TW201036972A - Compounds and uses thereof - Google Patents

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201036972 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示新穎化合物及其用途。在某些實施例中，所 揭示化合物係激酶抑制劑。 【發明内容】 在本文所揭示之某些態樣及實施例中，提供化合物以及 其各種鹽、其調配物、其共輛物、其衍生物、其形式及其 用途。根據本發明亦涵蓋化合物在治療與一或多種㈣激 酶（包含-或多種Raf激酶之任何突變）之活性之調節有關的 疾病及病況中的使用方法。因而，在某些實施例中，提供 化合物及其鹽形式在涉及Raf蛋白激酶之調節之治療方法 中的用途。在一個實施例中，化合物或其醫藥上可接受之 鹽係用於涉及Raf蛋白激酶之調節之治療方法，包含治療 各種適應症，包含（但不限於）疼痛及多囊性腎病。 在第-態樣中’提供選自由下列組成之群之化合物·· [3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3帅比咬_3_幾基）_2,4_二氟-苯基_ 4-二氟曱基-苯磺醯胺（ρ_〇〇〇1)、Ν_[3·(4_乙炔基_ih-吡咯 并[2,3-b]吼啶-3_羰基）_2,4•二氟-苯基_4-三氟甲基-苯磺醯 胺（P-0002)、纟任一冑、其任一調配才勿、其任一共輛物、 其任一衍生物及其任一形式。在某些實施例中，ρ〇〇〇ι、 P 0002或其鹽、其調配物、其共輥物、其衍生物或其形 式係包含A-Raf、内之一或多種尺計蛋白 激扭（包含該等激酶之任何突變）的抑制劑。 在第二態樣中，提供化合物N-[3-(4-氱基_1Η_Π比洛并 146610.doc 201036972 [2,3-b]^b咬-3-幾基）-2,4-二氟-苯基-4-三氟甲基_苯續醢胺 (P-0001)、或其鹽、其調配物、其共輕物、其衍生物或其 形式。在某些實施例中，P_〇 〇〇1、或其鹽、其調配物、其 共軛物、其衍生物或其形式係包含A-Raf、Β-Raf及c-Rafq 在内之一或多種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任何突變）的 抑制劑。 在第三態樣中，提供化合物N-[3-(4-乙炔基_1H_吡咯并 [2,3-b] 〇比咬-3-幾基）-2,4-二氟-苯基·4-三氟甲基_苯石黃酿胺 (Ρ-0002)、或其鹽、其調配物、其共軛物、其衍生物或其 形式。在某些實施例中，Ρ_0002、或其鹽、其調配物、^

共輛物、其衍生物或其形式係包含A-Raf、B-Rafh_RaM 在内之-或多種Raf蛋白激酶（包含該等激酶之任何突 抑制劑。 提及化合物！>-〇〇〇〗& "m%明相反之情 形，否則對化合物之說明包含此化合物之鹽(包含醫藥上 ❹ 可接受之鹽）、此化合物之調配物(包含醫藥上可 配物）、其共輛物、其衍生物、其形式及其前藥。又σ =:，本發明提供治療動物個體_白激酶 2之疾病或錢之方法，纟中該方法包括向 效董的P__WG2巾之任— 7、有 中該方法包括向個體投與有效晉 任-者或兩者與-或多種用於疾病或01或p’02中之 合。在-個實施例中，該疾病係疼痛：在療法之組 該疾病係多囊性腎病。 個實施例中， 146610.doc 201036972 在第五態樣中，提供組合物，其包含治療 〇_或請〇2中之任—者或兩者及至少 的P- 裡晉藥上可接受 之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。在某些實施例中 : 可包含p-0001或p-0002中之任一者或兩者以及-或多= 於同-疾病適應症治療有效之化合物。在相關實施例中， 組合物包含P-0001或1>_0002中之任一者或兩 種對於同4病適應症治療有效之化合物，其中該等化^ 物對疾病適應症具有協同效應。在一個實施例中，該疾病 係疼痛。在-個實施例中，該疾病係多囊性腎病。Λ、 在第六態樣中，本發明提供治療由A_Raf、B_Raf、

Raf 1或其任一突變介導之疾病或病況之方法，其係藉由 向個體投與有效量的包含p_〇〇〇1或p_〇〇〇2中之任一者或兩 者之組合物達成。在各個實施例中，本發明提供治療由^ Raf、B_Raf、e_Raf]或其任—突變介導之疾病或病況之方 法，其係藉由向個體投與有效量的組合物達成，該組合物 包含P-0001或P-_2中之任—者或兩者與—或多種用於治 療該疾病之其他適宜療法之組合。在—個實施例中，該疾 病係疼痛。在—個實施例中，該疾病係多囊性腎病。 在第七態樣中，本發明提供套組，其包含p_〇〇〇1或p_ 0002中之任一者或兩者或其組合物，如本文所述。在某些 實施例中，化合物或組合物包裝於（例如）小瓶、瓶子、細 頸瓶中’其可進一步包裝於（例如）盒子、包膜或袋内；該 化合物或組合物經美國食品及藥物管理局（u s F〇〇d and Drug Administration)或類似管理機構批准用於投與哺乳動 146610.doc 201036972 物’例如，人類；該化合物或組合物經批准用於投 ^物（例如人咖於蛋白激酶介導之疾病或病況^發明 :、且包含書面使用說明書及’或該化合物或組合物適合或 經批准用於投與哺乳動物（例如人類）用於蛋白激酶介導之 疾病或病況的其他說明；且該化合物或組合物 :立劑量或單-劑型(例如，單-劑量丸劑、谬囊或諸如： 類）。 Ο ❹ 在涉及用ρ，_ρ·_2中之任—者或兩者㈣疾病或 之態樣及實施例中’本發明提供治療動物個體(例 如’哺乳動物（例如人類）、其他靈長類、運動動物、有商 業利益的動物（例如牛）、農場動物（例如馬）或寵物（例如狗 及貓》A.Raf-介導、Β姐介導及/或。韻小介導之疾病或 病況⑽如由異常A_Raf、B_Raf及/或❿厂！活性（例如，激 酶活性）表徵之疾病或病況）之方法。在某些實施例中，本 發明方法可包括向串 栝向患有A-Raf—介導、B-Raf-介導及/或c_ Mi-介導之疾病或病況或有該疾病或病況風險之個體投 與有效量的請01或P_0002中之任—者或兩者。在一個實 施例中，A-Raf-介遵·、β γ» ΐ·人，爹 V、B-Raf-介導及/或c_Raf小介導之疾 病係選自由下列組成之群：神經疾病，包含（但不限於）多 發梗塞性癡呆、頭部損傷 '脊髓損傷、阿兹海默氏症 (A1*1"〆8 disease)(AD)、帕金森氏病（Parkins〇n,s 、癲癇發作及癲癇；腫瘤性疾病，包含（但不限於） 黑素瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維狀細胞性星 /、田胞瘤肖瘤癌（例如，胃腸道癌、肝癌、膽道癌（例 146610.doc 201036972 如’膽管癌、膽管細胞癌）、結腸直腸癌、肺癌、膽囊 癌、乳腺癌、胰癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮 質癌、前列腺癌）、淋巴瘤（例如，組織細胞淋巴瘤）、神經 纖維瘤、胃腸道間質瘤、急性髓樣白血病、脊髓發育不良 症候群、白血病、腫瘤血管生成、神經内分泌腫瘤（例如 髓質性曱狀腺癌）、類癌、小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)及嗜鉻細胞瘤；神經性疼痛或源於炎症 之疼痛，包含（但不限於）急性疼痛、慢性疼痛、與癌症有 關之疼痛及偏頭痛；心血管疾病，包含（但不限於）心力衰 竭、缺血性中風、心臟肥大、血栓形成（例如，血栓性微 企官病症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損傷；炎症及/或 增生，包含（但不限於）乾癬、濕疹、關節炎及自身免疫疾 病及病況、骨關節炎、子宮内膜異位、瘢痕形成、血管再 狹窄、纖維化病症、類風濕性關節炎、炎症性腸病 (IBD);免疫缺陷病，包含（但不限於）器官移植排斥、移植 物對抗宿主疾病及與HIV相關之卡波西氏肉瘤；腎囊腫或 前列腺疾病，包含（但不限於）糖尿病性腎病、多囊性腎 病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、多囊性肝病、結 節性硬化症、希林二氏病（VonHiPpel Undau disease)、髓 質性囊性腎病、腎消耗病及囊性纖維化； (但不限於)肥胖症；感染，包含(但不限於)幽二 (价…以以⑽外/〇w)、牙爻及成减苈毒、發熱、mv及敗 血症；肺病’包含（但不限於）慢性阻塞性肺病（c〇pD)及急 性啤吸箸迫症候群（ARDS);遺傳發育疾，病，包含（但不限 I466l0.doc 201036972 於）努南氏症候群（Noonan's syndrome)、克斯提洛氏彈性蛋 白缺陷症（Costello syndrome)、（顏面皮膚骨骼症候群）、 LEOPARD症候群、心臟-顏面-皮膚症候群（CFC)、及神經 脊症候群異常導致之心血管病、骨骼病、腸病、皮膚病、 毛發病及内分泌疾病；及與肌肉再生或肌肉變性有關之疾 病’包含（但不限於）肌肉減少症（SarC〇penia)、肌營養不良 症（包含（但不限於）迪謝内肌營養不良（Duchenne Muscular

Dystrophy)、貝克肌營養不良（Becker Muscular Dystrophy)、 埃-德一氏肌營養不良（Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy)、 角膜緣帶肌營養不良、面肩胛肱型肌營養不良、肌強直性 肌營養不良、眼咽肌營養不良、遠端肌營養不良症及先天 性肌營養不良症）、運動神經元疾病（包含（但不限於）肌萎 縮側索硬化、嬰兒型進行性脊髓性肌萎縮、中間型脊髓性 肌萎縮、少年型脊髓性肌萎縮、脊髓延髓肌萎縮及成人型 脊髓性肌萎縮）、炎症性肌病（包含（但不限於）皮肌炎、多 肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合點疾病（包含（但不限 於）重症肌無力、朗-伊二氏症候群（Lambert_Eat〇n syndrome)及先天性肌無力症候群）、由内分泌異常導致之 肌病（包含（但不限於）甲狀腺功能亢進性及曱狀腺功能減退 性肌病）、周邊神經肌病（包含（但不限於）夏-馬-圖三氏病 (Charcot-Marie-Tooth disease)、代-索二氏病（Dejerine_ Sottas disease)及弗裏德賴希共濟失調症（Friedreich，s ataxia))、其他肌病（包含（但不限於）先天性肌強直、先天 性副肌強直、中央核疾病、線形體肌病、肌管性肌病及週 146610.doc 201036972 期性癱瘓）及肌肉之代謝病（包含（但不限於）磷酸化酶缺乏 症、酸性麥芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支酶 缺乏症、線粒體肌病、肉鹼缺乏症、肉鹼棕櫚酸甘油酯轉 移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸變位酶 缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。 在一個實施例甲，該疾病或病況係疼痛或多囊性腎病。 在第八態樣中，p-0001 4P_0002中之任一者或兩者可用 於製備用來治療A-Raf_介導、B_Raf_介導或c-Rafl介導之 疾病或病況之藥劑，該疾病或病況係選自由下列組成之 群：神經疾病，包含（但不限於）多發梗塞性癡呆、頭部損 傷 '脊髓損傷、阿兹海默氏症（AD)、帕金森氏病、痛痛發 作及癲癇；腫瘤性疾病，包含（但不限於）黑素瘤、膠質 瘤、多形性膠質母細胞瘤、纖維狀細胞性星形細胞瘤、肉 瘤y癌（例如，胃腸道癌、肝癌、膽道癌（例如，膽管癌、 膽管細胞癌）、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳腺癌、胰 癌、曱狀腺癌、腎癌、印巢癌、腎上腺皮質癌、前列腺 癌）、淋巴瘤（例如’組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、胃腸 道間質瘤、急性髓樣白血病、脊髓發育不良症候群、白血 病腫瘤灰官生成、神經内分泌腫瘤⑷如髓質性甲㈣ G )類$ +細胞肺癌 ' 卡波西氏肉瘤及嗜鉻細胞瘤； 神經性疼痛或源於炎症之疼痛，包含(但不限於)急性疼 痛、慢性疼痛、與癌症有關之疼痛及偏頭痛；心血管疾 病，包含(但不限於)心力衰蝎、缺血性中風、心臟肥大、 栓形成(例如’血栓性微血管病症候群)、動脈粥樣硬化 146610.doc 201036972 及再灌注損傷；炎症及/或增生，包含（但不限於）乾癖、濕 療、關節炎及自身免疫疾病及病況、冑關節炎、子宮内膜 異位、瘢痕形成、血管再狹窄、纖維化病症、類風濕性關 * 節炎、炎症性腸病（IBD);免疫缺陷病，包含（但不限於）器 官移植排斥、移植物對抗宿主疾病及與HIV有關之卡波西 氏肉瘤’腎囊性或前列腺疾病’包含（但不限於）糖尿病性 腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、 〇 乡囊性肝病、結節性硬化症、希林二氏病、髓質性囊性腎 疾病、腎消耗病及囊性纖維化；代謝失調，包含（但不限 於）肥胖症；感染，包含（但不限於）硌磨、牙义及谈 减病毒、發熱、mv及敗血症；肺病，包含（但不限於）慢 性阻塞性肺病（COPD)及急性呼吸窘迫症候群（ARDS);遺 傳發育疾病，包含（但不限於）努南氏症候群、克斯提洛氏 彈性蛋白缺陷纟、（顏面-皮膚骨路症候群）、le〇pard症 候群、心臟-顏面-皮膚症候群（CFC)及神經脊症候群異常 〇 冑致之心企管病、骨路病、腸病、皮膚病、毛發病及内分 泌病；及與肌肉再生或肌肉變性有關之疾病，包含（但不 限於）肌肉減少症、肌營養不良症（包含（但不限於）迪謝内 肌營養不良、貝克肌營養不良、埃_德二氏肌營養不良、 角膜緣帶肌營養不良、面肩胛肱型肌營 肌營養不良、眼咽肌營養不良、遠端肌營養不良J = 性肌營養不良症）、運動神經元疾病（包含（但不限於）肌萎 縮側索硬化、嬰兒型進行性脊髓性肌萎縮症、中間型脊趙 性肌萎縮、少年型脊髓性肌萎縮、脊腾延髓肌萎縮及成人 I46610.doc 201036972 聖脊髓]生肌萎縮）、炎症性肌病（包含（但不限於）皮肌炎、 多肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合點疾病（包含（但不限 於）重症肌無力、朗·伊二氏症候群及先天性肌無力症候 群）由内刀泌異常導致之肌病（包含（但不限於）甲狀腺功 月b几進丨生及甲狀腺功能減退性肌病）、周邊神經疾病（包含 :但不限於)夏-馬-圖三氏病、代_索二氏病及弗裏德賴希共 濟失調症）、其他肌病（包含（但不限於）先天性肌強直、先 天性副肌強直、中央核疾病、線形體肌病、肌管性肌病及 m癱疾）、及肌肉之代謝病（包含（但不限於）磷酸化酶 缺乏、酸性麥芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支酶 、乏症線粒體肌病、肉鹼缺乏症、肉鹼棕橺酸甘油酯轉 移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸變位酶 缺乏症、礼醆脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。 在個實施例中，該疾病或病況係疼痛或多囊性腎病。 本文所提供之p_〇〇〇丨及p_〇〇〇2中之任一者或兩者對 R a f激酶展示期望的抑制活性且相對於其他㈣具有選擇 性’且進-步展示一或多個期望的性質，例如較大的溶解 度、較小的Cyp抑制及諸如此類。 自以下詳細說明及技術方案將明瞭額外態樣及實施例。 【實施方式】 除非另有明確說明，否則本文所用下列定義皆適用。 一本文所述p.cn或P.2内的全部原子皆意欲包含其任 同位素，除非明確說明相反之情形。應瞭解，對於任何 給定原子，同位素可基本上以其天然存在之比率存在，或 146610.doc •12- 201036972 者一或多個特定原子可使用為熟習此項技術者所習知之合 成方法相對於另一種或多種同位素而提高。因而，氳包含 (例如）Η、Η、3fi;碳包含（例如）"c、12c、13c、14c .氧 包含（例如）16〇、17〇、18〇;氮包含（例如）m 歹’ ）F ' F、19F ;氣包含（例如）35C1、36ci、37ci、 3 8 t 3 〇 i 上

Cl，及諸如此類。 Ο Ο 本文所用術語「治錄eat、treating)」、「療法(齡叩^ t⑽⑽）」及類似術語係指以有效預防、減輕或改善一或 多個^或病況（即適應症）症狀及/或延長正治療個體之生 :之量投與材料（例如，如本文所述之任一種或多種化合 物）。 、本文所用術語「Raf蛋白激酶介導之疾病或病況」係指 以下疾病或病況··其中包合 匕3 A_Raf蛋白激酶、B-Raf蛋白激 酶2蛋白激酶中任一者在内之歸蛋白激酶（亦稱為 之师 或其任何突變的生物作用影響疾病或病況 及n、中Raf之兩郎改變疾病或 病况之發展、過程及/或症狀。Raf介導之 蝴節提供治療益處之疾病或病況，例如，” =或多種本文所述化合物之Raf抑制劑之治療為患二 ;丙或病況或具有該疾病或病況風險之個體提供 疾病或病況。 〜费贫處之 本文所用術語「A_Raf蛋白激酶介導之 铋如μ*箱总此 失届或病況」及 下疾病或病況··其中八妨蛋白激酶（亦稱 1466I0.doc -13- 201036972 為A-Raf激酶或A_Raf)(包含其任何突變）之生物作用影響疾 病或病況之發展' 過程及/或症狀，及/或其中A_Raf之調節 改變疾病或病況之發展、過程及/或症狀。八浚叶介導之疾 病或病況包含A-Raf抑制提供治療益處之疾病或病況，例 如，其中採用抑制A-Raf之化合物（包含一或多種本文所述 化合物）之治㈣患有疾病或病；兄或具有該疾病或病況風 險之個體提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術語「B-Raf蛋白激酶介導之疾病或病況」及 諸如此類係指以下疾病或病況：其中B _ R a £蛋白激酶（亦稱 為B-Raf激酶或B_Raf)(包含其任何突變，例如B_Raf v6〇〇e 突變體或B-Raf V600E/T529I突變體）之生物作用影響疾病 或病況之發展、過程及/或症狀，及/或其中B_Raf^調節改 變疾病或病況之發展、過程及/或症狀。B_Raf介導之疾病 或病況包含B-Raf抑制提供治療益處之疾病或病況例 如，其中採用抑制B_Rd之化合物（包含一或多種本文所述 化合物）之治療為患有疾病或病況或具有該疾病或病況風 險之個體提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術語「B-Raf V6〇〇E突變體蛋白激酶介導之疾 病或病況」及諸如此類係指以下疾病或病況：其中B_Raf V600E突變體蛋白激酶（亦稱為B_Raf V6〇〇E激酶或b_r訏 V600E)之生物作用影響疾病或病況之發展、過程及/或症 狀，及/或其中B-Raf V6〇〇E之調節改變疾病或病況之發 展、過程及/或症狀^ B_Raf 乂6〇〇£介導之疾病或病況包含 B-Raf V600E抑制提供治療益處之疾病或病況，例如，其 146610.doc 14 201036972 中採用抑制B-Raf V600E之化合物（包含一或多種本文所述 化合物）之治療為患有疾病或病況或具有該疾病或病況風 險之個體提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術語「B-Raf V600E/T529I突變體蛋白激酶介 導之疾病或病況」及諸如此類係指以下疾病或病況：其中 B-Raf V600E/T529I突變體蛋白激酶（亦稱為B-Raf V600E/ T529I激酶或B-Raf V600E/T529I)之生物作用影響疾病或病 況之發展、過程及/或症狀，及/或其中B-Raf V600E/T529I 之調節改變疾病或病況之發展、過程及/或症狀。B-Raf V600E/T529I介導之疾病或病況包含B-Raf V600E/T529I抑 制提供治療益處之疾病或病況，例如，其中採用抑制B-Raf V600E/T529I之化合物（包含一或多種本文所述化合物） 之治療為患有疾病或病況或具有該疾病或病況風險之個體 提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術§吾「c-Raf-1蛋白激酶介導之疾病或病況」及 諸如此類係指以下疾病或病況··其中c_Raf_ 1蛋白激酶（亦 稱為c-Raf-Ι激酶或c-Raf-Ι)(包含其任何突變）之生物作用 影響疾病或病況之發展、過程及/或症狀，及/或其中c_ Raf-1之調節改變疾病或病況之發展、過程及/或症狀。c_ Raf-1介導之疾病或病況包含c-Raf_ i抑制提供治療益處之 疾病或病況，例如，其中採用抑制c_Raf_i之化合物（包含 一或多種本文所述化合物）之治療為患有疾病或病況或具 有該疾病或病況風險之個體提供治療益處之疾病或病況。 本文所用術語「Raf抑制劑」係指抑制A-Raf、B-Raf、 146610.doc -15- 201036972 c-Raf-1中之至少一者或其任何突變之化合物，即化合物之 IC5〇小於 500 nM、小於 1〇〇 nM、小於 50 nM、小於 20 nM、 小於1 0 nM、小於5 nM、或小於1 nM，如在公認的Raf激 酶活性分析中所測定。此等化合物相對於其他蛋白激酶較 佳地（但未必）具選擇性，即，當與另一蛋白激酶相比較 時’其他激之IC5〇除以Raf激酶之iC5〇係>1〇、亦>2〇、亦 >30、亦:>4G、亦 >50、亦 >6〇、亦 >7()、亦〉8()、亦 >9〇、亦 >100。較佳地，化合物相對於包含（但不限於）CSK、胰島 素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR之其他蛋白激酶具f) 選擇性。 本文所用術語「固體形式」係指適合投與預期動物個體 以達治療目的之醫藥活性化合物的固體製劑（即，既非氣 體亦非液體之製劑）。固體形式包含化合物之任一複合 物，例如鹽、共晶體或非晶型複合物以及任一多晶型。固 體形式可實質上呈結晶、半結晶或實質上非晶型。固體形 〇 :可二接投與或用於製備具有經改良醫藥性質之適宜組合 =:丨而言，固體形式可用於包括至少一種醫藥上可接 又之載刎或賦形劑之調配物中。 本文所用術語「實質上結晶 90%^ ^4, 曰」材枓涵蓋結晶度大於約 料。I且「結晶」材料涵蓋結晶度大於約98%之材 本文所用術語「 約10%之材料；且 之材料。 實質曰上非晶型」材料涵蓋結晶度不大於 非晶型」#料涵蓋結晶度不大於約2〇/〇 146610.doc -16 - 201036972 本文所用術S#「半結晶」材料涵蓋結晶度大於1 〇 %、作 結晶度不大於90%之材料；較佳地「半結晶」材料涵蓋結 晶度大於20。/◦、但結晶度不大於80%之材料。在本發明之 . 一個態樣中，可製備化合物之固體形式的混合物（例如， 非晶型與結晶固體形式之混合物）（例如）以提供「半結晶」 固體形式。此「半結晶」固體形式可藉由業内所習知之方 法製備’例如藉由使非晶型固體形式與結晶固體形式以期 望比率混合來製備。在某些情形中，混合有酸或鹼之化合 物形成非晶型複合物；半結晶固體可使用超過非晶型複合 物中化合物與酸或鹼之化學計量之量的化合物組份來製 備’從而產生一定量的基於其化學計量之非晶型複合物， 其中過量化合物呈結晶形式。複合物製備中所使用之過量 化合物的量可經調節以在所產生固體形式混合物中提供具 有期望比率之非晶型複合物與結晶化合物。舉例而言當 酸或驗與化合物之非晶型複合物具有1:1化學計量時，用 Q 2:1莫耳比率的化合物與酸或鹼製備該複合物將產生50%非 晶型複合物與50%結晶化合物之固體形式。此固體形式之 混合物可（例如）藉由提供具有經改良生物藥理性質之非晶 型組份以及結晶組份有益的作為藥物產物。非晶型組份可 更谷易地生物利用’而結晶組份可具有延遲的生物利用 性。此混合物可為活性化合物提供快速及延時的暴露。 本文所用術語「複合物」係指醫藥活性化合物與額外分 子物質之組合’此形成或產生呈固體形式之新化學物質。 在某些情形中，複合物可係鹽，即其中額外分子物質將 146610.doc •17- 201036972 酸/鹼抗衡離子提供至化合物之酸/鹼基團，此產生形成典 型鹽之酸：鹼相互作用。儘管此等鹽形式通常實質上呈結 晶，但其亦可係部分結晶、實質上非晶型或非晶型。在某 些情形中，額外分子物f與醫藥活性化合物之組合形成非 鹽共晶體，即化合物與分子物質並非借助於典型的酸：鹼 相互作用而相互作用，但仍形成實質上結^wnu 亦可由化合物與額外分子物質之鹽形成。在某些情形中， 複口物係貝貝上非晶型複合物，其可含有不形成典型鹽晶 體、而是形成實質上非晶型固體之鹽樣酸:驗相互作用， 即其X-射線粉末繞射圖案未呈現尖峰(例如，呈現非晶型 譜峰）之固體。 本文所用術語「化學計量 # 里J 1乐ί日兩種或兩種以上組份之 組合的莫耳比率，例如，并；士、处Β , 幵夕成非日日型複合物之酸或驗與化 。物的莫耳比率。舉例而言，產生非晶型固體形式之酸或 鹼與化合物的1:1混合物（即’i莫耳酸或驗/莫耳化合物）具 有1:1化學計量。 本文所用術語「組人铷 ..Λ ' σ物」係扣適合投與預期個體以達治 療目的且含有至+ _括κ #、 y ㊣樂活性化合物（包含其任一固體 形式）之醫藥製劑。組合 包含至少一種醫藥上可接受 之組伤（例如適宜載劑或 齊。以耠供化合物之經改良調 本文所用術語「個體」 之活生物體，包含（但不 其他靈長類、運動動物、 係指用如本文所述之化合物治療 限於）任何哺乳動物（例如人類）、 具有商業利益的動物（例如牛）、 146610.doc 201036972 農場動物⑼如馬）錢物（例如狗及猶）。 本文所用術語「# t财奸 生物醫樂性質」係指本發明化合物或複 合物之藥物動力學作田 予作用，包含投與個體時化合物之溶解、 . "收及刀丫布。如此’本發明化合物之某些固體形式(例 • _本發月化合物之非晶型複合物）預期提供溶解及吸收 l改良的活性化合物，其通常以經改良的(即，投與藥 物後水中所達到濃度之最大值）及經改良的AUC(即，投 與樂物後藥物血漿濃度與時間之曲線下的面積）反映。 術。口醫藥上可接受」表示所指明材料不具有以下性 貝.考慮到欲治療之疾病或病況及不同投與路徑，合理謹 慎的從業醫師避免將材料投與患者。舉例而言，通常要求 此材料基本上無菌，例如可注射。 S本發明上下文中，術語「治療有效」&「有效量」表 示材料或材料之量可有效預防、減輕或改善疾病或醫學病 況之一或多個症狀，及/或延長正治療之個體之生存。 〇 在本發明上下文中，術語「協同有效」或「協同效應」 表示兩種或更多種治療有效的化合物組合使用時提供比根 據每一化合物單獨使用時之效應所預期之加性效應大的經 改良的治療效應。 本文所用術語「調節（modulating或modulate)」係指改變 生物活性（即增大或減小活性）、尤其與特定生物分子（例如 蛋白激酶）有關之生物活性之效應。舉例而言，特定生物 分子之抑制劑藉由降低生物分子（例如酶）之活性來調節該 生物分子（例如酶）之活性。此活性通常用針對（例如）酶之 146610.doc •19- 201036972 抑制劑化合物的抑制濃度來表示。 「疼痛」或「疼痛病況」可係急性及/或慢性疼痛，包 但不限於)蛛網膜炎；關節炎(例如，骨關節炎、類風濕 性關節炎、強直性脊;^ 、 強1时椎火、痛風）；背部疼痛（例如，坐骨 神經痛、椎間盤破裂、脊掩A必 會椎則移、神經根病）；燒傷疼 痛；癌疼痛；痛經；頭痛（例 M周（例如，偏頭痛、叢集性頭痛、 緊張性頭痛）；頭面部疼痛 、甬（例如，腦神經痛、三叉神經 痛），痛覺過敏；痛覺過声.火— 尥度，炎症疼痛（例如，與腸易激症 候群有關之疼痛、炎神腊，由 m 生腸病、相性結腸炎、克羅恩氏病 (Crohn’s disease)、膀胱炎、來白 术自、、、田卤、真囷或病毒感染之 疼痛）；瘢痕或瘢痕組織形忐. 成*’引產或分娩疼痛；肌肉疼 痛（例如，由於多肌炎、古* 、 〇 欠、包涵體肌炎、重複性塵 力損傷（例如’指痙攣、腕瞢 症候群、肌腱炎、腱鞘炎）之 疼痛）；肌筋膜痛症候群（你丨 野（例如’纖維肌痛）；神經性疼痛 (例如，糖尿病神經病變、 性神經痛、卡陷性神經病 蜒、I叢撕脫傷、枕部神經、虐 、、’痛痛風、反射性交感神經營 養不良症候群、幻肢痛或丰 ,, 一 術切除術後疼痛、帶狀皰疹後 神經痛、中柩性疼痛症候 、 或由創傷（例如，神經損 傷）、疾病（例如，播尿、产 糖尿病、多發性硬化、格林_巴利 (Gmllan-Barre)症候群、重 症肌無力、神經退化性疾病（例 氏病、阿兹海默氏症、肌萎縮側索硬化或癌症治 療）)引起之神經疼痛；與皮膚細如，帶狀皰療、單純皰 ^ Μ ^膚M瘤囊M、砷經纖維瘤）有關之疼痛；運動損 傷（例割傷、扭傷、勞損、擦傷、脫節、骨折、㈣ 146610.doc •20- 201036972 扣傷、頭部損傷）；椎管狹 痛；顳下頜關節紊亂症；血管疾:或：;觸覺異常性疼 炎、冠脈疾病、再灌注損傷（例如貝如，脈管 梗塞）），·其他且_哭仓缺血後、中風或心肌 疼痛、骨疼痛、心痛、内_二i艮目月疼痛、角膜 道)、關節疼痛、牙痛、骨盆超敏反廣、心囊、月腸 痛、尿失禁）；直他疾病有M# 〜月盆痛、腎絞 …一 疼痛(例如，鐮狀細胞性貧 ❹性阻絲心（⑽D)、/肺、哮喘、慢 心、胃食管反流病症、胃潰癌及：:;^ 仆兀肖 ^ 私腸凟瘍、功能性消 不良、月吸收病、骨質疏鬆症、腦型 炎)；或由於移植物與宿主排斥戍 二田囷性腦膜 之疼痛。 卩…種異體移植排斥導致 本發明激酶乾及適應症 蛋白激酶在以各種生物途徑傳播生物化學信號中具有重 〇 I作用。業内已闡述了 500種以上的激酶，且特異性激酶 =圍的疾病或病況(即適應症)有關，該等疾病或病況 I 3 (但不限於）例如癌症、心血管疾病、炎症性疾病 '神 ‘純疾病及其他疾病。如此，激酶表示小分子治療性干預 t重要控制點。由本發明所涵蓋之特異性耙蛋白激酶的描 述如下： A-Raf:耙激酶A_Raf(即，v_raf鼠肉瘤36u病毒致癌基 因同系物1)係由染色體Χρ11.4_ρ11.2編碼之67·6他絲胺 酸/蘇胺酸激酶（符號：ARAF)。成熟蛋白包括rbd(即， 146610.doc -21 - 201036972

Ras結合域）及佛波醋（ph〇rb〇1_ester)/DAG型鋅指結構域且 參與絲裂信號自細胞膜至核心之轉導。A_Raf抑制劑可用 來治療神經疾病，例如，多發梗塞性癡呆、頭部損傷、脊 髓損傷、阿兹海默氏症（AD)、帕金森氏病；腫瘤性疾病， 包含（但不限於）黑素瘤、膠質瘤、肉瘤、癌（例如，結腸直 腸癌、肺癌、乳腺癌、胰癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢 癌）、淋巴瘤（例如，組織細胞淋巴瘤）、神經纖維瘤、脊髓 發育不良症候群、白血病、腫瘤血管生成；神經性疼痛或 源於炎症之疼痛，包含急性疼痛、慢性疼痛、與癌症有關 之疼痛及偏頭痛；及與肌肉再生或退化有關之疾病，包含 (但不限於）血管再狹窄、肌肉減少症、肌營養不良症（包含 (但不限於）迪謝内肌營養不良、貝克肌營養不良、埃-德二 氏肌營養不良、角膜緣帶肌營養不良、面肩胛肱型肌營養 不良、肌強直性肌營養不良、眼咽肌營養不良、遠端肌營 養不良症及先天性肌營養不良症）、運動神經元疾病（包含 (但不限於）肌萎縮側索硬化、嬰兒型進行性脊髓性肌萎縮 症、中間型脊髓性肌萎縮、少年型脊髓性肌萎縮、脊髓延 髓肌萎縮及成人型脊髓性肌萎縮）、炎症性肌病（包含（但不 限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經肌肉接合點疾 病（包含（但不限於）重症肌無力、朗-伊二氏症候群及先天 性肌無力症候群）、由於内分泌異常導致之肌病（包含（但不 限於）甲狀腺功能亢進性及甲狀腺功能減退性肌病）、周邊 神經疾病（包含（但不限於）夏_馬-圖三氏病、代_索二氏病及 弗裏德賴希共濟失調症）、其他肌病（包含（但不限於）先天 146610.doc •22- 201036972 性肌強直、先天性副肌強直、中央核疾病、線形體肌病、 肌管性肌病及週期性癱瘓）、及肌肉之代謝疾病（包含（但不 限於）磷酸化酶缺乏、酸性麥芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶 缺乏症、脫支酶缺乏症、線粒體肌病、肉鹼缺乏症、肉鹼 棕櫚酸甘油酯轉移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷 酸甘油酸變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺乏症及肌腺苷酸脫 胺酶缺乏症）。 B-Raf ·起激酶(即，v_raf鼠肉瘤病毒致癌基因同 系物B1)係由染色體7q34編碼之84.4 kDa絲胺酸/蘇胺酸激 酶（符號：BRAF)。成熟蛋白包括rbd(即，Ras結合域）、 Cl(即’蛋白激酶c保守區1)及STK(即，絲胺酸/蘇胺酸激 酶）結構域。 靶激酶B-Raf參與絲裂信號自細胞膜至核心之轉導且可 在海馬神經元之後突觸響應中具有重要作用。如此，RAF 家族之基因編碼藉由Ras調節之激酶且介導細胞對生長信 號之響應。實際上，B-Raf激酶係RAS->Raf->MEK->ERK/MAP激酶信號傳導路徑之關鍵組份，其在細胞生 長、分裂及增生之調節中起主要作用，且當組成性活化 時’致使腫瘤形成。在Raf激酶之數種同型異構體中，B-型或B-Raf係下游MAP激酶信號傳導之最強的活化劑。 BRAF基因經常在各種人類腫瘤中突變，尤其在惡性黑 素瘤及結腸癌中突變。最常見之所報導突變係於核苷酸 1796處之錯義胸腺嘧啶至腺嘌呤顛換（T1796A ; B-Raf蛋白中胺基酸變化係val<600>至Glu<600>)，此可在 146610.doc -23- 201036972 80%的惡性黑素瘤腫瘤中觀察到。功能分析揭示，此顛換 係唯一被檢測到的突變，其藉由使B-Raf轉化為主要轉化 蛋白而使B-Raf激酶活性組成性活化，與RAS活化無關。 基於先例，人類腫瘤藉由在催化結構域中突變特異性胺基 酸作為「門衛（gatekeeper)」產生對激酶抑制劑之抵抗。 (Balak 等人之 Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501)。因而， BRAF中Thr-529至lie之突變預期成為抵抗BRAF抑制劑之 機理，且可將此設想為密碼子529自ACC至ATC之轉換。

Niihori等人報導，在患有心臟-顏面-皮膚（CFC)症候群 之43個個體中，證實在3個個體内有兩種雜合KRAS突變， 且在16個個體内有8種BRAF突變，此表明RAS-RAF-ERK 路徑之失調係三種相關病症之常見分子基礎（Niihori等人 之Nat Genet. 2006, 38(3):294-6) ° c-Raf-1 :乾激酶c-Raf-1(即’ v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因 同系物1)係由染色體3p25編碼之73.0 kDa STK(符號： RAF1)。c-Raf-Ι可藉由BCL2(即，致癌基因B-細胞白血病2 型）靶向線粒體，該BCL2係凋亡細胞死亡之調節劑。活性 c-Raf-Ι改良BCL2-介導之對凋亡之抵抗，且C-Raf_i磷酸化 BAD(即，BCL2-結合蛋白）。c-Raf-Ι與癌有關，該癌包含 結腸直腸癌、卵巢癌、肺癌及腎細胞癌。亦暗示C-Raf-1可 作為腫瘤血管生成之重要介體（Hood, J.D.等人，2002, Science 296, 2404)。c-Raf-Ι抑制劑亦可用來治療急性髓樣 白血病及脊髓發育不良症候群（Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8)。Raf-1活化劑可用來治療神經内分泌 146610.doc -24- 201036972 腫瘤，例如髓質性曱狀腺癌、類癌、小細胞肺癌及嗜鉻細 胞瘤（Kunnimalaiyaan 等人，Anticancer Drugs 2006 17(2):139-42)。 ’ Ο ❹ A-Raf、B-Raf及/或^尺仏丨抑制劑可用來治療A_Raf_介 導、B-Raf-介導或cu」-介導之疾病或病況該疾病或 病況係選自由下列組成之群：神經疾病，包含（但不限於） 多發梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髄損傷' 阿茲海默氏症 (AD)、帕金森氏病、癲癇發作及癲癇；腫瘤性疾病，包含 (但不限於）黑素瘤、膠f瘤、多形性膠f母細胞瘤、纖維 狀細胞性星形細胞瘤、肉瘤、癌(例如，胃腸道癌、肝 癌、膽道癌（例如’膽管癌、膽管細胞癌）、結腸直腸癌、 肺癌 '膽囊癌、乳腺癌、胰癌、曱狀腺癌、腎癌、印巢 癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如，組織細胞 淋巴瘤）、神經纖維瘤、急性髓樣白也病、脊趙發育不良 :候群、白血病、腫瘤血管生成、胃腸道間質，廇、神經内 分泌腫瘤(例如髓質性甲狀腺癌)、類癌、小細胞肺癌、卡 波西氏肉瘤及唁絡細胞瘤；神經性疼痛或源於炎症之疼 痛’包含（但不限急性;庠痛、慢性疼痛、與癌症有關之 疼痛及偏頭痛；心血管疾病’包含(但不限於)心力衰竭、 缺血性中風、心臟肥大、血栓形成（例如，血检性微血管 ^症候群）、動脈粥樣硬化及再灌注損傷；炎症及/或增 二包含(但不限於)乾癬、濕疹、關節炎及自身免疫疾病 * :、兄月關卽炎、子宮内膜異位、瘢痕形成、血管再狹 乍、纖維化病症、類風濕性關節炎、炎症性腸病（ibd); 146610.doc •25- 201036972 錢缺陷病’包含（但不限於）器官移植排斥、移植物對抗 佰主疾病及與HIV有關之卡波西氏肉瘤；腎囊性或前列腺 疾病，包含(但不限於)糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬 化、腎小球腎炎、前列腺增生、多囊性肝病、結節性硬化 症、希林二氏病、髓質性囊性腎疾病、腎消耗病及囊性纖 維化；代謝失調，包含（但不限於）肥胖症；感染’包含（但 不限於)幽門螺桿菌、肝炎及流感病毒、發熱、HIV及敗血 症；肺病，包含（但不限於）慢性阻塞性肺病（c〇pD)及急性 呼吸箸追症候群（ARDS);遺傳發育疾病，包含（但不限於） 努南氏症候群、克斯提洛氏彈性蛋白缺陷症、（顏面皮膚 骨路症候群）、LEQPARD症候群m面.皮膚症候群 (CFC)、及神經脊症候群異常引起之心血管病、骨骼病、 腸病、皮膚病、毛發病及内分泌疾病；及與肌肉再生或退 化有關之疾病，包含（但不限於）肌肉減少症、肌營養不良 症（包含（但不限於）迪謝内肌營養不良、貝克肌營養不良、 埃-德二氏肌營養不良、角膜緣帶肌營養不良、面肩胛肱 型肌營養不良、肌強直性肌營養不良、眼咽肌營養不良、 遠端肌營養不良症及先天性肌營養不良症）、運動神經元 疾病（包含（但不限於）肌萎縮側索硬化、嬰兒型進行性脊髓 性肌萎縮症、中間型脊髓性肌萎縮、少年型脊髓性肌萎 縮、脊髓延髓肌萎縮及成人型脊髓性肌萎縮）、炎症性肌 病（包含（但不限於）皮肌炎、多肌炎及包涵體肌炎）、神經 肌肉接合點疾病（包含（但不限於）重症肌無力、朗_伊二氏 症候群及先天性肌無力症候群）、由於内分泌異常導致之 146610.doc -26- 201036972 肌病（包含（但不限於）甲狀腺功能亢進性及甲狀腺功能減退 性肌病）、周邊神經疾病（包含（但不限於）夏-馬-圖三氏病、 代-索二氏病及弗裏德賴希共濟失調症）、其他肌病（包含 . (但不限於）先天性肌強直、先天性副肌強直、中央核疾 病、線形體肌病、肌管性肌病及週期性癱瘓）、及肌肉之 代謝疾病（包含（但不限於）麟酸化酶缺乏、酸性麥芽糖酶缺 乏、磷酸果糖激酶缺乏症、脫支酶缺乏症、線粒體肌病、 肉鹼缺乏症、肉鹼棕櫚酸甘油酯轉移酶缺乏症、磷酸甘油 〇 酸激酶缺乏症、填酸甘油酸變位酶缺乏症、乳酸脫氫酶缺 乏症及肌腺苷酸脫胺酶缺乏症）。 替代性化合物形式或衍生物 本文所涵蓋化合物P-0001或P-0002皆參照特定化合物進 行闡述。此外，P-0001或P-0002可以多種不同形式或衍生 物存在，全部皆在本發明範疇内。替代性形式或衍生物包 含（例如）(a)前藥及活性代謝產物（b)互變異構體（c)醫藥上 Q 可接受之鹽及（d)固體形式，包含不同結晶型、多晶型或非 晶型固體，包含其水合物及溶劑合物，及其他形式。 (a)前藥及代謝產物 除本文所述化合物P-0001或p_0002外，本發明亦包含前 藥（通常醫藥上可接受之前藥）、活性代謝衍生物（活性代謝 產物）及其醫藥上可接受之鹽。 前藥係當在生理條件下代謝時或藉由溶劑分解轉化時產 生期望活性化合物之化合物或其醫藥上可接受之鹽。前藥 包含（但不限於）活性化合物之酯、醯胺、胺基甲酸酯、碳 146610.doc -27- 201036972 酸醋、醯脲、溶劑合物或水合物。通常，冑藥不呈活性或 活性比活性化合物低’但可提供-或多種有利的處理^ 與及/或代謝性質。前藥可包含其中化合物之_nh基團已= 行醯化之變型體，例如吡咯并[2,3_b]吡啶環之二位或 _或!>-_中任一者之磺醯胺基團的氮已進行醯化之變 型體’其中酿基之解離提供具有游離侧基團之活性華 物。某些前藥以酶方式活化以產生活性化合物，或者化合 物可進打其他化學反應以產生活性化合物。前藥可在單一 步驟中自前藥形式進行至活性形式或者可具有_或多種自 身可具有活性或可不具活性之中間體形式。 如 The Practice of Medicinal ㈤⑹吻，第 3132章⑽者 Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 200l)tmi4 , 可將前藥概念性地分為非排他性的兩類， 及載劑前藥。通常，生物前體前藥係較相應活，二= 物不具活性或活性較低之化合物’其含有一或多個保護基 團且可藉由代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形 式及任何釋放之代謝產物二者皆應具有可接受之低毒性。 通常，活性藥物化合物之形成包括代謝過程或屬於下列類 型中之一者之反應： 氧化反應.氧化反應係由以下反應來例示（但不限於該 等反應）：例如醇、羰基及酸官能團之氧化，脂肪族碳之 羥基化，脂環族碳原子之羥基化，芳香族碳原子之氧化， 碳-碳雙鍵之氧化，含氮官能團之氧化，矽、磷、砷及硫 之氧化，氧化N•去烷基化，氧化〇-及S-去烷基化，氧化脫 146610.doc -28 201036972 胺以及其他氧化反應。 還原反應：還原反應係由以下反應例示（但不限於該等 反應）：例如羰基官能團之還原、酵官能團及碳_碳雙鍵之 .還原、含氮官能團之還原及其他還原反應。 在氧化狀態下不發生變化之反應：在氧化狀態下不發生 變化之反應係由以下反應例示（但不限於該等反應）：例 如’醋及謎之水解、碳··氮單鍵之水解解離、非芳香族雜 0 環之水解解離、在多鍵處之水合及脫水、由脫水反應產生 之新原子連接、水解脫齒、i化氫分子之去除及其他此等 反應。 載劑則藥係含有輸送部分（例如，改善攝取及/或對作用 位點之局部遞送的部分）之藥物化合物。對於此載劑前 藥’期望藥物部分與冑送部 > 之間之連接為共價鍵，前藥 較藥物化合物不具活性或活性較低，前藥及任一釋放輸送 邛刀係可接受性地無毒。對於其中輸送部分意欲增加攝取 〇 之刖藥而5，輸送部分之釋放通常應迅速。在其他情形 下期望使用可提供緩慢釋放之部分（例如，某些聚合物） 或八他刀（例如環糊精）。（參見（例如）Cheng等人之美國 專利a開案第2GG4G077595號、中請案第1G/656,838號，其 、用方式併入本文中）此等載劑前藥通常對口服藥物有 _某二It形中，輸送部分提供藥物之靶向遞送，舉例 可使藥物結合至抗體或抗體片斷。舉例而言，載劑 理二W用於改良—或多個下列性質：增加親脂性、增加藥 予效應之持久性、增加位點特異性、降低毒性及副反 146610.doc •29· 201036972 應、及/或改良藥物調配物（例如，穩定性、水溶性、抑制 不期望之感官或生理化學性質）。舉例而言，可藉由用親 脂羧酸酯化羥基、或用醇（例如脂肪族醇）酯化羧酸基團增 加親脂性。Wermuth，如上所述。 代謝產物（例如活性代謝產物）與如上所述之前藥（例如生 物蝻體如藥）相一致。因而，此等代謝產物係藥理學活性 化合物或進一步代謝成藥理學活性化合物之化合物，該等 化合物係在個體體内由代謝過程產生之衍生物。在該等 中’活性代謝產物係此等藥理學活性衍生化合物。對於前 藥而言’前藥化合物通常較代謝產物不具活性或活性較 低。對於活性代謝產物而言，母化合物可係活性化合物或 可係不具活性前藥。舉例而言，在某些化合物中一或多 個烧氧基可代謝成羥基同時保留藥理活性及/或羧基可經 酯化’例如葡糖苷酸化。在某些情況下，可存在一種以上 的代謝產物’其中中間代謝產物經進一步代謝以提供活性 代謝產物。舉例而言，在某些情況下，由代謝葡糖苷酸化 所產生之衍生化合物可不具活性或具低活性，且可經進一 步代謝以提供活性代謝產物。 化合物之代謝產物可使用業内所習知之常規技術來證 實’並使用諸如本文所述之彼等之測試測定其活性。參見 (例如）Bertolini 等人，1997，J. Med. Chem.，40:201 1-2016 ; Shan等人 ’ 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757 ; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230 ； Wermuth » 如上所述。 146610.doc -30- 201036972 (b)互變異構體 應瞭解，一 4b化人札π σ Ta 一化^物可王現互變異構現象。在此等情況 下’本文所提供之化學式僅明確展示一種可能的互變显構 體形式1此’應瞭解，本文所提供之化合物p_G(u^p_ _2意欲表示所展示之化合物的任一互變異構體形式，且 並不僅限於由化合物夕固+ _ 物之圖不所展不之特定互變異構體形 式。 (c)醫藥上可接受之里 _說明相反之情形，㈣本文化合物ρ·_βρ_2 之說明包含此化合物之醫藥上可接受之鹽。因而，化合物 ρ·0001或請G2可呈㈣上可接受之鹽之形式，或者可調 配成醫藥上可接受之鹽。所涵蓋之醫藥上可接受之鹽形式 包含(但不限於)單、雙、三、四等鹽形式。醫藥上可接受 之凰在其所彳又與之量及濃度下係無毒的。此等鹽之製備可 藉由改變化合物之物理特性但不阻止其發揮其生理效應而 〇 #助於藥理使用。物理性質中有用之改變包含降低熔點以 有助於經黏膜投與及增加溶解度以有助於投與較高濃度的 藥物。化合物P-0001或P-0002具有足夠酸性及足夠鹼性官 能團，且因此可與多數無機或有機鹼及無機及有機酸中之 任一者反應以形成醫藥上可接受之鹽。 醫藥上可接受之鹽包含酸加成鹽，例如彼等含有下列 者：氯化物、溴化物、碘化物' 鹽酸鹽、乙酸鹽、苯基乙 酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、 2·苯氧基苯甲酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸 146610.doc -31 - 201036972 鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、曱基苯曱酸鹽、碳 酸氫鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己快-1,6-二酸鹽、己酸鹽、辛 酸鹽、氯苯曱酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、曱酸 鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、 葡糖醛酸鹽、葡萄糖-6-磷酸鹽、麩胺酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、苯基丁酸 鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、甲基 馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、異 煙鹼酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸 鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、正磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦 磷酸鹽、2-磷酸甘油酸鹽、3-磷酸甘油酸鹽、鄰苯二曱酸 鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、丙炔酸鹽、丙酮酸鹽、奎尼酸 鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、 辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞 硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽 (benzenesulfonate)(即苯績酸鹽（besylate))、乙烧石黃酸鹽（即 乙磺酸鹽）、乙烷-1,2-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽（即羥 乙基磺酸鹽）、曱烷磺酸鹽（即甲磺酸鹽）、萘-1-磺酸鹽、 萘-2-磺酸鹽（即萘磺酸鹽）、丙烷磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽 (即甲苯磺酸鹽）、二曱苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、酒 石酸鹽及三氟乙酸鹽。該等醫藥上可接受之酸加成鹽可使 用適當的相應酸製備。 當存在酸官能團（例如羧酸或苯酚）時，醫藥上可接受之 鹽亦包含鹼加成鹽，例如彼等含有下列者：苄星青黴素鹽 146610.doc -32- 201036972 Ο ❹ (benzathine)、氯普魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、第三丁基胺、二環己基胺、乙 二胺、N，N’-二苄基乙二胺、葡胺 '羥基乙基吡咯啶、六 氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪、普魯卡因（procaine)、鋁鹽、 約鹽、銅鹽、鐵鹽、經鹽、鎂鹽、鐘鹽、鉀鹽、鈉鹽、辞 鹽、錢鹽及單-、二-、或三-烧基胺（例如，二乙胺）、或衍 生自胺基酸（例如L-組胺酸、L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺 酸）之鹽。舉例而言，參見Remingtonis pharmaeeutical

Sciences ’ 第 19版 ’ Mack Publishing公司，Easton，pa，第 2卷，第1457頁，1995。該等醫藥上可接受之鹼加成鹽可 使用適當的相應驗製備。 醫藥上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而言，可 將化合物之游離鹼形式溶於適宜溶劑（例如含有適當酸之 水溶液或水-醇溶液）中且隨後藉由蒸發溶液而分離。在另 一實例中’可藉由使游離驗與酸在有機溶劑中反應來製備 鹽。若特定化合物係酸，則期望之醫藥上可接受之鹽可藉 由任-適宜方法(例如’用適當無機或有機驗處理： 來製備。 (d)其他化合物形式 在藥劑係固體之情況下，彼等熟習此項技術者應瞭解， 及：可以不同的結晶或多晶型存在，或者可調配成 ^ v 飞者可係其任一組合（例如， β /刀結晶、部分非晶型或多晶

欲在本發明及指定化學式範 '& S 疋化学式乾圍内。儘管鹽係藉由酸/鹼加 146610.doc •33- 201036972 成形成’即所關心化合物之游離驗或游離酸分別與相應加 成驗或加成酸形成酸/驗反應，此產生離子電荷相互作 用’但共晶體係中性化合物之間所形成之新化學物質，此 在同一結晶結構内產生化合物及額外分子物質。 在某些情形中，使化合物P-0001或P-0002中之任—者與 酸或鹼複合’包含鹼加成鹽，例如銨鹽、二乙胺、乙醇 胺、乙一 、—乙醇胺、第三丁基胺、六氫B比嗪、葡胺； 酸加成鹽，例如乙酸鹽、乙醯基水揚酸鹽、苯磺酸鹽、樟 腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、戊二酸鹽、鹽 酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽； 及胺基酸，例如丙胺酸、精胺酸 '天冬醯胺、天冬胺酸、 半胱胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺 酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、 絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在化合物p_ 0001或P 0002令之任一者與酸或鹼組合時，較佳地形成非 晶型複合物而非結晶材料，例如典型鹽或共晶體。在某些 清开/中I合物之非晶型係藉由額外處理而實現，例如藉 由喷霧乾燥、機械化學方法（例如㈣）或微波輻照與酸或 鹼混：之母化合物。此等非晶型複合物提供若干優點。舉 例而 相對於游離鹼降低熔融溫度有助於額外處理⑽ ’、、、熔融擠出)以進-步改良化合物之生物醫藥性質。同 ，非曰曰型複合物易粉碎，此為將固體裝入膠囊或鍵劑形 式中提供經改良之壓製。 146610.doc •34· 201036972 另外’化合物P-0001或P-0002中之任一者意欲涵蓋所確 定材料之經水合形式或經溶劑合形式以及未經水合形式或 未經溶劑合形式。舉例而言，化合物P_〇〇〇1或ρ·〇〇〇2中之 任一者或其鹽包含經水合及未經水合形式二者。溶劑合物 之其他實例包含化合物Ρ-0001或Ρ-0002中之任一者與適宜 溶劑（例如異丙醇、乙醇、甲醇、DMS〇、乙酸乙酯、乙酸 或乙醇胺）之組合。 調配物及投與 〇 如本文所述化合物p-0001或p_0002中之任一者或其任一 形式通常用於治療人類個體。然而，化合物p_〇〇〇1或p_ 〇 〇 〇 2中之任一者及其組合物亦可用來治療其他動物個體之 類似或相同適應症，且可藉由不同路徑投與，該等路徑包 含注射（即非經腸，包含靜脈内、腹膜内、皮下及肌内）、 經口、經皮、經黏膜、經直腸或吸入。此等劑型應容許化 合物到達靶細胞。其他因素為業内所熟知，且包含諸如毒 Q 性及劑型（阻止化合物或組合物發揮其效應）等考慮因素。 技術及調配物一心而έ可見於Remingt〇n: The Science and ctice of Pharmacy，苐 21 版，Lippincott，Williams 及

Elkins’ Philadelphia，PA，2〇〇5(其以引用方式併入本文中） 中。 在某些實施例中’組合物將包括醫藥上可接受之載劑或 賦形劑，例如填料、黏結劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、 複0劑、增溶劑及表面活性劑，該等可經選擇以有助於藉 由特疋路徑投與化合物。載劑之實例包含碳酸鈣、磷酸 146610.doc -35- 201036972 鈣、各種糖（例如乳糖、葡萄糖或蔗糖）、各類澱粉、纖維 素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米粒子及諸如此類。 載劑亦包含生理上相容液體作為溶劑或用於懸浮，其包含 (例如）注射用水（WFI)之無菌溶液、鹽水溶液、葡萄糖溶 液、漢克氏（Hank’s)溶液、林格（Ringer's)溶液、植物油、 礦物油、動物油、聚乙二醇、液體石蠟及諸如此類。賦形 劑亦可包含（例如）膠態二氧化矽、矽膠、滑石粉、矽酸 鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、微晶 纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧基曱基纖維素鈉、苯曱酸 鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉、絲勞德（Syl〇id)、 stearowet C、氧化鎂、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、單硬脂酸甘 油酯、二山蝓酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化植物 油、氫化棉籽油、蓖麻籽油、礦物油、聚乙二醇（例如， PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆（p〇1〇xamer)、聚 維酮（povidone)、交聚維酮（crospovid〇ne)、交聯羧甲基纖 維素鈉、海藻酸、酪蛋白、曱基丙烯酸二乙烯基苯共聚 物、多庫醋納（sodium docusate)、環糊精（例如，2_經基丙 基-δ-環糊精）、聚山梨酸酯（例如，聚山梨酸酯8〇)、十六 烧基三曱基溴化銨（cetrimide)、TPGS(d-a-生育醇基聚乙二 醇1000琥ί白酸鹽）、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、聚乙 二醇醚、聚乙二醇之二-脂肪酸酯、或聚環氧烷山梨糖醇 酐脂肪酸酯（例如，聚環氧乙烷山梨糖醇酐酯Tween®)、聚 環氧乙烧山梨糖醇針脂肪酸醋、山梨糖醇酐脂肪酸酯（例 146610.doc -36· 201036972 如，來自脂肪酸（例如油酸、硬脂酸或棕櫚酸）之山梨糖醇 酐脂肪酸酯）、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、乳 糖、乳糖單水合物或經喷霧乾燥之乳糖、蔗糖、果糖、磷 酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二舞、硫酸鈣、右旋糖、葡聚糖、 糊精、葡萄糖、纖維素乙酸鹽、麥芽糊精、西曱矽油 (simethicone)、聚葡萄糠、殼聚糖、明膠、HPMC(羥基丙 基甲基纖維素）、HPC(經基丙基纖維素）、羥基乙基纖維素 及諸如此類。

在一些實施例中，可使用口服。可將經口使用之醫藥製 劑調配成習用經口劑型’例如膠囊、錠劑及諸如糖漿、酏 劑及濃縮滴劑之液體製劑。可使化合物p_0001或p_0002中 之任一者與固體賦形劑組合，視情況研磨所產生混合物， 且（若需要）在添加適宜輔助劑之後處理顆粒混合物，以獲 得（例如）錠劑、經塗佈錠劑、硬膠囊、軟膠囊、溶液（例 如，水溶液、醇溶液或油性溶液）及諸如此類。適宜賦形 劑尤其為填充劑’例如糖，包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘 露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如，玉米澱粉、小麥殿 粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃箸膠、甲基纖維 素、經丙基甲基纖維素1甲基纖維素鈉（⑽)及/或聚乙 烯比洛咬酮（PVP .聚維_ );油性㈤形劑，包含植物油及 動物油，例如葵花杯、、山、说i、，i ' 撖視油或魚肝油。經口劑量調配 物亦可含有崩解劑，你丨士 】汝乂聯聚乙烯吼各咬酮 '瓊脂、或 海藻酸或其鹽，例如沲竑紙 每'喿酸鈉’潤滑劑，例如滑石粉或硬 脂酸鎮；增_齋丨，M l ,, 、 甘油或山梨醇；甜味劑，例如蔗 146610.doc -37- 201036972 糖、果糖、乳糖、或天冬甜素；天然或人造矯味劑，例如 薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑；或染料或顏料，其可用來識 別或表徵不同劑量或組合。亦提供具有適宜包衣之糖衣藥 丸核心。為達成此目的，可使用經濃縮之糖溶液，其可視 情況含有（例如）阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯啶_、 聚丙稀酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜 的有機溶劑或溶劑混合物。 可經口使用之醫藥製劑包含由明膠製成之配合插入膠囊 (「凝膠膠囊（gelcaps)」）以及由明膠及增塑劑（例如甘油或 山梨醇）製成之軟密封膠囊。該等配合插入膠囊可含有活 性成份與填充劑（例如乳糖）、黏結劑（例如澱粉）及/或潤滑 劑（例如滑石粉或硬脂酸鎂）及視情況穩定劑之混合物。2 軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體 石蠟或液體聚乙二醇等適宜液體中。 在某些實施例可使用注射（非經腸投與），例如肌 内、靜脈内、腹膜内及/或皮下注射。用於注射之化合物p_ 0001或P__2中之任-者及其組合物可在無菌液體溶液 中、較佳地在生理上相容緩衝液或溶液（例如鹽水溶液、 漢克氏溶液或林格溶液）中調配。分散液亦可在諸如甘 油、丙二醇、乙醇、液體聚乙二醇、三醋精及植物油等非 水性溶液中製備。溶液亦可含有防腐劑，例如對經基苯甲 酸甲醋、對經基苯甲酸丙醋、氣丁醇、苯紛、山梨酸、硫 柳汞（thimerosal)及諸如此類。此外’化合物p_〇〇〇^p_ _2中之任-者或其組合物可調配成包含（例如》東乾形式 146610.doc -38- 201036972 之固體形式並在使用之前再溶解或懸浮。 在某些實施财，可使隸黏膜、經局部或經皮投盘。 在化合物_或_中之任一者之此等調配物中，、使 用適合透過障壁之參透劑。此等渗透劑在業㈣所周知， 且包含（例如）用於經黏膜投與之膽汁鹽及夫西地酸（㈣仙 acid)衍生物。此外，可使料潔劑以有助於透過。舉例而 言，經黏膜投與可係經由經鼻嘴霧劑或检劑（經直腸或經 陰道）。用於局部投與之化合物p_〇〇〇1或p_〇〇〇2中之任一者 的組合物可藉由選擇業内所習知之適當載劑調配成油劑、 乳霜、洗劑、軟膏及諸如此類。適宜的載劑包含植物或礦 物油、白礦脂（白色軟石蠟）、具支鏈脂肪或油、動物脂肪 及高分子量醇（大於（^2)。在某些實施例中，載劑經選擇以 便活性成份可溶解。若需要，亦可納入乳化劑、穩定劑、 保濕劑及抗氧化劑以及賦予顏色或香味之試劑。用於局部 施用之乳霜較佳地自礦物油、自乳化蜂蠟及水之混合物調 配’在該混合物中混合溶於少量溶劑（例如油）中之活性成 份。另外’藉由經皮方式之投與可包括經皮貼劑或包紫 物，例如經活性成份及視情況業内所習知之—或多種載劑 或稀釋劑浸潰之繃帶。為了以經皮遞送系統形式投與，在 整個劑量療程中劑量投與應係連續的而非斷續的。 在某些實施例中，化合物P-0001或P-0002中之任一者或 其組合物係作為吸入劑投與。化合物P-0001或p_〇〇〇2中之 任一者或其組合物可調配成乾粉劑或適宜的溶液、懸浮液 或氣溶膠。粉劑及溶液可用業内所習知之適宜添加劑調 146610.doc -39- 201036972 配。舉例而言，粉劑可包含適宜的粉末基質（例如乳糖或 澱粉），且溶液可包括丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及 其他添加劑（例如酸、驗及緩衝鹽）。此等溶液或懸浮液可 藉由吸入經由喷霧、幫浦、霧化器或噴散器及諸如此類投 與。化合物P-0001或P-0002中之任一者或其組合物亦可與 其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇，例如丙酸氟替 卡松（fluticasone proprionate)、二丙酸倍氣米松 (beclomethasone dipropionate)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、布地奈德（budesonide)及糠酸莫米松 (mometasone furoate) ; β激動劑，例如沙丁胺醇 (albuterol)、 沙美特羅（salmeterol)及福莫特羅 (formoterol);抗膽驗劑，例如異丙托漠銨（ipratroprium bromide)或π塞托銨（tiotropium);血管擴張劑，例如曲前列 素（treprostinal)及伊洛前列素（iloprost);酶，例如DNA 酶；治療蛋白；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，例如單鏈或 雙鏈DNA或RNA、siRNA ;抗生素，例如妥布黴素 (tobramycin);毒蕈驗受體结抗劑；白三烯拮抗劑；細胞 因子拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸納（cromolyn sodium);奈多羅米納（nedocril sodium);及色甘酸鈉 (sodium cromoglycate) 〇 欲投與化合物P-0001或P-0002中之任一者或其組合物之 量可藉由標準程序考慮以下因素來確定：例如化合物活性 (活體外，例如化合物IC5G對靶，或在動物效能模型中之活 體内活性）、動物模型中之藥物動力學結果（例如，生物半 146610.doc -40- 201036972 衰期或生物利用度）、個體之年齡、體格及體重及與個體 相關之病症。該等及其他因素之重要性已為彼等普通熟習 、支術者所熟知。一般而言，劑量應在約〇 〇 1至$ 〇毫克/ 么、斤正治療個體、亦約〇1至2〇毫克/公斤正治療個體之範 圍内。可使用多個劑量。 化口物P-QQW ^__2中之任—者或其組合物亦可與其 他療法組合用來治療同一疾病。此組合使用包含在不同時 〇 Μ投與化合物P·^或P__2中之任-者及-或多種其他 療法，或共投與化合物P-0001或P-0002中之任一者及一戋 夕種其他療法。在某些實施例中，可藉由為彼等普通熟； 此項技術者所熟知之方法改變化合物P-0001或P-0002中之 者或，、且s中所使用之其他療法的劑量，例如相對於單 獨使用之化合物或療法減少劑量。 應瞭解，组合使用包含與其他療法、藥物、醫學程序等 -起使用，其巾其他療法絲序可在與化合物 ◎ 〇〇02中之任—者或其组合物不同的時間（例如，在較為短 時間内，例如在數小時（例如，丨小時、2小時、3小時、扣 24小時）内、或在較為長時間（例如，天、2_4天、

天、1-4週）内）投與，或者與化合物ρ_〇〇〇ι或中之任 一者或其組合物同時投與。組合使用亦包含與投與一次或 偶爾投與之療法或醫學程序（例如外科手術）、以及在其他 療法或程序之前或之後於較短時間或較長時間内投與之化 合物ΙΜΗΗΗ或P-_2中之任一者或其組合物一起使用。在 某些實施例中，本發明提供以下之遞送：化合物p_〇〇〇W 146610.doc •41 - 201036972 P-_2中之任—者或其組合物及藉由不同投與路徑或藉由 相同投與路徑所遞送之一或多種其他藥物療法。在任一投 與路徑之組合中之使用包含遞送化合物p〇〇_p剛2中 之任一者或其組合物及藉由同一投與路徑所遞送之一或多 種其他藥物療法，該等在任一調配物中一起遞送其包含 其^兩種化合物以投與時保持其治療活性之方式化學連接 的周配物纟一個態樣中’其他藥物療法可與化合物p_ 01或P 0002中之任一者或其組合物共投與。藉由共投與 之組合使用包含投與共調配物或以化學方式連接之化合物 的調配物、或投與彼此在較短時間内(例如，在王小時、2 小時、3小時、長達24小時内）藉由相同或不同路徑所投盘 之於單獨調配物中之兩種或更多種化合物。單獨調配物之 共投與包含藉由經由-種裝置(例如同-吸入裝置、同一 左射益等）遞送之共投與、或在彼此較短時間内自單獨 置之投與。化合物P_0001 ^〇〇〇2中之任一者及藉由同一、 或多種額外藥物療法的共調配物包含將該 衣傷在—起，以使得其可藉由一種裝置投與，包含 在一種调配物中4且人夕置链几人 τ、、且σ之旱獨化合物、或經修飾以 2式連接但仍保持其生物活性之化合物。此等以㈣方 :'接之？合物可具有實質上在活體内保持之鍵、或可在 活體内破壞分離兩活性組份之鍵。 實例 與本發明有關之實例闡述於下文。在多數情況下，可使 用替代技術。該等實例意欲具闌釋性且並非限制或侷限本 146610.doc -42- 201036972 發明之範可。在一些貫例中，針對化合物所指明之質譜結 果可具有一個以上的值，此係由於分子（例如具有溴或氯 取代基之化合物）内原子之同位素分佈所致。用於形成固 體形式之習知化合物的合成可見於（例如）美國專利申請案 第1 1/473,347號（亦參見，PCT公開案w〇 2007002433)及美 國專利申凊案第11/96〇,59〇號（公開案第2〇〇8/〇167338號） 中，其關於製備化合物之方法的揭示内容以引用方式併入 本文中。 Ο 實例1 · Ν-[3_(4-氰基-m-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-一氟-苯基-4-三氟甲基-苯確醢胺p_〇〇〇1之合成。 N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二氟-笨基-4-二氟曱基-苯確醯胺p_〇〇〇1係以四個步驟自2,4_二 氟-苯胺1如流程圖1中所示來合成。 流程圖1

步驟1 - N-(2,4-二氟-苯基）_4_三氟曱基-苯磺醯胺（3)之製 備： 向存於13.04毫升二氯甲烷中之2,4_二氟-苯胺（1，2.09毫 146610.doc -43· 201036972 升，2〇.7毫莫耳）中添加°比啶（0.522毫升，6.45毫莫耳）並使 混合物在氮氣下攪拌20分鐘。緩慢添加私三氟曱基-苯磧醯 虱（2，5.00克，20.4毫莫耳）並將反應攪拌過夜。用存於乙 醚中之2毫升1 Μ鹽酸處理反應混合物並將其搁置丨小時。 濾除固體沉澱，並用丨N鹽酸水溶液隨後鹽水萃取濾液。 有機部分經硫酸鎮乾燥’過濾並在真空下濃縮濾液。用二 氯甲烷處理所得固體，且收集固體並進行乾燥以提供呈白 色固體之期望化合物（3，2.383克）。 步驟2 - N-(2,4-二敗-3-甲醯基-苯基；)_4_三氟甲基-苯磺醯胺 (4)之製備： 在-78 C下於氮氣氛下向含有存於5〇〇毫升四氫呋喃中之 N，N-二異丙胺（2.692毫升，1921毫莫耳）的圓底燒瓶中添 加正丁基經（2.50M於己烧中，7.684毫升，19.21毫莫耳）。 在下攪拌30分鐘後，添加N_(2,4_二氟_苯基）_4三氟 甲基-本％酿胺（3，2.09克，6.20毫莫耳），且在_78。〇下於 氮氣下繼續攪拌1小時。經丨5分鐘使反應達到室溫，隨後 倒入水中，用1 N鹽酸水溶液酸化至pH=1，並用乙酸乙酯 實施萃取。合併有機層並用鹽水進行洗滌，隨後經硫酸鈉 乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析對所 得材料實施純化，合併適當部分，並去除溶劑以提供期望 化合物（4，1.02克）。MS (ESI) [Μ-Η+]_=364·1。 步驟3 _ Ν-{3-[(4-氰基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）_羥基_ 甲基-2,4-二氟-苯基}-4-三氟甲基_苯磺醯胺（6)之製備·· 將1H·-比洛并[2,3-b]吼啶-4_甲腈（5，〇 〇54克，〇 38毫莫 1466I0.doc -44 - 201036972 耳）、N-(2,4-二氟_3_甲醯基_苯基）_4_三氟甲基-苯磺醯胺 (4 ’ 0·179克’ 〇.49毫莫耳）' 〇75毫升甲醇及氫氧化卸 (0.103克’ 1.89毫莫耳）合併至圓底燒瓶中。將反應在室溫 . 下攪拌46小時，隨後用〇1 N鹽酸水溶液中和，並用乙酸 .乙酯萃取3Χ。合併有機層並用鹽水進行洗滌，隨後經硫酸 納乾燥，過據並在真空下濃縮遽液。藉由石夕膠管柱層析用 乙酸乙酯及己烷洗脫而對材料實施純化。合併適當部分並 在真空下去除溶劑以提供期望化合物（6，〇 〇18克）。ms 〇 (ESI) [M+H+]+=509.1。 步驟4 - Ν-[3-(4·氰基_1H，咯并[23_b]n比啶_3_羰基）2,4_ 二氟-苯基-4-三氟甲基-苯磺醯胺（p〇〇〇1)之製備： 向溶於0.2毫升四氫呋喃中之Ν·{3_[(4_氰基_ih_d比咯并 [2,3-b]n比啶-3-基）-羥基-甲基_2,4_二氟_苯基}_4_三氟曱基_ 苯磺醯胺（6，15毫克，〇·〇3〇毫莫耳）中添加戴斯-馬丁 (Dess-Martin)過碘烷（13·8毫克，〇〇324毫莫耳）。將反應混 Q 合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和硫代硫 酸鈉中，分離有機層並用鹽水進行洗滌，隨後經硫酸鈉乾 燥並實施過濾。在真空下濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析用 乙酸乙酯及己烷洗脫而對所得材料實施純化。合併適當部 分並在真空下去除溶劑以提供期望化合物（ρ 〇〇(Η，4毫 克）。MS(ESI)[M-H+]- = 505.5。 實例2 : N-[3-(4-乙炔基_1|1_吡咯并丨23b】吡啶_3·羰基卜 2,4-二氟-苯基-4-三氟曱基·苯磺醢胺p_〇〇〇2之合成。 N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基）-2,4-二 146610.doc -45^ 201036972 氟·苯基-4-三氟甲基-笨磺醯胺P-0002係以四個步驟自2,4_ 二氟-苯胺1如流程圖2中所示來合成。 流程圖2

胺（3)之製 步驟1 - N-(2,4-二氟-苯基）_4_三氟曱基-苯磺醯 備： 根據流程圖1。 步驟2 - N-(2,4-二氟_3_曱醯基-苯基）-4-三氟甲基-笨磺醯胺 (4)之製備： 根據流程圖1。 步驟3 - N-{3-[(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）·經 基-甲基-2,4-二氟-苯基}_4-三氟曱基-苯磺醯胺（8)之製備： 向圓底燒瓶中添加4-三甲基石夕烧基乙炔基-1H- »比π各并 [2,3-b]吡啶（7，0.250 克，1.17 毫莫耳）、Ν-(2,4-二氟 _3_ 曱 醢基-苯基）-4-三氟曱基-苯續醯胺（4，〇·498克，1.36毫莫 耳）及2.0毫升曱醇並將懸浮液攪拌1 〇分鐘。添加氫氧化卸 (0.213克’ 3.79毫莫耳）並將反應在室溫下攪拌6小時。將 146610.doc -46- 201036972 反應物倒入25毫升水及25毫升飽和氣化銨中，隨後用5〇毫 升乙酸乙酯進行萃取。分離有機層並在真空下實施濃縮。 藉由矽膠管柱層析對殘餘物實施純化，用存於己烷中之 5%至60%乙酸乙酯之梯度洗脫。合併適當部分並在真空下 去除溶劑以&供期望化合物（8，0146克 步驟4 - N-[3-(4-乙炔基_1H•吡咯并[2,3处比啶_3_羰基）_ 2,4-二氟-苯基-4-三氟甲基-苯磺醯胺（p_〇〇〇2)之製備： 向溶於15毫升四氫呋喃中之N-{3-[(4-乙炔基_1H_吡咯并 [2,3-b]吼啶-3-基）-羥基-曱基，2,4_二氟_苯基}·4_三氟甲基_ 苯磺醯胺（8，0.146克，0.288毫莫耳）中添加戴斯·馬丁過碘 烷（0.122克，0.288毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 1 5分鐘。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，且分 離有機層並用鹽水進行洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥並實施過 濾。在真空下濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析用〇%至3〇%乙 酸乙酯及己烷洗脫而對所得材料實施純化。合併適當部分 Q 且在真空下去除溶劑，並藉由矽膠管柱層析用〇%至15%乙 酸乙酯及己烷洗脫而對該材料實施進一步純化。合併適當 部分並在真空下去除溶劑以提供期望化合物（ρ_0001，121 毫克）。MS(ESI)[M+H+]+=506。 實例3 :化合物卩_〇〇〇1或？_〇〇〇2之鹽形式。 P-0001或Ρ·_2^㈣在於，其具有提供㈣性及弱酸 性中心二者之功能，㈣中心可形成有機鹽複合物，得到 經改良之溶解度。舉例而言，吡咯并[2,3_b]吡啶部分之Ν_ 7係弱鹼（PKa約4-5)，而磺醯胺氮係弱酸（pKa約7)。由於弱 146610.doc •47· 201036972 驗及弱酸中心，可藉由酸加成或鹼加成製備鹽或鹽複合 物。 鹼加成鹽、較佳地有機鹼加成鹽包含銨、二乙胺、乙醇 胺乙一胺、一乙醇胺、第三丁基胺、六氫》比嗓、葡胺、 L-精胺酸、L-組胺酸及^離胺酸，其係藉由在適度加熱 (30-35 C)下將ρ-0001或ρ_〇〇〇2溶於2〇_5〇溶劑體積的醇（例 如甲醇、乙醇、異丙醇）或其他適宜溶劑（例如丙酮）中形 成。攪拌懸浮液，並添加丨當量的在單獨部分的溶劑中經 研磨之鹼。在惰性氣氛下攪拌混合物直至形成澄清溶液為 止。過渡溶液並在減壓下自濾液去除溶劑。所產生膜於真 空乾燥後形成易粉碎固體。或者，藉由將冷溶劑（例如庚 烧、曱基第三丁基醚、乙酸乙酯或諸如此類）添加至溶液 中沉澱析出鹽形式，過濾所得固體並進行真空乾燥以分離 易粉碎固體。評價所得固體之物理性質，包含Dsc、 XRPD、溶解度及固有溶解。 酸加成鹽、較佳地有機酸加成鹽包含乙酸鹽、苯績酸 鹽、樟腦磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲確酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸 鹽’其係藉由在攪拌及加熱（30-35。〇下將P-0001或P-0002 添加至20-50溶劑體積的丙酮（或其他適宜溶劑）中、隨後添 加1當量酸而形成。將溶液緩慢冷卻至2-8°C並藉由過渡或 離心分離固體，隨後進行真空乾燥。評價所得固體之物理 性質，包含DSC、XRPD、溶解度及固有溶解。 額外有機酸鹽或鹽複合物包含P-0001或P-0002之擰檬酸 146610.doc 48 201036972 鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽及乙醢基水楊酸鹽或 鹽複合物’其係以1:1或1:2化合物：酸比率於適宜溶劑（例 如甲醇）中形成。將P-0001或p_0002添加至15_2〇溶劑體積 的甲醇中，其中所期望固體係藉由喷霧乾燥或藉由添加非 溶劑（例如庚烷）、隨後過濾及真空乾燥分離。評價所得固 體之物理性質，包含DSC、XRPD、溶解度及固有溶解。 包含P-0001或P-0002之硫酸鹽、磷酸鹽及鹽酸鹽在内之 礦物酸鹽係自甲醇或乙酸乙酯溶液製備。 所得鹽或鹽複合物亦可經處理以提供較佳之非晶型，例 如經由噴霧乾燥技術或微沉澱批量處理，或者可與適宜賦 形劑材料一起處理以提供可直接壓製或經囊封劑型。鹽或 鹽複合物亦可藉由機械化學（例如，輥壓）或微波輻照母化 合物與適當選擇的電荷轉移伴侣來達成。使用此方法來最 大程度減少溶劑使用、增大產率、純度及產量以及來達成 使用習用溶劑技術所不能獲得之構造。 實例4:化合物性質。 儘官對於P-0001或p_〇〇〇2在治療疾病中之活性而言，其 對任一 Raf激酶之抑制活性係重要的，但本文所述化合物 展示作為藥劑亦提供益處之有利性質。在生物化學分析 中，除可證實激酶抑制活性抵抗Raf激酶外，化合物亦展 示有利的溶解度、有利的藥物動力學性質及低Cyp抑制。 在以下分析或為熟習此項技術者可利用之類似分析中評 化合物。 用於生物化學及基於細胞之活性之分析在業内已習知 146610.doc -49- 201036972 例如，如PCT公開案WO 2007/002433中所述，該案與此等 分析有關之揭示内容以引用方式併入本文中。舉例而言， 生物化學活性IC5〇值係針對B-Raf激酶活性、c-Raf-Ι激酶 活性或B-Raf V600E激酶活性之抑制來測定，其中肽受質 之磷酸化之抑制經量測隨化合物濃度而變化。將欲測試之 化合物在二甲基亞砜中稀釋至濃度為0.1 mM。該等係在96 孔板中將15微升連續稀釋於30微升二甲基亞砜中7次，共 得到8個稀釋點，且對於每一稀釋點皆將1微升添加至分析 板之孔中。製備各板以使384孔板中之每一孔皆含有於10 微升體積中之1微升化合物及0.1奈克Raf酶（即B-Raf、c-Raf-1 或 B-Raf V600E 中之任一者，Upstate Biotechnology 或藉由為熟習此項技術者所習知之方法所製備者）、50 mM HEPES(pH 7.0)、50 mM NaCl、2 mM MgCl2、1 mM MnCl2、0.01% Tween-20、1 mM DTT及作為受質之100 nM 生物素-MEK1。藉助添加10微升200 μΜ ATP(即最終100 μΜ ATP)起始反應。激酶反應在室溫下培育45分鐘後，添 加5微升/孔終止溶液（25 mM Hepes pH 7.5、100 mM EDTA、0.01% BSA及供體珠（經抗生蛋白鏈菌素 (Streptavidin)塗佈之珠，Perkin Elmer)、受體珠（經蛋白A 塗佈，Perkin Elmer)及抗磷酸化 MEK1/2 抗體（CellSignal)’ 每一者之最終濃度皆為10微克/毫升）。將板在室溫下培育3 小時，並在Envision讀數計（Perkin Elmer)上讀數。Mekl之 磷酸化導致抗磷酸化-MEK1/2抗體之結合及供體與受體珠 之締合，以使得信號與激酶活性相關聯。使用信號與化合 146610.doc •50· 201036972 物濃度來測定ic5Q。 在生物化學分析中P_0001或p 〇〇〇2抵抗Raf激酶以及其 他激酶之抑制活性對Raf激酶展示選擇性活性。料兩種 化合物，B-歸及 c_RaM之數據皆顯示1(：5〇<〇」_，且& Raf大變體V600E之數據顯示IC5G<1 μΜ，而對於套組之ρ_ 0001活丨生，TrkA及Src係介於卜10 μΜ之間，且Btk、Fms、 Hgk及Kdr大於10 μΜ，且對於p_〇〇〇2活性，趾及—為約 μΜ，且 Btk、Fms及 TrkA大於 1 〇 μΜ。 作為相對溶解度之指示，評價水溶液十化合物之濁度。 為評價不同生理區室（例如胃、腸及血液）中可能的化合物 生質，使用一系列具有不同ρΗ之水性緩衝液。因而，將每 一化合物稀釋於四種不同的生理相關緩衝液中並藉由分光 光度法量測溶液濁度。使用藉由形成足夠不溶懸浮液以在 三種波長（490、535及650奈米）下升高平均光學密度大於 〇. 01來展示濁度之化合物的濃度來界定該緩衝液中化合物 溶解度之限值。 將化合物以25 mM之濃度溶於二甲基亞颯中，隨後以i: i 連續稀釋於96孔板中，在純二甲基亞砜中稀釋1〇次，其中 在各列之最後孔中為二甲基亞颯空白。在分析板中，將99 微升適當緩衝液添加至每一孔中，且將1微升每一試樣稀 釋液添加至缓衝液中，此在具有不同pH之水溶液中達成一 系列最終總濃度。所使用之緩衝液係模擬胃液（sgf_ph i·5) 0.5 M NaCl，pH 1.5 ;模擬腸液（siF-pH 4.5 及 pH 6.8) 0.05 M NaH2P04，pH 4_5 及 6.8 ;及 Hepes 緩衝液（HEPES- 146610.doc -51 · 201036972 pH 7.4) 10 mM HEPES、150 mM NaCl，pH 7.4。亦評價對 照化合物祐、雌三醇及普萘洛爾（propranolol)HCl。旋轉板 且隨後混合1分鐘，並使用Tecan Safire II於每個孔之四個 位置處讀取吸光率以在可見範圍（490、535及650奈米）内讀 取波長，此反映所存在之濁度之程度。將每一孔中之每一 波長之平均光學密度對化合物濃度作圖，且將曲線與每一 波長之〇.〇1臨限值O.D.交叉時之濃度報告為終點濁度分析 結果。使用三種波長之平均值來比較化合物之濁度。若臨 限值濃度<3 1.3 μΜ，則認為化合物具有低溶解度；若臨限 值濃度為31.3 μΜ至250 μΜ，則具有中等溶解度；且若臨 限值濃度>250 μΜ，則具有高溶解度。 下表提供表示Ρ-0001及Ρ-0002在每一 pH下基於濁度臨限 值濃度之相對溶解度的數據（L=低，M=中等，H=高）： 化合物編號 濁度臨限ί 1.4 4.5 6.8 7.4 P-0001 L L L Μ P-0002 L L Μ Μ CYP(Cytochrome P450)酶係肝中所存在之主要藥物代謝 酶。測定化合物對 CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、 CYP2D6、CYP3A4(BFC)及 CYP3A4(BQ)中之每一者之 CYP 酶活性（IC50)的抑制，其中習知受質之代謝抑制使得代謝 產物之螢光降低。產物之螢光經監測隨化合物濃度而變 化。 將化合物溶於二曱基亞颯中至濃度為1〇〇 mM。該等係 將1微升稀釋於82微升乙腈中。隨後將該溶液的11微升等 146610.doc -52- 201036972 份試樣添加至204微升輔因子混合物（1.3% NADPH再生系 統溶液A、1.04% NADPH再生系統溶液B(來自BD Biosciences)、5%乙腈及0.05%二甲基亞砜）中。隨後將該 等以160微升與160微升輔因子混合物連續稀釋，共得到10 個點。將此最終混合物的10微升等份試樣分配至384孔分 析板中並在37°C下培育10分鐘。將酶及受質混合物（1〇微 升；0.5 pmol CYP1A2/5 μΜ CEC ； 1.0 pmol CYP2C9/75 μΜ MFC ； 0.5 pmol CYP2C19/25 μΜ CEC ； 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μΜ AMMC ； 1.0 pmol CYP3A4/50 μΜ BFC ； 或1.0 pmol CYP3A4/40 μΜ BQ)添加至該等分析板中。在 37°C下培育分析板（CYP1A2-15分鐘；CYP2C9-45分鐘； CYP2C19、2D6 及 3A4-30 分鐘）並在 Tecan Safire 2 板讀數計 (CYP1A2、2C19及 3A4 409 ex/460 em ; CYP2C9及 2D6 409 ex/530 em)中讀數。使用信號與化合物濃度來測定IC50。 用於此分析之酶及受質係得自BD Biosciences。儘管在活 體内測定CYP效應時亦涉及其他因素，但化合物之ic50值 較佳地>5 μΜ、更佳地IC5〇值> 10 μΜ。 下表提供表示Ρ-0001及Ρ-0002之Cyp抑制活性的數據： 化合物編號 Cyp IC5〇 (μΜ) 1A2 2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ) P-0001 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-0002 >10 >10 <5 >10 5-10 >10 在雄性斯普拉-道來氏大鼠（Sprague Dawley rat)或雄性 小獵犬（Beagle dog)中評價化合物（包含其任何固體形式或 146610.doc •53· 201036972 調配物）之藥物動力學性質。藉 — 稽田iV主射經由以外科手術 方式植入之頸内靜脈留晋導營赤益山 a置導e或精由經口管飼法（p〇)每天 給予大鼠化合物。每—化合物皆數 白袠備成於二甲基亞砜中之 20毫克/ ¾升原液，其瘦逸舟接 兵、、、工進步稀釋以提供IV*P0調配物 於期望浪度下之給藥原液。對於 狂 、〇罙，將給樂原液稀釋 於Solutol⑧：乙醇：水之人 之U·8混合物中。對於P0給藥，將給 樂原液稀釋於1%甲基纖維素中。 下 E 格式（cassette f〇rmat)(或個別地給予每一化 丹固體形式或其調配 物），將化合物稀釋至〇5枣古/Ha, 师评主0.5¾克/毫升（對於IV給藥每一者皆 如此）及(M毫克/毫升（對於Ρα給藥每—者皆如此）並分別以 !毫克/公斤㈣升/公斤）或2毫克/公斤（5毫升/公斤）給藥。 對於Iv給藥動物，用肝鐘纟 八 叮I鍟抗嘁劑在每天給藥後5分鐘' 15分鐘、30分鐘及60分鐘及4/|、昧 夂4小時、8小時及24小時時收隼 尾部靜脈血樣。對於Ρ〇給藥動 動物用肝素鋰抗凝劑在每天 給樂後30分鐘、1小時、2小拄 ^ 叶2小時、4小時、8小時及24小時時 收集尾部靜脈血樣。藉由經口 修展Μ 50宅克/毫升每天給 予犬適宜調配物。用肝素Μ 、 叶素則几凝劑在每天給藥後30分鐘、 1小時、2小時、4小日#、δ , π士竹 m ^ '、寺及24小時時收集頭靜脈血 樣。王部s式樣皆對血毁進杆声神并人 仃處理並冷凍以稍後藉由 LC/MS/MS分析每一化合物。 θ 將血漿含置隨時間之變化作 圖以評價AUC (ng*hr/mL)。太路日日外人此 ,.^ 本發明化合物相對於先前所述 化口物較佳地展示經改良的藥 併 眾初勁力學性質，即其具有實 貝上較先前所述化合物為高 衰期值。 〜的或多個AUC、Cmax及半 146610.doc 54 201036972 本說明書中所引用之全部專利及其他參考文獻皆指示彼 等熟習本發明所屬技術者之熟習程度，且其包含任何表及 圖在内之全部内容以引用方式併入，其Μ程度Ml 參考文獻之全部内谷單獨地以引用方式併入一樣。 . 熟習此項技術者將易於瞭解，本發明極其適合獲得所提 及之目標及優點以及彼等其中固有之目標及優點。目前代 表較佳實施例之本文所述之方法、變化及組合物具例示性 i並非意欲作為對本發明料之限制。彼等熟習此項技術 纟將構想出本文之變化及其他用途，其涵蓋於本發明之精 神内且藉由申請專利範圍之範疇界定。 熟習此項技術者將易於明瞭，可對本文所揭示之本發明 作出各種替代及修改，此並不背離本發明之範嘴及精神。 因而，此等額外實施例亦在本發明及以下申請專利範圍之 範疇内。 本文適當地例示性所述之本發明可在不存在本文中未具 〇 M示之任何元素、限制情況下實施。因而，舉例而言， 在本文之每一情形中，術語「包括」、「基本上由…組 成」及「由…組成」中之任一者皆可用其他兩個術語中之 2 —者替代。因而，對於使用該等術語中之—者之本發明 實施例而言，本發明亦包含其中該等術語中之一者由該等 術語中之另一者替代之另一實施例。在每一實施例中，術 二-有其確的含義。因而，舉例而言，—個實施例可涵 盍「包括」一系列步驟之方法，另一實施例可涵蓋「基本 上由相同步驟組成」之方法，且第三實施例可涵蓋「由相 146610.doc -55· 201036972 同步驟組成之方法」。本文中所用之術語及表達係用作說 月]·生而非限定性術語，且並非旨在藉由使用此等術語及表 達來排除所示及所述特徵或其部分之任何等效物，但應瞭 解’在所主張之本發明範嘴内亦可存在各種修改形式。因 此’應瞭解，儘管已藉由較佳實施例及可選特徵來具體揭 本發月但彼等熟習此項技術者亦可採取本文所揭示概 念之修，及變化形式，且此等修改及變化形式仍視為屬於 本發明範相’如藉由隨附巾請專利範圍所界定。 此外，當本發明特徵或態樣用MaΓkush群組或其他替代 群組闌述時，彼等熟習此項技術者應瞭解，本發明藉此亦 用Markush群組或其他群組之任—單獨成員或成貢之子群 組闡述。 冋樣’除非說明相反之情形’否則當針對實施例提供 ^數料，藉由將任何· f作為範圍之端,點來闊: 名外實施例。此等範圍亦在所闡述本發明之範疇内。 因而II外實施例在本發明之範嘴内1 圭

利範圍内。 牡Λ卜甲明 146610,d〇c -56-

Claims (1)

1. 201036972 七、申請專利範圍： 1. 種化合物，其選自由下列& # 卜列組成之群：N-[3-(4-氰基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶幾美 卜 坎1)-2,4-二氟-苯基_4_三氟甲基_ 苯磺醯胺、Ν-[3·(4-乙块其1U 研基- iH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰 基）_2,4_二氟-苯基-4-=急田w — 甲基-本磺醯胺及其醫藥上可接 受之鹽。 2. 如請求項1之化合物，装总XT ， 具係N-[3-(4-氰基-1H-。比咯并[2,3- b] 口比啶-3-羰基）·2,4-二盡_ 、 G Ο 氣本基-4-二氟曱基-苯石黃醯胺或 其醫藥上可接受之鹽。 3. 如請求項1之化合物，其修[3-(4-乙炔基-1H_n比洛并 [2,3-b]吡啶_3_羰基)_2,4_二苯基_4_三氟甲基-苯磺醢 胺或其醫藥上可接受之鹽。 4. 一種組合物，其包括如請求項⑴中任-項之化合物或 其鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 5· 一種套組’其包括如請求項1至3中任-項之化合物或其 鹽或如請求項4之組合物。 6. 如清求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其用作藥劑。 8. 7. 一種如請求項1至3中任-項之化合物或其鹽或如請求項 4之組合物在製備藥劑中之用途，該藥劑係用來治療Raf 蛋白激酶活性之調節提供治療益處之疾病或病況。 一種如請求項1至3中任-項之化合物或其鹽或如請求項 4之組合物在製備藥劑中之用途’該藥劑係用來治療、琴 自由疼痛及多囊性腎病組成之群之疾病或病況。σ ’、、 146610.doc 201036972 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹

   P-0001 146610.doc