CN102421775A - 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺和其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，公开的化合物或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式对至少一种Raf蛋白激酶是有活性的。还公开了其用于治疗疾病和状况，包括与Raf蛋白激酶活性有关疾病和状况，包括痛和多囊肾病，的方法。

Description

抑制Raf激酶的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
发明领域
公开新的化合物及其用途。在某些实施方式中，公开的化合物是激酶抑制剂。
发明概述
在本文公开的某些方面和实施方式中，提供化合物，以及其各种盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式和其用途。根据本发明还考虑应用化合物治疗与一种或多种Raf激酶——包括一种或多种Raf激酶的任何突变——的活性调节相关的疾病和状况的方法。因而，在某些实施方式中，提供化合物及其盐形式在治疗方法中的用途，包括调节Raf蛋白激酶。在一个实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐被用于包括Raf蛋白激酶调节的治疗方法，包括治疗许多种适应症——包括，但不限于，痛和多囊肾病。
在第一方面，提供了化合物，其选自N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0001)、N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0002)、其任何盐、其任何制剂、其任何结合物、其任何衍生物和其任何形式。在某些实施方式中，P-0001、P-0002、或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、或其形式是一种或多种Raf蛋白激酶的抑制剂，Raf蛋白激酶包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1(包括这些激酶的任何突变)。
在第二方面，提供化合物N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0001)、或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物或其形式。在某些实施方式中，P-0001、或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、或其形式是一种或多种Raf蛋白激酶的抑制剂，Raf蛋白激酶包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1(包括这些激酶的任何突变)。
在第三方面，提供化合物N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0002)、或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、或其形式。在某些实施方式中，P-0002、或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、或其形式是一种或多种Raf蛋白激酶的抑制剂，Raf蛋白激酶包括包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1(包括这些激酶的任何突变)。
提到化合物P-0001和P-0002，除非相反地明确指出，化合物的说明包括这种化合物的盐(包括药学上可接受的盐)、这种化合物的制剂(包括包括药学上可接受的制剂)、其结合物、其衍生物、其形式和其前体药物。
在第四方面，本发明提供在动物对象中治疗Raf蛋白激酶介导的疾病或状况的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的P-0001或P-0002中任一种或两种。在一个实施方式中，该方法包括给对象施用有效量的P-0001或P-0002中任一种或两种联合一种或多种针对疾病或状况的其它治疗。在一个实施方式中，疾病是痛。在一个实施方式中，疾病是多囊肾病。
在第五方面，提供组合物，其包括治疗有效量的P-0001或P-0002中任一种或两种和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。在某些实施方式中，组合物可包括P-0001或P-0002中任一种或两种，以及对同一疾病适应症治疗有效的一种或多种化合物。在相关实施方式中，组合物包括P-0001或P-0002中任一种或两种，以及对同一疾病适应症治疗有效的一种或多种化合物，其中该化合物对疾病适应症具有协同效应。在一个实施方式中，疾病是痛。在一个实施方式中，疾病是多囊肾病。
在第六方面，本发明提供通过给对象施用有效量的组合物——包括P-0001或P-0002中任一种或两种——治疗由A-Raf、B-Raf、c-Raf-1或其任何突变介导的疾病或状况的方法。在各种实施方式中，本发明提供通过给对象施用有效量的组合物——包括P-0001或P-0002中任一种或两种——联合用于治疗疾病的一种或多种其它合适的疗法，治疗由A-Raf、B-Raf、c-Raf-1或其任何突变介导的疾病或状况的方法。在一个实施方式中，疾病是痛。在一个实施方式中，疾病是多囊肾病。
在第七方面，本发明提供包括P-0001或P-0002中任一种或两种或本文描述的其组合物的试剂盒。在一些实施方式中，将化合物或组合物包装，例如，在管形瓶、瓶子、烧瓶中，其可进一步包装，例如，在盒、封皮或包中；化合物或组合物经过美国食品和药物管理局或类似的管理机构批准给予哺乳动物，例如，人类；化合物或组合物被批准给予哺乳动物，例如，人类，用于蛋白激酶介导的疾病或状况；本发明试剂盒包括书面说明书，针对使用和/或其它适应症——化合物或组合物适于或被批准给予哺乳动物，例如，人类，用于蛋白激酶介导的疾病或状况；将化合物或组合物包装在单位剂量或单剂型中，例如，单次剂量丸剂、胶囊或类似物。
在包括用P-0001或P-0002中任一种或两种治疗疾病或状况的方面和实施方式中，本发明提供在动物对象(例如，哺乳动物如人类、其它灵长类、运动动物(sportsanimals)、商业利益动物如牛、农场动物(farm animal)例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗A-Raf-介导的、B-Raf-介导的和/或c-Raf-1-介导的疾病或状况——例如，由异常的A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1活性(例如，激酶活性)表征的疾病或状况——的方法。在一些实施方式中，发明方法可包括给予遭受或濒临A-Raf-介导的、B-Raf-介导的和/或c-Raf-1-介导的疾病或状况危险的对象有效量的P-0001或P-0002中任一种或两种。在一个实施方式中，A-Raf-介导的、B-Raf-介导的和/或c-Raf-1-介导的疾病选自神经疾病，包括，但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癫痫发作和癫痫；肿瘤性疾病，包括，但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如，胃肠癌、肝癌、胆道癌(例如胆管癌、胆管上皮癌)、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管发生、神经内分泌瘤如甲状腺髓样癌、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西式肉瘤和嗜铬细胞瘤；神经病或炎症来源的疼痛，包括，但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括，但不限于心力衰竭、缺血性中风、心肌肥厚、血栓症(如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括，但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病和状况、骨关节炎、子宫内膜异位症、疤痕、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷病，包括，但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病和与HIV有关的卡波西氏肉瘤；肾囊性疾病或前列腺疾病，包括，但不限于糖尿病肾病、多囊肾病、肾硬化、肾小球肾炎、前列腺增生、多囊肝病、结节性硬化症、希-林二氏病、髓质囊肿肾病、肾结核和囊性纤维化；代谢紊乱包括，但不限于肥胖；感染包括，但不限于幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、肝炎(Hepatitis)和流感(Influenza)病毒、发热、HIV和脓毒症；肺部疾病，包括，但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，包括，但不限于努南氏综合征、科斯特洛综合征、(面皮肤骨骼(faciocutaneoskeletal)综合征)、LEOPARD综合征、心面皮肤(cardio-faciocutaneous)综合征(CFC)和神经嵴综合征异常，其引起心血管疾病、骨骼疾病、肠疾病、皮肤疾病、头发疾病及内分泌疾病；和与肌肉再生或退化相关的疾病，包括，但不限于少肌症、肌营养不良症(包括，但不限于杜氏、贝克尔、埃-德二氏、肢带、面肩肱肌、肌强直、眼咽的、远端和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括，但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间脊髓性肌萎缩、少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括，但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括，但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常的肌病(包括，但不限于甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括，但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其它肌病(包括，但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中心核疾病、线状体肌病、肌管性肌病和周期性瘫痪)和肌肉代谢疾病(包括，但不限于磷酸化酶缺乏、酸性麦芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏、脱支酶缺乏、线粒体肌病、肉毒碱缺乏、肉毒碱棕榈酰转移酶(carnitine palmatyl transferase)缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏、乳酸脱氢酶缺乏和肌腺苷酸脱氨酶缺乏)。在一个实施方式中，疾病或状况是痛或多囊肾病。
在第八方面，P-0001或P-0002中任一种或两种可用于制备用于治疗A-Raf-介导的、B-Raf-介导的或c-Raf-1-介导的疾病或状况的药物，该疾病或状况选自神经疾病，包括，但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癫痫发作和癫痫；肿瘤性疾病，包括，但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如，胃肠癌、肝脏癌、胆道癌(例如胆管癌、胆管上皮癌)、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管发生、神经内分泌瘤如甲状腺髓样癌、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西式肉瘤和嗜铬细胞瘤；神经病或炎症来源的疼痛，包括，但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括，但不限于心力衰竭、缺血性中风、心肌肥厚、血栓症(如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括，但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病和状况、骨关节炎、子宫内膜异位症、疤痕、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷病，包括，但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病和与HIV有关的卡波西氏肉瘤；肾囊性疾病或前列腺疾病，包括，但不限于糖尿病肾病、多囊肾病、肾硬化、肾小球肾炎、前列腺增生、多囊肝病、结节性硬化症、希-林二氏病、髓质囊肿肾病、肾结核和囊性纤维化；代谢紊乱包括，但不限于肥胖；感染包括，但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒、发热、HIV和脓毒症；肺部疾病，包括，但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，包括，但不限于努南氏综合征、科斯特洛综合征、(面皮肤骨骼综合征)、LEOPARD综合征、心面皮肤综合征(CFC)和神经嵴综合征异常，其引起心血管疾病、骨骼疾病、肠疾病、皮肤疾病、头发疾病及内分泌疾病；和与肌肉再生或退化相关的疾病，包括，但不限于少肌症、肌营养不良症(包括，但不限于杜氏、贝克尔、埃-德二氏、肢带、面肩肱肌、肌强直、眼咽的、远端和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括，但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间脊髓性肌萎缩、少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括，但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括，但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常的肌病(包括，但不限于甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括，但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其它肌病(包括，但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中心核疾病、线状体肌病、肌管性肌病和周期性瘫痪)和肌肉代谢疾病(包括，但不限于磷酸化酶缺乏、酸性麦芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏、脱支酶缺乏、线粒体肌病、肉毒碱缺乏、肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏、乳酸脱氢酶缺乏和肌腺苷酸脱氨酶缺乏)。在一个实施方式中，疾病或状况是痛或多囊肾病。
如本文所提供的P-0001或P-0002中任一种或两种显示期望的对Raf激酶的抑制活性，相对于其它激酶具有选择性，并且进一步显示一个或多个期望的性质，如更大的溶解性、更低的Cyp抑制和类似性质。
从以下详细描述和权利要求书，另外的方面和实施方式将是明显的。
优选实施方式的详细描述
如本文所用，应用以下定义，除非另外明确指出。
本文描述的P-0001或P-0002内的所有原子意欲包含其任何同位素，除非相反地明确指出。应当理解，对于任何给定的原子，同位素可以基本上以根据它们的自然发生的比例存在，或利用本领域技术人员已知的合成方法，可以相对于一种或多种同位素，增强一种或更多种特定原子。因此，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、15N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；等等。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“疗法(therapy)”、“疗法(therapies)”，和相似术语指给予物质，例如，有效量的本文描述的任何一种或多种化合物(或多个)，以预防、减轻或改善一种或更多种疾病或状况的症状，即，适应症，和/或以延长正在接受治疗的对象的生存。
如本文所用，术语“Raf蛋白激酶介导的疾病或状况”指这样的疾病或状况，其中Raf蛋白激酶(也被称作Raf激酶或Raf)——包括任何A-Raf蛋白激酶、B-Raf蛋白激酶或c-Raf-1蛋白激酶、或其任何突变——的生物学功能影响疾病或状况的发展、过程和/或症状，和/或其中对Raf的调节改变疾病或状况的发展、过程和/或症状。Raf介导的疾病或状况包括这样的疾病或状况，Raf调节为其提供治疗益处，例如，其中使用Raf抑制剂(一种或多种)——包括在本文描述的一种或多种化合物——的治疗对遭受疾病或状况或濒临疾病或状况危险的对象提供治疗益处。
如本文所用，术语“A-Raf蛋白激酶介导的疾病或状况”和类似的疾病或状况指这样的疾病或状况，其中A-Raf蛋白激酶(也被称作A-Raf激酶或A-Raf)——包括其任何突变——的生物学功能影响疾病或状况的发展、过程和/或症状，和/或其中对A-Raf的调节改变疾病或状况的发展、过程和/或症状。A-Raf介导的疾病或状况包括这样的疾病或状况，A-Raf抑制为其提供治疗益处，例如，其中使用抑制A-Raf的化合物——包括本文描述的一种或多种化合物——的治疗对遭受疾病或状况或濒临疾病或状况危险的对象提供治疗益处。
如本文所用，术语“B-Raf蛋白激酶介导的疾病或状况”和相似的疾病或状况指这样的疾病或状况，其中B-Raf蛋白激酶(也被称作B-Raf激酶或B-Raf)——包括其任何突变，如B-Raf V600E突变体或B-Raf V600E/T529I突变体——的生物学功能影响疾病或状况的发展、过程和/或症状，和/或其中对B-Raf的调节改变疾病或状况的发展、过程和/或症状。B-Raf介导的疾病或状况包括这样的疾病或状况，B-Raf抑制为其提供治疗益处，例如，其中使用抑制B-Raf的化合物——包括本文描述的一种或多种化合物——的治疗对遭受临疾病或状况或濒临疾病或状况危险的对象提供治疗益处。
如本文所用，术语“B-Raf V600E突变蛋白激酶介导的疾病或状况”和相似的疾病或状况指这样的疾病或状况，其中B-Raf V600E突变蛋白激酶(也被称作B-Raf V600E激酶或B-Raf V600E)的生物学功能影响疾病或状况的发展、过程和/或症状，和/或其中对B-Raf V600E的调节改变疾病或状况的发展、过程和/或症状。B-Raf V600E介导的疾病或状况包括这样的疾病或状况，B-Raf V600E抑制为其提供治疗益处，例如，其中使用抑制B-Raf V600E的化合物——包括本文描述的一种或多种化合物——的治疗对遭受疾病或状况或濒临疾病或状况危险的对象提供治疗益处。
如本文所用，术语“B-Raf V600E/T529I突变蛋白激酶介导的疾病或状况”和相似的疾病或状况指这样的疾病或状况，其中B-Raf V600E/T529I突变蛋白激酶(也被称作B-Raf V600E/T529I激酶或B-Raf V600E/T529I)的生物学功能影响疾病或状况的发展、过程和/或症状，和/或其中对B-Raf V600E/T529I的调节改变疾病或状况的发展、过程和/或症状。B-Raf V600E/T529I介导的疾病或状况包括这样的疾病或状况，B-Raf V600E/T529I抑制为其提供治疗益处，例如，其中使用抑制B-Raf V600E/T529I的化合物——包括本文描述的一种或多种化合物——的治疗对遭受疾病或状况或濒临疾病或状况危险的对象提供治疗益处。
如本文所用，术语“c-Raf-1蛋白激酶介导的疾病或状况”和相似的疾病或状况指这样的疾病或状况，其中c-Raf-1蛋白激酶(也被称作c-Raf-1激酶或c-Raf-1)——包括其任何突变——的生物学功能影响疾病或状况的发展、过程和/或症状，和/或其中c-Raf-1的调节改变疾病或状况的发展、过程和/或症状。c-Raf-1介导的疾病或状况包括这样的疾病或状况，c-Raf-1抑制为其提供治疗益处，例如，其中使用抑制c-Raf-1的化合物——包括本文描述的一种或多种化合物——的治疗对遭受疾病或状况或濒临疾病或状况危险的对象提供治疗益处。
如本文所用，术语“Raf抑制剂”指抑制A-Raf、B-Raf、c-Raf-1或其任何突变的至少一种的化合物，即如在普遍接受的Raf激酶活性测定中所测定的具有小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物。就其它蛋白激酶而言，这种化合物优选地——但不是必须地——具有选择性，即当与另一蛋白激酶相比时，Raf激酶的IC50除以其它激酶的IC50是＞10、也＞20、也＞30、也＞40、也＞50、也＞60、也＞70、也＞80、也＞90、也＞100。优选，化合物相对于其它蛋白激酶——包括，但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR——是选择性的。
如本文所用，术语“固态形式”指药学上有活性的化合物的固态制备物(即，既非气体又非液体制备物)，该制备物适于为了治疗目的而给予期望的动物对象。固态形式包括任何任何络合物，如盐、共晶体或非晶形络合物，以及化合物的任何多晶型物。固态形式可以是基本上结晶的、半结晶的或基本上非晶形的。固态形式可直接施用或用于制备具有改进的药学性质的适当组合物。例如，固态形式可用于包括至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的制剂。
如本文所用，术语“基本上结晶的”材料包括具有大于约90％结晶度的材料，“结晶的”材料包括具有大于约98％结晶度的材料。
如本文所用，术语“基本上非晶形的”材料包括具有不超过约10％结晶度的材料，“非晶形的”材料包括具有不超过约2％结晶度的材料。
如本文所用，术语“半结晶的”材料包括大于10％结晶度但不大于90％结晶度的材料；优选地，“半结晶的”材料包括大于20％结晶度但不大于80％结晶度的材料。在本发明的一个方面，可制备化合物的固态形式的混合物，例如，非晶形和结晶的固态形式的混合物，例如，以提供“半结晶的”固态形式。这样的“半结晶的”固态形式可通过本领域已知的方法制备，例如通过以期望的比例混合非晶形固态形式与结晶的固态形式。在一些实例中，与酸或碱混合的化合物形成非晶形络合物；可以利用超过化合物和酸或碱的化学计量的化合物组分的量在非晶形络合物中制备半结晶固体，由此产生基于其化学计量的量的非晶形络合物，以及过量的结晶形式的化合物。在络合物制备中使用的过量化合物的量可以被调节以提供所得固态形式化合物中非晶形络合物与结晶化合物的期望比。例如，当酸或碱和化合物的非晶形络合物具有1∶1的化学计量时，制备化合物与酸或碱的摩尔比为2∶1的所述络合物将导致50％非晶形络合物和50％结晶化合物的固态形式。这样的固态形式混合物作为药物产品可能是有益的，例如，通过提供具有改进的生物药学性质的非晶形组分以及结晶组分。非晶形组分将更容易地生物利用，而结晶组分将具有延迟的生物利用率。这样的混合物可提供对活性化合物的快速和延长的暴露。
如本文所用，术语“络合物”指药学上有活性的化合物和另外的分子种类的组合，其形成或产生新的固态形式的化学种类。在一些实例中，络合物可以是盐，即，其中另外的分子种类提供酸/碱抗衡离子给化合物的酸/碱基团，导致形成典型盐的酸碱相互作用。虽然这样的盐形式通常是基本上结晶的，但是它们也可以是部分结晶的、基本上非晶形的或非晶形形式。在一些实例中，另外的分子种类与药学上有活性的化合物组合，形成非盐共晶体，即，化合物和分子种类不通过典型的酸碱相互作用而相互作用，但仍然形成基本上结晶的结构。共晶体还可由化合物的盐和另外的分子种类形成。在一些实例中，络合物是基本上非晶形的络合物，其可含有盐状的酸碱相互作用，该相互作用不形成典型的盐晶体，但形成基本上非晶形固体，即，x射线粉末衍射图显示没有尖峰(例如显示非晶形卤素)的固体。
如本文所用，术语“化学计量”指两种或更多种组分结合的摩尔比，例如，形成非晶形络合物的酸或碱与化合物的摩尔比。例如，形成非晶形固态形式的酸或碱与化合物的1∶1混合物(即每摩尔化合物1摩尔酸或碱)具有1∶1的化学计量。
如本文所用，术语“组合物”指适于给予计划的对象用于治疗目的的药物制备物，其含有至少一种药学上有活性的化合物，包括其任何固态形式。组合物可包括至少一种药学上可接受的组分以提供该化合物的改进制剂，如合适的载体或赋形剂。
如本文所用，术语“对象”指用本文描述的化合物治疗的活生物体，包括，但不限于任何哺乳动物，如人类、其它灵长类、运动动物、商业利益动物如牛、农场动物例如马、或宠物如狗和猫。
如本文所用，术语“生物药学性质”指本发明的化合物或络合物的药代动力学作用，包括给对象施用时该化合物的溶解、吸收和分布。就这一点而言，本发明的化合物的某些固体形式，如本发明化合物的非晶形络合物，意在提供提高的活性化合物的溶解和吸收，这通常反映在提高的Cmax(即给予药物后血浆中最大达到的浓度)和提高的AUC(即给予药物后药物血浆浓度曲线下的面积对时间)。
术语“药学上可接受的”指考虑将要治疗的疾病或状况和各自的给药途径，指示的物质不具有会引起相当谨慎的医师避免给予患者该物质的性质。例如，通常要求这样的物质必需无菌，例如对于注射剂。
在本文情况下，术语“治疗有效的”或“有效量”指物质或物质的量对于防止、减轻或改善疾病或医学状况的一种或多种症状，和/或延长正被治疗的对象的生存是有效的。
在本文情况下，术语“协同有效”或“协同效应”指在治疗上有效的两种或更多种化合物在组合使用时提供较累加效应更大的改善的治疗效应，该累加效应是基于每种化合物自身使用的效应而预期的。
如本文所用，术语“调节(modulating)”或“调节(modulate)”指改变生物学活性(即增加或降低活性)，尤其是与特定生物分子如蛋白激酶相关的生物学活性的作用。例如，特定生物分子的抑制剂通过降低生物分子如酶的活性而调节生物分子，例如酶的活性。这样的活性通常以化合物对于例如酶的抑制浓度(IC50)——对于抑制剂而言——指示。
“痛”或“疼痛状态”可以是急性和/或慢性痛，包括但不限于蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风)；背痛(例如坐骨神经痛、破裂的椎间盘、脊椎前移、神经根病)；烧伤痛；癌症痛；痛经；头痛(例如偏头痛、聚集性头痛(cluster headaches)、紧张性头痛)；头和面部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；痛觉增敏；痛觉过敏；炎性痛(例如与肠道易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、膀胱炎有关的疼痛，来自细菌、真菌或病毒感染的疼痛)；瘢痕疙瘩或瘢痕组织形成；分娩或接生疼痛；肌肉痛(例如由于多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、重复应力损伤(repetitive stress injury)(例如书写痉挛、腕管综合征、肌腱炎、腱鞘炎))；肌筋膜疼痛综合征(例如纤维肌痛)；神经病性痛(例如糖尿病神经病变、灼痛、受压性神经病变、臂丛撕脱、枕神经痛、痛风、反射性交感神经营养不良综合征、幻肢或截肢后疼痛、带状疱疹后神经痛、中枢性痛综合征或由创伤(例如神经损伤)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化、格林-巴利综合征、重症肌无力、神经变性疾病如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化或癌症治疗)引起的神经疼痛；与皮肤病有关的疼痛(例如带状疱疹、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤)；运动损伤(例如割伤、扭伤、劳损、错位、骨折、脊椎损伤、头损伤)；椎管狭窄；外科手术疼痛；触觉异常性疼痛；颞颌关节病；血管疾病或损伤(例如脉管炎、冠状动脉病、再灌注损伤(例如局部缺血、中风或心肌梗塞之后))；其它特定的器官或组织疼痛(例如眼痛、角膜疼痛、骨痛、心脏疼痛、内脏痛(例如肾、胆囊、胃肠)、关节疼痛、牙痛、骨盆高敏性、骨盆痛、肾绞痛、尿失禁)；其它与疼痛有关的疾病(例如镰状细胞贫血、AIDS、带状疱疹、牛皮癣、子宫内膜异位症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺结节病、食管炎、烧心(heart burn)、胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨吸收病、骨质疏松、脑型疟、细菌性脑膜炎)；或由于移植物抗宿主排斥反应或同种异体移植物排斥引起的疼痛。
本发明的激酶靶标和适应症
蛋白激酶在传导各种生物途径的生物化学信号中发挥关键作用。已经描述了超过500种激酶，特异性激酶牵涉广泛的疾病或状况(即适应症)，包括例如癌症、心血管疾病、炎性疾病、神经疾病和其它疾病，但不限于此。因此，激酶代表小分子治疗干预的重要控制点。以下描述本发明考虑的特异性靶蛋白激酶：
A-Raf：靶激酶A-Raf(即v-raf鼠肉瘤3611病毒癌基因同系物1)是67.6kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，其由染色体Xp11.4-p11.2编码(符号：ARAF)。成熟蛋白质包括RBD(即Ras结合结构域)和佛波醇-酯/DAG-型锌指结构域，并参与促细胞分裂信号从细胞膜至细胞核的转导。A-Raf抑制剂可用于治疗：神经疾病如多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病；瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、癌(例如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如，组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管发生；神经病或炎症来源的疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；和与肌肉再生或变性相关的疾病，包括但不限于血管再狭窄、少肌症、肌营养不良(包括但不限于杜氏肌营养不良、贝克尔肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、肢带肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、肌强直肌营养不良、眼咽肌营养不良、远端型肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元病(包括但不限于，肌萎缩性侧索硬化、婴儿型进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、幼年型脊髓性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩和成人型脊髓性肌萎缩)；炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于，重症肌无力、兰伯特-伊顿综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常的肌病(包括但不限于，甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经病(包括但不限于，夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其它肌病(包括但不限于，先天性肌强直病、先天性副肌强直病、中心核病、纤维状肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢疾病(包括但不限于，磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体性肌病、肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
B-Raf：靶激酶B-Raf(即，v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同系物B1)是84.4kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，其由染色体7q34编码(符号：BRAF)。成熟蛋白质包括RBD(即，Ras结合结构域)、C1(即，蛋白激酶C保守区1)和STK(即，丝氨酸/苏氨酸激酶)结构域。
靶激酶B-Raf参与促细胞分裂信号从细胞膜至细胞核的转导并且可能在海马神经元的突触后反应中起作用。因此，RAF家族的基因编码由Ras调节的激酶并且介导对生长信号的细胞反应。实际上，B-Raf激酶是RAS-＞Raf-＞MEK-＞ERK/MAP激酶信号转导途径的关键组分，其在调节细胞生长、分裂和增殖中起主要作用，并且当被组成型激活时，其引起肿瘤发生。在Raf激酶的几种同种型中，B型或B-Raf是下游MAP激酶信号转导的最强激活剂。
BRAF基因在多种人类肿瘤，特别是恶性黑素瘤和结肠癌中频繁突变。最常报道的突变是在80％的恶性黑素瘤肿瘤中观察到的在核苷酸1796处的错义胸腺嘧啶(T)到腺嘌呤(A)的颠换(T1796A；B-Raf蛋白中的氨基酸改变是Val<600>至Glu<600>)。功能分析揭示这种颠换是唯一检测到的突变，该突变不依赖RAS激活，通过将B-Raf转化成主要的转化蛋白而引起B-Raf激酶活性的组成型激活。基于前例，人类肿瘤通过突变作为“看门人”的催化结构域中的特定氨基酸而形成对激酶抑制剂的抗性。(Balak等人，Clin Cancer Res.2006，12：6494-501)。因此，BRAF中Thr-529突变成Ile被预望为对BRAF抑制剂的抗性机制，并且这能被想象为密码子529从ACC转变成ATC。
Niihori等报道在43个患有心-面-皮肤(CFC)综合征的个体中，他们在三个个体中鉴定了两个杂合的KRAS突变，在16个个体中鉴定了八个BRAF突变，这提示RAS-RAF-ERK途径的失调是这三种相关病症的共同分子基础(Niihori等人，Nat Genet.2006，38(3)：294-6)。
c-Raf-1：靶激酶c-Raf-1(即，v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同系物1)是73.0kDa STK，其由染色体3p25编码(符号：RAF1)。c-Raf-1可通过作为凋亡细胞死亡调节子的BCL2(即，B细胞白血病癌基因2)靶向于线粒体。活性c-Raf-1提高BCL2介导的对凋亡的抗性，c-Raf-1磷酸化BAD(即，BCL2结合蛋白)。c-Raf-1与包括结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌和肾细胞癌在内的癌症有关。C-Raf-1还作为肿瘤血管发生的重要介体而涉及其中(Hood，J.D.等人，2002，Science 296，2404)。C-Raf-1抑制剂还可用于治疗急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征(Crump，Curr Pharm Des 2002，8(25)：2243-8)。Raf-1激活剂可用于治疗神经内分泌肿瘤，如甲状腺髓样癌、类癌(carcinoid)、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤(Kunnimalaiyaan等人，Anticancer Drugs 2006，17(2)：139-42)。
A-Raf、B-Raf和/或C-Raf抑制剂可用于治疗A-Raf介导的、B-Raf介导的或c-Raf-1介导的疾病或状况，所述疾病或状况选自神经疾病，包括，但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癫痫发作和癫痫；肿瘤性疾病，包括，但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如，胃肠癌、肝癌、胆道癌(例如胆管癌、胆管上皮癌)、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管发生、胃肠道间质瘤、神经内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西式肉瘤和嗜铬细胞瘤；神经病或炎症来源的疼痛，包括，但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括，但不限于心力衰竭、缺血性中风、心肌肥厚、血栓症(如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括，但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病和状况、骨关节炎、子宫内膜异位症、疤痕、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷病，包括，但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病和与HIV有关的卡波西氏肉瘤；肾囊性疾病或前列腺疾病，包括，但不限于糖尿病肾病、多囊肾病、肾硬化、肾小球肾炎、前列腺增生、多囊肝病、结节性硬化症、希-林二氏病、髓质囊性肾病、肾结核和囊性纤维化；代谢紊乱包括，但不限于肥胖；感染包括，但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒、发热、HIV和脓毒症；肺部疾病，包括，但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，包括，但不限于努南氏综合征、科斯特洛综合征、(面皮肤骨骼综合征)、LEOPARD综合征、心面皮肤综合征(CFC)和神经嵴综合征异常，其引起心血管疾病、骨骼疾病、肠疾病、皮肤疾病、头发疾病及内分泌疾病；和与肌肉再生或退化相关的疾病，包括，但不限于少肌症、肌营养不良症(包括，但不限于杜氏、贝克尔、埃-德二氏、肢带、面肩肱肌、肌强直、眼咽、远端和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括，但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间脊髓性肌萎缩、少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括，但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括，但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常的肌病(包括，但不限于甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括，但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其它肌病(包括，但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中心核疾病、线状体肌病、肌管性肌病和周期性瘫痪)和肌肉代谢疾病(包括，但不限于磷酸化酶缺乏、酸性麦芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏、脱支酶缺乏、线粒体肌病、肉毒碱缺乏、肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏、乳酸脱氢酶缺乏和肌腺苷酸脱氨酶缺乏)。
可选的化合物形式或衍生物
参考具体的化合物描述本文考虑的化合物P-0001或P-0002。此外，化合物P-0001或P-0002可以以多种不同形式或衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。可选的形式或衍生物包括例如，(a)前体药物和活性代谢物(b)互变异构体(c)药学上可接受的盐和(d)固态形式，包括不同的晶形、多晶型或非晶形固体，包括其水合物和溶剂合物，以及其它形式。
(a)前体药物和代谢物
除了本文描述的化合物P-0001或P-0002，本发明还包括前体药物(通常药学上可接受的前体药物)、活性代谢衍生物(活性代谢物)和其药学上可接受的盐。
前体药物是化合物或其药学上可接受的盐，当在生理条件下被代谢或当通过溶剂分解被转化时，其产生期望的活性化合物。前体药物包括而不限于活性化合物的酯、酰胺、氨甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。通常，前体药物是无活性的或较活性化合物活性低，但可提供一种或多种有利的处理、施用和/或代谢性质。前体药物可包括其中化合物的-NH基团已进行酰化的变体，如P-0001或P-0002中任一种的吡咯并[2，3-b]吡啶环的1位或氨磺酰基团的氮，其中酰基的分裂提供活性药物的自由-NH基团。一些前体药物被酶促激活以产生活性化合物，或化合物可进行进一步的化学反应以产生活性化合物。前体药物可在单个步骤中从前体药物形式进行到活性形式或可具有一种或多种中间形式，该中间形式自身可具有活性或可以是无活性的。
如The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，CA，2001)中所描述的，前体药物在概念上能被分成两个非专有的分类，生物前体前体药物和载体前体药物。一般地，生物前体前体药物是与相应的活性药物化合物相比没有活性或具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团并通过代谢或溶剂分解转化成活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物都应具有可接受的低毒性。通常，活性药物化合物的形成包括是以下类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应的非限制性示例为反应如醇、羰基和酸官能度的氧化；脂肪族碳的羟化；脂环族碳原子的羟化；芳香族碳原子的氧化；碳-碳双键的氧化；含有氮官能团的氧化；硅、磷、砷和硫的氧化；氧化性N-脱烷基化；氧化性O-和S-脱烷基化；氧化脱氨基以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应的非限制性示例为反应如羰基官能度的还原、醇官能度和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化态无变化反应：氧化态无变化反应的非限制性示例为反应如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解分裂、非芳香杂环的水解分裂、在多键处的水合和脱水、由脱水反应产生的新原子键合、水解脱卤、卤化氢分子的去除和其它这样的反应。
载体前体药物是含有转运部分的药物化合物，例如，该转运部分促进摄取和/或局部递送到作用部位(一个或多个)。对这样的载体前体药物，期望药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前体药物与药物化合物相比是无活性的或活性较低，前体药物和任何释放转运部分是可接受的无毒的。对于前体药物，其中的转运部分意欲增强摄取，通常转运部分的释放应是快速的。在其它情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见，例如Cheng等，美国专利公开号20040077595，申请号10/656,838，通过引用并入本文)。这样的载体前体药物通常对口服给予的药物是有利的。在一些实例中，转运部分提供药物的靶向递送，例如药物可被结合到抗体或抗体片段。载体前体药物可以，例如，用于改进以下性质中的一个或多个：增加亲脂性、增加药效持续时间、增加位点特异性、降低的毒性和不良反应和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶解性、抑制不期望的感官特性或生理化学性质)。例如，亲脂性可通过用亲脂羧酸酯化羟基基团或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团而增加。Wermuth，supra。
代谢物，例如活性代谢物，与上述的前体药物例如生物前体前体药物重叠。因此，这样的代谢物是药理学上有活性的化合物或进一步代谢成药理学上有活性的化合物的化合物，该药理学上有活性的化合物是由对象身体中代谢过程产生的衍生物。这些之中，活性代谢物是这样的药理学上有活性的衍生化合物。对于前体药物，前体药物化合物与代谢产物相比通常是没有活性的或活性较低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或可以是无活性的前体药物。例如，在一些化合物中，一个或多个烷氧基可被代谢成羟基，同时保持药理活性和/或羧基能被酯化，例如葡萄苷酸化(glucuronidation)。在一些情况下，可以存在一种以上代谢物，其中中间代谢物(一种或多种)被进一步代谢以提供活性代谢物。例如，在一些情况下，由代谢葡萄苷酸化产生的衍生化合物可以是无活性的或低活性，并能进一步被代谢以提供活性代谢物。
化合物的代谢物可利用本领域已知的常规技术来鉴定，它们的活性利用试验如本文描述的那些试验来测定。参见，例如Bertolini等人，1997，J.Med.Chem.，40：2011-2016；Shan等人，1997，J Pharm Sci 86(7)：756-757；Bagshawe，1995，Drug Dev.Res.，34：220-230；Wermuth，supra。
(b)互变异构体
应当理解，一些化合物可显示互变异构。在这样的情况下，本文提供的式只清楚地描述可能的互变异构形式之一。因此，应当理解，本文提供的化合物P-0001或P-0002意欲代表描述的化合物的任何互变异构形式，并不仅限于该化合物的附图描述的具体互变异构形式。
(c)药学上可接受的盐
除非相反地指出，本文的化合物P-0001或P-0002的说明包括该化合物药学上可接受的盐。因此，化合物P-0001或P-0002可以是药学上可接受的盐的形式，或可被配制为药学上可接受的盐。考虑的药学上可接受的盐形式非限制性地包括单盐、二盐、三盐、四盐，等等。药学上可接受的盐在其施用的量和浓度上是无毒的。这种盐的制备能通过改变化合物的物理特性但不阻止其发挥生理效应而促进药理学应用。物理性质的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和增加溶解度以促进施用较高的药物浓度。化合物P-0001或P-0002具有足够酸性和足够碱性的官能团，因此能与许多无机碱或有机碱、无机酸和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，如含有以下的那些盐：氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐(即，苯磺酸盐(besylate))、乙磺酸盐(即，乙磺酸盐(esylate))、乙烷-1，2-二磺酸盐、2-羟乙磺酸盐(即羟乙磺酸盐(isethionate))、甲磺酸盐(即，甲磺酸盐(mesylate))、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐(即，萘磺酸盐(napsylate))、丙磺酸盐、对甲苯磺酸盐(即，甲苯磺酸盐(tosylate))、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。这些药学上可接受的酸加成盐能利用适当的相应酸而制备。
当酸性官能团，如羧酸或酚存在时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐如含有以下的那些盐：苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己胺、乙二胺、N，N’-二苄乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷(hydroxyethylpyrrolidine)、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌、铵、和单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺(例如二乙胺)，或衍生自氨基酸如L-组氨酸、L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸的盐。例如，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，19th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。这些药学上可接受的碱加成盐可以利用适当的相应碱而制备。
药学上可接受的盐可通过标准技术制备。例如，化合物的游离碱形式能溶解于合适的溶剂，如含有适当的酸的水溶液或含水-醇溶液，然后通过蒸发溶液而分离。在另一实施例中，盐可通过在有机溶剂中使游离碱和酸反应而制备。如果特定的化合物是酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法，例如，用适当的无机碱或有机碱处理游离酸而制备。
(d)其它化合物形式
在药剂是固体的情况下，本领域的技术人员应当理解，化合物和盐可以以不同的晶形或多晶形形式存在，或可被配制为共晶体，或可以是非晶形形式，或可以是其任何组合(例如部分结晶的、部分非晶形的、或多晶型物的混合物)，所有这些意欲在本发明和特定式的范围内。由于盐是由酸/碱加成而形成，即，目标化合物的游离碱或游离酸分别与相应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应，产生离子电荷相互作用，所以共晶体是在中性化合物之间形成的新的化学种类，产生具有相同晶体结构的化合物和另外分子种类。
在一些实例中，化合物P-0001或P-0002中任一种与酸或碱络合，包括碱加成盐如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐如醋酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；和氨基酸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或结氨酸。在化合物P-0001或P-0002中任一种与酸或碱的结合中，优选形成非晶形络合物，而不是结晶物质如通常的盐或共晶体。在一些实例中，络合物的非晶形形式由另外的过程推进，如通过喷雾干燥、机械化学方法如碾压、或与酸或碱混合的母体化合物的微波辐射。这样的非晶形络合物提供几个优点。例如，相对于游离碱降低熔化温度促进另外的处理，如热熔挤压，以进一步提高化合物的生物药学性质。并且，非晶形络合物易碎，这为将固体装入胶囊或片剂形式提供改善的压缩。
另外，化合物P-0001或P-0002中任一种意欲包括鉴定的物质的水合形式或溶剂化形式以及未水合形式或未溶剂化形式。例如，化合物P-0001或P-0002中任一种或其盐包括水合形式或未水合形式。其它的溶剂合物例子包括与合适的溶剂，如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、醋酸乙酯、醋酸或乙醇胺结合的P-0001或P-0002中任一种。
制剂和施用
本文描述的化合物P-0001或P-0002中任一种或其任何形式通常将用于人类对象的治疗。然而，化合物P-0001或P-0002中任一种和其组合物还可用于在其它动物对象中治疗相似或相同的适应症，并可通过不同途径施用，这些途径包括注射(即胃肠外注射，包括静脉内注射、腹膜内注射、皮下注射和肌肉内注射)、经口、透皮、经粘膜、直肠或吸入。这样的剂型应允许化合物达到靶细胞。其它因素是本领域熟知的，包括诸如毒性和剂型的考虑因素，其阻碍化合物或组合物发挥其作用。技术和制剂通常可在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，Lippincott，Williams and Wilkins，Philadelphia，PA，2005(在此通过引用并入)中找到。
在一些实施方式中，组合物将包括药学上可接受的载体或赋形剂，如充填剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，这些可被选择以促进化合物通过特定途径施用。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、各型淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂类、脂质体、纳米颗粒和类似物。载体还包括生理学上相容的液体作为溶剂或用于悬浮液，包括，例如，注射用无菌水溶液(WFI)、盐水溶液、葡萄糖溶液、Hank’s溶液、林格溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡和类似物。赋形剂还可包括，例如，胶态二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、硅铝酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、syloid、stearowet C、氧化镁、淀粉、淀粉乙醇酸钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油、矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐)、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯或聚氧化烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇酯吐温
Figure BPA00001462720600161
)、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如来自以下脂肪酸的失水山梨糖醇脂肪酸酯，如油酸、硬脂酸或棕榈酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、正磷酸钙、硫酸钙、葡聚糖结合剂(dextrates)、葡萄糖、糊精、右旋糖、醋酸纤维素、麦芽糖糊精、二甲基硅油(simethicone)、聚右旋糖(polydextrosem)、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素和类似物。
在一些实施方式中，可利用口服给药。可将用于口服应用的药物制备物配制成常规的口服剂型如胶囊、片剂和液体制备物如糖浆、酏剂和浓缩的滴剂。如果需要，化合物P-0001或P-0002中任一种可与固态赋形剂组合，任选地在加入合适的助剂之后磨碎所得的混合物，并加工颗粒的混合物，以得到例如，片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水溶液、醇溶液或油状溶液)和类似物。合适的赋形剂是，特别是填充剂如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制备物，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP∶聚维酮)；油状赋形剂，包括植物油和动物油，如向日葵油、橄榄油或鳕鱼肝油。口服给药制剂还可含有崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐如海藻酸钠；润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，如甘油或山梨醇；甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工的调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味料、或染料或色素，其可用于识别或鉴定不同的剂量或联合物。还提供具有合适包衣的糖衣片核心(dragee cores)。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地含有，例如，阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用溶液(lacquer solutions)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
可以口服使用的药物制备物包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsules)(“胶囊(gelcaps)”)以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分，该活性成分与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇中。
在一些实施方式中，可利用注射(胃肠外施用)，例如肌肉内、静脉内、腹膜内和/或皮下注射。用于注射的化合物P-0001或P-0002中任一种和其组合物可在无菌液体溶液，优选生理相容的缓冲液或溶液，如盐水溶液、Hank′s溶液或林格溶液中配制。分散体还可在非水溶液，如甘油、丙二醇、乙醇、液态聚乙二醇、三醋精和植物油中制备。溶液还可含有防腐剂，如羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞和类似物。此外，化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物可以固态形式，包括，例如，冻干形式配制，并在使用之前再溶解或悬浮。
在一些实施方式中，可利用经粘膜、局部或透皮施用。在这种化合物P-0001或P-0002中任一种的制剂中，利用适合于待渗入的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的，包括，例如，对于经粘膜施用，胆盐和梭链孢酸衍生物。此外，可利用洗涤剂以促进渗透。经粘膜施用，例如，可通过鼻腔喷雾或可以是栓剂(直肠栓剂或阴道栓剂)。用于局部施用的化合物P-0001或P-0002中任一种的组合物可通过选择本领域已知的适当载体被配制为油、霜、洗剂、软膏和类似物。合适的载体包括植物油或矿物油、白矿脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在一些实施方式中，选择载体以便活性成分是可溶的。如果需要，还可包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的剂。用于局部施加的霜优选从矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，在该混合物中混合溶解于少量溶剂(例如油)的活性成分。此外，通过透皮方法的施用可包括透皮贴剂或敷料如用活性成分和任选地一种或多种本领域已知的载体或稀释剂浸透的绷带。为了以透皮递送系统的形式施用，在整个给药方案中，剂量施用将是连续的而不是间歇的。
在一些实施方式中，化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物作为吸入剂施用。化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物可被配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气溶胶。可用本领域已知的合适添加剂配制粉剂和溶液。例如，粉剂可包括合适的粉末基料(powder base)如乳糖或淀粉，溶液可包括丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂，如酸、碱和缓冲盐。这样的溶液或悬浮液可经喷雾器、泵、雾化器或喷洒器和类似物通过吸入施用。化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物还可与其它吸入治疗联合使用，例如皮质类固醇如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和糠酸莫米松；β激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂如异丙托溴铵或噻托溴铵；血管扩张剂如曲前列环素(treprostinal)和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸，如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；奈多罗米钠；和色甘酸钠(soudium cromoglycate)。
要施用的化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物的量可通过标准程序测定，该标准程序考虑多种因素如化合物活性(体外，例如化合物IC50对靶，或动物效力模型中的体内活性)、动物模型中药物代谢动力学结果(例如生物学半衰期或生物利用率)、对象的年龄、大小和体重，以及与对象相关的病症。这些和其它因素的重要性是本领域的普通技术人员熟知的。一般，剂量范围为约0.01至50mg/kg被治疗对象，也可以是约0.1至20mg/kg被治疗对象。可使用多剂量。
化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物还可与治疗同一疾病的其它治疗联合使用。这样的联合使用包括在不同时间施用化合物P-0001或P-0002中任一种和一种或多种其它治疗，或共同施用化合物P-0001或P-0002中任一种和一种或多种其它治疗。在一些实施方式中，通过本领域普通技术人员熟知的方法可修改联合使用的化合物P-0001或P-0002中任一种或其它治疗的剂量，例如相对于单独使用的化合物或治疗，减少给药的量。
应当理解，联合使用包括与其它治疗、药物、医学程序等一起使用，其中其它治疗或程序与化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物相比可在不同的时间施用(例如在短时间内，如数小时内(例如1、2、3、4-24小时)，或在较长时间内(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周))，或在与化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物相同的时间施用。联合使用还包括与施用一次或不常施用的治疗或医学程序如手术一起使用，以及在其它治疗或程序之前或之后短时间或较长时间内施用化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物。在一些实施方式中，本发明提供通过不同施用途径或通过相同施用途径递送的化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物和一种或多种其它药物治疗的递送。针对任何施用途径的联合使用包括以任何制剂一起通过相同施用途径递送的化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物和一种或多种药物治疗，该制剂包括其中两种化合物以这样的方式——施用时保持它们的治疗活性——化学连接的制剂。一方面，其它药物治疗可与化合物P-0001或P-0002中任一种或其组合物共同施用。通过共同施用的联合使用包括施用化学连接的化合物的共同制剂或制剂，或在相互的短时间内(例如1小时、2小时、3小时、长至24小时内)施用以相同或不同途径施用的单独制剂中的两种或更多种化合物。单独制剂的共同施用包括通过经一个装置，例如相同的吸入装置、相同的注射器等递送的共同施用，或在相互的短时间内从单独的装置施用。通过相同途径递送的化合物P-0001或P-0002中任一种和一种或多种另外的药物治疗的共同制剂包括将物质制备在一起，以便它们可通过一个装置施用，包括在一种制剂中组合的单独的化合物，或被修饰以便它们被化学连接而仍然保持它们的生物活性的化合物。这种化学连接的化合物可具有在体内基本上被维持的连接，或该连接可在体内裂开，使两个活性组分分离。
实施例
下面描述涉及本发明的实施例。在大多数情况下，可利用可选的技术。实施例旨在举例说明而不是对本发明范围的限制或约束。在一些实施例中，由于分子中原子的同位素分布，指示化合物的质谱结果可具有一个以上的值，如具有溴或氯取代基的化合物。用于形成固态形式的已知化合物的合成可在例如，在美国专利申请序列号11/473,347(还参见，PCT公开WO2007002433)和美国专利申请序列号11/960,590(公开号2008/0167338)中找到，关于制备化合物的方法的其公开内容在此通过引用被并入。
实施例1：N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺P-0001的合成。
如方案1所示的，在四个步骤中从2，4-二氟-苯胺1合成N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺P-0001。
方案1
Figure BPA00001462720600201
步骤1-制备N-(2，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(3)：
向13.04mL二氯甲烷中的2，4-二氟-苯胺(1，2.09mL，20.7mmol)加入吡啶(0.522mL，6.45mmol)并将混合物在氮下搅拌20分钟。缓慢加入4-三氟甲基-苯磺酰氯(2，5.00g，20.4mmol)并将反应搅拌过夜。将反应混合物用2mL二乙醚中1M盐酸处理并放置1小时。过滤出固体沉淀物，用1N含水盐酸，然后用盐水提取滤液。将有机部分在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液在真空下浓缩。用二氯甲烷处理得到的固体，收集固体并将其干燥以提供期望的化合物，为白色固体(3，2.383g)。
步骤2-制备N-(2，4-二氟-3-甲酰-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(4)：
于-78℃在氮气氛下向含有50.0mL中N，N-二异丙胺(2.692mL，19.21mmol)或四氢呋喃的圆底烧瓶中加入正丁基锂(在己烷中2.50M，7.684mL，19.21mmol)。于-78℃搅拌30分钟后，加入N-(2，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(3，2.09g，6.20mmol)，于-78℃在氮气下连续搅拌一小时。允许使反应达到室温15分钟，然后倒入水中，用1N含水盐酸将其酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯提取。将有机层组合并用盐水洗，然后在硫酸钠上干燥、过滤，并将滤液在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的物质，将合适的部分组合，并去除溶剂以提供期望的化合物(4，1.02g)。MS(ESI)[M-H+]-＝364.1。
步骤3-制备N-{3-[(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(6)：
在圆底烧瓶中，将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈(5，0.054g，0.38mmol)、N-(2，4-二氟-3-甲酰-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(4，0.179g，0.49mmol)、0.75mL甲醇和氢氧化钾(0.103g，1.89mmol)组合。将反应在室温搅拌46小时，然后用0.1N含水盐酸中和并用乙酸乙酯提取3次。将有机层组合并用盐水洗，然后在硫酸钠上干燥、过滤，并将滤液在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化该物质，用乙酸乙酯和己烷洗脱。将合适的部分组合，并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(6，0.018g)。MS(ESI)[M+H+]+＝509.1。
步骤4-制备N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0001)：
向溶解于0.2mL四氢呋喃的N-{3-[(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(6，15mg，0.030mmol)中加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(13.8mg，0.0324mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时。将反应混合物倒入饱和的硫代硫酸钠中，将有机层分离并用盐水洗，然后在硫酸钠上干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化得到的物质，用乙酸乙酯和己烷洗脱。将合适的部分组合，并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(P-0001，4mg)。MS(ESI)[M-H+]-＝505.5。
实施例2：N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺P-0002的合成。
如方案2所示的，在四个步骤中从2，4-二氟-苯胺1合成N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺P-0002。
方案2
Figure BPA00001462720600221
步骤1-制备N-(2，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(3)：
按照方案1。
步骤2-制备N-(2，4-二氟-3-甲酰-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(4)：
按照方案1。
步骤3-制备N-{3-[(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(8)：
向圆底烧瓶中加入4-三甲基硅乙炔基(trimethylsilanylethynyl)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7，0.250g，1.17mmol)、N-(2，4-二氟-3-甲酰-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(4，0.498g，1.36mmol)和2.0mL甲醇，并将悬浮液搅拌10分钟。加入氢氧化钾(0.213g，3.79mmol)并将反应在室温搅拌6小时。将反应倒入25mL水和25mL饱和的氯化铵中，然后用50mL乙酸乙酯提取。将有机层分离并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用己烷中5至60％梯度乙酸乙酯洗脱。将合适的部分组合，并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(8，0.146g)。
步骤4-制备N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0002)：
向溶解于15mL四氢呋喃的N-{3-[(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(8，0.146g，0.288mmol)中加入戴斯-马丁过碘烷(0.122g，0.288mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，将有机层分离并用盐水洗，然后在硫酸镁上干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化得到的物质，用0至30％乙酸乙酯和己烷洗脱。将合适的部分组合，并在真空下去除溶剂，通过硅胶柱色谱法进一步纯化该物质，用0至15％乙酸乙酯和己烷洗脱。将合适的部分组合，并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(P-0001，121mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝506。
实施例3：化合物P-0001或P-0002的盐形式。
P-0001或P-0002被表征为具有提供弱碱性和弱酸性中心的官能度，这能形成有机盐络合物，导致提高的溶解度。例如，吡咯并[2，3-b]吡啶部分的N-7是弱碱性(pKa大约4-5)，而氨磺酰氮是弱酸性(pKa大约7)。由于弱碱性和弱酸性中心，盐或盐络合物可通过酸加成或碱加成而制备。
碱加成盐，优选有机碱加成盐，包括铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺、L-精氨酸、L-组氨酸和L-赖氨酸，通过在20-50溶剂体积的醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)或其它合适的溶剂，如丙酮中溶解P-0001或P-0002，适度加热(30-35℃)而形成。搅拌悬浮液，加入已在溶剂的单独部分研制的1当量碱。将混合物在惰性气氛下搅拌，直到形成澄清溶液。将溶液过滤并在减压下从滤液中去除溶剂。得到的膜在真空干燥之后形成易碎的固体。可选地，通过向溶液中加入冷的溶剂如庚烷、甲基-叔丁基醚、乙酸乙酯或类似物而沉淀盐形式，将得到的固体过滤并真空干燥以分离易碎的固体。评价得到的固体的物理性质——包括DSC、XRPD、溶解度和固有溶解。
酸加成盐，优选有机酸加成盐，包括醋酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、硝酸盐、草酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐，如下形成：向20-50溶剂体积的丙酮(或其它合适的溶剂)加入P-0001或P-0002，同时搅拌并加热(30-35℃)，然后加入1当量酸。将溶液缓慢地冷却到2-8℃，并通过过滤或离心分离固体，然后将其真空干燥。评价得到的固体的物理性质——包括DSC、XRPD、溶解度和固有溶解。
另外的有机酸盐或盐络合物，包括P-0001或P-0002的柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐和乙酰水杨酸盐或盐络合物以1∶1或1∶2化合物∶酸比例在合适的溶剂如甲醇中形成。将P-0001或P-0002加入到15-20溶剂体积的甲醇中，期望的固体通过喷雾干燥或加入非溶剂如庚烷然后将其过滤和真空干燥而被分离。评价得到的固体的物理性质——包括DSC、XRPD、溶解度和固有溶解。
无机酸，包括P-0001或P-0002的硫酸盐、磷酸盐和盐酸盐，从甲醇或乙酸乙酯溶液制备。
还可将得到的盐或盐络合物处理以提供优选的非晶形形式，如通过喷雾干燥技术或微沉淀的批量处理，或可用合适的赋形剂物质处理以提供直接可压缩的或封装的剂型。盐或盐络合物还可通过机械化学(例如碾压(roller compaction))或母体化合物与合适选择的电荷转移配偶体的微波辐射而获得。这样的方法用于使溶剂利用最小化、增加产率、纯度和生产量，以及获得利用常规溶剂技术不可达到的结构(construct)。
实施例4：化合物性质。
虽然P-0001或P-0002对任何Raf激酶的抑制活性对它们在治疗疾病中的活性是重要的，但是本文描述的化合物显示有利的性质，该性质提供作为药物的优势。除了在生物化学测定中显示对Raf激酶的激酶抑制活性，化合物可显示有利的溶解度、良好的药物代谢动力学性质和低Cyp抑制。在以下测定或本领域技术人员可利用的相似测定中评价化合物。
生物化学和基于细胞的活性的测定是本领域已知的，例如，如PCT公开WO2007/002433中所描述的，由于它与这种测定有关，其公开内容在此通过引用被并入。例如，相对于B-Raf激酶活性、c-Raf-1激酶活性或B-Raf V600E激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化的抑制被测定为化合物浓度的函数。将待检测的化合物在二甲基亚砜中稀释至0.1mM的浓度。这些是在96孔板中将连续稀释的15μL加到30μL二甲基亚砜中七次，总共8个稀释点，每个稀释点1μL加入到测定板的孔中。准备板，以便384孔板中每个孔含有10μL体积中的1μL化合物，具有0.1ng Raf酶(即任何B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E，Upstate Biotechnology或通过本领域技术人员已知的方法制备)、50mM HEPES，pH 7.0、50mM NaCl、2mMMgCl2、1mM MnCl2、0.01％吐温-20、1mM DTT，100nM生物素-MEK1作为底物。加入10μL 200μM ATP(即最终100μM ATP)启动反应。在室温下温育激酶反应45分钟之后，加入5μL/孔的终止溶液(25mM Hepes pH 7.5、100mM EDTA、具有供体珠的0.01％BSA(链霉抗生物素包被的珠，Perkin Elmer)、受体珠(蛋白A包被的，Perkin Elmer)和抗磷酸化-MEK1/2抗体(CellSignal)，每个终浓度10μg/mL)。将这些板在室温温育3小时并在Envision读数器(Perkin Elmer)上读数。Mek1的磷酸化导致抗磷酸化-MEK1/2抗体的结合和供体与受体珠的联合，以使信号与激酶活性相关联。信号对化合物浓度被用于测定IC50。
在生物化学测定中P-0001或P-0002对Raf激酶以及其它激酶的抑制活性显示对Raf激酶的选择活性。数据显示对于B-Raf和c-Raf-1，IC50＜0.1μM，对于B-Raf突变体V600E，两种化合物的IC50＜1μM，而对于Kit、TrkA和Src，P-0001活性在1-10μM之间，对于Btk、Fms、Hgk和Kdr，为大于10μM，对于Kdr和Src，P-0002活性是～1μM，对于Btk、Fms TrkA，为大于10μM。
作为相对溶解度的指示，评价水溶液中化合物的浊度。为了评价不同生理区室如胃、肠和血液中可能的化合物性质，使用一系列具有不同pH的含水缓冲液。因此将每个化合物稀释到四个不同生理学相关的缓冲液中，通过分光光度法测量溶液浊度。通过形成足够的不溶性悬浮液以提高在三个波长(490、535和650nm)的平均光密度超过0.01而显示浊度的化合物浓度用于限定在该缓冲液中化合物溶解度的限度。
化合物以25mM的浓度溶解在二甲基亚砜中，然后连续地稀释的1∶1到96孔板中，在纯二甲基亚砜中稀释10倍，每排最后的孔是二甲基亚砜空白。在测定板中，向每孔中加入99μL合适的缓冲液，向缓冲液中加入1μL每种样品稀释物，在具有不同pH的水溶液中得到最终的总浓度范围。使用的缓冲液是模拟胃液(SGF-pH 1.5)0.5M NaCl，pH 1.5；模拟肠液(SIF-pH 4.5和pH 6.8)0.05M NaH2PO4，pH 4.5和6.8；Hepes缓冲液(HEPES-pH 7.4)10mM HEPES、150mM NaCl，pH 7.4。也评价对照化合物芘、雌三醇和普萘洛尔HCl。将板旋转然后混合1分钟，利用Tecan Safire II读取吸光度以在每孔四个位置在可见光范围(490、535和650nm)读取波长，反映存在的浊度程度。将每孔中每个波长的平均光密度对化合物浓度作图，将曲线跨过每个波长0.01的O.D.阈值的浓度记录为终点浊度测定结果。三个波长的平均值用于比较化合物的浊度。如果阈值浓度＜31.3μM，则认为化合物具有低溶解度，如果阈值浓度是31.3μM至250μM，则具有中等的溶解度，如果阈值浓度＞250μM，则具有高溶解度。
下面的表提供了这样的数据，其显示基于每一pH的浊度阈值浓度，P-0001和P-0002的相对溶解度(L＝低，M＝中，H＝高)：
Figure BPA00001462720600251
CYP(细胞色素P450)酶是存在于肝脏中的主要药物代谢酶。测定化合物对CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4(BFC)和CYP3A4(BQ)中每一个的CYP酶活性抑制(IC50)，其中抑制已知底物的新陈代谢导致代谢产物荧光降低。产物的荧光作为化合物浓度的函数被监测。
将化合物溶解在二甲基亚砜中至100mM的浓度。这些是将1μL稀释到82μL乙腈。然后将该溶液的11μL等分试样加入到204μL辅因子混合物(来自BDBiosciences的1.3％NADPH再生系统溶液(Regeneration system Solution)A、1.04％NADPH再生系统溶液B、5％乙腈和0.05％二甲基亚砜)。然后将这些连续稀释，160μL至160μL辅因子混合物，总共10个点。将该最终混合物的10μL等分试样分到384孔测定板中并在37℃温育10分钟。将酶和底物混合物(10μL；0.5pmol CYP1A2/5μM CEC；1.0pmol CYP2C9/75μM MFC；0.5pmol CYP2C19/25μM CEC；1.5pmolCYP2D6/1.5μM AMMC；1.0pmol CYP3A4/50μM BFC；或1.0pmol CYP3A4/40μMBQ)加入到这些测定板中。将测定板在37℃温育(CYP1A2-15min；CYP2C9-45min；CYP2C19、2D6和3A4-30min)并在Tecan Safire 2酶标仪(plate reader)中读数(CYP1A2、2C19和3A4 409ex/460em；CYP2C9和2D6 409ex/530em)。信号对化合物浓度用于测定IC50。用于该测定的酶和底物从BD Biosciences获得。虽然其它因素参与体内测定CYP作用，但是化合物优选具有＞5μM的IC50值，更优选＞10μM的IC50值。
下面的表提供显示P-0001和P-0002的Cyp抑制活性的数据：
Figure BPA00001462720600261
在雄性Sprague Dawley大鼠或雄性小猎犬(Beagle dog)中评价化合物(包括其任何固态形式或制剂)的药物代谢动力学性质。每天通过手术植入的颈静脉导管静脉注射(IV)或通过口服管饲法(PO)给大鼠服用化合物。将每种化合物制备为二甲基亚砜中20mg/mL的储备溶液，其被进一步稀释以提供用于IV或PO制剂的在期望浓度的给药原料(dosing stock)。对于IV给药，将给药原料稀释到Solutol
Figure BPA00001462720600262
∶乙醇∶水1∶1∶8的混合物。对于PO给药，将给药原料稀释到1％甲基纤维素。在盒式格式(cassette format)(或每一化合物、其固态形式或其制剂各自进行)中，对于IV给药，将每一化合物稀释到0.5mg/mL，对于PO给药，将每一化合物稀释到0.4mg/mL，分别以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)给药。对于IV给药的动物，每天给药后5、15、30和60分钟和4、8和24小时用锂肝素抗凝剂采集尾静脉血样。对于PO给药的动物，每天给药后30分钟、1、2、4、8和24小时用锂肝素抗凝剂采集尾静脉血样。每天给狗服用在合适制剂中的50mg/mL口服胶囊。每天给药后30分钟、1、2、4、8和24小时用锂肝素抗凝剂采集头静脉血样。将所有样品处理成血浆并冷冻用于以后通过LC/MS/MS分析每种化合物。绘制作为时间函数的血浆水平图以评价AUC(ng*hr/mL)。相对于前面描述的化合物，根据本发明的化合物优选地显示提高的药物代谢动力学性质，即它们相对于前面描述的化合物对于AUC、Cmax和半衰期中一个或多个具有明显更高的值。
本说明书中引用的所有专利和其它参考文献表示本专利涉及领域的技术人员的技术水平，它们以其全部内容——包括任何表格和图——通过引用被并入，达到如同每一参考文献以其全部内容已通过引用被单独并入的相同程度。
本领域的技术人员将容易理解，本发明非常适于达到提到的目标和优点，以及其中固有的那些目标和优点。本文描述的作为目前代表优选实施方式的方法、差异和组合物是示例性的，并不意欲在本发明的范围上作为限制。本领域技术人员将想到其中的改变和其它用途，这些包括在本发明的精神内，并为权利要求书的范围所限定。
对于本领域技术人员来说，显然的是，可对本文公开的发明进行各种代替和修改而不背离本发明的范围和精神。因此，这种另外实施方式在本发明和所附权利要求书的范围内。
本文示例性地描述的发明在缺少任何一个组件或多个组件、一个限制或多个限制——其未被本文具体公开——时可被合适地实施。因此，例如，在本文的每个实例中，术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任何一个可被其它两个术语中的任何一个替换。因此，对于使用这些术语之一的本发明的实施方式，本发明还包括另一种实施方式，其中这些术语之一被这些术语中的另一个替换。在每一实施方式中，这些术语具有它们确定的意思。因此，例如，一个实施方式可包括方法，该方法“包括”一系列步骤，另一个实施方式将包括方法，该方法“基本上由相同步骤组成”，第三个实施方式将包括方法，该方法“由相同步骤组成”。已被使用的术语和表述被用作描述的术语而不是限制的术语，并且不期望在这样的术语和表达的应用中，排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，但认识到本发明要求保护的范围内的各种修改是可能的。因此，应当理解，尽管本发明已通过优选实施方式和任选的特征被具体公开，但是本领域技术人员可以想到对本文公开的概念进行修改和变化，而且这样的修改和变化被认为在所附权利要求书所限定的本发明的范围内。
此外，本发明的特征或方面在马库什组或其它可选的分组的方面被描述的地方，本领域技术人员将认识到本发明也由此在马库什组或其它组的任何单个成员或成员亚组的方面被描述。
同样，除非相反地指出，在为实施方式提供各种数值的地方，通过采取任何2个不同的值作为范围的端点来描述另外的实施方式。这样的范围也在描述的发明的范围内。
因此，另外的实施方式在本发明的范围内和所附的权利要求书内。

Claims (10)

1.化合物，其选自N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺和其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其是N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物，其是N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
4.组合物，其包括根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.试剂盒，其包括根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求4所述的组合物。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其用作药物。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求4所述的组合物在制备用于治疗疾病或状况的药物中的用途，其中对于所述疾病或状况，Raf蛋白激酶活性的调节提供治疗益处。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求4所述的组合物在制备用于治疗选自痛和多囊肾病的疾病或状况的药物中的用途。
9.治疗遭受Raf激酶-介导的疾病或状况或濒临Raf激酶-介导的疾病或状况危险的对象的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求4所述的组合物。
10.治疗遭受选自痛和多囊肾病的疾病或濒临选自痛和多囊肾病的疾病危险的对象的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求4所述的组合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114404371A (zh) * 2015-12-16 2022-04-29 瑞泽恩制药公司 制造蛋白质微粒的组合物和方法

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
CR20170089A (es) 2009-04-03 2017-07-17 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ599872A (en) * 2009-11-18 2014-08-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2012131373A (ru) 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8771687B2 (en) 2010-12-02 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods for treating a tumor using an antibody that specifically binds GRP94
RS58455B1 (sr) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih
KR20140032430A (ko) 2011-05-17 2014-03-14 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조절 및 그에 대한 적응증
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN104981247A (zh) 2012-09-06 2015-10-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CN104869993B (zh) 2012-10-25 2019-01-15 通用医疗公司 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法
SG10201707095QA (en) 2012-12-21 2017-09-28 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI634111B (zh) 2013-03-15 2018-09-01 普雷辛肯公司 雜環化合物及其用途
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
TW201533028A (zh) 2013-05-30 2015-09-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節之化合物及其適應症
AU2014340182B2 (en) 2013-10-22 2019-05-23 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
AU2015206603B9 (en) 2014-01-14 2019-07-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using PD-L1 isoforms
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3194392B1 (en) 2014-09-15 2020-01-01 Plexxikon, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA3129180A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2018538273A (ja) * 2015-11-23 2018-12-27 エーゼットセラピーズ， インコーポレイテッド 虚血性脳卒中を処置するための組成物および方法
AU2016367147B2 (en) 2015-12-07 2021-04-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2904615T3 (es) 2016-03-16 2022-04-05 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones al respecto
CN116889562A (zh) 2016-08-31 2023-10-17 通用医疗公司 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
US10703757B2 (en) 2016-12-23 2020-07-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
EP3579872A1 (en) 2017-02-10 2019-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN111565711B (zh) 2017-07-20 2023-01-03 阿茨治疗股份有限公司 色甘酸钠和布洛芬的粉末化制剂
JP7170030B2 (ja) 2017-07-25 2022-11-11 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼを調節する化合物の製剤
JP2020536917A (ja) 2017-10-13 2020-12-17 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節するための化合物の固体形態
WO2019084462A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Plexxikon Inc. FORMULATION OF A COMPOUND MODULATING KINASES
CA3086765A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
CA3094336A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
KR20210071943A (ko) 2018-07-02 2021-06-16 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 크로몰린 소듐 및 α-락토스의 분말화된 제형

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080167338A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-10 Wayne Spevak Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN101243084A (zh) * 2005-06-22 2008-08-13 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1534340B1 (en) * 2002-09-06 2011-11-16 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101243084A (zh) * 2005-06-22 2008-08-13 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
US20080167338A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-10 Wayne Spevak Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114404371A (zh) * 2015-12-16 2022-04-29 瑞泽恩制药公司 制造蛋白质微粒的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201036972A (en) 2010-10-16
US20120165366A1 (en) 2012-06-28
WO2010104973A1 (en) 2010-09-16
US20100234418A1 (en) 2010-09-16
US8129404B2 (en) 2012-03-06
AR076105A1 (es) 2011-05-18
AU2010224184A1 (en) 2011-09-29
EP2406260A1 (en) 2012-01-18
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