定化金属上での精製を可能にするポリヒスチジン管及びヒスチジン−トリプトファン分子などの金属キレートペプチド、固定化免疫グロブリン上での精製を可能にするプロテインＡドメイン、ならびにＦＬＡＧＳ延長／親和性精製系（Ｉｍｍｕｎｅｘ Ｃｏｒｐ，Ｓｅａｔｔｌｅ ＷＡ）において使用されるドメインが含まれる。精製を促進するための、精製ドメインとモチーフを含むペプチドまたはポリペプチドとの間に、切断可能なリンカー配列（第Ｘａ因子またはエンテロキナーゼの包含（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）。例えば、発現ベクターは、６個のヒスチジン残基（配列番号：３）と連結されたエピトープをコードする核酸配列、続いて、チオレドキシン及びエンテロキナーゼ切断部位を含むことができる（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１７８７−１７９７、Ｄｏｂｅｌｉ（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．１２：４０４−４１４を参照されたい）。ヒスチジン残基は、検出及び精製を容易にする一方で、エンテロキナーゼ切断部位は、融合タンパク質の残留物からエピトープを精製するための手段を提供する。一実施形態では、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドをコードする核酸は、翻訳されたポリペプチドまたはその断片の分泌を指向することが可能なリーダー配列により適切な段階で構成される。融合タンパク質をコードするベクター及び融合タンパク質の適用に関する技術については、科学文献や特許文献において詳細に開示されており、例えば、Ｋｒｏｌｌ（１９９３）ＤＮＡ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２：４４１−５３を参照されたい。
本開示の方法を実施するために使用される核酸及びポリペプチドは、例えば、スクリーニング及び診断法に用いるために固相支持体に結合することができる。固相支持体は、例えば、膜（例えば、ニトロセルロースまたはナイロン）、マイクロタイターディッシュ（例えば、ＰＶＣ、ポリプロピレン、またはポリスチレン）、試験管（ガラスまたはプラスチック）、ディップスティック（例えば、ガラス、ＰＶＣ、ポリプロピレン、ポリスチレン、ラテックス等）、微量遠心管、またはガラス、シリカ、プラスチック、金属もしくはポリマービーズ、または紙などの他の支持体を含むことができる。ある固相支持体は、ペプチドに対して操作したヒスチジンタグに対する特異性によって結合する金属（例えば、コバルトまたはニッケル）を含むカラムを使用する。
固相支持体への分子の結合は、直接（すなわち、分子が固相支持体と接する）、または間接（「リンカー」が支持体に結合されており、対象となる分子がこのリンカーと結合する）であり得る。分子は、共有結合的（例えば、システイン残基の単一反応性チオール基を利用する（例えば、Ｃｏｌｌｉｕｏｄ（１９９３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．４：５２８−５３６を参照されたい）または非共有結合的であるが、具体的には（例えば、固定化抗体（例えば、Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ（１９９１）Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．３：３８８−３９１、Ｌｕ（１９９５）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６７：８３−８７を参照されたい；ビオチン／ストレプトアビジン系（例えば、Ｉｗａｎｅ（１９９７）Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３０：７６−８０を参照されたい）；金属キレート化、例えば、Ｌａｎｇｍｕｉｒ−Ｂｌｏｄｇｅｔｔフィルム（例えば、Ｎｇ（１９９５）Ｌａｎｇｍｕｉｒ １１：４０４８−５５を参照されたい）；ポリヒスチジン融合物の結合のために金属キレート化自己組織化単分子膜（例えば、Ｓｉｇａｌ（１９９６）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６８：４９０−４９７を参照されたい）を介して固定化することができる。
間接結合は、市販されている様々なリンカーを用いて達成することができる。反応性末端は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）活性エステル、イミドエステル、アルデヒド、エポキシド、ハロゲン化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネート、及びハロゲン化ニトロアリールなどのアミノ反応末端；ならびにピリジルジスルフィド、マレイミド、チオフタルイミド、及び活性ハロゲンなどのチオール反応末端が挙げられるが、これらに限定されない、様々な官能性のうちのいずれかであり得る。ヘテロ二官能性架橋剤は、２つの異なる反応性末端、例えば、アミノ反応性末端及びチオール反応性末端を有し、一方、ホモ二官能性試薬は、２つの同じ反応性末端、例えば、スルフヒドリル含有化合物の架橋を可能にするビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）を有する。スペーサーは、様々な長さであってよく、脂肪族でも芳香族でもよい。市販されているホモ二官能性架橋剤の例としては、ジメチルアジポイミデート二塩酸塩（ＤＭＡ）；ジメチルピメリミデート二塩酸塩（ＤＭＰ）；及びジメチルスベリミデート二塩酸塩（ＤＭＳ）などのイミドエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ二官能性試薬としては、市販されている活性ハロゲン−ＮＨＳ活性エステルカップリング剤、例えば、Ｎ−スクシンイミジルブロモアセテート及びＮ−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）及びスルホスクシンイミジル誘導体、例えば、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ−ＳＩＡＢ）（Ｐｉｅｒｃｅ）が挙げられる。別のカップリング剤は、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）などのヘテロ二官能性のチオール開裂可能な薬剤である。
抗体はまた、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチド及びペプチドを固相支持体に結合するためにも使用することができる。これは、ペプチド特異的抗体をカラムに結合することによって直接行われ得るか、または例えば、既知エピトープ（例えば、タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ｍｙｃ）または適切な免疫グロブリン定常領域配列（「イムノアドヘシン」、例えば、Ｃａｐｏｎ（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３７７：５２５−５３１（１９８９）を参照されたい）に結合された、モチーフを含有するペプチドを含む融合タンパク質キメラを作製することによって行われ得る。
本開示の方法を実施するために使用される核酸またはポリペプチドは、アレイに固定し得るか、または塗布し得る。アレイは、本開示の方法を実施するために使用される核酸またはポリペプチドに結合する、またはその活性を調節するそれらの能力について、組成物のライブラリー（例えば、小分子、抗体、核酸等）についてスクリーニングするか、またはそれをモニタリングするために使用することができる。例えば、本開示の一実施形態では、モニタリングされたパラメーターは、本開示の方法を実施するために使用される核酸を含む遺伝子の転写物発現である。アレイまたは「バイオチップ」上に固定化された核酸とのハイブリダイゼーションによる、細胞の転写物、または細胞の転写物を代表するか、もしくは細胞の転写物と相補的である核酸を含むサンプルのハイブリダイゼーションにより、細胞の１つ以上またはすべての転写物を測定することができる。マイクロチップ上の核酸の「アレイ」を用いることによって、細胞の転写物の一部またはすべてを同時に定量化することができる。あるいは、ゲノム核酸を含むアレイはまた、本開示の方法によって作製された新規の操作された株の遺伝子型を決定するために使用することもできる。ポリペプチドアレイ」はまた、複数のタンパク質を同時に定量化するために使用することもできる。
本明細書で使用される、「アレイ」または「マイクロアレイ」または「バイオチップ」または「チップ」は、複数の標的要素であり、各標的要素が、基質表面の規定範囲に固定化された、規定量の１つ以上のポリペプチド（抗体を含む）または核酸を含んでいる。本開示の方法の実施において、任意の既知アレイならびに／またはアレイを作製及び使用する方法は、例えば、米国特許第６，２７７，６２８号、同第６，２７７，４８９号、同第６，２６１，７７６号、同第６，２５８，６０６号、同第６，０５４，２７０号、同第６，０４８，６９５号、同第６，０４５，９９６号、同第６，０２２，９６３号、同第６，０１３，４４０号、同第５，９６５，４５２号、同第５，９５９，０９８号、同第５，８５６，１７４号、同第５，８３０，６４５号、同第５，７７０，４５６号、同第５，６３２，９５７号、同第５，５５６，７５２号、同第５，１４３，８５４号、同第５，８０７，５２２号、同第５，８００，９９２号、同第５，７４４，３０５号、同第５，７００，６３７号、同第５，５５６，７５２号、同第５，４３４，０４９号に記載されるように、すべてもしくは部分的に、またはこれらの変形を、組み込むことができ、また、例えば、ＷＯ９９／５１７７３、ＷＯ９９／０９２１７、ＷＯ９７／４６３１３、ＷＯ９６／１７９５８も参照されたい、また、例えば、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８：Ｒ１７１−Ｒ１７４、Ｓｃｈｕｍｍｅｒ（１９９７）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２３：１０８７−１０９２、Ｋｅｒｎ（１９９７）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２３：１２０−１２４、Ｓｏｌｉｎａｓ−Ｔｏｌｄｏ（１９９７）Ｇｅｎｅｓ，Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ ＆ Ｃａｎｃｅｒ ２０：３９９−４０７、Ｂｏｗｔｅｌｌ（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｕｐｐ．２１：２５−３２も参照されたい。また、公開されている米国特許出願第２００１／００１８６４２号、同第２００１／００１９８２７号、同第２００１／００１６３２２号、同第２００１／００１４４４９号、同第２００１／００１４４４８号、同第２００１／００１２５３７号、同第２００１／０００８７６５号も参照されたい。
宿主細胞及び形質転換細胞
本開示はまた、本開示の方法を実施するために使用される核酸配列、例えば、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドをコードする配列、または本開示の方法を実施するために使用されるベクターを含む、形質転換細胞も提供する。宿主細胞は、原核細胞、真核細胞、例えば、細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞、または植物細胞を含む、当業者にはよく知られている宿主細胞のうちのいずれかであり得る。例示的な細菌細胞には、大腸菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、ならびにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属の属内の様々な種が含まれる。例示的な昆虫細胞には、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｓ２及びＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ Ｓｆ９が含まれる。例示的な動物細胞には、ＣＨＯ、ＣＯＳ、もしくはＢｏｗｅｓ黒色腫または任意のマウスもしくはヒト細胞株が含まれる。適切な宿主の選択は、当業者の能力の範囲内である。
ベクターは、形質転換、トランスフェクション、形質導入、ウイルス感染、遺伝子銃、またはＴｉ媒介性遺伝子導入を含む、様々な技術のうちのいずれかを用いて、宿主細胞に導入され得る。特定の方法には、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介性トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが含まれる。
操作した宿主細胞は、プロモーターを活性化し、形質転換体を選択し、または本開示の方法を実施するために使用される遺伝子を増幅するために必要に応じて、改変した従来の培養液で培養することができる。好適な宿主株を形質転換し、宿主株を適切な細胞密度まで増殖させた後、適切な手段（例えば、温度シフトまたは化学的誘導）によって選択したプロモーターを誘導することができ、細胞に所望のポリペプチドまたはその断片を生成させるために、それらをさらなる期間培養することができる。
細胞は、遠心分離により回収し、物理的または化学的手段により破砕することができ、得られた粗抽出物をさらなる精製のために確保しておく。タンパク質の発現に使用した微生物細胞は、凍結融解サイクリング、超音波処理、機械的破砕、または細胞溶解剤の使用を含む、任意の便宜な方法によって破砕することができる。このような方法は、当業者には周知である。発現したポリペプチドまたは断片は、回収し、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、及びレクチンクロマトグラフィーを含む方法によって、組換え細胞培養物から精製することができる。必要に応じて、ポリペプチドの構造を完成させる際に、タンパク質リフォールディング工程を用いることができる。必要に応じて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、最終精製工程のために用いることができる。
様々な哺乳動物細胞培養系はまた、組換えタンパク質を発現させるために用いることもできる。哺乳動物細胞培養系の例には、サル腎臓繊維芽細胞ＣＯＳ−７株、ならびにＣ１２７、３Ｔ３、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、及びＢＨＫ細胞株などの適合ベクターからのタンパク質を発現することが可能な他の細胞株が含まれる。
宿主細胞における構築物は、組換え配列によってコードされる遺伝子生成物を生成するために従来の方法において使用することができる。組換え生成方法において使用される宿主に応じて、ベクターを含有する宿主細胞によって生成されるポリペプチドは、グリコシル化されても、グリコシル化されていなくてもよい。本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドは、開始メチオニンアミノ酸残基を含んでいても、含まなくてもよい。
無細胞翻訳系はまた、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドを生成するために使用することができる。無細胞翻訳系は、ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含むＤＮＡ構築物から転写されたｍＲＮＡを使用することができる。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ構築物は、インビトロ転写反応を行う前に線状化してもよい。次いで、転写されたｍＲＮＡを、ウサギ網状赤血球抽出物などの適切な無細胞翻訳抽出物でインキュベートして、所望のポリペプチドまたはその断片を生成する。
発現ベクターは、真核性細胞培養にはジヒドロ葉酸レダクターゼもしくはネオマイシン耐性など、または大腸菌においてはテトラサイクリンもしくはアンピシリン耐性などの形質転換した宿主細胞の選択において表現型形質を提供するために、１つ以上の選択可能なマーカー遺伝子を含有することができる。
哺乳動物細胞における一時的発現では、対象となるポリペプチドをコードするｃＤＮＡは、哺乳動物発現ベクター、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．；カタログ番号Ｖ４９０−２０）から市販されている、ｐｃＤＮＡ１に組み込むことができる。これは、真核系でのｃＤＮＡ発現のため、及び原核生物におけるｃＤＮＡ解析用に設計された４．２ｋｂの多機能プラスミドベクターであり、ＣＭＶプロモーター及びエンハンサー、スプライスセグメント及びポリアデニル化シグナル、ＳＶ４０及びポリオーマウイルス複製起点、ならびに配列決定及び突然変異誘発のために一本鎖ＤＮＡをレスキューするＭ１３複製起点、センス及びアンチセンスＲＮＡ転写物の生成のためのＳｐ６及びＴ７ ＲＮＡプロモーター及びＣｏｌ Ｅ１様高コピープラスミド複製起点が、ベクターに組み込まれている。ポリリンカーは、ＣＭＶプロモーターの下流（及びＴ７プロモーターの３’）に適切に配置されている。
ｃＤＮＡの挿入は、まず、ｐｃＤＮＡＩポリリンカーの適切な制限部位に組み込まれた上記のファージミドから放出してもよい。接合部からの配列決定を行って、ｐｃＤＮＡＩにおける正確な挿入方向を確認してもよい。次いで、得られたプラスミドを、一時的発現のために、選択された哺乳動物細胞宿主、例えば、サル由来の、繊維芽細胞様ＣＯＳ−１系統細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０としてｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．から入手可能）に導入してもよい。
タンパク質をコードするＤＮＡの一時的発現では、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，１９８９，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎ．Ｙ，ｐｐ．１６．３０−１６．３７によって記載される手順に従って、ＤＥＡＥ媒介性ＤＮＡトランスフェクションによりＣＯＳ−１細胞を１０６ ＣＯＳ細胞当たり約８μｇのＤＮＡでトランスフェクトし、クロロキンで処理してもよい。例示的な方法は、以下のとおりである。簡潔には、ＣＯＳ−１細胞を、５×１０６細胞／ディッシュの密度で播種し、次いで、ＦＢＳ補給ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で２４時間増殖させる。次いで、培地を除去し、細胞を、ＰＢＳ中で洗浄し、次いで、培地中で洗浄する。ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に、ＤＥＡＥデキストラン（０．４ｍｇ／ｍＬ）、１００μＭ クロロキン、１０％ ＮｕＳｅｒｕｍ、ＤＮＡ（０．４ｍｇ／ｍＬ）を含有するトランスフェクション溶液を、細胞に１０ｍＬ体積適用する。３７℃で３時間インキュベーションした後に、上記のように、細胞を、ＰＢＳ及び培地中で洗浄し、次いで、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で、１０％ ＤＭＳＯで１分間ショックを与える。細胞を、１０％ ＦＢＳ補給培地で２〜３日間増殖させ、インキュベーション終了時に、ディッシュを氷上に置き、氷冷ＰＢＳで洗浄し、次いで、掻きとって取り出す。次いで、細胞を、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離により回収し、タンパク質発現にその後使用するために細胞ペレットを液体窒素で凍結する。解凍した一定分量の凍結細胞のノーザンブロット解析を用いて、保存下の細胞における受容体コードｃＤＮＡの発現を確認してもよい。
同様に、安定したトランスフェクト細胞系も、例えば、宿主として２つの異なる細胞種：ＣＨＯ Ｋ１及びＣＨＯ Ｐｒｏ５を使用して調製することができる。これらの細胞株を構築するために、関連タンパク質についてコードするｃＤＮＡは、安定した発現が可能である哺乳動物発現ベクターｐＲＣ／ＣＭＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に組み込まれ得る。この部位への挿入は、ｃＤＮＡがサイトメガロウイルスプロモーターの発現制御下、ウシ成長ホルモン遺伝子のポリアデニル化部位とターミネーターの上流、選択可能なマーカーとしてネオマイシン耐性遺伝子（ＳＶ４０初期プロモーターにより制御される）を含むベクターバックグラウンド内に置かれる。
上記のように構築したプラスミドを導入するための例示的なプロトコルは、以下のとおりである。まず、宿主ＣＨＯ細胞を、１０％ ＦＢＳ補給ＭＥＭ培地に５×１０５の密度で播種する。２４時間増殖させた後、新鮮な培地を、プレートに追加し、３時間後、細胞を、リン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈法（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、上記を参照）を用いてトランスフェクトする。簡潔には、３μｇのＤＮＡを、混合し、カルシウム緩衝溶液とともに室温で１０分間インキュベートする。等体積のリン酸緩衝溶液を加え、懸濁液を、室温で１５分間インキュベートする。次に、インキュベートした懸濁液を、細胞に４時間適用し、除去し、細胞を、１５％ グリセロールを含有する培地でショックを与える。３分後、細胞を培地で洗浄し、通常の増殖条件において２４時間インキュベートする。ネオマイシンに耐性を示す細胞を、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０％ ＦＢＳ補給アルファ−ＭＥＭ培地で選択する。Ｇ４１８耐性細胞の個々のコロニーを、約２〜３週間後に単離し、クローン選択し、次いで、アッセイ用に増殖させる。
以下の実施例は、本明細書に記載される化合物のための一般の合成手順を示す。本明細書に記載される化合物の合成は、これらの実施例及びスキームによって限定されない。当業者は、他の手順が本明細書に記載される化合物を合成することができ、実施例及びスキームに記載される手順がこのような手順の１つにすぎないことを周知であろう。以下の説明において、当業者は、特定の反応条件、添加した試薬、溶媒、及び反応温度が本開示の範囲内に入る特定の化合物の合成のために改変することができることを認識し得る。他に明記しない限り、どのようにして作製されるかの説明を含まない、以下の実施例における中間体化合物が、当業者が市販されているか、またはそうでなければ、当該技術分野で周知の市販の前駆体分子及び合成方法を用いて当業者によって合成することができる。
他に明記しない限り、どのようにして作製されるかの説明を含まない、以下の実施例における中間体化合物が、当業者が市販されているか、またはそうでなければ、当該技術分野で周知の知識及び技術を用いて当業者によって合成することができる。ほとんどの場合、代替の技術を使用することができる。実施例は、例示であることを意図され、本開示の範囲を限定または制限しない。
合成実施例
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７ ７２（１）：２３Ａ−２４Ａに定義される、標準的な略語及び頭字語が、本明細書で使用されている。本明細書で使用される他の略語及び頭字語は、上述されている。
実施例１
化合物Ｐ−００１３は、スキーム１に示されるように、５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１，６−ブロモピコリン酸３及びｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート４からの４つの工程において調製される。
スキーム１
Figure 0006862468
工程１−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２の調製：ＤＭＦ（３０８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１（２１ｇ、７７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２３．４３ｇ、９２ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（２２．６４ｇ、２３１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．２８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１１０℃で一晩加熱した。冷却後、反応物を、水（１０体積）に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈し、セライトを濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＭＴＢＥで粉砕し、固体を、濾過によって収集して、茶色固体として化合物２（１２ｇ、収率４９％）を得た。
工程２−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−ブロモピリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］カルバマート、５の調製：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（０．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）３に、ＨＢＴＵ（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（０．３５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）４を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水に注ぎ入れた。沈殿物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体として化合物５（０．２ｇ、３５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ（−ＢＯＣ）＋Ｈ＋］＋＝２８４．８５／２８６．５５。
工程３−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ピペリジル］カルバマート、Ｐ−００１７の調製：ジオキサン（３ｍｌ）中の２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−アミノピリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジル］カルバマート（０．０９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）５、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で１３０℃で２０分間照射した。反応混合物を、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤の濾過及び溶媒の蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の固体として、化合物Ｐ−００１７（０．０７ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９８．００。
工程４−（４−アミノ−１−ピペリジル）−［６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジル］メタノンの調製。Ｐ−００１３：テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニル］−４−ピペリジル］カルバマート（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）Ｐ−００１７の溶液に、塩酸（２ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、調製逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として化合物Ｐ−００１３（１９ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９７．９０。
以下の化合物：Ｐ−０００３、Ｐ−０００２、Ｐ−０００５、Ｐ−０００６、Ｐ−００３０、Ｐ−００３２、Ｐ−００３４、Ｐ−００３５、Ｐ−００４６、Ｐ−００４７、Ｐ−００４８、Ｐ−００５０、Ｐ−００９８、及びＰ−０１４０を、スキーム１に示される合成経路を介して調製し得る。
実施例２
化合物Ｐ−００４９を、スキーム２に示されるように、１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール９、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸１２、及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−カルバマート１３からの４つの工程において調製する。
スキーム２
Figure 0006862468
工程１−１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１０の調製：ジオキサン中の１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール９（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（１．０８ｍｌ、２．５Ｍ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、酢酸エチルと塩化アンモニウム溶液（飽和水溶液）に分割した。有機層を回収し、ブライトで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過による乾燥剤の除去及び溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として化合物１０（０．１１ｇ、２４％）を得た。
工程２−１−（ベンゼンスルホニル）−２−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１１の調製：ＤＭＦ中の１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８０．９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．０５ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗浄し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液のｐＨを、塩酸水溶液（１Ｎ）で調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブライトで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過による乾燥剤の除去及び溶媒の蒸発後、残渣を真空下で乾燥させて、化合物１１を得た。この材料を、さらに精製することなく、次の反応工程において使用した（０．１ｇ、８０％）。
工程３−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−ブロモピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−カルバマート、１４の調製：ＴＨＦ中の６−ブロモピリジン−２−カルボン酸１２（０．６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４５ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−カルバマート１３（０．６５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、塩酸水溶液（１Ｎ）で調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４（４３０ｍｇ、３８％）を得た。
工程４−［６−［２−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−ピリジル］−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン、Ｐ−００４９の調製：ＤＭＦ中の１−（ベンゼンスルホニル）−２−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−ブロモピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−カルバマート１４（７２．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（０．２ｍｌ、２．５Ｍ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液のｐＨを、塩化アンモニウム水溶液で調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を真空下で乾燥させて、化合物１５を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＨＦ中の化合物１５に、メタノール（１．５ｍＬ、１Ｎ）中の水酸化カリウムに添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを塩酸水溶液（１Ｎ）を調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を真空下で乾燥させて、化合物１６を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＤＣＭ中の化合物１６に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で溶媒の除去後に、真空下で乾燥した。残渣を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分割した。有機層を回収し、ブライトで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｐ−００４９（９ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１６．３０。
化合物：Ｐ−０００１、Ｐ−００５５、Ｐ−００５８、Ｐ−００６０、Ｐ−００６１、Ｐ−００６２、Ｐ−０１１２、Ｐ−０１１３、Ｐ−００６４、Ｐ−００６５、Ｐ−０１１６、Ｐ−０１３０、Ｐ−０１３３、Ｐ−０１３４、Ｐ−０１４４、Ｐ−０１４５、Ｐ−０１５２、Ｐ−０１５３、Ｐ−０１５４、Ｐ−０１５５、及びＰ−０１５８を、スキーム２に示される合成経路を介して調製し得る。
実施例３
化合物Ｐ−０１００及び化合物２８を、スキーム３に示されるように、１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１８（スキーム２に類似する様式で調製）、メチル６−ブロモピコリネート２０から調製する。
スキーム３
Figure 0006862468
工程１−２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１９の調製：ＤＭＦ（４８４ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１８（５０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、ビス（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ（３６．９ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（３５．６ｇ、３６３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９．８８ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。冷却後、反応物を水（４Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でケーキを洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、最小量のジクロロメタンに溶解し、ヘプタン中の０〜１００％ 酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ＭＴＢＥ（約１００ｍＬ）で粉砕し、ピンク色固体として化合物１９（２６．７ｇ、収率４８％）を得た。
工程２−メチル６−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリネート、２１の調製：ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１９（１６．７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモピコリネート２０（９．４０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．０４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．４８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で２時間加熱した。反応物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを最小量のジクロロメタンに溶解し、ヘプタン中の０〜１００％ 酢酸エチルの勾配を溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色泡として化合物２１（１５ｇ、収率８８％）を得た。
工程３−６−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸、２２の調製：２Ｍ 水酸化リチウム（１６０ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中のメチル６−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリネート２１（１５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最小量のジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中の０〜１０％ メタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。泡状の固体を、１対１のヘプタン及びＭＴＢＥの混合物（約１００ｍＬ）で粉砕して、オフホワイト色固体として化合物２２（１２．５ｇ、収率８６％）を得た。
工程４−６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸、２３の調製：テトラブチルアンモニウムフルオリド（２０．７８ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中の６−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸２２（７．５ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を、週末にわたって室温で撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（約５０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、生成物のテトラブチルアンモニウム塩を得、水（２００ｍＬ）中でスラリー化し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（約１０ｍＬ）で酸性化した。結果として得られる微細沈殿物を濾過し、水（約１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で一晩真空下で乾燥させて、白色固体として化合物２３（１．９ｇ、収率３７％）を得た。
工程５−６−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）ピリジン−２−カルボキサミド、２５の調製：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸２２（０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンニトリル２４（０．１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物２５を得た。
工程６−Ｎ−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｐ−０１００の調製：６−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）ピリジン−２−カルボキサミド２５を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＴＨＦ（１Ｎ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水（４×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体としてＮ−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミドＰ−０１００（０．２３ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９５．９０。
工程７−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル−［６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジル］メタノン、２８の調製：テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸２３（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン２７（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として化合物２８（１０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２４．９０。
化合物：Ｐ−００１５、Ｐ−００１３、Ｐ−００１７、Ｐ−００１８、Ｐ−００２０、Ｐ−００２３、Ｐ−００２４、Ｐ−００２５、Ｐ−００２６、Ｐ−００３１、Ｐ−００３３、Ｐ−００３６、Ｐ−００３７、Ｐ−００３８、Ｐ−００４０、Ｐ−００４１、Ｐ−００４５、Ｐ−００４６、Ｐ−００４３、Ｐ−００５７、Ｐ−００５１、Ｐ−００５２、Ｐ−００５４、Ｐ−００６６、Ｐ−００６７、Ｐ−００６８、Ｐ−００６９、Ｐ−００７５、Ｐ−００７６、Ｐ−００７７、Ｐ−００７８、Ｐ−００７９、Ｐ−００８０、Ｐ−００８１、Ｐ−００８２、Ｐ−００８３、Ｐ−００８４、Ｐ−００８５、Ｐ−００８７、Ｐ−００８９、Ｐ−００９０、Ｐ−００９１、Ｐ−００９２、Ｐ−００９３、Ｐ−００９４、Ｐ−００９５、Ｐ−００９６、Ｐ−００９７、Ｐ−００９８、Ｐ−００９９、Ｐ−０１００、Ｐ−０１０１、Ｐ−０１０２、Ｐ−０１０３、Ｐ−０１０４、Ｐ−０１０５、Ｐ−０１０６、Ｐ−０１１０、Ｐ−０１１１、Ｐ−０１１４、Ｐ−０１１５、Ｐ−０１１７、Ｐ−０１１８、Ｐ−０１１９、Ｐ−０１２０、Ｐ−０１２２、Ｐ−０１２４、Ｐ−０１２８、Ｐ−０１２９、Ｐ−０１３７、Ｐ−０１４６、Ｐ−０１４９、Ｐ−０１５０、Ｐ−０１５６、及びＰ−０１５１を、スキーム３に示される合成経路を介して調製し得る。
実施例４
化合物Ｐ−００１２を、スキーム４に示されるように、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸２９、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート４及び２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１９から調製する。
スキーム４
Figure 0006862468
工程１−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］カルバマート、３０の調製：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸２９（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（２．３６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中で、室温で４０分間撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバマート（１．０８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］カルバマート３０（０．８０ｇ、４６％）を得た。
工程２−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバマート、３２の調製：１−（ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１９（６３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］カルバマート３０（６９５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を混合して、１，４ジオキサン（１３ｍｌ）中で撹拌した。次いで、１Ｍ 炭酸カリウム（４．１１ｍｌ）を、シリンジを介して添加した。反応物を、マイクロ波反応器内で１２０℃で３０分間照射した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。粗有機溶液をシリカゲル上に蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバマート３２を得た。
工程３−（４−アミノ−１−ピペリジル）−［５−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノン、Ｐ−００１２の調製：テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバマート３２の溶液に、メタノール（１Ｍ 溶液、３ｍＬ）中の水酸化カリウムを添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の２５％ トリフルオロ酢酸溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上に濃縮した。Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（０〜４５％ アセトニトリル／水）による精製より、所望の生成物を得、これを、メタノールによる粉砕によりさらに精製して、（４−アミノ−１−ピペリジル）−［５−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノンＰ−００１２（８９ｍｇ、工程２及び３にわたって１５％）を得た。
化合物：Ｐ−００１１、Ｐ−００１６、Ｐ−００１９、Ｐ−００２１、Ｐ−００２２、Ｐ−００２７、Ｐ−００２８、Ｐ−００２９、Ｐ−００３９、Ｐ−００４４、Ｐ−００４２、Ｐ−００５６、Ｐ−００５３、及びＰ−００５９を、スキーム４に示される合成経路を介して調製し得る。
実施例５
化合物Ｐ−０００８を、スキーム５に示されるように、５−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３４から調製する。
スキーム５
Figure 0006862468
工程１−３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オール、３５の調製：ＴＨＦ中の５−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３４（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−オール（３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）に分割した。有機層を回収し、ブライトで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オール３５（７０ｍｇ、３３％）を得た。
工程２−３−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、３６の調製：アセトニトリル中の３−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン−１−オール３５（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、［３−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］ボロン酸（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（０．１７ｍｌ、２．５Ｍ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液ｐＨを、塩化アンモニウム水溶液で調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブライトで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を真空下で乾燥させて、３−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド３６を得た。
工程３−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｐ−０００８の調製：ＴＨＦ中の３−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド３６に、メタノール（１．０ｍＬ、１Ｎ）中の水酸化カリウムを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、塩酸水溶液（１Ｎ）で調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を真空下で乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドＰ−０００８（８ｍｇ、工程２及び３にわたって１２％）を得た。
化合物：Ｐ−０００４、Ｐ−０００９、Ｐ−００１０、Ｐ−００１４、Ｐ−０１７５、Ｐ−０１７６、及びＰ−０１７７を、スキーム５に示される合成経路を介して調製し得る。
実施例６
化合物４８を、スキーム６に示されるように、６−ブロモピコリンアルデヒド３８及び５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４１から調製する。
スキーム６
Figure 0006862468
工程１−（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール、３９の調製：水素化ホウ素ナトリウム（２０．３４ｇ、５３８ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃以下に維持しながら、メタノール（１．２Ｌ）中の６−ブロモピコリンアルデヒド３８（１００ｇ、５３８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。室温で１時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル（２Ｌ）と水（２Ｌ）に分割した。有機層を分離し、飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを、濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール３９（９２．８ｇ、収率９２％）を得、これをオフホワイト色固体にゆっくりと固化した。
工程２−２−ブロモ−６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン、４０の調製：イミダゾール（４５．０ｇ、６６１ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルシリルクロリド（１０３ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．６５Ｌ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール３９（８２．８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で逐次添加した。一晩撹拌した後に、反応混合物を、ジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、水（２Ｌ）及び飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、ヘプタン中の０〜２５％ 酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として２−ブロモ−６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン４０（１５１ｇ、収率１００％）を得た。
工程３−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、４２の調製：ビス（ビス（ピナコラト）ジボロン（１１１ｇ、４３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０７ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２９．８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．４６Ｌ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４１（１２３ｇ、３６５ｍｍｏｌ）の溶液に逐次添加した。混合物を、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後に、反応物を、水（１５Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体として１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４２を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程４−１−（フェニルスルホニル）−５−（６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、４３の調製：ジオキサン（１．５Ｌ）及び水（３０４ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４２（１４０ｇ理論、３６４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン４０（１５１ｇ、４３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５１ｇ、１０９３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１４．８８ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で４時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１Ｌ）及び水（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、ヘプタン中の０〜５０％ 酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体として１−（フェニルスルホニル）−５−（６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４３（９９ｇ、収率５２％）を得た。
工程５−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−５−（６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、４４の調製：ヘキサン（７６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを、内部温度を−７０℃以下に維持する無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の１−（フェニルスルホニル）−５−（６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４３（９９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を１時間撹拌した後に、混合物のアリコートを、重水素オキシドで反応停止処理し、完全な脱プロトン化を確認するために、１Ｈ ＮＭＲによって分析した。ヨウ素（９６ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で一度に固体として添加した。反応物を、１２時間撹拌しながら、室温まで加温した。反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｌ）で反応停止処理し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を、飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色泡として２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−５−（６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４４（１２３ｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程６−（６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタノール、４５の調製：ジオキサン（５６２ｍＬ、２２４８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７３Ｌ）中の２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−５−（６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４４（１１２ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム（１２Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、褐色油として粗物（６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタノール４５を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程７−６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアルデヒド、４６の調製：デスマーチンペルヨージナン（１１０ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．７３Ｌ）中の（６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタノール４５（８５ｇ理論、１７３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。溶液を、２時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で粉砕し、濾過して、オフホワイト色固体として６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアルデヒド４６（４６．８ｇ、収率５５％）を得た。
工程８−６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸、４７の調製：オキソンモノ過硫酸塩（３２．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２６３ｍＬ）中の６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアルデヒド４６（２５．７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。懸濁液を、２時間撹拌した。反応物を水（２Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）でスラリー化し、減圧下で濃縮した。混合物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過して、白色固体として６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸４７（２３．５ｇ、収率８９％）を得た。
工程９−６−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸、４８の調製：テトラブチルアンモニウムフルオリド三和物（５８．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４６５ｍＬ）中の６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸４７（２３．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで粉砕し、濾過して、生成物のテトラブチルアンモニウム塩を得た。この固体を、水（５００ｍＬ）でスラリー化し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（約５０ｍＬ）で酸性化し、微細沈殿物をもたらし、これを濾過し、水で洗浄し、５０℃で一晩、真空下で乾燥させて、白色固体として６−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸４８（１０．３ｇ、収率６１％）を得た。
実施例７
化合物Ｐ−０１９２、化合物Ｐ−０１６４、及び化合物Ｐ−０１８５を、スキーム７に示されるように、６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸４７及び６−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリン酸４８から調製する。
スキーム７
Figure 0006862468
工程１−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド、５０の調製：丸底フラスコにおいて、６−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸４７（３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（３．０４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）に溶解した。反応物を、６０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−２−メチル−プロパンニトリル４９（０．７５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン溶液として添加し、次いで、トリエチルアミン（２．９ｍｌ、２０．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び減圧下で濃縮した後に、残渣を、最初にジメチルホルムアミドで粉砕して、９５５ｍｇを得、濾液を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで粉砕して、白色固体として、さらに８００ｍｇの６−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）ピリジン−２−カルボキサミド５０を得た。
工程２−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド、５２の調製：ＤＭＦ中の６−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）ピリジン−２−カルボキサミド５０（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール５１（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ 炭酸カリウム水溶液（０．４２ｍｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン洗浄し、マイクロ波バイアル内に密閉し、７０℃で３時間加熱した。反応物を、セライトを通して濾過し、次いで、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液を分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ 酢酸エチル）により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド５２を得た。
工程３−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド、５３の調製：Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド５２を、１Ｎ ＫＯＨ（ＭｅＯＨ中、２ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に室温で添加した。２時間後、反応物を濃縮し、次いで、ジクロロメタンと１Ｎ ＨＣｌ（水性）に分割した。有機層を分離し、水、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。結果として得られた材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ メタノール）によって精製して、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド５３（９５ｍｇ、工程２及び３にわたって６３％）を得た。
工程４−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド、５４の調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸４８（３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３．２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（３ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−プロパンニトリル４９（０．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物を、氷水にゆっくりと注ぎ入れた。沈殿物を、濾過を介して回収し、酢酸エチルで洗浄して、淡黄色固体としてＮ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド５４（２．２ｇ）を得た。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体として、さらなるＮ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド５４（０．５ｇ）を得た。
工程５−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド、Ｐ−０１６４の調製：ＤＭＦ中のＮ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド５４（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（０．２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ 炭酸カリウム（０．９７ｍｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、アルゴンで洗浄し、マイクロ波バイアル内に密閉し、１０５℃で５０分間加熱した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液を分割した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）による精製により、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドＰ−０１６４（０．１７ｇ、５８％）を得た。
工程６−６−［３−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｐ−０１８５の調製：ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−６−［２−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミドＰ−０１６４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水槽中で撹拌した。この溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、撹拌し、室温まで５時間加温した。反応混合物を、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体として６−［３−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）ピリジン−２−カルボキサミドＰ−０１８５（３８ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５５．８５。
化合物：Ｐ−０１２５、Ｐ−０１２６、Ｐ−０１２７、Ｐ−０１３８、Ｐ−０１３９、Ｐ−０１４７、Ｐ−０１４８、Ｐ−０１４２、Ｐ−０１４３、Ｐ−０１６３、Ｐ−０１６５、Ｐ−０１６６、Ｐ−０１６７、Ｐ−０１６８、Ｐ−０１６９、Ｐ−０１７０、Ｐ−０１７１、Ｐ−０１７２、Ｐ−０１７３、Ｐ−０１７４、Ｐ−０１７８、Ｐ−０１８３、Ｐ−０１８４、Ｐ−０１８７、Ｐ−０１９３、Ｐ−０１９４、Ｐ−０１８９、Ｐ−０１９０、Ｐ−０１９１、Ｐ−０１９５、Ｐ−０１９６、Ｐ−０１９７、Ｐ−０１９９、Ｐ−０２００、Ｐ−０２０１、Ｐ−０２０２、Ｐ−０１９９、Ｐ−０２０３、Ｐ−０２０４、Ｐ−０２０５、Ｐ−０２０６、Ｐ−０２０７、Ｐ−０２０８、Ｐ−０２０９、Ｐ−０２１０、及びＰ−０２１１を、スキーム７に示される合成経路を介して調製し得る。
実施例８
化合物Ｐ−０１８８を、スキーム８に示されるように、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５７及びＮ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド５０から調製する。
スキーム８
Figure 0006862468
工程１−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、５９の調製：丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩５７（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物に、シクロプロパンスルホニルクロリド５８（２５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。それを、水で反応停止処理し、酢酸エチルと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗混合物を、乾燥するまで有機層の濃度によって固体として獲得した。これにより、１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５９（３４７ｍｇ、９１％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド、６０の調製：丸底フラスコにおいて、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の６−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）ピリジン−２−カルボキサミド５０（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン５９（１３７．０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ 炭酸カリウム（１．３１ｍｌ）に溶解した。反応物を、６０℃で６時間撹拌した。反応物を、１Ｎ 塩酸で中和し、次いで、酢酸エチルと水に分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド６０を得た。
工程３−Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−６−［２−（１−シクロプロピルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｐ−０１８８の調製：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド６０（２７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ理論）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３１ｍｌ、１Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルと水に分割した。有機層を、ブラインで繰り返して洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノールで粉砕して、白色固体としてＮ−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−６−［２−（１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミドＰ−０１８８（６８ｍｇ、工程２及び３において３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９１．３０。
化合物：Ｐ−００７０、Ｐ−００７４、Ｐ−０１２３、Ｐ−０１３１、Ｐ−０１３２、Ｐ−０１３５、Ｐ−０１３６、Ｐ−０１４１、Ｐ−０１５７、Ｐ−０１５９、Ｐ−０１６０、Ｐ−０１６１、Ｐ−０１６２、Ｐ−０１７９、Ｐ−０１８０、Ｐ−０１８１、Ｐ−０１８２及びＰ−０１８６を、スキーム８に示される合成経路を介して調製し得る。
実施例９
化合物Ｐ−０１２１を、スキーム９に示されるように、６−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド６２及び２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２から調製する。
スキーム９
Figure 0006862468
工程１−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボニトリル、６４の調製：６−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ピロリジン−３−カルボニトリル（３７．４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボニトリル６４を得た。この材料を、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
工程２−１−［［６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジル］スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル、Ｐ−０１２１の調製：マイクロ波バイアル内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−［（６−ブロモ−２−ピリジル）スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリル６４（７７．０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７．１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム溶液（０．６１ｍｌ、１Ｍ）に溶解した。反応物を、１２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、これをメタノールで粉砕して、１−［［６−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジル］スルホニル］ピロリジン−３−カルボニトリルＰ−０１２１（１６ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３０．２５。
化合物：Ｐ−０００７、Ｐ−００６３、Ｐ−００７１、Ｐ−００７２、Ｐ−００７３、Ｐ−００８６、Ｐ−００８８、Ｐ−０１０７、Ｐ−０１０８、及びＰ−０１０９を、スキーム９に示される合成経路を介して調製し得る。
化合物Ｐ−０２１２−Ｐ−０２１５は、上述の適切なスキーム（複数可）によって調製することができる。
生物学的実施例
実施例１０：ＦＬＴ３キナーゼ活性の細胞系アッセイ
ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３阻害剤ＡＣ２２０の用量を段階的に増加させた後に、Ｆ６９１Ｌ（ゲートキーパー）変異のＤ８３５Ｙ（活性化ループ）を得る、ＦＬＴ３ ＩＴＤまたはヒトＦＬＴ３ ＡＭＬ細胞株の誘導体を内因的に発現する、ＭＯＬＭ−１４、急性骨髄性白血病細胞株を用いて評価され得る。ＦＬＴ３阻害剤はまた、変異ＦＬＴ３を発現するように操作される細胞を用いて評価され得る。操作された細胞においては、マウスＢａ／Ｆ３細胞を、完全長ＦＬＴ３ ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ変異でトランスフェクトした。親ＢＡ／Ｆ３細胞は、生存において、インターロイキン−３（ＩＬ−３）に依存し、ＦＬＴ３構築物の導入は、ＩＬ−３の不在下で培養した場合に、これらの細胞がＦＬＴ３キナーゼ活性に依存することを示した。操作されたＢＡ／Ｆ３細胞増殖アッセイは、それぞれ、ＦＬＴ３の化合物阻害を評価する、または的外れな活性の存在を検出するために、ＩＬ−３の存在下または不在下で行われ得る。ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害剤は、ＦＬＴ３発癌性シグナル伝達を低減または削減し、細胞増殖の低下をもたらす。この阻害は、ＩＣ５０値を評価するために、化合物濃度の関数として測定される。
増殖アッセイにおいて使用される細胞株は、表３中のとおりである。
表３
Figure 0006862468
 １ ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号＃１０４３８０２６
２ ＲＰＭＩ １６４０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号＃１１８７５
３ 親ＢＡ／Ｆ３細胞、ＤＳＭＺカタログ番号＃ＡＣＣ ３００
４ Ｌ−グルタミン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号＃２５０３０
５ 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号＃１１１４０
６ ＷＥＨＩ−３Ｂ条件培地（ＣＭ）は、親ＢＡ／Ｆ３細胞を支援するマウスＩＬ−３を含有する。
７ ＩＭＤＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号＃１２４４０
８ ＭＯＬＭ−１４細胞は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）でＮｅｉｌ Ｓｈａｌ博士により得られた。
細胞を、５０μｌの細胞培養培地で９６ウェル細胞培養プレートのウェル当たり１×１０４細胞で播種した。化合物を、典型的には、０．５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、合計８つの時点において、１：３で連続的に希釈し、１００μｌ細胞培養培地（最終濃度０．２％ ＤＭＳＯ）で１、０．３３、０．１１、０．３７、０．１２、０．００４１、０．００１４、及び０．０００４６μＭの最終濃度になるまで細胞に添加した。より強力な化合物の一部を、１０倍低い範囲で泳動した。細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２にて３日間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液（プロメガ細胞生存アッセイカタログ番号＃Ｇ７５７３）及び基質を室温に平衡化し、酵素／基質である組換え蛍ルシフェラーゼ／カブトムシフシフェリンを再構成した。細胞プレートを３０分間室温に平衡化し、次いで、等体積のＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬の添加によって溶解した。プレートを、プレート振盪機上で１０分間混合して、細胞を溶解した。プレートを、１ウェル当たり０．１秒を読み込むように修正された蛍光プロトコルを用いてＴｅｃａｎ Ｍ１０００上で読み込んだ。蛍光読み取り値は、化合物濃度の関数として読み取り値が、ＩＣ５０値を決定するために用いられるように、細胞数と直接相関するＡＴＰ含量を評価する。
ＦＬＴ３触媒活性における化合物の効果を決定するために、組換え酵素及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を用いてキナーゼアッセイが構築されている。ｃ−ｋｉｔ活性の触媒活性はまた、化合物の選択性を決定するために測定された。キナーゼが、触媒的に活性である場合に、それらは、チロシン残基上のビオチン化ペプチド基質をリン酸化する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を用いて、化合物がキナーゼの触媒活性に影響を及ぼす能力を定量的に測定することができる。ペプチド基質は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンドナービーズによって固定し、チロシンキナーゼによるリン酸化を行って、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）受容体ビーズに結合することができる。６８０ｎｍにてレーザー光線でこれらのビーズを励起し、一重項酸素を生成する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）受容体ビーズが極めて接近していない限り、この一重項酸素は、急速に反応停止処理し、その場合、近接シグナルを、５８０ｎｍで測定することができる。触媒活性の存在下で、非常に強い近接シグナルがある。選択的キナーゼ阻害剤は、ペプチド基質のチロシンリン酸化における減少を介して、この近接シグナルにおける減少に影響を及ぼす。組換え酵素を、表４に要約されるように、以下の商業的供給源から購入した。
表４
Figure 0006862468
アッセイを、以下に要約するように行った。使用した緩衝液を、表５に要約する。
表５
Figure 0006862468
基質
ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド、ビオチン複合体［ビオチン−ＧＧ（ＥＥＥＥＹ） １０ ＥＥ］（配列番号：４）
ＵＢＩ／ミリポア番号＃１２−４４０
最終濃度＝３０ｎＭ
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）
Ｓｉｇｍａ番号＃Ａ−３３７７
ＩＣ５０決定のための最終濃度＝１０μＭ（ＦＬＴ３−Ｄ８３５ＹまたはＦＬＴ３−ＩＴＤ）または１００μＭ（ｃ−ＫＩＴ）


検出試薬
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ホスホチロシン（ＰＹ２０）アッセイキット
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ番号＃６７６０６０１Ｍ
最終濃度＝１０μｇ／ｍＬ
プロトコルＩＣ５０
ＤＭＳＯ中の化合物を２０倍の最終濃度に希釈する。
１μｌの化合物を、３８４ウェル反応プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ番号＃６００５３５９）の各ウェルに添加する。
酵素及びポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質を、アッセイ緩衝液中で１．３３倍の最終濃度で混合する。
ＡＴＰを、アッセイ緩衝液中で５倍の最終濃度で混合する。
１５μＬの酵素／基質混合物を、反応プレートに添加する。
４μＬのＡＴＰを、反応プレートに添加する。１分間遠心分離し、混合するまで振とうし、表６中に要約されるようにインキュベートする。
表６
Figure 0006862468
停止／検出緩衝液中で６倍の最終濃度でストレプトアビジンドナービーズを混合する。
５μＬのストレプトアビジンドナービーズを反応プレートに添加する。１分間遠心分離し、混合するまで振とうし、室温で２０分間インキュベートする。
停止／検出緩衝液中で６倍の最終濃度で抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）受容体ビーズを混合する。
５μＬの抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）ビーズを反応プレートに添加する。
１分間遠心分離し、混合するまで振とうし、室温で６０分間インキュベートする。
Ｗａｌｌａｃ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ上でプレートを読み込む。
実施例１１：生化学的ＴＧＦβＲ２アッセイ
ＴＧＦβＲ２に対する本開示のある特定の化合物のＩＣ５０は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓで契約して、それらのＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）プロファイリングサービスの一部として行われた。ＴＧＦβＲ２アッセイは、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ユウロピウムキナーゼ結合アッセイを使用した。ＴＧＦＢＲ２（５ｎＭ）へのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）複合体Ｔｒａｃｅｒ １９９（１００ｎＭ）の結合は、キナーゼ緩衝液Ａ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ）及び１％ 最終ＤＭＳＯ中でＥｕ−標識抗タグ抗体（５ｎＭ）の添加により検出された。キナーゼへのトレーサー及び抗体の結合は、高度のＦＲＥＴをもたらし、一方、キナーゼ阻害剤によるトレーサーの置き換えは、ＦＲＥＴの損失をもたらした。パーセント阻害は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ（ｗｗｗ．ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ／キナーゼプロファイリング）によって文書化された、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）及びＥｕｒｏｐｉｕｍの放出比から計算された。本開示におけるある特定の化合物のＩＣ５０は、シグモイド曲線フィットモデルで阻害データをフィッティングさせることによって５つの濃度（１．０、０．２５、０．０６２、０．０１５、及び０．００３９μＭ）で二重で希釈系列の化合物を試験することによって決定された。
本開示の別の実施形態では、化合物番号Ｐ−０１６４、Ｐ−０１６５、Ｐ−０１６６、Ｐ−０１６８、Ｐ−０１８５、Ｐ−０２０１、Ｐ−０２０４、及びＰ−０２０５は、０．０００１μＭ〜１０μＭの範囲に及ぶＴＧＦβＲ２のＩＣ５０値を有する。
以下の表７は、本明細書に記載される例示的な化合物に対してＫＩＴ、ＦＬＴ３ ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｙ、及びＦ６９Ｌの生化学的阻害活性を示すデータを提供する。以下の表では、活性は、以下のとおりに提供される：＋＋＋＝０．０００１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；＋＋＝１０μＭ＜ＩＣ５０＜５０μＭ、＋＝５０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ。
表７
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468
本開示の別の態様は、ＫＩＴよりもＦＬＴ３に対して２倍超強力である表１または表２の１つ以上の化合物に関する。本開示の別の態様は、ＫＩＴよりもＦＬＴ３に対して３倍超強力である表１または表２の１つ以上の化合物に関する。本開示の別の態様は、ＫＩＴよりもＦＬＴ３に対して５倍超強力である表１または表２の１つ以上の化合物に関する。本開示の別の態様は、ＫＩＴよりもＦＬＴ３に対して１０倍超強力である表１または表２の１つ以上の化合物に関する。本開示の別の態様は、ＫＩＴよりもＦＬＴ３に対して１００倍超強力である表１または表２の１つ以上の化合物に関する。本開示の別の態様は、ＫＩＴよりもＦＬＴ３に対して１０００倍超強力である表１または表２の１つ以上の化合物に関する。
本明細書に引用されたすべての特許及び他の参照文献は、本開示が関係する当業者の技量のレベルを示し、あたかもそれぞれの参照文献が参照により個々にその全体が組み込まれたと同程度まで、表及び図面を含む、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
当業者は、本開示が言及された目的及び利点、ならびにその中に本来備わっているものを得るためによく適合していることが容易に理解され得る。現在、本明細書に記載される実施形態を示す、本明細書に記載される方法、変異体、及び組成物は、例示であり、本開示の範囲を限定することは意図されない。その中の変更及び他の使用は、当業者が考えるものであり、それらは本開示の精神に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
変形した置き換え及び修飾が本開示の範囲及び精神から逸脱することなく本明細書で記載される本開示になされ得ることは、当業者にとって非常に明白であろう。例えば、変化は、式Ｉのさらなる化合物及びそのすべての下位実施形態、及び／または本開示の化合物における様々な投与方法を提供するようになされ得る。したがって、このようなさらなる実施形態は、本開示の範囲及び以下の特許請求の範囲内である。
本明細書で例示的に記載される本開示は、本明細書に具体的に記載されない、任意の要素（複数可）、限定（複数可）の不在下で好適に実施され得る。使用されている用語及び語句は、説明及び限定されない用語として使用されており、示され記載された特徴またはその部分の任意の等価物を排除するような用語及び語句の使用には、意図はないが、様々な修正が特許請求された本開示の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本開示は、実施形態及び任意の特性によって具体的に記載されているが、本明細書に記載される概念の修正及び変形が、当業者によって再分類されてもよく、このような修正及び変形が添付の特許請求の範囲によって定義される、本開示の範囲内であるとみなされていることを理解すべきである。
さらに、本開示の特性または実施形態が、代替物の群形成に関して記載される場合、当業者は、本開示が本明細書に記載される任意の個々のメンバーまたは群のメンバーの亜群に関して記載されることを理解するであろう。
また、他に反対に示されない限り、実施形態のために様々な数値が提供される場合、さらなる実施形態は、範囲の終点として、任意の２つの異なる値をとることによって記載される。このような範囲もまた、本開示の範囲内である。
したがって、さらなる実施形態は、本開示の範囲内であり、以下の特許請求の範囲内である。
配列表
配列番号１ 配列ＮＰ＿００４１１０．２
Figure 0006862468
配列番号２ 配列ＮＭ＿４４１１９
Figure 0006862468
Figure 0006862468
Figure 0006862468

Claims (19)

  1. 式Ｉを有する化合物、
    Figure 0006862468
     Ｉ
    またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体であって、式中、
    Ｚ２は、Ｒｂで任意選択で置換されるＣ２−１０アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニルまたは５、６、８、９または１０員のヘテロアリールであり、各Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルケニルまたは５、６、８、９または１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ１基で任意選択で置換され、
    Ｚ３は、水素またはハロであり、
    Ｚ５は、
    Figure 0006862468
     または
    Figure 0006862468
     であり、
    各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノ−Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、１〜２個のＲａで任意選択で置換される３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、１〜２個のＲｄ基で任意選択で置換される３〜１２員のヘテロシクロアルキル、または１〜２個のＲｅ基で任意選択で置換される５、６、８、９または１０員のヘテロアリールであり、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、５〜７員のシクロアルキルアミノ、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、５〜７員のシクロアルキルアミノ、及びＣ３−１０シクロアルキルの各々は、１〜３個のＧ基で任意選択で置換され、
    Ｒ７は、水素であるか、または１〜３個のＧ基で任意選択で置換されるＣ１−６アルキルであるか、
    あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合したＮ原子と一緒に、連結して、３〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５、６、８、９または１０員のヘテロアリール部分であって、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分の１〜２個の炭素原子は１〜２個のＧ基で置換され、
    各Ｇは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、アミノ、−ＮＨ−−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５、６、８、９または１０員のヘテロアリールであり、
    各Ｒａは独立して、Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロ、またはヒドロキシであり、
    Ｒｂは、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、５、６、８、９または１０員のヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシであり、
    各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、またはヒドロキシであり、
    各Ｒｅは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、またはヒドロキシであるが、
    ただし、ＧがＣ３−１０シクロアルキルであるとき、Ｚ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意選択で置換されるアルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシであることを条件とする、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  2. Ｚ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキレンで任意選択で置換されるエチニレンであるか、
    Ｚ２は、フェニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロチオピラニルオキシド、またはジヒドロチオピラニルジオキシドであり、各Ｚ２は、１〜２個のＲ１基で任意選択で置換され、
    Ｒ１は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、フェニル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または１〜２個のＲｅ基で任意選択で置換される５、６、８、９または１０員のヘテロアリールであり、
    各Ｇは独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロアリールであるが、ただし、ＧがＣ３−６シクロアルキルであるとき、Ｚ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、またはＣ１−６ヒドロキシアルキレンで任意選択で置換されることを条件とし、
    各Ｒａは独立して、オキソ、ハロまたはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚ２は、
    Figure 0006862468
     であり、式中、
    ｍは、０〜２であり、
    ｎは、０〜３であり、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり、
    Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキレンまたはヒドロキシである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＮ、シアノ、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ１−３アルコキシ、３〜１２員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＮ、シアノ、メトキシ−（Ｃ１−３アルキレン）−、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、または−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 以下の式のうちのいずれか１つを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 0006862468
    Figure 0006862468
     またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体（式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲ６Ｒ７、またはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキレンである）。
  7. 以下の式のうちのいずれか１つを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 0006862468
    Figure 0006862468
    Figure 0006862468
    Figure 0006862468
    Figure 0006862468
    Figure 0006862468
    Figure 0006862468
    Figure 0006862468
     またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆの各々は、Ｒ１として請求項１〜５のいずれか１項に記載されるとおりである）。
  8. Ｒ１ａは、水素、シクロプロピル、−ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２、モルホリニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２またはＦであり、
    Ｒ１ｂは、水素、Ｆ、シアノ、シクロプロピルまたはシアノシクロプロピルであり、
    Ｒ１ｃは、水素、シクロプロピル、メトキシ、−ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２、ピロリジニル、エトキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２であり、
    Ｒ１ｄは、水素または−ＣＨ３であり、
    Ｒ１ｅは、水素、メトキシ、シクロプロピル、モルホリニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、ピロリジニルまたはＦであり、
    Ｒ１ｆは、水素またはシクロプロピルであり、
    Ｒ８は、水素、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−モルホリニル、−（ＣＨ２）１−２−テトラヒドロフラニル、−（ＣＨ２）１−２−ピペリジニル、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｇは、アミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｇは、アミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、フルオロ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、モルホリニル、イミダゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ１−２アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒａは、オキソ、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 以下の化合物のうちの１つから選択された、請求項１に記載の化合物、
    Figure 0006862468


    Figure 0006862468


    Figure 0006862468


    Figure 0006862468


    Figure 0006862468



    Figure 0006862468


    または上記化合物のうちのいずれか１つの医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  14. 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤及び免疫抑制剤からなる群から選択される第２の医薬品をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記第２の医薬品は、ｉ）アンドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、及びトレオスルファンから選択されるアルキル化剤、ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、及びプリカマイシンから選択される抗生物質；アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフール、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、及びトリメトレキサートからなる群から選択される代謝拮抗薬、ｉｉｉ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及び９０ Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体療法剤；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール（ｍａｇｅｓｔｒｏｌ）、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフェンからなる群から選択されるホルモンもしくはホルモン拮抗薬、ｉｖ）ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセル及びＤＨＡ−パクリタキセルから選択されるタキサン、ｖ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインから選択されるレチノイド、ｖｉ）エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンから選択されるアルカロイド、ｖｉｉ）ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、及びサリドマイドから選択される抗血管新生剤、ｖｉｉｉ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン））、ルビテカン、トポテカン、及び９−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤、ｉｘ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシル酸塩、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ セルメチニブ及びバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤、ｘ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、及びラパマイシンから選択される標的化シグナル伝達阻害剤、ｘｉ）イミキモド、インターフェロン−．α．、及びインターロイキン−２から選択される生物学的応答調節物質、ｘｉｉ）ＩＤＯ阻害剤、ならびにｘｉｉｉ）３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アトラセンタン（ａｌｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール（ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ）、エリブリンメシル酸塩（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン（ｍｉｔｏｇｕａｎａｚｏｎｅ）、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及びアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール レトロゾール エキセメスタン）から選択される化学療法剤、ｘｉｉｉ）Ｍｅｋ阻害剤、ｘｉｖ）チロシンキナーゼ阻害剤、またはｘｖ）ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 炎症性疾患、炎症性病態、自己免疫疾患または癌の治療用の、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 急性骨髄性白血病、幹細胞除去及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション（ｍｙｅｌｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、一次性進行型多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、前脳症（ｐｒｏｓｅｎｃｅｐｈａｌｙ）、小脳症（ｍｉｃｒｏｅｎｃｅｐａｈｙ）、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ 他の肉腫、腫瘍血管新生、または傍分泌腫瘍増殖の治療用の、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. ムコリポドーシス、アルファ−マンノシドーシスからなる群から選択されるリソソーム蓄積症；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；ベータ−マンノシドーシス；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコシドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシェ病；ガングリオシドーシス；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコ多糖障害；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；ベータ−マンノシドーシス；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコシドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシェ病；ガングリオシドーシス；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコ多糖障害；ムコリピドーシスＩ型（シアリドーシス）；ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ−細胞病）；ムコリピドーシスＩＩＩ型（偽ハーラーポリジストロフィ）；ムコリピドーシスＩＶ型；多種スルファターゼ欠損症；ニーマン・ピックＡ、Ｂ、Ｃ型；ポンペ病（グリコーゲン蓄積症）；濃化異骨症；サンドホッフ病；シンドラー病；サラ病／シアル酸蓄積症；テイ・サックス；またはウォルマン病の治療用の、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 線維症、心血管疾患または癌の治療用の、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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